Отологические композиции Российский патент 2025 года по МПК A61K9/08 A61K31/5383 A61K31/573 A61P27/16 A61P31/04 

Настоящее изобретение относится к отологической композиции в форме раствора, предпочтительно в форме водного раствора, для использования в способе лечения бактериальных инфекций уха, предпочтительно для лечения острого наружного отита (ОНО) и острого среднего отита (ОСО).

Острый наружный отит (ОНО) является одной из наиболее распространенных инфекций, наблюдаемых врачами, индивидуальные варианты которой зависят от возраста субъекта, географической области и сезонности. Частота инфекции у педиатрических субъектов в возрасте от 5 до 14 лет все еще очень высока и составляет порядка 10% (заболеваемость в течение жизни). Острый наружный отит (ОНО) определяют как распространенное воспаление наружного слухового прохода, которое может также затрагивать ушную раковину или барабанную перепонку. Для диагностики распространенного ОНО необходимо быстрое появление симптомов (обычно в течение 48 часов) и признаки воспаления слухового прохода в последние 3 недели. В опубликованной литературе представлена общая точка зрения, согласно которой почти все (98%) ОНО имеют бактериальное происхождение. Наиболее частыми патогенами являются Pseudomonas aeruginosa (распространенность 20-60%) и Staphylococcus aureus (распространенность 10-70%), которые часто представлены в виде полиморфной инфекции. Другие патогены являются главным образом грамотрицательными микроорганизмами (отличными от P. aeruginosa), каждый из которых является возбудителем не более чем в 2-3% случаев в обширной клинической группе. Частыми факторами, предрасполагающими к развитию ОНО, являются влажность или продолжительное воздействие воды, высокой температуры, дерматологические состояния, травмы, обусловленные анатомическими аномалиями или наружными устройствами, и оторея, вызванная заболеванием среднего уха.

Средний отит представляет собой группу воспалительных заболеваний или инфекций среднего уха, анатомической полости, расположенной кнутри от наружного слухового прохода, между барабанной перепонкой и внутренним ухом. Острый средний отит (ОСО) является распространенным типом среднего отита у младенцев и детей раннего возраста. За первые три года жизни почти у всех детей возникает по меньшей мере один эпизод ОСО, и приблизительно у 50% детей возникают «рецидивирующие» эпизоды ОСО (по меньшей мере четыре эпизода ОСО за один год или по меньшей мере три эпизода ОСО за шесть месяцев) [Teele DW, Et al. J Infect Dis 1989].

ОСО представляет собой бактериальное заболевание, возбудителями которого являются Streptococcus pneumoniae, нетипируемая Haemophilus influenzae (NTHi), Moraxella catarrhalis и Streptococcus pyogenes [Ngo CC, et Al. PLoS One 2016].

В большинстве эпизодов ОСО барабанная перепонка остается интактной, несмотря на то, что в этих случаях она становится отечной и гиперемированной. Тем не менее, в меньшей части эпизодов ОСО происходит спонтанная перфорация барабанной перепонки (СПБП). Причиной СПБП является накопление гноя в (закрытой) полости среднего уха, где такое накопление оказывает возрастающее давление на кровеносные сосуды барабанной перепонки вплоть до ее перфорации [Berger G. J Laryngol Otol 1989].

Целостность барабанной перепонки спонтанно восстанавливается за несколько дней после перфорации, поэтому раньше СПБП рассматривали как легкое осложнение острого среднего отита. Тем не менее, позднее СПБП стали рассматривать как серьезное осложнение, при котором рекомендовано системное применение антибиотиков для предотвращения дальнейших клинических проблем [Marchisio P. et al. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2010].

Поэтому ОНО, ОСО и ОСО с СПБП в настоящее время лечат антибиотиками или антибиотиками с противовоспалительными лекарственными средствами, иногда в комбинации с болеутоляющими лекарственными средствами.

На рынке уже представлен лекарственный препарат, называемый Cilodex®, содержащий комбинацию противовоспалительного стероида дексаметазона с антибиотиком ципрофлоксацином в единой суспензии для местного отологического применения. Cilodex® рекомендован для лечения острых инфекций среднего уха (среднего отита) у пациентов с отологическими дренажными трубками (тимпаностомическими трубками или трубками для вентиляции среднего уха) или для лечения инфекции наружного уха (острого наружного отита).

Кроме того, на рынке представлена еще одна фармакологическая суспензия, называемая Tobradex®, содержащая микронизированный дексаметазон и тобрамицин. Tobradex® рекомендован для лечения воспаления наружного слухового прохода и среднего уха, когда применение кортикостероида представляется необходимым при наличии инфекции, вызванной бактериями, чувствительными к тобрамицину, или когда есть риск развития инфекции.

Тем не менее, следует отметить, что оба из этих известных препаратов (Cilodex® и Tobradex®) имеют некоторые недостатки.

