Снижение дозировки антибиотика в композициях антибиотик/противовоспалительное средство, комбинированных для офтальмологического применения Российский патент 2024 года по МПК A61K31/5383 A61K31/573 A61K9/00 A61P29/00 A61P27/02 A61P31/04 

Настоящее изобретение относится к офтальмологической композиции, содержащей смесь, содержащую антибиотик и кортикостероид, и возможно одну или более чем одну добавку или один или более чем один эксципиент фармацевтической степени чистоты или, альтернативно, состоящую из них; указанная композиция предназначена для применения в способе профилактики послеоперационных инфекций и лечения воспалительных событий у пациента, ранее перенесшего операцию на глазах, предпочтительно операцию по поводу катаракты. Настоящее изобретение относится к способу снижения дозировки антибиотика в композициях антибиотик/противовоспалительное средство, комбинированных для применения в офтальмологии. Настоящее изобретение относится к способу введения указанной композиции для применения.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

При глазных расстройствах часто имеет место комбинация воспалительного и инфекционного аспектов, сопутствующих друг другу.

Начиная от самой внутренней области глаза к самой наружной выделяют следующие хорошо ограниченные физические области: сетчатка, стекловидное тело, роговица, хрусталик, глазодвигательные мышцы, конъюнктива, слезные протоки.

Некоторые заболевания затрагивают первые из перечисленных выше областей глаза, и эти заболевания в основном лечат путем операций (за исключением глаукомы, состояния, вызванного повышенным внутриглазным давлением, которую также лечат подходящими лекарственными средствами).

Однако операции на глазах часто требуют терапии для предупреждения инфекций в до- и послеоперационной фазе, осуществляемой при помощи антибиотиков и противовоспалительных средств, способных также контролировать боль с использованием глазных капель.

Конъюнктивальные заболевания слезных путей удобно лечить с использованием лекарственных средств, доставляемых по большей части в виде глазных капель и мазей, иногда даже с использованием глазных вкладышей. Заболевания, которые чаще всего лечат глазными каплями, для которых существуют конкретные показания, выбраны из группы, включающей: (1) глаукому, (2) конъюнктивит, (3) аллергический конъюнктивит, (4) инфекции наружного глаза бактериального происхождения, (5) конъюнктивит вирусного происхождения, (6) сухость глаз и (7) слезящиеся глаза.

Формы введения с использованием глазных капель часто являются единственными формами лечения и излечения при некоторых заболеваниях. Однако, к сожалению, участь лекарств, поступающих при введении капель, очень разнообразна. В действительности случается, что из-за защитных механизмов глаза - моргания и слезотечения, направленных на постоянное удаление инородных тел, таких как пыль и волокна, большая часть введенной капли удаляется из области введения и теряется. По оценкам, часть, которая удаляется и теряется, может составлять в среднем приблизительно 70% от внесенного количества (в каплях). Иногда она может достигать 90% от введенного количества. Как правило, количество, которое можно ввести посредством глазных капель, содержит от 20 до 50 микролитров на каплю.

Чаще глазные капли имеют объем, составляющий от 30 до 35 микролитров, и их вводят многократно в течение суток. Для каждого разового введения наиболее типичная дозировка составляет одну или две капли на глаз, но в некоторых случаях требуется несколько капель на разовое введение несколько раз в сутки. Чтобы скомпенсировать вымывание со слезами, часто осуществляют многократные введения на протяжении суток, количество которых может достигать даже 8-10 в сутки.

Другим важным моментом является место введения (область введения) капли, которым может быть просто роговица глаза или конъюнктивальный мешок, если желателен более устойчивый или продолжительный контакт.

Бактериальные инфекции могут быть поверхностными (конъюнктивит) или глубокими (кератит) и требуют периодического применения антибиотиков, противовоспалительных средств и даже обезболивающих средств.

Как упоминалось, операции на глазах часто требуют терапии для предупреждения инфекций в до- и послеоперационной фазе, осуществляемой при помощи антибиотиков и противовоспалительных средств с использованием глазных капель.

В дополнение к лечению, направленному на ограничение и сокращение инфекций в дооперационной фазе, противоинфекционные средства также используют в лечении инфекций после операций (послеоперационная фаза), одной из наиболее частых на сегодняшний день является операция по поводу катаракты.

Обычно в послеоперационном лечении при операции по поводу катаракты назначают 2 лекарственных средства, которые следует принимать одновременно, одно из которых полезно для сокращения явлений раздражения вследствие рубцевания ткани, а другое в качестве антибиотика, направленного на предупреждение бактериальных инфекций.

В контексте настоящего изобретения термин «профилактика» используется для обозначения любой медицинской процедуры, задачей которой является избежание или предупреждение распространения инфекций и заболеваний (превентивное лечение).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Лекарственное средство под названием тобрадекс®, где комбинированы противовоспалительный стероид дексаметазон с антибиотиком тобрамицином в виде единых глазных капель, уже доступен на рынке. Тобрадекс® рекомендуют для лечения в до- и послеоперационной фазах операции по поводу катаракты.

1 мл объема глазных капель-суспензии тобрадекс® содержит: тобрамицин 3 мг, дексаметазон 1 мг. Другие эксципиенты представляют собой: хлорид бензалкония, динатрия эдетат, хлорид натрия, сульфат натрия, тилоксапол, гидроксиэтилцеллюлозу, очищенную воду. Флакон обычно представляет собой 5 мл флакон. Рекомендуют вводить 1 или 2 капли 4-5 раз в сутки. Фиксированные комбинации, такие как тобрадекс®, представляют собой формы для одновременного введения 2 активных ингредиентов в заданной дозировке, которые по отношению к сумме двух отдельных активных ингредиентов приводят к терапевтическому эффекту и также обеспечивают несомненный комфорт в применении.

