ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ ВЕН И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2007 года по МПК A61K31/727 A61K31/715 A61K9/06 A61P7/00 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической композиции, которая может быть использована для лечения отечно-болевого синдрома и микроциркуляторно-трофических нарушений, обусловленных венозной недостаточностью нижних конечностей (варикозное расширение вен, острый и хронический тромбофлебит, посттромбофлебитический синдром, хронический лимфостаз), травм мягких тканей (гематомы, вывихи, растяжения), а также для ускорения грануляции и эпителизации трофических язв в фазе регенерации.

В последние годы отмечается неуклонный рост числа заболеваний вен воспалительного (флебиты, тромбофлебиты) и невоспалительного (атеросклероз, тромбоз) характера. Это связано с общим старением населения, увеличением распространенности онкологических заболеваний, все более частым возникновением наследственных и приобретенных нарушений системы гемостаза, неконтролируемым приемом гормональных средств и ростом травматизма. У пациентов с этими заболеваниями часто отмечается воспаление пораженных сосудов. Заболевания, связанные с хронической венозной недостаточностью, характеризуются такими проявлениями, как отек и трофические поражения, варикозное расширение вен, тромбофлебит, перифлебит, посттромботический синдром, посттравматический отек и гематомы, пролежни и т.д.

Варикозная болезнь вен нижних конечностей - самая частая патология периферических сосудов, поражающая свыше 50% трудоспособного населения. Первые признаки заболевания обнаруживают у 12% школьников в возрасте 10-14 лет. В 20% случаев варикозная болезнь протекает с различными осложнениями (нарушения трофики кожи, трофические язвы, тромбофлебиты и др.), что приводит к значительному снижению трудоспособности, а в ряде случаев - к стойкой ее утрате. Варикозная болезнь - полиэтиологическое заболевание, в происхождении которой играют роль генетически детерминированная предрасположенность, гормональные влияния (беременность, прием эстрогенов), половая принадлежность (женщины болеют в 3-4 раза чаще), конституция (обычно, заболевают люди высокого роста, имеющие повышенную массу тела), расовая принадлежность (редко болеют люди с желтым и черным цветом кожи), особенности образа жизни и трудовой деятельности (длительное пребывание в положении стоя, тяжелая физическая нагрузка).

В настоящее время возросла частота тромботического поражения вен. Эпидемиологические данные показывают, что тромбоз глубоких вен нижних конечностей (наиболее частой и опасной разновидности) в общей популяции составляет около 160 случаев на 100000 человек с частотой фатальной тромбоэмболии легочных артерий 60 случаев на 100000 населения. Легочная тромбоэмболия, обусловленная в основном тромбозом в системе нижней полой вены, стала одной из главных причин послеоперационной летальности, особенно в травматологии и ортопедии. В экономически развитых странах эмболические осложнения вышли на I место среди причин материнской смертности.

Лечебные мероприятия при венозных патологиях основаны на комплексной терапии. При нарушениях венозного кровообращения - застойных явлениях, расширении вен, флебитах и тромбофлебитах, широко применяют ангиопротекторы, которые еще называют капилляропротекторами. Большая группа флебоактивных средств (троксерутин, детралекс, эскузан, цикло-3-форт и др.) не только улучшает венозный и лимфатический отток, но и уменьшает проницаемость капилляров, повышает тонус сосудистой стенки, оказывает противоотечное действие. Их назначают на срок 4-6 недель и в последующем используют для курсового лечения в период реабилитации.

Лечение тромбофлебита требует принятия безотлагательных мер для рассасывания тромба. Кроме того, меры, направленные на уменьшение воспалительного процесса в сосудах, предупреждают образование новых тромбов, а своевременное лечение воспалительных заболеваний сосудов способствует сохранению функции органов.