В частности, для поддержания стабильности, и, таким образом, эффективности, суспензий Cilodex® и Tobradex® с течением времени такие суспензии необходимо хранить с учетом строгих температурных ограничений: применительно к Tobradex®, температура хранения не должна быть ниже температуры замерзания суспензии и не должна превышать 25°С.Применительно к Cilodex®, препарат необходимо хранить при температурах, превышающих температуру замерзания суспензии.

В результате, препараты Cilodex® и Tobradex® подвержены деградации, изменениям или становятся неэффективными при воздействии слишком низких или слишком высоких температур (только Tobradex®). В связи с этим, возникает проблема, заключающаяся в существенных ограничениях распространения таких препаратов в определенных климатических зонах (например, в условиях холодного климата или в зонах IVa или IVb согласно руководствам Всемирной организации здравоохранения) в случае отсутствия тщательного контроля температур хранения.

В документе уровня техники US 2001/0049366 Al описана композиция для местного применения в противовоспалительном лечении глаза, уха, носа или кожи, содержащая фторхинолоновый антибиотик, такой как левофлоксацин, и дексаметазон в форме, слабо растворимой в воде, предпочтительно дексаметазоновый спирт или ацетат дексаметазона, вместе с растворяющим агентом. Предшествующий документ US 2001/0049366 Al исключает применение фосфата дексаметазона, поскольку он представляет собой водорастворимую форму дексаметазона. Фосфат дексаметазона является формой, прямо исключенной в US 2001/0049366 Al. Композиции, предложенные согласно US 2001/0049366 Al, содержат дексаметазоновый спирт или ацетат дексаметазона и агент, растворяющий дексаметазон, такой как токоферильное или токофероловое производное витамина Е. Несмотря на то, что в предшествующем документе US 2001/0049366 Al упомянута композиция в форме раствора, такая композиция представляет собой суспензию или эмульсию дексаметазонового спирта или ацетата дексаметазона в воде, полученную с помощью указанного растворяющего агента. Кроме того, в указанном документе уровня техники не упомянуто лечение бактериальных инфекций уха посредством указанной композиции, и он относится только и исключительно к противовоспалительному лечению.

С другой стороны, документ RU 2642617 С1 относится к композиции в форме неводного раствора для отологического применения в ветеринарии у собак, кошек и кроликов для лечения хронического и острого отита, вызванного паразитами, грибами и бактериями. Указанная композиция в форме неводного раствора содержит (например, см. Пример 1) полугидрат левофлоксацина, фосфат дексаметазона натрия и эмульгатор, в частности TWEEN-80. Композиция по предшествующему документу RU 2642617 С1 представляет собой неводный раствор ПЭГ-400, и в этом документе не указано значение рН указанной композиции в форме неводного раствора.

Таким образом, существует потребность в антибиотической и противовоспалительной композиции с улучшенной температурной стабильностью для обеспечения ее большей эффективности и более широкого распространения в климатических зонах, где доставка суспензий, известных в настоящее время, затруднена.

После длительных и интенсивных исследований и разработок заявитель разработал отологическую композицию, предпочтительно отологический раствор, позволяющий адекватно решить существующие ограничения, недостатки и проблемы.

Одним объектом настоящего изобретения является отологическая композиция в форме раствора, имеющая характеристики, определенные в приложенной формуле изобретения.

Предпочтительные воплощения настоящего изобретения будут описаны в последующем подробном описании посредством неограничивающего примера объема защиты по настоящему изобретению со ссылкой на приложенные графические материалы, на которых показано следующее:

- на Фиг. 1 показана структурная формула левофлоксацина;

- на Фиг. 2 показана структурная формула фосфата дексаметазона динатрия.

Композиция по настоящему изобретению предназначена для использования в способе лечения отологических бактериальных инфекций, вызванных бактериями, чувствительными к левофлоксацину.

В одном воплощении данная отологическая композиция в форме раствора, предпочтительно в форме водного раствора, для использования в способе лечения бактериальных инфекций уха, предпочтительно для лечения острого наружного отита (ОНО), находит важное применение, когда отологические бактериальные инфекции вызваны, обусловлены или имеют происхождение предпочтительно от Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis и Enterobacter cloacae.

В одном воплощении данная отологическая композиция в форме раствора, предпочтительно в форме водного раствора, для использования в способе лечения бактериальных инфекций уха, предпочтительно для лечения острого среднего отита (ОСО), находит важное применение, когда отологические бактериальные инфекции вызваны, обусловлены или имеют происхождение предпочтительно от Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis.

Предпочтительно, композиция по настоящему изобретению предназначена для использования в способе лечения отологических бактериальных инфекций у субъектов любого возраста, таких как педиатрические, взрослые и пожилые субъекты.

Еще предпочтительнее, композиция по настоящему изобретению предназначена для использования в способе лечения острого наружного отита или острого среднего отита, предпочтительно у субъектов со спонтанной перфорацией барабанной перепонки, более предпочтительно для замены сходной системной пероральной терапии.