Однако недостатком введения фиксированных комбинаций (ассоциаций/комбинаций двух активных фармацевтических ингредиентов (а) и (б)) является продление введения одного из двух компонентов (например, активного ингредиента (а)) с течением времени, даже если потенциально он больше не является полезным или необходимым, только чтобы соответствовать требуемой предлагаемой дозировке другого компонента (например, активного ингредиента (б)), чтобы введение последнего было завершено и, таким образом, оказалось эффективным.

Глазные капли тобрадекс® на основе тобрамицина и дексаметазона назначают для введения в течение 14 суток для введения антибиотика тобрамицина в течение 14 суток. Все эти сутки антибиотикотерапии не являются необходимыми. Более того, помимо чрезмерной стимуляции тканей такая длительная антибиотикотерапия вызывает потенциальную устойчивость к антибиотикам и значительное не являющееся строго необходимым распространение в окружающей среде.

В документе уровня техники ЕР 3216451 А1 описана водная офтальмологическая композиция, содержащая левофлоксацин (или его соль или его сольват), дексаметазон (или его сложный эфир или его соль) и один или более чем один изотонический агент для лечения воспалительного заболевания наружной области глаз, например послеоперационного воспаления. Эту композицию не назначают в связи с послеоперационными инфекциями, и в документе объяснено, что введение конкретно не ограничено во времени, а осуществляется до достижения желаемой эффективности.

В документе уровня техники О YILDIRIM ЕТ AL.: "The efficacy of intravitreal levofloxacin and intravitreal dexamethasone in experimental Staphylococcus epidermis endophthalmitis" (реферат) проиллюстрировано исследование, задачей которого является изучение того, имеет ли интравитреальная инъекция левофлоксацина в комбинации с дексаметазоном большую эффективность в отношении послеоперационных осложнений, таких как эндофтальмит, вызванный Staphylococcus epidermidis, по сравнению с интравитреальной инъекцией левофлоксацина в отдельности. В указанном документе не рассматривается возможное применение вышеупомянутой комбинации левофлоксацина с дексаметазоном для введения, отличного от интравитреальной инъекции. Более того, комбинация левофлоксацина и дексаметазона, обсуждаемая в указанном документе, не подходит для применения в терапевтическом способе лечения, поскольку в указанном документе утверждается, что для достижения эффективного терапевтического лечения будут необходимы дальнейшие экспериментальные исследования.

Таким образом, возникает проблема, относящаяся к устойчивости бактериальных штаммов (приводящая к появлению устойчивых к антибиотикам бактериальных штаммов), которая в долгосрочной перспективе также приводит к тому, что антибиотики становятся неэффективными из-за неправильного и длительного применения, а также распространения в окружающей среде. Всемирная Организация Здравоохранения рекомендует снижать количество вводимых антибиотиков при всех терапиях.

Таким образом, существует потребность в терапии для предупреждения инфекций в дооперационной и послеоперационной фазе, обеспечивающей введение уменьшенного количества антибиотиков как в отношении (абсолютного) количества, вводимого пациенту, перенесшему операцию на глазах, так и в отношении количества суток введения антибиотика.

Более того, также существует потребность в неинвазивном лечении и способе лечения (терапии), которые полезны и эффективны при применении, предпочтительно в дооперационных фазах, для предупреждения бактериальных инфекций, но также в послеоперационных фазах после операции на глазах, например по поводу катаракты, для предупреждения и лечения бактериальных инфекций, у которых отсутствуют ограничения, недостатки и проблемы, все еще наблюдающиеся при известных видах лечения.

После длительных и интенсивных исследований и разработок авторы настоящего изобретения разработали офтальмологическую композицию, предпочтительно офтальмологический раствор, лечение, способ лечения и способ введения указанной офтальмологической композиции (терапия и схема введения), способные надлежащим образом преодолеть существующие ограничения, недостатки и проблемы.

Предметом настоящего изобретения является офтальмологическая композиция, обладающая характеристиками, определенными в прилагаемой формуле изобретения.

Предпочтительные воплощения настоящего изобретения будут изложены ниже в подробном описании в качестве примера и, следовательно, не будут ограничивать объем правовой защиты настоящего изобретения.

На Фиг. 1 показана структурная формула левофлоксацина.

На Фиг. 2 показана структурная формула дексаметазона динатрия фосфата.

На Фиг. 3 показан протокол исследования, использованный в настоящем изобретении.

На Фиг. 4 показаны признаки, выявленные в качестве основной конечной точки исследования: отсутствие клеток при наблюдении с использованием щелевой лампы. При наблюдении с использованием щелевой лампы клетки отсутствуют.

На Фиг. 5 показаны признаки, выявленные в качестве основной конечной точки исследования: отсутствие вещества при наблюдении с использованием щелевой лампы (ОПАЛЕСЦЕНЦИЯ ВОДЯНИСТОЙ ВЛАГИ).

На Фиг. 6 показаны признаки, выявленные в качестве второстепенных конечных точек: процент пациентов, страдающих от гиперемии, на различных стадиях исследования.

На Фиг. 7 показаны симптомы, выявленные в качестве второстепенных конечных точек: процент пациентов, страдающих от дискомфорта/раздражения, на различных стадиях исследования.

