СПОСОБ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ МИНИМАЛЬНОЙ ТИРЕОИДНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БЕРЕМЕННЫХ Российский патент 2007 года по МПК G01N33/78 

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и найдет широкое применение для диагностики субклинической минимальной дисфункции щитовидной железы (ЩЖ) при беременности.

Как известно, среди эндокринопатий, оказывающих неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию женщин, заболевания щитовидной железы стоят на втором месте (American College of Obstetrics and Gynecology. ACOG practice bulletin, 2002).

В связи с широким спектром биологической активности ЩЖ, закономерным является развитие осложнений гестационного процесса на фоне нарушения ее функции. В полной мере это относится к манифестированным формам тиреоидной дисфункции, влияние которых на гестационный процесс хорошо изучено. По данным многочисленных исследований, при патологии щитовидной железы часто развиваются невынашивание беременности (30-50%), ранний гестоз (45%), гестоз второй половины беременности (54,5%), хроническая внутриутробная гипоксия и гипотрофия плода (22,7%). Роды нередко имеют осложненное течение: возможно развитие преждевременных родов (18,2%), дискоординации и слабости родовой деятельности (35,2%) (М.М.Шехтман с соавт., 2001; Д.Е.Шилин с соавт., 2003; J.Mestman, 1997). При этом, даже адекватная медикаментозная коррекция гипотиреоза во время беременности не всегда полностью устраняет негативное влияние на плод (F.Blaseretal.,2003).

В последние годы с целью ранней диагностики нарушений функциональной активности ЩЖ у беременных, внимание как зарубежных, так и отечественных исследователей направлено на проблему пограничных состояний ЩЖ при беременности, влияние которых на гестационный процесс и развитие плода окончательно не определено (G.Radetti et al., 2000; F.Calaciura et al., 2002; R.Calvo et al., 2002; Э.П.Касаткина, 2003; B.B.Фадеев с соавт., 2003). Необходимость изучения минимальных дисфункций ЩЖ определяется еще и тем, что их распространенность в популяции на порядок выше (D.Glinoer et al., 1995, И.А.Левченко с соавт., 2002).

Тесная связь развития нервной системы плода и адекватного тиреоидного гомеостаза определяет актуальность изучения влияния минимальной дисфункции ЩЖ у беременных на гестационный процесс. Нацеливают на это исследования последних лет, показавшие связь «низконормального» уровня свободного тироксина у беременной и субклинических нейропсихомоторных нарушений у детей (V.Pop et al., 1999; J.Lazarus, 2002; К.Рорре et al., 2003). Даже носительство антител к ткани щитовидной железы на фоне эутиреоза, по данным ряда авторов, повышает риск развития осложнений гестации и транзиторных неонатальных тиреопатий (В.В.Фадеев с соавт., 2003; A.Aurengo et al., 2003; D.Gluioer et al., 1994) А, как известно, минимальные эндокринные дисфункции у новорожденных предопределяют высокий риск развития выраженных эндокринопатий и возникновение сомато-неврологической патологии в детском возрасте (С.Б.Бережанская, 1988; А.Г.Черных, 2004).

Кардинальное изменение условий функционирования ЩЖ, обусловленное включением в процесс метаболизма тиреоидных гормонов плаценты и ЩЖ плода, предопределяет сложности в оценке тиреоидного статуса беременной. Подтверждением тому является отсутствие единого мнения относительно нормативов уровней тиреотропного гормона (ТТГ) и йодтиронинов у беременных (International Thyroid Testing Guidelines. National Academy of Clinical Biochemistry, 2001).

Несмотря на то что в силу отсутствия функционирования щитовидной железы плода в первую половину беременности на щитовидную железу матери накладывается повышенная нагрузка для обеспечения тиреоидными гормонами как своего организма, так и организма плода, до настоящего времени во время беременности используются те же нормативные показатели гормонов щитовидной железы, что и вне беременности. Однако как на основании собственных исследований, так и на основании литературных данных, отмечено, что уже при минимальной дисфункции щитовидной железы отмечается повышение риска развития невынашивания беременности, фетоплацентарной недостаточности и нарушения психомоторного развития новорожденных (V.Pop et al., 1999; D.Glinoer, 2000; E.B.Королева, 2003, 2004).