Согласно еще более предпочтительному воплощению, композиция по настоящему изобретению предназначена для местного отологического применения.

Одним объектом настоящего изобретения является отологическая композиция в форме раствора, содержащая (1) смесь в растворе и возможно (2) одно или более вспомогательных веществ и эксципиентов фармацевтической степени чистоты.

Смесь в растворе (1) содержит или, альтернативно, состоит из антибиотика (1.а) со сниженной бактериальной резистентностью в комбинации или вместе с противовоспалительным агентом (1.6), выбранным из кортикостероидов.

Предпочтительным образом, композиция по настоящему изобретению характеризуется высокой температурной стабильностью и, кроме того, она обладает способностью сохранять свои свойства даже в случае хранения при температурах выше комнатной температуры 20°С, таких как например 30°С, или 35°С, или 40°С, на протяжении периода времени от 6 до 18 месяцев. Эта неожиданная стабильность может также быть получена при температурах ниже температуры замерзания, например, при температуре -20°С. При температурах ниже замерзания эта неожиданная стабильность сохраняется даже после повторных циклов замерзания и оттаивания. По этой причине композиция по настоящему изобретению является свободной от поверхностно-активных и/или суспендирующих веществ. Кроме того, указанная композиция также свободна от растворяющего агента, такого как, например, токоферильное или токофероловое производное витамина Е, и/или она свободна от TWEEN-80 (эмульгатор) и/или от PEG-400.

Антибиотик (1.а) со сниженной бактериальной резистентностью выбран из антибиотиков, принадлежащих к семейству хинолоновых антибиотиков, в частности фторхинолонов, таких как левофлоксацин.

Противовоспалительный агент (1.б) выбран из соединений, принадлежащих к семейству кортикостероидов. Указанное семейство включает соединения, принадлежащие к дексаметазоновой группе соединений.

Заявитель посчитал полезным предложить композицию в форме ушных капель с двумя активными компонентами в области лекарственных препаратов для применения для предотвращения, уменьшения или устранения бактериальных инфекций. В смеси, присутствующей в композиции, один из двух активных компонентов представляет собой антибиотик, такой как левофлоксацин, продемонстрировавший в последние годы меньшее распространение (меньшую индукцию бактериальной резистентности), чем другие антибиотики, такие как тобрамицин.

Левофлоксацин рассматривают как один из антибиотиков с пониженной бактериальной резистентностью. Молекула левофлоксацина демонстрирует один из наименьших уровней антибиотикорезистентности.

Левофлоксацин (CAS-номер 100986-85-4) представляет собой синтетический фторхинолоновый антибактериальный агент третьего поколения, ингибирующий ДНК-суперспирализующую активность бактериальной гиразы, блокируя репликацию ДНК. Он является изомером (L) офлоксацина. Левофлоксацин выглядит как светлый белый-желтоватый-желтый-белый кристалл или кристаллический порошок. Он мало растворим в воде и имеет молекулярную массу 361,4 г/моль.

При нейтральном рН растворимость левофлоксацина в воде выше, чем у офлоксацина, норфлоксацина или ципрофлоксацина (Raizman et al., 2002; Koch et al., 2005). Тем не менее, было документально подтверждено, что растворимость левофлоксацина в воде составляет 1,85% после 13 недель перемешивания (Robertson et al., 2005).

Дексаметазон представляет собой молекулу, принадлежащую к категории стероидных противовоспалительных средств, которая может существовать в нерастворимой или растворимой липофильной форме, такой как фосфатный сложный эфир, предшественник дексаметазона. В настоящих композиции и смеси, например, в отологических каплях, дексаметазон использован в форме фосфатного сложного эфира, такого как натриевый фосфатный сложный эфир или динатриевый фосфатный сложный эфир [2-[(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-фтор-11,17-дигидрокси-10,13,16-триметил-3-оксо-6,7,8,11,12,14,15,16-октагидроциклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксоэтил]фосфат. Структурная формула фосфата дексаметазона натрия показана на Фиг. 2, в частности фосфатный сложный эфир дексаметазона динатрия.

Помимо левофлоксацина и дексаметазона, композиция по настоящему изобретению также содержит консервант, выбранный из распространенных классов или применяемый в настоящее время, в частности, четвертичные соли аммония, из которых предпочтительным и наиболее широко применяемым является хлорид бензалкония, и буферную систему, такую как фосфатный, цитратный, боратный буферы, или их комбинацию, способную стабилизировать значение рН композиции на значении приблизительно нейтрального рН 7, составляющем от 5,5 до 8, предпочтительно составляющем от 6,7 до 7,8, еще предпочтительнее составляющем от 7,0 до 7,4, например составляющем 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4.