Ниже приведены значения выражений, использованных на Фиг. 3-7. Лево/декса используется для обозначения композиции, являющейся предметом настоящего изобретения, например, такой как композиция из Примера 1.

Композиция, являющаяся предметом настоящего изобретения, предназначена для применения в профилактике или превентивной терапии или превентивном лечении (в дооперационной или послеоперационной фазе), проводимых у пациента, перенесшего операцию на глазах, например для удаления катаракты.

Лечение и способ лечения по настоящему изобретению предусматривают введение (способ введения) композиции, предпочтительно офтальмологической композиции. Композиция по настоящему изобретению представляет собой фармацевтическую композицию. Композиция по настоящему изобретению представляет собой лекарственную форму в виде глазных капель в однодозовой или многодозовой упаковке, стерильного раствора, или раствора для спрея, или мази, содержащих смесь, содержащую антибиотик, ассоциированный или комбинированный с противовоспалительным средством или, альтернативно, состоящую из них.

Композиция, лечение и способ лечения, предусматривающие введение указанной композиции по настоящему изобретению, эффективны в предупреждении, сокращении или устранении инфекций и/или воспалений у пациентов, перенесших операцию на глазах, как, например, в случае пациента, перенесшего операцию по поводу катаракты, несмотря на применение в схеме со сниженной дозировкой по сравнению с аналогичными видами лечения, осуществляемыми с использованием глазных капель тобрадекс®.

Предпочтительно, лечение и способ лечения, предусматривающие введение композиции по настоящему изобретению (например, композиции согласно Примерам 1-4, см. далее), позволяют сократить введение антибиотиков пациентам, перенесшим операцию на глазах, как, например, в случае вмешательства у пациента, перенесшего операцию по поводу катаракты, по меньшей мере на 30% или 40% или 50%.

Предпочтительно, лечение и способ лечения по настоящему изобретению (которые осуществляют посредством введения композиции по настоящему изобретению) способны предупредить инфекционное состояние всего за 7 суток лечения; где в дальнейшем за указанным лечением следует или предпочтительно не следует лечение на основе только одного противовоспалительного средства дексаметазона еще в течение 7 суток, что позволяет лечить воспалительные события у пациента, перенесшего операцию на глазах.

Предпочтительно, лечение и способ лечения по настоящему изобретению (которые осуществляют посредством введения композиции по настоящему изобретению) осуществляют путем, отличным от интравитреального.

В настоящем описании выражение «отличный от интравитреального» использовано для обозначения введения, не предусматривающего ни инъекцию, ни установку импланта композиции по настоящему изобретению в глаз пациента. Более конкретно, это выражение использовано для обозначения введения, при котором отсутствует прохождение через роговицу, хрусталик, склеру или лимб роговицы посредством механического действия для помещения композиции, являющейся предметом настоящего изобретения, в стекловидное тело.

Предпочтительно, лечение и способ лечения по настоящему изобретению (которые осуществляют посредством введения композиции по настоящему изобретению) осуществляют посредством глазного местного пути. Предпочтительно, композиция по настоящему изобретению представляет собой лекарственную форму в виде глазных капель в однодозовой или многодозовой упаковке, стерильного раствора, или раствора для спрея, или мази, содержащих смесь, содержащую антибиотик, ассоциированный или комбинированный с противовоспалительным средством или, альтернативно, состоящую из них.

Дозировка и схема введения в одном воплощении приведены ниже. В случае послеоперационной профилактики предусматривается введение пациенту композиции по настоящему изобретению на основе левофлоксацина и дексаметазона от 1 до 7 суток, предпочтительно 7 суток, в количестве раз или ежедневных введений, составляющем от 1 до 4 раз или введений в сутки, предпочтительно 3 или 4 раза в сутки, предпочтительно 4 раза или введения в сутки 1 или 2 капель (предпочтительно 1 капли) с последующими 7 сутками введения дексаметазона в отдельности (без последующего введения антибиотика левофлоксацина в отдельности), или где предпочтительно не предусмотрено последующее введение только одного противовоспалительного лекарственного средства дексаметазона в отдельности, и не предусмотрено последующее введение только одного антибиотика левофлоксацина. Таким образом, в воплощении, указанном последним, после 1-7 суток, предпочтительно 7 суток введения пациенту композиции по настоящему изобретению на основе левофлоксацина и дексаметазона дозировка и схема введения не предусматривают дальнейшего отдельного введения левофлоксацина или дексаметазона.

Предметом настоящего изобретения является (1) офтальмологическая композиция в форме раствора, содержащая (2) смесь и возможно (3) одну или более чем одну добавку и/или один или более чем один эксципиент фармацевтической степени чистоты. Смесь (2) содержит (2а) антибиотик, характеризующийся пониженной устойчивостью бактерий, комбинированный или ассоциированный с противовоспалительным средством (2b), выбранным из кортикостероидов, или, альтернативно, состоит из них. Композиция (1) предназначена для применения в способе дооперационного и послеоперационного лечения бактериальных инфекций у пациента, подвергаемому операции на глазах. Операция на глазах может быть предназначена для удаления катаракты. Композицию (1) вводят в глаз указанного пациента до и/или после операции. При введении композиции (1) после операции способ лечения предусматривает ежедневный режим в течение периода времени, составляющего от 1 до 7 суток после операции на глазах.