Для лечения патологии вен в последние годы стали чаще использовать препараты для местного применения, что позволяет наносить лекарственное средство на пораженный участок, избегая при этом развития побочных эффектов. Так, применяется в качестве наружного средства при отеках и болях, связанных с венозной недостаточностью, а также при ушибах гель (2%) троксевазин - действующее вещество троксерутин (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М. ООО "Новая волна", 2002 г., т.1, с.441).

Вещества, действующие на различные стороны патологического процесса при заболеваниях вен, могут применяться также в комбинациях, что позволяет расширить диапазон терапевтического действия препарата.

В патенте США 4707360, 1987 г. и патенте США 5786384, 1998 г. защищена фармацевтическая композиция, обладающая сосудозащитной активностью, включающая в качестве активного компонента (а) коэнзим Q 10 и (б) компонент, выбранный из группы, включающей, в частности, гепарин или троксерутин, в количестве от 10:1 до 164 компонента (а) к компоненту (б). В примерах приведен состав мази, включающей 1% коэнзима Q 10 и 10000 ЕД гепарина на 100 г мази. Примеров с троксерутином не приведено.

В патенте США 4938960, 1990 г. описана фармацевтическая композиция, содержащая 200 мг витамина Е и один компонент, выбранный из группы улучшающих циркуляцию крови агентов, а также обычные носители. Приведены следующие примеры:

Пример 1: на 100 г мази: 400 мг аллантоина, 400 мг декспантенола, 5 г D-альфа-токоферола, 30000 ЕД гепарина. Пример 3: на 100 г мази: 400 мг аллантоина, 400 мг декспантенола, 8,8 г D-альфа-токоферола или D,L-альфа-токоферола, 30000 ЕД гепарина. Пример 9: на 100 г мази: 8 г D-альфа-токоферола, 400 мг аллантоина, 400 мг декспантенола, 150000 ЕД гепарина. Также в качестве одного из компонентов в описании упоминается троксерутин, но примеров получения препарата на его основе с декспантенолом или гепарином не приведено. Известная композиция эффективна для лечения кожи, например от аллергии, и ее защиты от УФ-излучения, но сведения о ее применении в терапии заболеваний вен отсутствуют.

Ряд комбинированных препаратов для лечения заболеваний вен активно применяется в медицинской практике. Известна гепариновая мазь для лечения поверхностных тромбофлебитов конечностей, флебитов после повторных внутривенных инъекций, тромбоза геморроидальных вен, язв конечностей (Машковский М.Д., там же, с.457). В качестве активного начала мазь содержит комбинацию, на 100 г мази: гепарина 10000 ЕД, анестезина 4 г, бензилового эфира никотиновой кислоты 0,08 г.

Препарат Эссавен содержит в качестве активного начала комбинацию гепарина (в виде натриевой соли) 10000 ЕД и эсцина 1 г/на 100 г мази (Машковский М.Д., там же, с.443).

Препарат Долобене гель содержит гепарин натрий - 50000 ЕД и декспантенол - 2,5 г /на 100 г геля, а в качестве усилителя активности диметилсульфоксид. (СПРАВОЧНИК ВИДАЛЬ, Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармаСервис, 2004 г., с.Б-411). Однако указанные препараты могут проявлять сильные аллергические побочные эффекты, а снижение содержания действующих ингредиентов негативно сказывается на терапевтической активности.

Как следует из литературы, одним из основных действующих веществ в лечении заболевания вен является троксерутин, обладающий ангиопротективным и противоотечным действием (Машковский М.Д., там же, с.441; СПРАВОЧНИК ВИДАЛЬ, 2004 г., там же, с.3-1427), и при его применении могут дополнительно назначаться другие препараты, например гепарин или декспантенол. Однако фармацевтические композиции, содержащие комбинацию троксерутина, гепарина и декспантенола в одной лекарственной форме, в литературе не описаны.