Следует учитывать, что значения рН, указанные в данном описании, необходимо понимать как имеющие допустимое отклонение (плюс/минус) от указанного значения рН, составляющее приблизительно 0,05, предпочтительно с допустимым отклонением (плюс/минус) приблизительно 0,03, более предпочтительно с допустимым отклонением (плюс/минус) приблизительно 0,02, еще более предпочтительно с допустимым отклонением (плюс/минус) приблизительно 0,01. Все значения рН композиции, рассматриваемые здесь, были измерены при 20°С.

Предпочтительно, настоящая смесь (1) представлена в форме водного раствора. Более предпочтительно, вода, используемая в такой смеси, представляет собой дистиллированную воду или воду для инъекций.

Несмотря на то, что из предшествующего уровня техники (Robertson et al., 2005) известно, что растворимость левофлоксацина в воде составляет менее 2%, несмотря на крайне продолжительное время растворения, например, равное нескольким часам, заявитель неожиданно обнаружил, что подходящий подбор значения рН композиции позволяет получить несколько крайне полезных технических эффектов.

Прежде всего и главным образом, в настоящей композиции левофлоксацин впервые растворен или солюбилизирован в растворе (то есть не диспергирован и не суспендирован), и поэтому композиция не имеет осадка или частиц, не способных к растворению в растворе в количестве, достаточно большом для того, чтобы они были терапевтически эффективными.

Сходным образом, при значении рН, составляющем от 5,5 до 8,0 (предпочтительно составляющем от 6,7 до 7,8, более предпочтительно составляющем от 7,0 до 7,4), можно также получить в равной степени удовлетворительное растворение дексаметазона.

Кроме того, значение рН, составляющее от 5,5 до 8,0 (предпочтительно составляющее от 6,7 до 7,8, более предпочтительно составляющее от 7,0 до 7,4), позволяет получить оптимальную долгосрочную стабильность до 18 месяцев и, что не менее важно, высокую переносимость применительно к наружному уху или среднему уху, в зависимости от анатомической области применения настоящей композиции.

Дексаметазон в форме фосфатного сложного эфира дексаметазона представляет собой молекулу, растворимую при определенных значениях рН. С другой стороны, левофлоксацин (показан на Фиг. 1) имеет цвиттер-ионную форму, то есть представляет собой внутреннюю соль, содержащую анионную часть и катионную часть с pKal 5,6 и pKa2 7,9, и это означает, что в форме раствора сосуществуют анионная, катионная и цвиттер-ионная формы молекулы. Баланс между различными формами левофлоксацина меняется в зависимости от рН раствора, который должен предпочтительно составлять от 5,5 до 8 для стабилизации растворения обоих активных ингредиентов.

Одно воплощение относится к способу лечения, предполагающему введение отологической композиции в форме раствора, содержащей смесь в растворе, содержащую или, альтернативно, состоящую из левофлоксацина, или его соли, или его гидрата или полугидрата, такого как полугидрат левофлоксацина, и дексаметазона в растворимой форме, растворенных в растворе.

Предпочтительно, растворимый дексаметазон представляет собой фосфатный сложный эфир, указанный выше.

Концентрация левофлоксацина, например, полугидрата левофлоксацина, при одновременном присутствии дексаметазона, составляет от 0,05 до 20 мг/мл, предпочтительно от 0,05 до 15 мг/мл, от 0,05 до 10 мг/мл композиции в форме жидкого раствора, предпочтительно, она составляет от 0,5 до 15 мг/мл, или от 0,5 до 12 мг/мл, или от 0,5 до 8 мг/мл композиции в форме жидкого раствора, еще более предпочтительно, она составляет от 1 до 7,5 мг/мл композиции в форме жидкого раствора, еще предпочтительнее от 3 до 6,5 мг/мл композиции в форме жидкого раствора, например 1 мг/мл, 1,25 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл, 3,5 мг/мл, 4,0 мг/мл, 4,5 мг/мл, 5,0 мг/мл, 5,5 мг/мл, 6,0 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 11 мг/мл или 12 мг/мл. Это значения левофлоксацина в комбинации (в присутствии) с дексаметазоном.

Концентрация (мг/мл) дексаметазона, присутствующего в композиции и смеси с левофлоксацином, такого как, например, фосфат дексаметазона натрия (Фиг. 2) или фосфатный сложный эфир дексаметазона динатрия, составляет от 0,01 до 5 мг/мл композиции в форме жидкого раствора, предпочтительно, она составляет от 0,5 до 3 мг/мл композиции в форме жидкого раствора, еще предпочтительнее, она составляет от 0,7 до 2 мг/мл композиции в форме жидкого раствора, например 0,75 мг/мл, 0,85 мг/мл, 0,95 мг/мл, 1,0 мг/мл, 1,1 мг/мл, 1,2 мг/мл, 1,3 мг/мл, 1,4 мг/мл, 1,5 мг/мл или 2,0 мг/мл.