Кроме того, предметом настоящего изобретения является (1) офтальмологическая композиция в форме раствора, содержащая (2) смесь и возможно (3) одну или более чем одну добавку и/или один или более чем один эксципиент фармацевтической степени чистоты и воду. Смесь (2) содержит (2а) антибиотик, характеризующийся пониженной устойчивостью бактерий, комбинированный или ассоциированный с противовоспалительным средством (2b), выбранным из кортикостероидов, или, альтернативно, состоит из них. Композиция (1) предназначена для применения в способе дооперационного и послеоперационного лечения бактериальных инфекций у пациента, подвергаемого операции на глазах. Операция на глазах может быть предназначена для удаления катаракты. Композицию (1) вводят в глаз указанного пациента до и/или после операции. При введении композиции (1) после операции способ лечения предусматривает введение указанной композиции в глаз указанного пациента путем, отличным от интравитреального.

Антибиотик (2а), характеризующийся пониженной устойчивостью бактерий, выбран из антибиотиков, относящихся к семейству хинолоновых антибиотиков, в частности, таким фторхинолонам, как левофлоксацин.

Противовоспалительное средство (2b) выбрано из соединений, относящихся к семейству кортикостероидов. Указанное семейство включает соединения, относящиеся к дексаметазоновой группе соединений.

Авторы настоящего изобретения сочли целесообразным разработать композицию в форме глазных капель, в которой объединены два активных компонента, в области лечения для применения в предупреждении, сокращении или устранении дооперационных и/или послеоперационных бактериальных инфекций. В смеси, входящей в состав композиции, один из двух активных компонентов представляет собой антибиотик, такой как левофлоксацин, который в последние годы имел более низкое распространение в окружающей среде (пониженное индуцирование бактериальной устойчивости).

В Таблице 1 ниже показаны изменения бактериальной устойчивости к основным антибиотикам, в виде чувствительности бактерий, зарегистрированные за последние двадцать лет (чем больше значение, тем меньше устойчивость к антибиотику; отраслевой журнал под названием "L'Oculista italiano", специальный выпуск по нетилмицину, XLVIII год - сентябрь 2016).

Согласно данным, опубликованным в Таблице 1, левофлоксацин следует считать одним из антибиотиков с более низкой устойчивостью бактерий. Молекула левофлоксацина характеризуется одним из самых низких уровней устойчивости к антибиотикам.

Левофлоксацин (CAS No: 100986-85-4) представляет собой синтетический фторхинолоновый антибактериальный агент третьего поколения, ингибирующий суперспирализующую активность бактериальной ДНК-гиразы, блокирующий репликацию ДНК. Это (L) изомер офлоксацина. Левофлоксацин имеет вид светлых бело-желтовато-желто-белых кристаллов или кристаллического порошка. Он плохо растворим в воде и имеет молекулярную массу 361,4 г/моль.

Левофлоксацин, формула которого показана на Фиг. 1, лучше растворим в воде по сравнению с офлоксацином, норфлоксацином или ципрофлоксацином при нейтральных значениях рН (Raizman et al., 2002; Koch et al., 2005). Растворимость в воде составляла 1,85% через 13 недель смешивания (Robertson et al., 2005). Он достаточно липофильный для проникновения в глаза (Keating, 2009).

Дексаметазон представляет собой молекулу, относящуюся к категории стероидных противовоспалительных средств, которые могут существовать в нерастворимой или растворимой липофильной форме, такой как фосфатный сложный эфир, пролекарство дексаметазона. В данной композиции, например в глазных каплях, дексаметазон использован в виде фосфатного сложного эфира, такого как натриевая соль или динатриевая соль фосфатного сложного эфира, представляющего собой [2-[(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-фтор-11,17-ди-гидрокси-10,13,16-триметил-3-oκco-6,7,8,11,12,14,15,16-октагидроциклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксо-этил]фосфат. Структурная формула дексаметазона натрия фосфата показана на Фиг. 2.

В Таблице 2 представлены примеры дозировок на продукт в общепринятой клинической практике с количеством капель в сутки на каждые сутки лечения для суток лечения.

Π продукт; С сутки.

П1 - максидекс (дексаметазон), состав которого опубликован следующим образом:

Дексаметазон 0,1% (1 мг/мл).

Хлорид бензалкония 0,01% (0,2 мг/мл).

Гидроксипропилметилцеллюлоза, вода.

Дозировка:

1 капля каждые 4 часа. В случае серьезных воспалений 1 или 2 капли каждые 30 или 60 минут до разрешения симптомов. Дозировку следует снижать постепенно.

П2 - композиция из Примера 1 - Лево/декса.

П3 - тобрадекс®, состав которого опубликован следующим образом:

Тобрамицин 0,3% (3 мг/мл).

Дексаметазон 0,1% (1 мг/мл).

Хлорид бензалкония 0,01% (0,2 мг/мл).

Эксципиенты: тилоксапол, EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота), натрия хлорид, гидроксиэтилцеллюлоза, натрия сульфат, серная кислота и/или натрия гидроксид, вода.

Дозировка:

1 или 2 капли 4-5 раз в сутки в течение времени, предписанного врачом.

Впервые применение левофлоксацина рекомендовано для профилактики бактериальных инфекций до и после операции на глазах у пациентов, перенесших операцию, такую как операция по поводу катаракты. Кроме того, дозировка левофлоксацина снижена с 8 капель в сутки в первые двое суток до 4 капель в сутки в первые двое суток, как в оставшиеся пять суток лечения. По сравнению с лечением с использованием П4 (тобрадекс®) в течение 14 суток, ПЗ (композиция из Примера 1 - леводекса) позволяет избежать длительного применения антибиотика в течение более 7 суток.