Существующие в настоящее время общепринятые критерии гипотреоза (как манифестного, так и субклинического) не учитывают достаточно распространенного при беременности феномена минимальной тиреоидной дисфункции (МТД), включающего в себя наличие «низконормального» уровня свободного тироксина (FT4) (ниже 15-й перцентили нормативных значений, т.е. ниже 12,1 пмоль/л) на фоне относительно высокого (в пределах нормативных значений - 2-4 мМЕ/л) уровня тиреотропного гормона (ТТГ). Однако на основании проведенных нами исследований доказано, что минимальная дисфункция щитовидной железы, развивающаяся с началом беременности, не является адаптационным процессом, а представляет собой патологическое состояние тиреоидного обмена беременных, приводящее в дальнейшем к прогрессирующему снижению функциональной активности щитовидной железы на протяжении гестации. Выявлено повышение риска развития осложнений гестационного процесса и нарушения функциональной активности фетоплацентарного комплекса, начиная с первого триместра беременности, при МТД у беременных. Доказано, что при МТД у беременной в тканях плода с первого триместра гестации снижается концентрация тиреоидных гормонов и включение функциональной активности фетальной щитовидной железы со второго триместра беременности не способно в полной мере компенсировать возникающие гормональные сдвиги, следствием чего является снижение функциональной активности щитовидной железы новорожденных (E.B.Королева, 2005). Наши исследования доказали, что оптимальными значениями при беременности являются: уровень ТТГ от 0,25 до 1,99 мЕД/л и уровень FT4 от 12,1 до 23 пмоль/л. А при выявлении у беременной МТД необходимо проведение корригирующей терапии препаратами левотироксина (Е.В.Королева, 2005).

Стандартные методы диагностики нарушения функции щитовидной железы при беременности включают определение уровня ТТГ и свободного тироксина (FT4). К недостаткам определения функциональной активности ЩЖ при беременности только на основании изучения вышеуказанных гормонов можно отнести отсутствие целостного представления о характере периферического метаболизма йодтиронинов, который изменяется при нарушении функции ЩЖ и играет важную роль в формировании щитовидной железы плода. Кроме того, диагностические трудности трактовки тириеоидного статуса беременной возникают в том случае, если при определении уровня ТТГ и FT4 содержание одного из гормонов находится в пределах оптимальных значений при беременности, в то время как другого - в пределах значений, характерных для МТД.

В качестве прототипа мы использовали соотношение общего трийодтиронина и общего тироксина - Т3/Т4 (D.Glinoer. What happens to the normal thyroid during pregnancy? Papers from the Symposium on Thyroid Disease in Pregnancyand the Postpartum Period // Thyroid. - 1999. - Vol.9, N7. - P.631-635). Однако, как известно, общие фракции йодтиронинов составляют как свободные (функционально активные) тироксин и трийодтиронин, так и связанные (функционально неактивные) гормоны щитовидной железы. Таким образом, недостатком определения соотношения общих фракций йодтиронинов является невозможность изолированного определения особенностей периферического метаболизма функционально активных фракций тиреоидных гормонов.

Указанный недостаток устраняется в предлагаемом изобретении.

Задача изобретения - повышение эффективности диагностики и контроль качества терапии минимальной дисфункции ЩЖ у беременных за счет учета особенностей периферического метаболизма функционально активных фракций гормонов щитовидной железы.

Поставленная задача решается тем, что предварительно определяют уровень свободного тироксина (FT4) в пмоль/л и свободного трийодтиронина (FT3) в пмоль/л и рассчитывают соотношение FT3/ FT4. Величина соотношения FT3/FT4 более 0,28 у беременной указывает на наличие МТД. Диагностическая чувствительность показателя составляет 87,5%, диагностическая специфичность - 87,5% и диагностическая эффективность - 87,5%.

Предлагаемый критерий пограничной дисфункции щитовидной железы позволяет значительно повысить эффективность ранней диагностики МТД и осуществить контроль эффективности терапии МТД препаратами левотироксина, что позволяет существенно снизить количество осложнений беременности, добиться благополучного перинатального исхода и предотвратить развитие нарушений функции щитовидной железы у новорожденного.

Как известно, до 17 нед беременности функциональная активность щитовидной железы плода крайне низка (Esplin M., 1998), поэтому на щитовидную железу беременной накладывается повышенная нагрузка по обеспечению треоидными гормонами как собственного организма, так и плода (Contermpre В., 1994; De Escobar G., 2000). При минимальной тиреоидной дисфункции повышенная потребность в гормонах щитовидной железы сопровождается снижением уровня свободного тироксина (FT4) в крови беременной. Даже небольшое снижение уровня FT4 при беременности сопровождается компенсаторным усилением процессов периферического дейодирования и повышением уровня свободного трийодтиронина (FT3) в крови беременной. Однако даже усиление периферического дейодирования у беременной не в состоянии адекватно обеспечить потребность плода в гормонах щитовидной железы: в тканях плода отмечается значительное снижение уровня тиреоидных гормонов, что приводит к нарушению функциональной активности щитовидной железы новорожденных (Е.В.Королева, 2005). Проведенный нами статистический анализ величины соотношения FT3/FT4 на протяжении гестации у беременных с оптимальными показателями тиреоидного статуса и беременных с МТД показал, что при МТД величина соотношения FT3/FT4 на протяжении беременности достоверно выше. Пограничное значение величины соотношения FT3/FT4 составляет 0,28. Величина соотношения FT3/FT4 более 0,28 у беременной указывает на наличие минимальной тиреоидной дисфункции.