Отологическая композиция в форме раствора по настоящему изобретению дополнительно содержит одно или боле чем одно другое вещество, выбранное из группы, включающей или, альтернативно, состоящей из фосфата натрия, моногидрата одноосновного фосфата натрия, двухосновного фосфата натрия, додекагидрата двухосновного фосфата натрия, цитрата натрия, хлорида натрия, борной кислоты и/или боратов, хлорида бензалкония, гиалуроната натрия или гиалуроновой кислоты, 1H NaOH для коррекции рН до значения, составляющего от 6,7 до 7,8, предпочтительно от 7,0 до 7,4, например 7,2, и воды (дистиллированной воды или воды для инъекций). Хлорид бензалкония действует как консервант.В композиции по настоящему изобретению хлорид бензалкония не действует как или не выполняет функцию поверхностно-активного вещества или суспендирующего агента.

Предпочтительное воплощение относится к способу лечения, предусматривающему введение композиции, описанной в Примере 1, показанной Таблице 1, или композиции, описанной в Примере 2, показанной Таблице 3, или композиции, описанной в Примере 3, показанной Таблице 4, или композиции, описанной в Примере 4, показанной Таблице 5.

ПРИМЕР 1

Композиция по Примеру 1 в Таблице 1 представляет собой прозрачный зелено-желтый раствор без осадка или суспендированных твердых частиц, не растворимых в растворе при рН 7,2, и ее основные физико-химические свойства указаны в Таблице 2.

Одним объектом настоящего изобретения является способ изготовления композиции по настоящему изобретению, предпочтительно в фармацевтической форме, такой как отологические капли, с использованием способов, устройства и инструментов, известных специалисту в области стерильных отологических растворов.

Отологическая композиция по настоящему изобретению представляет собой композицию в форме стерильного раствора.

Способ изготовления композиции по настоящему изобретению включает добавление и растворение компонентов, указанных в Примере 1, в воде для инъекций в контролируемой зоне со сниженным риском загрязнения при комнатной температуре, составляющей приблизительно 20°С.

После указанной выше стадии растворения проводят стадию асептической фильтрации с использованием стерилизующего фильтра с размером пор приблизительно 0,2 мкм, способного задерживать все микроорганизмы.

После указанной выше стадии фильтрации проводят стадию заполнения/герметизации предварительно стерилизованных отологических контейнеров (в частности контейнеров для глазных капель) рассматриваемой композицией в форме стерильного раствора; при этом указанные контейнеры снабжены устройством для капельного дозирования и устройством для закрытия контейнера. Стадию заполнения/герметизации проводят в условиях почти полного отсутствия риска загрязнения, в так называемой зоне класса А.

Композицию в форме раствора фильтруют в стерильных условиях и помещают в пластиковый контейнер (первичная упаковка), изготовленный из непрозрачного полиэтилена, поскольку левофлоксацин является фоточувствительным. Указанный контейнер снабжен капельным дозатором, отмеряющим по 30 микролитров (0,03 мл) на каплю.

Первичный контейнер с раствором глазных капель представляет собой светлую непрозрачную пластиковую бутылку, удобным образом изготовленную из полиэтилена низкой плотности (LDPE), содержащую 50 микролитров раствора, снабженную капельным дозатором из непрозрачного LDPE и винтовой крышкой из полиэтилена высокой плотности (HDPE).

Другие воплощения композиции по настоящему изобретению описаны в Примере 2 (Таблица 3), Примере 3 (Таблица 4) и Примере 4 (Таблица 5) ниже.

ПРИМЕР 2. МНОГОДОЗОВАЯ КОМПОЗИЦИЯ БЕЗ КОНСЕРВАНТА

5 мл (от 3 до 10 мл) раствора, имеющего следующий состав.

ПРИМЕР 3. ОДНОДОЗОВАЯ КОМПОЗИЦИЯ БЕЗ КОНСЕРВАНТА

Объем от 0,4 мл (от 0,1 до 1 мл) раствора, имеющего следующий состав.

ПРИМЕР 4. КОМПОЗИЦИЯ С ПОВЫШЕННОЙ ВЯЗКОСТЬЮ ДЛЯ ЛУЧШЕЙ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АДГЕЗИИ

ПРИМЕР 5. УСКОРЕННОЕ И ПРОМЕЖУТОЧНОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ СТАБИЛЬНОСТИ

Были протестированы все растворы по Примерам 1-4 настоящего изобретения с получением соответствовавших друг другу результатов. Тем не менее, для простоты авторы изобретения приводят только результаты, полученные при тестировании раствора по Примеру 1.

Полученные партии подвергали ускоренному тестированию стабильности и в условиях тропического климата, наиболее неблагоприятными из которых являются условия зоны IVb.