Кроме левофлокацина и дексаметазона композиция по настоящему изобретению также содержит консервант, выбранный из обычных классов или используемых, в частности четвертичных солей аммония, среди которых предпочтительными и наиболее широко используемыми являются хлорид бензалкония и буферная система, такая как фосфатные буферы, цитрат, борат или их комбинация, способные стабилизировать значение рН композиции на уровне около нейтрального рН 7, составляющем от 6 до 8, например 6,2; 6,4; 6,6; 6,8; 7; 7,2; 7,4; 7,6; 7,8; 8.

Дексаметазон в форме фосфатного сложного эфира представляет собой молекулу, растворимую при определенных значениях рН. С другой стороны, левофлоксацин (показан на Фиг. 1) находится в форме цвиттериона, то есть представляет собой внутреннюю соль, содержащую анионную часть и катионную часть, с pKa1: 5,6; pKa2: 7,9, что означает, что анионная, катионная, цвиттерионная формы молекулы сосуществуют в растворенной форме. Равновесие между различными формами левофлоксацина изменяется в зависимости от значения рН раствора, которое предпочтительно должно поддерживаться между 7 и 8, чтобы стабилизировать солюбилизацию обоих действующих веществ.

Воплощение относится к лечению и способу лечения, в котором предусмотрено введение офтальмологической композиции, содержащей смесь, содержащую левофлоксацин, или его соль, или его гидрат или полугидрат, такой как полугидрат левофлоксацина, и дексаметазон или его соль, такую как дексаметазона натрия фосфат или динатрия фосфат, или, альтернативно, состоящую из них. Концентрация левофлоксацина, например полугидрата левофлоксацина, составляет от 1 мг/мл до 10 мг/мл жидкой композиции, предпочтительно она составляет от 3 мг/мл до 7 мг/мл жидкой композиции, еще более предпочтительно она составляет от 4 мг/мл до 6 мг/мл жидкой композиции, например 4,5 мг/мл, или 5 мг/мл, или 5,5 мг/мл.

Концентрация дексаметазона, или его соли, или его полугидрата, или его гидрата, например дексаметазона натрия фосфата (Фиг. 2) составляет от 0,25 мг/мл до 2,5 мг/мл жидкой композиции, предпочтительно она составляет от 0,5 мг/мл до 2 мг/мл жидкой композиции, еще более предпочтительно она составляет от 1 мг/мл до 1,5 мг/мл жидкой композиции, например 1,2 мг/мл, или 1,3 мг/мл, или 1,4 мг/мл.

Кроме того, офтальмологическая композиция содержит одно или более чем одно вещество, выбранное из группы, содержащей фосфат натрия, моногидрат одноосновного натрия фосфата, двухосновный фосфат натрия, додекагидрат двухосновного натрия фосфата, цитрат натрия, хлорид натрия, борную кислоту и/или бораты, хлорид бензалкония, гиалуронат натрия или гиалуроновую кислоту, 1 н. NaOH для доведения рН до значения, составляющего от 6,5 до 7,5, предпочтительно 7, предпочтительно 7,2 и дистиллированную воду или, альтернативно, состоящей из них.

Предпочтительное воплощение относится к лечению и способу лечения, который предусматривает введение композиции, как указано в Примере 1, показанной в Таблице 3.

Предметом настоящего изобретения является способ введения указанной композиции для применения в следующей схеме введения:

- введение указанной композиции в глаз указанного пациента путем, отличным от интравитреального, для применения на ежедневной основе в течение периода, составляющего от 1 до 7 суток после операции на глазах, предпочтительно 7 суток, в количестве раз или ежедневных введений, составляющем от 1 до 4 раз или введений в сутки, предпочтительно 3 или 4 раза в сутки, предпочтительно 4 раза или введения в сутки, по 1 или 2 капли (предпочтительно 1 капли);

- предпочтительно последующее введение только одного противовоспалительного лекарственного средства дексаметазона в течение периода, составляющего от 3 до 7 суток, позволяющее лечить воспалительные явления у пациента, перенесшего операцию на глазах, даже более предпочтительно без последующего введения антибиотика левофлоксацина в отдельности.

Предпочтительные воплощения В(п) по настоящему изобретению перечислены ниже:

В1. Офтальмологическая композиция в форме раствора, содержащая смесь, содержащую антибиотик левофлоксацин или его соль, или его гидрат, или его полугидрат и кортикостероид дексаметазон, или его соль, или его гидрат, или его полугидрат и возможно одну или более чем одну добавку или один или более чем один эксципиент фармацевтической степени чистоты и воду, или, альтернативно, состоящую из них; где указанная композиция предназначена для применения в способе лечения послеоперационных инфекций у пациента, ранее перенесшего операцию на глазах;

где указанную композицию вводят в глаз указанного пациента путем, отличным от интравитреального, на ежедневной основе в течение периода, составляющего от 1 до 7 суток после операции на глазах.

82. Композиция для применения согласно В1, где указанная операция на глазах представляет собой операцию по поводу катаракты.

83. Композиция для применения по В1 или В2, где указанный способ лечения послеоперационных инфекций у пациента, ранее перенесшего операцию на глазах, предусматривает введение указанной композиции глазным местным путем.

84. Композиция для применения согласно любому из В1-В3, где указанный левофлоксацин, или его соль, или его полугидрат, или его гидрат присутствует в указанной композиции в растворенной форме в концентрации, составляющей от 1 мг/мл до 10 мг/мл жидкой композиции, предпочтительно составляющей от 3 мг/мл до 7 мг/мл жидкой композиции, еще более предпочтительно составляющей от 4 мг/мл до 6 мг/мл жидкой композиции, например 4,5 мг/мл, или 5 мг/мл, или 5,5 мг/мл.