Подробное описание способа и примеры его конкретного выполнения.

В сыворотке крови беременных определяют уровень свободного тироксина (FT4) и свободного трийодтиронина (FT3) с помощью радиоиммунологического анализа по стандартной методике наборами RIA-gnost фирмы «CIS bio international», Франция (нормативные значения согласно рекомендациям фирмы-производителя: FT4 - 9-23 пмоль/л, FT3 - 2,5-5,8 пмоль/л). Затем определяют соотношение FT3/ FT4. Необходимым условием определения данного соотношения является выражение концентрации FT3 и FT4 в единицах измерения пмоль/л. Выявление величины соотношения FT3/FT4 более 0,28 у беременной указывает на наличие МТД, и ей проводят превентивную терапию препаратами левотироксина под контролем параметров тиреоидного статуса (определение уровня свободного тироксина, трийодтиронина и их соотношения, а также тиреотропного гормона) каждые 6-8 недель.

Приводим клинические примеры, поясняющие практическую реализацию способа:

Пример 1.

Беременная А., 27 лет, история болезни №7426/713, впервые поступила в отделение патологии беременных с диагнозом: Беременность 9-10 нед. Отягощенный акушерский анамнез. Угрожающий аборт. Акушерский анамнез отягощен наличием 1 мед. аборта и 1 самоаборта до 12 нед беременности. В жалобах беременной отмечены общая слабость, снижение памяти, внимания, тенденция к запорам, боли внизу живота. Содержание FT4 - 10 пмоль/л (ниже 15-й перцентили нормативных значений), FT3 - 3,2 пмоль/л (норма), ТТГ- 1,5 мМЕ/л (оптимальный). Соотношение FT3/FT4 равно 0,32 (больше нормы). Беременная была отнесена в группу риска по развитию гипофункции щитовидной железы. Рекомендовано динамическое наблюдение, превентивная терапия не проводилась. Контрольное исследование тиреоидного статуса проведено в сроке 18 нед. Жалобы сохраняются. По данным ультразвукового исследования плода - фетоплацентарная недостаточность. Содержание FT4 - 9,4 пмоль/л (ниже нормативных значений), FT3 - 4,1 пмоль/л (норма), ТТГ - 2,2 мМЕ/л (МТД). Соотношение FT3/FT4 равно 0,44 (больше нормы). Диагноз - гипотироксинемия беременных, минимальная тиреоидная дисфункция. Рекомендовано продолжить динамическое наблюдение тиреоидного статуса с контрольным обследованием через 6-8 недель. Проведена терапия фетоплацентарной недостаточности по стандартной методике. В 26 нед жалобы сохраняются, отмечена сухость кожи, боли внизу живота. По данным общеклинического обследования у беременной выявлены признаки угрожающих ранних преждевременных родов. По данным биофизического профиля плода сохраняются признаки фетоплацентарной недостаточности. Уровень FT4 - 8 пмоль/л (ниже нормативных значений), FT3 - 3,9 пмоль/л, ТТГ - 3,2 мМЕ/л. Соотношение FT3/ FT4 равно 0,49. Т.о., несмотря на оптимальный уровень ТТГ в начале гестации при содержании FT4, соответствующем минимальной тиреоидной дисфункции, повышение соотношения FT3/FT4 свыше 0,28 свидетельствует в пользу наличия дисфункции щитовидной железы. Дальнейшее наблюдение за беременной показало, что отсутствие своевременной коррекции пограничной дисфункции щитовидной железы при уровне соотношения FT3/FT4 более 0,28 привело к падению содержания свободного тироксина ниже нормативных значений, повышению содержания ТТГ более 2 мЕД/л, развитию признаков фетоплацентарной недостаточности и невынашивания беременности.

Пример 2.