Климатические зоны стабильности для лекарственных средств, условия долгосрочного тестирования и условия ускоренного и промежуточного тестирования, определенные гармонизированными руководствами Международного совета по гармонизации ICH Q1A и Q1F, приведены в Таблицах 6, 7 и 8 ниже, соответственно.

Выше приведены условия долгосрочного тестирования (Таблица 7) и условия ускоренного и промежуточного тестирования (Таблица 8) с учетом того, что стабильность в ускоренном и промежуточном тестировании является обычно прогностически более ценной и репрезентативной, чем долгосрочная стабильность.

С другой стороны, в Таблице 9 ниже указаны предполагаемые характеристики продукта на момент изготовления композиции (спецификация на выпуск) и на момент окончания срока годности (спецификация на срок годности).

Раствор по Примеру 1 подвергали ускоренному тестированию на стабильность в следующих условиях:

+30°С плюс/минус 2°С / 75% плюс/минус 5% ОВ для долгосрочного тестирования стабильности, результаты которого представлены в Таблице 10;

+40°С плюс/минус 2°С / 75% плюс/минус 5% ОВ для ускоренного тестирования стабильности, результаты которого представлены в Таблице 11.

Также проводили тестирования, связанные с циклами замерзания-оттаивания (Таблица 12; 3 48-часовых цикла от -20°С до +25°С) и отклонениями от температурных параметров (Таблица 13; 3 48-часовых цикла от -20°С до+40°С).

Тестирование было проведено и успешно завершено. По результатам тестирования было неожиданно обнаружено, что композиция в форме раствора, описанная в Примере 1, демонстрирует значительно лучшую стабильность, чем суспензии по предшествующему уровню техники (Cilodex® и Tobradex®).

Фактически, композиция по настоящему изобретению обладает способностью сохранять свои свойства даже в случае хранения при температурах выше комнатной температуры (при 30°С, как в Таблице 10, или при 40°С, как в Таблице 11) на протяжении нескольких месяцев, в настоящее время до 18, и при температурах ниже температуры замерзания (Таблица 12), а также после повторных циклов замерзания и оттаивания.

В связи с этим, не пытаясь дать какое-либо научное объяснение данному явлению, полагают, что такое повышение стабильности возможно благодаря растворению (а не диспергированию или суспендированию) двух активных ингредиентов дексаметазона, в частности фосфата дексаметазона натрия, и левофлоксацина, в частности полугидрата левофлоксацина, в композиции.

Таким образом, согласно предпочтительному аспекту настоящей композиции, композиция по настоящему изобретению также свободна от поверхностно-активных и суспендирующих веществ. Кроме того, настоящая композиция свободна от токоферильного или токоферолового производного витамина Е, и/или она свободна от TWEEN-80 и/или от PEG-400.

Поэтому возможное охлаждение/замерзание и последующее нагревание настоящей композиции могут также приводить к явлениям, связанным с осаждением и повторным растворением присутствующих в ней активных ингредиентов, но они не приводят к необратимым и деструктивным изменениям композиции, способным повлиять на ее эффективность.

Другой преимущество отологической композиции в форме раствора, предпочтительно в форме водного раствора, содержащей смесь в форме раствора, предпочтительно в форме водного раствора, вместо суспензий по предшествующему уровню техники, состоит в том, что отит с СПБП можно лечить препаратом, не подразумевающим присутствия или отложения твердых осадков. Предпочтительно, отологическая композиция в форме водного раствора по настоящему изобретению находит важное применение для использования в способе лечения бактериальных инфекций уха, предпочтительно для лечения острого наружного отита (ОНО) и острого среднего отита (ОСО).

В одном воплощении данная отологическая композиция в форме раствора, предпочтительно в форме водного раствора, для использования в способе лечения бактериальных инфекций уха, предпочтительно для лечения острого наружного отита (ОНО), находит важное применение, когда отологические бактериальные инфекции вызваны, обусловлены или имеют происхождение предпочтительно от Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis и Enterobacter cloacae.

В одном воплощении данная отологическая композиция в форме раствора, предпочтительно в форме водного раствора, для использования в способе лечения бактериальных инфекций уха, предпочтительно для лечения острого среднего отита (ОСО), находит важное применение, когда отологические бактериальные инфекции вызваны, обусловлены или имеют происхождение предпочтительно от Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis.

Фактически, в настоящее время наружный отит лечат местным введением суспензий или дисперсий; тем не менее, такое лечение неэффективно. С другой стороны, лечение среднего отита, недоступного снаружи, проводят только системным пероральным введением очень высоких доз антибиотика, доз, значительно превышающих количество антибиотика, используемое в отологических каплях для местного применения.

Таким образом, настоящая композиция, содержащая смесь в форме раствора, открывает новую возможность для лечения наружного отита, гарантируя отсутствие осаждения каких-либо твердых отложений, присутствующих в других известных композициях в форме суспензий или дисперсий, и среднего отита посредством местного пути введения благодаря возможному проникновению смеси в форме раствора через барабанную перепонку (с или без СПБП), открывая даже возможность исключительно местного лечения вместо применяемого в настоящее время системного лечения.