85. Композиция для применения согласно любому из В1-В4, где указанный дексаметазон, или его соль, или его полугидрат, или его гидрат присутствует в указанной композиции в растворенной форме в концентрации, составляющей от 0,25 мг/мл до 2,5 мг/мл жидкой композиции, предпочтительно составляющей от 0,5 мг/мл до 2 мг/мл жидкой композиции, еще более предпочтительно составляющей от 1 мг/мл до 1,5 мг/мл жидкой композиции, например 1,2 мг/мл, или 1,3 мг/мл, или 1,4 мг/мл.

86. Композиция для применения по любому из В1-В5, где указанная офтальмологическая композиция дополнительно содержит одну или более чем одну добавку и один или более чем один эксципиент фармацевтической степени чистоты, выбранные из группы, содержащей фосфат натрия, моногидрат одноосновного натрия фосфата, двухосновный фосфат натрия, додекагидрат двухосновного натрия фосфата, цитрат натрия, хлорид натрия, борную кислоту и/или бораты, хлорид бензалкония, гиалуронат натрия или гиалуроновую кислоту, 1 н. NaOH для доведения рН до значения, составляющего от 6,5 до 7,5, предпочтительно 7 или 7,2, и дистиллированную воду, или, альтернативно, состоящей из них.

87. Композиция для применения по любому из В1-В6, где указанную композицию вводят в глаз указанного пациента путем, отличным от интравитреального, на ежедневной основе в течение периода, составляющего 7 суток после операции на глазах, в количестве ежедневных введений, составляющем от 1 до 4 введений в сутки 1 или 2 капель указанной композиции, предпочтительно 4 введения в сутки 1 капли указанной композиции.

В8. Композиция для применения по любому из В1-В7, где указанный способ превентивного или куративного лечения послеоперационных инфекций у пациента, ранее перенесшего операцию на глазах, не предусматривает последующего введения антибиотика левофлоксацина в отдельности, но предусматривает последующее введение противовоспалительного средства дексаметазона в отдельности.

ПРИМЕР 1

Композиция по Примеру 1 из Таблицы 3 представляет собой прозрачный зеленоватый раствор с рН 7,2, основные физические свойства которого приведены в Таблице 4.

Предметом настоящего изобретения является способ получения композиции (1). предпочтительно в форме глазных капель, посредством способов, оборудования и инструментов, известных специалистам в области стерильных офтальмологических растворов.

Офтальмологическая композиция (1), являющаяся предметом настоящего изобретения, представляет собой стерильную композицию.

Способ получения композиции (1) по настоящему изобретению включает добавление и растворение компонентов по Примеру 1 в воде для инъекций в зоне пониженного и контролируемого загрязнения.

За вышеупомянутой стадией растворения следует стадия асептического фильтрования с использованием стерилизующего фильтра, имеющего поры размером приблизительно 0,2 мкм, способные задерживать все микроорганизмы.

За вышеупомянутой стадией фильтрования следует стадия наполнения/укупоривания композиции в форме стерильного раствора в предварительно простерилизованных офтальмологических контейнерах; указанные контейнеры снабжены устройством-капельницей и устройством для закрывания крышки. Стадию наполнения/укупоривания осуществляют в условиях по существу полного отсутствия загрязнения в так называемой зоне класса А.

Композицию в форме раствора фильтруют в стерильных условиях и упаковывают в пластиковый (первичный) контейнер, изготовленный из непрозрачного полиэтилена, поскольку левофлоксацин является чувствительным к свету. Указанный контейнер снабжен капельницей, дозирующей по 30 микролитров (0,03 мл) на каплю.

Первичный контейнер с раствором глазных капель представляет собой светонепроницаемый пластиковый флакон, удобно изготовленный из полиэтилена низкого давления (LDPE), содержащий 50 микролитов раствора, снабженного непрозрачной капельницей из LDPE и завинчивающейся крышкой из полиэтилена высокого давления (HDPE).

Другие воплощения композиции по настоящему изобретению описаны в Примерах 2 (Таблица 5), 3 (Таблица 6) и 4 (Таблица 7) ниже.

Пример 2. МНОГОДОЗОВАЯ ФОРМУЛА БЕЗ КОНСЕРВАНТА

5 мл (от 3 до 10 мл) раствора, имеющего следующий состав.

Пример 3. ОДНОДОЗОВАЯ ФОРМУЛА БЕЗ КОНСЕРВАНТА

Объем 0,4 мл (от 0,1 до 1 мл) раствора, имеющего следующий состав.

Пример 4. ФОРМУЛА ПОВЫШЕННОЙ ВЯЗКОСТИ ДЛЯ ЛУЧШЕЙ

БИОАДГЕЗИИ

Все растворы из Примеров 1-4 по настоящему изобретению были протестированы. Для простоты в настоящем документе сообщается только об одном клиническом исследовании раствора из Примера 1, проведенном in vivo на людях. Пациентов отбирали так, чтобы отразить репрезентативное исследование на конкретном примере субъектов, перенесших операцию по поводу катаракты. В клиническом исследовании раствор из Примера 1 сравнивали с раствором глазных капель тобрадекс® в лечении после операции по поводу катаракты.

Лечение, которое обычно применяется и предназначено для пациентов, подвергаемых операции по поводу катаракты, предусматривает 15 суток терапии для предупреждения инфекций, ассоциированных с операцией по поводу катаракты, у взрослых (15 суток послеоперационной терапии).