Таким образом, учитывая необходимость в эффективных и безопасных комбинированных лекарственных препаратах для лечения заболевания вен для местного применения, по-прежнему актуальной является задача разработки комбинированного препарата в виде мягкой лекарственной формы, который бы обладал полифункциональным действием, направленным на разные стороны патологического процесса, обусловленного венозной недостаточностью. Такой препарат должен проявлять ангиопротекторное действие, устранять патологию микроциркуляции, оказывая антикоагулянтное и противовоспалительное действие, способствовать ускорению репаративных процессов.

Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию троксерутина, декспантенола, гепарина в виде натриевой соли и фенилэтилового спирта и целевые добавки при следующем соотношении компонентов, г/на 100 г общей массы композиции:

Троксерутин1,0-4,0Декспантенол3,0-8,0Гепарина натриевая соль10000-50000 ЕДФенилэтиловый спирт0,4-2,0Целевые добавкидо 100 г

Как следует из уровня техники, применение в качестве активного начала сочетания троксерутина, гепарина, декспантенола и фенилэтилового спирта в одной лекарственной форме предложено впервые. И именно это сочетание является основой в решении поставленной задачи.

Целевые добавки означают вспомогательные вещества, обычно применяемые в фармацевтической промышленности при изготовлении мягких лекарственных форм, такие как компоненты основы-носителя, например гелеобразователи, вода, неводные растворители, например пропиленгликоль, бутиленгликоль, диметилсульфоксид, регуляторы кислотности, отдушки.

Исходя из нормальной реакции кожи предпочтительный интервал рН фармацевтического препарата составляет 4,5-7,0, более предпочтительно - 5,0-6,5.

Более предпочтительными интервалами содержания ингредиентов являются следующие, г/на 100 г:

Троксерутин1,2-2,5Декспантенол4,2-6,0Гепарина натриевая соль25000-35000 ЕДФенилэтиловый спирт0,5-1,5Целевые добавкидо 100 г

Новую фармацевтическую композицию выполняют в виде мягкой лекарственной формы, предпочтительно в виде геля, так как последняя лекарственная форма является наиболее удобной для наружного применения при лечении венозных патологий.

В этом случае в качестве целевых добавок композиция предпочтительно включает гелеобразователь, загуститель/регулятор кислотности и растворитель/солюбилизатор.

В качестве гелеобразователя согласно изобретению могут использоваться полиакрилатные смолы и смолы на основе полиакрилатных сополимеров, предпочтительно сополимеры акриловой кислоты - карбомеры, которые поставляются на рынок под торговым названием CARBOPOL, в частности CARBOPOL 934P, 940, 971Р и 980. Предпочтительно в качестве гелеобразователя применять карбомеры марок 940 или 980, которые совместно с загустителем/регулятором кислотности обеспечивают оптимальную вязкость и рН предлагаемой фармацевтической композиции.

В качестве загустителя/регулятора кислотности возможно использование бикарбоната натрия, гидроксида натрия, гидроксида калия, органических аминов, например триэтаноламина или трометамола, предпочтительно трометамола.

Примерами растворителей/солюбилизаторов являются водорастворимые макроголи, такие как полиэтиленгликоль со средним молекулярным весом от 200 до 600, пропиленгликоль, бутиленгликоль, (1,2,3)-триацетин, ди- или неполные эфиры низкомолекулярного моно- или полиоксиалкандиола, изопропиловый спирт, этиловый спирт, диметилсульфоксид и вода, предпочтительно комбинация неводного растворителя, в частности гликоля и воды. В наиболее предпочтительном варианте композиции в качестве неводного растворителя/солюбилизатора используется пропиленгликоль, который вводят в комбинации с водой. Пропиленгликоль способствует лучшему проникновению действующих веществ в заявленной концентрации в пораженные ткани и оказывает также смягчающее действие на кожу.