Беременная Д., 33 лет, история болезни №4872/518, впервые поступила в отделение патологии беременных с диагнозом: Беременность 11-12 нед. Отягощенный акушерский анамнез. Угрожающий аборт. Акушерский анамнез отягощен наличием 2 мед. абортов и 1 самоаборта до 12 нед беременности. В жалобах беременной отмечены подавленное настроение, затрудненное засыпание, прерывистый сон, тенденция к запорам, боли внизу живота. Содержание FT4 - 13 пмоль/л (норма), FT3 - 4,5 пмоль/л (норма), ТТГ - 2,2 мМЕ/л (МТД). Соотношение FT3/FT4 равно 0,35 (больше нормы). Беременная была отнесена в группу риска по развитию гипофункции щитовидной железы. Рекомендовано динамическое наблюдение, превентивная терапия не проводилась. Контрольное исследование тиреоидного статуса проведено в сроке 20 нед. Жалобы сохраняются. По данным общеклинического обследования у беременной выявлены признаки угрожающего позднего аборта. По данным ультразвукового исследования плода отмечена фетоплацентарная недостаточность. Содержание FT4 - 7,8 пмоль/л (ниже нормативных значений), FT3 - 3,9 пмоль/л (норма), ТТГ - 2,5 мМЕ/л (МТД). Соотношение FT3/FT4 равно 0,5 (больше нормы). Диагноз - гипотироксинемия беременных, МТД. Проведена терапия фетоплацентарной недостаточности по стандартной методике. Рекомендовано контрольное обследование тиреоидного статуса через 8 недель. В 28 нед жалобы сохраняются, сохраняются признаки фетоплацентарной недостаточности по данным биофизического профиля плода. Уровень FT4 - 8,6 пмоль/л (ниже нормативных значений), FT3 - 4,1 пмоль/л (норма), ТТГ - 3,4 мМЕ/л (МТД). Соотношение FT3/FT4 равно 0,48 (больше нормы). Из приведенного примера очевидно, что, несмотря на оптимальный уровень FT4, в начале гестации при содержании ТТГ, соответствующем минимальной тиреоидной дисфункции, повышение соотношения FT3/ FT4 свыше 0,28 указывает на наличие у беременной дисфункции щитовидной железы. Об этом свидетельствует дальнейшее динамическое наблюдение за течением гестационного процесса: отсутствие своевременной коррекции пограничной гипофункции щитовидной железы у беременной при уровне соотношения FT3/ FT4 более 0,28 привело к падению содержания свободного тироксина ниже нормативных значений, развитию признаков фетоплацентарной недостаточности и невынашивания беременности.

Пример 3.

Беременная С., 26 лет, история болезни №2918/336, впервые поступила в отделение патологии беременных с диагнозом: Беременность 9-10 нед. Отягощенный акушерский анамнез. Угрожающий аборт. Акушерский анамнез отягощен наличием 2 мед. абортов и 1 неразвивающейся беременности до 12 нед. В жалобах беременной отмечены сухость кожи, тенденция к запорам, нарушения сна, ухудшение памяти, боли внизу живота. Содержание FT4 - 10 пмоль/л (ниже 15-й перцентили нормативных значений), FT3 - 3,8 пмоль/л (норма), ТТГ - 1,8 мМЕ/л (оптимальный). Соотношение FT3/ FT4 равно 0,38 (больше нормы). Тиреоидный статус беременной был расценен как минимальная тиреоидная дисфункция, рекомендована превентивная терапия препаратами левотироксина в дозе 25 мкг/сут под контролем тиреоидного обмена. Контрольное исследование тиреоидного статуса проведено в сроке 18 нед. Жалобы на сухость кожи сохраняются, отмечает нормализацию функции кишечника, улучшение сна. Содержание FT4 - 11,2 пмоль/л (ниже 15-й перцентили нормативных значений), FT3 - 3,4 пмоль/л (норма), ТТГ - 1,8 мМЕ/л (оптимальный). Соотношение FT3/FT4 равно 0,3 (больше нормы). Рекомендовано продолжить прием левотироксина с коррекцией дозы до 50 мкг/сут с контрольным обследованием через 6 недель. В 24 нед.: жалобы отсутствуют, уровень FT4 - 11,9 пмоль/л (ниже 15-й перцентили нормативных значений), FT3 - 3,0 пмоль/л (норма), ТТГ - 1,45 мМЕ/л (норма). Соотношение FT3/FT4 равно 0,25 (оптимальное). Тиреоидный статус беременной расценен как оптимальный. Осложнений со стороны состояния плода на протяжении беременности не отмечено. Рекомендовано продолжить превентивную терапию левотироксином в прежней дозировке до родов под контролем уровня гормонов 1 раз в 6-8 недели. Т.о., определение величины соотношения FT3/FT4 позволило диагностировать минимальную тиреоидную дисфункцию у беременных при сомнительных показателях одного из гормонов (FT4 или ТТГ) и провести своевременную терапию МТД, что предотвратило развитие гипотироксинемии беременных, фетоплацентарной недостаточности и невынашивания беременности. Кроме того, уровень соотношения FT3/ FT4 позволяет контролировать эффективность проводимых терапевтических мероприятий.