Клиническое исследование проводили со следующими исходными условиями:

(а) Показаниями являются воспалительные состояния (послеоперационные и нехирургические) при наличии инфекции или с риском инфицирования.

(б) Оценка клинической эффективности в основном (почти исключительно) определяется противовоспалительной активностью на уровне передней камеры.

(в) Таким образом, в сравнительном клиническом исследовании ассоциации или комбинации левофлоксацина/дексаметазона и лекарственного средства сравнения (тобрадекс®) при послеоперационном воспалении основная конечная точка может быть только воспалительного типа; учитывая, что в двух сравниваемых лекарственных средствах присутствует один и тот же стероид (дексаметазон), можно предположить только одно исследование отсутствия меньшей эффективности.

Международное многоцентровое исследование in vivo, проведенное на 808 пациентах с 2 группами воздействия, предусматривает первую группу воздействия с использованием тобрадекса® и вторую группу воздействия с использованием композиции из Примера 1, являющейся предметом настоящего изобретения. Основная задача исследования заключалась в том, чтобы продемонстрировать, что лечение ассоциацией/комбинацией левофлоксацина и дексаметазона, осуществляемое в течение периода, составляющего 7 последовательных суток, за которым следует другое лечение дексаметазоном в отдельности еще в течение 7 последовательных суток, не уступает по сравнению с лечением глазными каплями тобрадекс®, комбинацией тобрамицина и дексаметазона, в отдельности в течение 14 последовательных суток. Протокол исследования следовал схеме лечения, показанной на Фиг. 3.

Дозировка в группе левофлоксацина-дексаметазона: левофлоксацин-дексаметазон по 1 капле 4 раза в сутки в течение 7 суток с последующим введением максидекса (дексаметазон) по 1 капле 4 раза в сутки.

Дозировка в группе тобрадекса: 1 капля 4 раза в сутки в течение 15 суток.

Максидекс (дексаметазон), состав которого опубликован следующим образом:

Дексаметазон 0,1% (1 мг/мл).

Хлорид бензалкония 0,01% (0,2 мг/мл).

Гидроксипропилметилцеллюлоза, вода.

Дозировка:

1 капля каждые 4 часа. В случае серьезных воспалений 1 или 2 капли каждые 30 или 60 минут до разрешения симптомов. Дозировку следует снижать постепенно. Композиция левофлоксацина-дексаметазона как в Примере 2. Тобрадекс®, состав которого опубликован следующим образом: Тобрамицин 0,3% (3 мг/мл). Дексаметазон 0,1% (1 мг/мл). Хлорид бензалкония 0,01% (0,2 мг/мл).

Эксципиенты: тилоксапол (тилоксапол является неионным жидким полимером спиртового типа, представляющим собой арилалкилполиэфирный спирт, и его используют в качестве поверхностно-активного вещества), EDTA, хлорид натрия, гидроксиэтилцеллюлоза, сульфат натрия, серная кислота и/или гидроксид натрия, вода.

Исследование провели и завершили успешно. Исследование продемонстрировало, что лечение с введением ассоциации/комбинации левофлоксацина и дексаметазона (по настоящему изобретению) не уступало лечению с введением ассоциации/комбинации тобрамицина и дексаметазона (тобрадекс®), оба указанных лечения проводили у пациентов после операции по поводу катаракты.

Исследование подтвердило, что доза антибиотика левофлоксацина, вводимая каждому пациенту в течение 7 суток, существенно ниже по сравнению с дозой тобрамицина, вводимой в течение 14 суток.

Лечение по настоящему изобретению снижает потребность в дозах антибиотика с введением меньшего суммарного количества капель в предполагаемые сутки лечения, приводя к меньшему распространению антибиотика в окружающей среде и, таким образом, к меньшей устойчивости/сенсибилизации к левофлоксацину.

Кроме того, наблюдали более быструю ремиссию воспаления, наблюдаемую по симптомам уже в третьи сутки, по сравнению с лечением с использованием ассоциации/комбинации тобрамицина и дексаметазона (тобрадекс®), с учетом одинакового количества введенных капель.

Преимуществом лечения с применением ассоциации/комбинации тобрамицина и дексаметазона является снижение количества суток лечения антибиотиком с 14 до 7 с сохранением тех же результатов, которые получали при проведении лечения, с учетом одинаковых условий, ассоциацией/комбинацией тобрамицина/дексаметазона (тобрадекс®) с точки зрения ремиссии воспаления (основные конечные точки). Кроме того, однако, наблюдали, что в случае обоих продуктов были достигнуты существенные результаты в отношении ремиссии связанных воспалительных явлений уже через первые 3-4 суток. Неожиданно, в конце лечения композицией по настоящему изобретению отсутствовала необходимость продолжения терапии кортикостероидом дексаметазоном в отдельности в течение дополнительных 7 суток. Результаты приведены в Таблице 8 ниже.

В таблице ниже обобщены сравнительные результаты в % конечных точек исследования только для левофлоксацина-дексаметазона (ЛД) и тобрамицина-дексаметазона (ТД).

ОСНОВНЫЕ КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ

В случае воспалений, в глазу могут наблюдаться воспалительные клетки и вещество («опалесценция»). Исследование с использованием «щелевой лампы» позволяет подсчитать и количественно охарактеризовать воспалительные события.