Поэтому композиция по настоящему изобретению находит важное применение для использования в способе лечения наружного отита и среднего отита, предпочтительно у субъектов со спонтанной перфорацией барабанной перепонки.

Другие воплощения В(п) настоящего изобретения описаны ниже.

B1. Отологическая композиция в форме водного раствора, содержащая смесь в водном растворе, содержащую или, альтернативно, состоящую из антибиотика левофлоксацина, или его соли, или его гидрата, или его полугидрата, и кортикостероида фосфата дексаметазона натрия, растворенных в водном растворе, и возможно одно или более вспомогательных веществ и эксципиентов фармацевтической степени чистоты, где указанная композиция имеет значение рН от 5,5 до 8,0 и предназначена для использования в способе лечения отологических бактериальных инфекций.

B2. Композиция для использования по В1, где указанное значение рН составляет от 6,7 до 7,8, предпочтительно составляет от 7,0 до 7,4, еще более предпочтительно составляет 7,2.

B3. Композиция для использования по любому из В1-В2, свободная от поверхностно-активных и суспендирующих веществ и растворяющих агентов; предпочтительно, указанная композиция свободна от токоферильного или токоферолового производного витамина Е, и она свободна от TWEEN 80 и/или PEG-400.

B4. Композиция для использования по любому из В1-В3, где растворенный дексаметазон представляет собой фосфатный сложный эфир дексаметазона или фосфатный сложный эфир дексаметазона динатрия.

B5. Композиция для использования по любому из В1-В4, где указанный левофлоксацин, или его соль, или его полугидрат, или его гидрат присутствует в указанной композиции в форме раствора в концентрации, составляющей от 0,05 до 20 мг/мл, предпочтительно от 0,05 до 15 мг/мл, от 0,05 до 10 мг/мл композиции в форме жидкого раствора, предпочтительно, она составляет от 0,5 до 15 мг/мл, или от 0,5 до 12 мг/мл, или от 0,5 до 8 мг/мл композиции в форме жидкого раствора, еще более предпочтительно, она составляет от 1 до 7,5 мг/мл композиции в форме жидкого раствора, еще предпочтительнее от 3 до 6,5 мг/мл композиции в форме жидкого раствора, например 1 мг/мл, 1,25 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл, 3,5 мг/мл, 4,0 мг/мл, 4,5 мг/мл, 5,0 мг/мл, 5,5 мг/мл, 6,0 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 11 мг/мл или 12 мг/мл.

B6. Композиция для использования по любому из В1-В5, где указанный дексаметазон присутствует в указанной композиции в форме раствора в концентрации, составляющей от 0,01 до 5 мг/мл композиции в форме жидкого раствора, предпочтительно, она составляет от 0,5 до 3 мг/мл композиции в форме жидкого раствора, еще предпочтительнее, она составляет от 0,7 до 2 мг/мл композиции в форме жидкого раствора, например 0,75 мг/мл, 0,85 мг/мл, 0,95 мг/мл, 1,0 мг/мл, 1,1 мг/мл, 1,2 мг/мл, 1,3 мг/мл, 1,4 мг/мл, 1,5 мг/мл или 2,0 мг/мл.

B7. Композиция для использования по любому из В1-В6, где указанная смесь представлена в форме водного раствора, предпочтительно в дистиллированной воде или воде для инъекций.

B8. Композиция для использования по любому из В1-В7, предназначенная для использования в способе лечения отологических бактериальных инфекций у субъектов любого возраста.

B9. Композиция для использования по любому из В1-В8, предназначенная для использования в способе лечения острого наружного отита и острого среднего отита.

В10. Композиция для использования по любому из В1-В9, предназначенная для использования в способе лечения острого внутреннего отита или для лечения острого среднего отита, предпочтительно у субъектов со спонтанной перфорацией барабанной перепонки, более предпочтительно вместо системной пероральной терапии.

В11. Композиция для использования по любому из В1-В10, где указанная отологическая композиция в форме раствора, предпочтительно в форме водного раствора, для использования в способе лечения бактериальных инфекций уха, предпочтительно для лечения острого наружного отита (ОНО), находит важное применение, когда отологические бактериальные инфекции вызваны, обусловлены или имеют происхождение предпочтительно от Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis и Enterobacter cloacae.

В12. Композиция для использования по любому из В1-В11, где указанная отологическая композиция в форме раствора, предпочтительно в форме водного раствора, для использования в способе лечения бактериальных инфекций уха, предпочтительно для лечения острого среднего отита (ОСО), находит важное применение, когда отологические бактериальные инфекции вызваны, обусловлены или имеют происхождение предпочтительно от Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis.

B13. Композиция для использования по любому из В1-В12, характеризующаяся тем, что она представляет собой композицию для местного отологического применения.