Под нашим наблюдением находилось 62 беременные с пограничной гипофункцией щитовидной железы: 32 беременные наблюдались без проведения корригирующей терапии (1-я группа) и 30 беременных получали превентивную терапию препаратами левотироксина в дозе 25-75 мкг/сут (2-я группа). Контрольную группу составили 32 беременные женщины с оптимальными показателями тиреоидного статуса (уровень свободного тироксина выше 12,1 пмоль/л, уровень тиреотропного гормона - ниже 2 мМЕ/л, структурные изменения щитовидной железы отсутствуют). Обследование беременных осуществлялось в I, II и III триместрах.

У беременных 1-й группы медиана соотношения FT3/ FT4 в I триместре составила 0,4, во II триместре - 0,36, в III - 0,39. Течение беременности у женщин 1-й группы осложнилось развитием фетоплацентарной недостаточности во II триместре у 19 беременных (59,4%), в III триместре - у 15 беременных (46,9%); признаки угрожающего аборта и угрожающих преждевременных родов наблюдались у 10 беременных во II, и у 6 беременных в III триместре (31,3% и 18,8% соответственно); маловодие наблюдалось у 2 беременных (6,3%). Роды произошли преждевременно в 35-36 недель - у 1 беременной (3,1%).

У беременных 2-й группы медиана соотношения FT3/FT4 в I триместре составила 0,37, во II триместре - 0,24, в III - 0,23. У пациенток 2-й группы развитие фетоплацентарной недостаточности во II триместре отмечено у 11 беременных (36,6%), в III триместре - у 7 беременных (23,3%); признаки угрожающего аборта и угрожающих преждевременных родов наблюдались у 5 беременных во II, и у 3 беременных в III триместре (16,7% и 10% соответственно); маловодие выявлено у 1 беременной (3,3%). Все роды произошли своевременно в срок доношенной беременности.

В контрольной группе медиана соотношения FT3/FT4 в I триместре составила 0,22, во II - 0,23, в III триместре - 0,25. Осложнения беременности в виде фетоплацентарной недостаточности во II триместре наблюдались у 10 беременных (31,3%), в III триместре - у 7 беременных (21,9%); признаки угрожающего аборта и угрожающих преждевременных родов отмечены у 5 беременных во II и у 3 беременных в III триместре (15,6% и 9,4% соответственно); у 1 беременной (3,1%) выявлено маловодие. Все роды произошли своевременно.

Предлагаемый способ диагностики пограничной дисфункции щитовидной железы может быть использован в качестве скринингового метода для раннего выявления дисфункции щитовидной железы и предотвращения связанных с ней осложнений беременности. В отличие от стандартного гормонального обследования предлагаемый способ учитывает повышенную потребность в гормонах щитовидной железы у беременных и плода и позволяет с высокой эффективностью диагностировать доклинические нарушения функциональной активности щитовидной железы у беременных, а также осуществить контроль эффективности корригирующей терапии.

Противопоказаний к использованию нового способа не выявлено. Предлагаемый способ ранней диагностики минимальной тиреоидной дисфункции позволит повысить эффективность диагностики тиреоидных нарушений у беременных, снизить количество осложнений беременности и улучшить перинатальный исход.

Способ может быть рекомендован к широкому применению в акушерской практике.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и найдет широкое применение для диагностики субклинической минимальной дисфункции щитовидной железы при беременности. Сущность способа: определяют величину соотношения свободного тироксина и свободного трийодтиронина, определяемых в сыворотке крови беременных (FT3/ FT4). Если величина соотношения FT3/ FT4 более 0,28, у беременной диагностируют минимальную тиреоидную дисфункцию и проводят превентивную терапию препаратами левотироксина. Использование способа позволяет повысить эффективность диагностики, а также контролировать качество терапии минимальной тиреоидной дисфункции щитовидной железы у беременных.

Способ ранней диагностики минимальной дисфункции щитовидной железы у беременных, отличающийся тем, что определяют величину соотношения свободного тироксина и свободного трийодтиронина (FT3/ FT4), и если величина соотношения FT3/FT4 более 0,28, у беременной диагностируют минимальную тиреоидную дисфункцию и проводят превентивную терапию препаратами левотироксина.