Признаки: обнаружение клеток при наблюдении с использованием щелевой лампы. Отсутствие клеток при наблюдении с использованием щелевой лампы (Фиг. 4)

Признаки: обнаружение вещества при наблюдении с использованием щелевой лампы (Фиг. 5)

ОПАЛЕСЦЕНЦИЯ ВОДЯНИСТОЙ ВЛАГИ: белки, присутствующие в водянистой влаге после воспалительного процесса.

ВТОРОСТЕПЕННЫЕ КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ Признаки: Процент пациентов с гиперемией на различных стадиях исследования (Фиг. 6).

Симптомы: Процент пациентов, страдающих от дискомфорта/раздражения на различных стадиях исследования (Фиг. 7).

Изобретение относится к области офтальмологии и касается применения композиции, содержащей антибиотик и кортикостероид, для профилактики и лечения послеоперационных инфекций у пациента, ранее перенесшего операцию на глазах. Предлагается применение офтальмологической композиции в форме раствора, содержащей смесь, содержащую антибиотик левофлоксацин, или его соль, или его гидрат, или его полугидрат и кортикостероид дексаметазон, или его соль, или его гидрат, или его полугидрат или, альтернативно, состоящей из них, в способе предупреждения или лечения послеоперационных инфекций у пациента, ранее перенесшего операцию на глазах; где указанную композицию вводят в глаз указанного пациента путем, отличным от интравитреального, на ежедневной основе в течение периода 7 суток после операции на глазах; и где указанный способ не предусматривает последующего введения только одного антибиотика левофлоксацина. Использование изобретения обеспечивает наступление более быстрой ремиссии воспаления по сравнению с лечением с использованием ассоциации/комбинации тобрамицина и дексаметазона (тобрадекс®), с учетом одинакового количества введенных капель, и, кроме того, позволяет снизить потребность в дозах антибиотика с введением меньшего суммарного количества капель в предполагаемые сутки лечения, приводя к меньшему распространению антибиотика в окружающей среде и, таким образом, к меньшей устойчивости/сенсибилизации к левофлоксацину. 8 з.п. ф-лы, 7 ил., 8 табл., 4 пр.

1. Применение офтальмологической композиции в форме раствора, содержащей смесь, содержащую антибиотик левофлоксацин, или его соль, или его гидрат, или его полугидрат и кортикостероид дексаметазон, или его соль, или его гидрат, или его полугидрат или, альтернативно, состоящей из них, в способе предупреждения или лечения послеоперационных инфекций у пациента, ранее перенесшего операцию на глазах;

где указанную композицию вводят в глаз указанного пациента путем, отличным от интравитреального, на ежедневной основе в течение периода 7 суток после операции на глазах; и

где указанный способ не предусматривает последующего введения только одного антибиотика левофлоксацина.

2. Применение по п. 1, где указанная композиция дополнительно содержит одну или более чем одну добавку или один или более чем один эксципиент фармацевтической степени чистоты и воду.

3. Применение по п. 1 или 2, где указанная операция на глазах представляет собой операцию по поводу катаракты.

4. Применение по любому из пп. 1-3, где указанный способ лечения послеоперационных инфекций у пациента, ранее перенесшего операцию на глазах, предусматривает введение указанной композиции глазным местным путем.

5. Применение по любому из пп. 1-4, где указанный левофлоксацин, или его соль, или его полугидрат, или его гидрат присутствует в указанной композиции в растворенной форме в концентрации, составляющей от 1 мг/мл до 10 мг/мл жидкой композиции, предпочтительно составляющей от 3 мг/мл до 7 мг/мл жидкой композиции, еще более предпочтительно составляющей от 4 мг/мл до 6 мг/мл жидкой композиции, например 4,5 мг/мл, или 5 мг/мл, или 5,5 мг/мл.

6. Применение по любому из пп. 1-5, где указанный дексаметазон, или его соль, или его полугидрат, или его гидрат присутствует в указанной композиции в растворенной форме в концентрации, составляющей от 0,25 мг/мл до 2,5 мг/мл жидкой композиции, предпочтительно составляющей от 0,5 мг/мл до 2 мг/мл жидкой композиции, еще более предпочтительно составляющей от 1 мг/мл до 1,5 мг/мл жидкой композиции, например 1,2 мг/мл, или 1,3 мг/мл, или 1,4 мг/мл.

7. Применение по любому из пп. 1-6, где указанная офтальмологическая композиция дополнительно содержит одну или более чем одну добавку и один или более чем один эксципиент фармацевтической степени чистоты, выбранные из группы, содержащей фосфат натрия, моногидрат одноосновного фосфата натрия, двухосновный фосфат натрия, додекагидрат двухосновного фосфата натрия, цитрат натрия, хлорид натрия, борную кислоту и/или бораты, хлорид бензалкония, гиалуронат натрия или гиалуроновую кислоту, 1 н. NaOH для доведения рН до значения, составляющего от 6,5 до 7,5, предпочтительно 7 или 7,2, и дистиллированную воду, или, альтернативно, состоящей из них.

8. Применение по любому из пп. 1-7, где указанную композицию вводят в глаз указанного пациента на ежедневной основе в течение указанного периода после операции на глазах, в количестве ежедневных введений, составляющем от 1 до 4 введений в сутки 1 или 2 капель указанной композиции, предпочтительно 4 введения в сутки 1 капли указанной композиции.

9. Применение по любому из пп. 1-8, где указанный способ превентивного или куративного лечения послеоперационных инфекций у пациента, ранее перенесшего операцию на глазах, предусматривает последующее введение противовоспалительного средства дексаметазона в отдельности.