Изобретение относится к медицине, а именно к отоларингологии, и может быть использовано для лечения бактериальных инфекций уха, предпочтительно для лечения острого наружного отита (ОНО) и острого среднего отита (ОСО). Предложено применение отологической композиции в форме водного раствора, содержащей смесь в водном растворе, содержащую или, альтернативно, состоящую из антибиотика левофлоксацина, или его соли, или его гидрата, или его полугидрата и кортикостероида фосфата дексаметазона натрия, выбранного из фосфатного сложного эфира дексаметазона или фосфатного сложного эфира дексаметазона динатрия, растворенных в водном растворе, и одно или более вспомогательных веществ и эксципиентов фармацевтической степени чистоты для лечения отологических бактериальных инфекций. Указанная композиция свободна от поверхностно-активных и суспендирующих веществ и имеет значение pH от 7,0 до 7,4. Изобретение обеспечивает удовлетворительное растворение как левофлоксацина, так и дексаметазона, оптимальную долговременную стабильность до 18 месяцев как при повышенных, так и при пониженных температурах, а также высокую переносимость в наружном ухе или в среднем ухе. 10 з.п. ф-лы, 2 ил., 13 табл., 5 пр.

1. Применение отологической композиции в форме водного раствора, содержащей смесь в водном растворе, содержащую или, альтернативно, состоящую из антибиотика левофлоксацина, или его соли, или его гидрата, или его полугидрата и кортикостероида фосфата дексаметазона натрия, выбранного из фосфатного сложного эфира дексаметазона или фосфатного сложного эфира дексаметазона динатрия, растворенных в водном растворе, и одно или более вспомогательных веществ и эксципиентов фармацевтической степени чистоты, где указанная композиция свободна от поверхностно-активных и суспендирующих веществ, для лечения отологических бактериальных инфекций, где указанная композиция имеет значение pH от 7,0 до 7,4.

2. Применение по п. 1, где указанное значение pH составляет 7,2.

3. Применение по любому из пп. 1, 2, где указанные левофлоксацин, или его соль, или его полугидрат, или его гидрат присутствуют в указанной композиции в форме раствора в концентрации от 0,05 до 20 мг/мл, предпочтительно от 0,05 до 15 мг/мл, от 0,05 до 10 мг/мл композиции в форме жидкого раствора, предпочтительно она составляет от 0,5 до 15 мг/мл, или от 0,5 до 12 мг/мл, или от 0,5 до 8 мг/мл композиции в форме жидкого раствора, еще более предпочтительно она составляет от 1 до 7,5 мг/мл композиции в форме жидкого раствора, еще предпочтительнее от 3 до 6,5 мг/мл композиции в форме жидкого раствора, например 1 мг/мл, 1,25 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл, 3,5 мг/мл, 4,0 мг/мл, 4,5 мг/мл, 5,0 мг/мл, 5,5 мг/мл, 6,0 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 11 мг/мл или 12 мг/мл.

4. Применение по любому из пп. 1-3, где указанный дексаметазон присутствует в указанной композиции в форме раствора в концентрации от 0,01 до 5 мг/мл композиции в форме жидкого раствора, предпочтительно она составляет от 0,5 до 3 мг/мл композиции в форме жидкого раствора, еще предпочтительнее она составляет от 0,7 до 2 мг/мл композиции в форме жидкого раствора, например 0,75 мг/мл, 0,85 мг/мл, 0,95 мг/мл, 1,0 мг/мл, 1,1 мг/мл, 1,2 мг/мл, 1,3 мг/мл, 1,4 мг/мл, 1,5 мг/мл или 2,0 мг/мл.

5. Применение по любому из пп. 1-4, где указанная смесь представлена в форме водного раствора, предпочтительно в дистиллированной воде или воде для инъекций.

6. Применение по любому из пп. 1-5 для лечения отологических бактериальных инфекций у субъектов любого возраста.

7. Применение по любому из пп.1-6 для лечения острого наружного отита и острого среднего отита.

8. Применение по любому из пп. 1-6 для лечения острого внутреннего отита или для лечения острого среднего отита предпочтительно у субъектов со спонтанной перфорацией барабанной перепонки, более предпочтительно вместо системной пероральной терапии.

9. Применение по любому из пп. 1-7 для лечения бактериальных инфекций уха, предпочтительно для лечения острого наружного отита (ОНО), когда отологические бактериальные инфекции вызваны, обусловлены или имеют происхождение предпочтительно от Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis и Enterobacter cloacae.

10. Применение по любому из пп. 1-8 для лечения бактериальных инфекций уха, предпочтительно для лечения острого среднего отита (ОСО), когда отологические бактериальные инфекции вызваны, обусловлены или имеют происхождение предпочтительно от Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis.

11. Применение по любому из пп. 1-10, представляющее собой местное отологическое применение.