В предпочтительном варианте изобретения композиция содержит ингредиенты в следующем соотношении, г/на 100 г общей массы композиции:

Троксерутин1,2-2,5Декспантенол4,2-6,0Гепарина натриевая соль25000-35000 ЕДФенилэтиловый спирт0,5-1,5Гелеобразователь0,2-3,0Загуститель/регулятор кислотностидо рН 5,0-6,5Неводный растворитель/солюбилизатор1,0-30,0Водадо 100 г

В наиболее предпочтительном варианте изобретения композиция содержит комбинацию троксерутина, декспантенола, гепарина в виде натриевой соли и фенилэтилового спирта и целевые добавки, в качестве которых применяются карбомер как гелеобразователь, трометамол как загуститель/регулятор кислотности, пропиленгликоль как неводный растворитель/солюбилизатор и воду при следующем соотношении ингредиентов, г/на 100 г:

Троксерутин1,5-2,5Декспантенол4,5-5,5Гепарина натриевая соль25000-35000 ЕДФенилэтиловый спирт0,7-1,3Карбомер0,4-1,0Трометамолдо рН 5,0-6,5Пропиленгликоль5,0-15,0Водадо 100 г

Предпочтительно в качестве карбомера применять карбомер 940 или 980.

Заявляемая композиция может применяться в качестве ангиопротективного, противовоспалительного, антитромботического и репаративного средства при хронической венозной недостаточности с такими проявлениями, как отек и трофические поражения, при варикозном расширении вен, тромбофлебите, перифлебите, посттромботическом синдроме, посттравматическом отеке и гематомах, трофических язвах, пролежнях и т.д.

В патогенезе перечисленных заболеваний большую роль играют воспалительные процессы в стенках вен, капиллярах и перикапиллярных тканях с характерными альтернативными процессами в соединительно-тканных и клеточных структурах под влиянием лизосомальных ферментов и макрофагов, расстройства микроциркуляции и трофики тканей, сопровождающиеся стазом, агрегацией форменных элементов и тромботической микрообтурацией, а также активация калликреиновой системы с накоплением в поврежденных тканях различных физиологически активных веществ, являющихся медиаторами и модуляторами воспаления.

Новое лекарственное средство включает комбинацию троксерутина, декспантенола, гепарина и фенилэтилового спирта. Троксерутин обладает ангиопротективными свойствами, уменьшает сосудисто-тканевую проницаемость, способствует нормализации микроциркуляции, оказывает противоотечное и противовоспалительное действие, улучшает трофику тканей. Второй компонент активного начала - декспантенол, пополняя резерв эндогенной пантотеновой кислоты, активирует метаболические процессы, стимулирует регенерацию тканей и ранозаживление. Антикоагулянт прямого действия гепарин обладает антитромботическим эффектом. Фенилэтиловый спирт является антисептиком-консервантом. Кроме того, фенилэтиловый спирт обладает приятным ароматом и выполняет функцию отдушки, придавая препарату запах розового масла.

На основании изложенного специфическое фармакологическое действие нового лекарственного средства изучали в следующих сериях опытов:

- ангиопротективную активность в условиях патологически повышенной сосудисто-тканевой проницаемости у крыс, вызванной внутрикожным введением промотора и медиатора воспаления - гистамина;

- репаративную активность на модели плоскостных полнослойных асептических ран у крыс;

- антиэкссудативную активность в условиях экспериментальной модели травматического повреждения стопы, многие звенья в механизме развития которого патогномоничны расстройствам микроциркуляции и трофики тканей при хронической венозной недостаточности у человека.

Опыты по фармакологическим исследованиям специфического действия проводили на нелинейных половозрелых крысах-самцах. В период акклиматизации после перевозки из питомника (2 недели) и во время эксперимента крысы находились в виварии при 18-25°С, влажности 50-60%, естественном световом режиме "день-ночь", в стандартных пластиковых клетках, на стандартном пищевом рационе. Отбор крыс и формирование групп проводили методом "случайных чисел". Статистическую обработку результатов исследования фармакологической активности проводили по общепринятым в фармакологии методам, рассчитывая средние значения показателей и стандартную ошибку. Достоверность различий между средними определяли по t критерию Стьюдента. Вероятность полученных результатов оценивали на уровне значимости не менее 95% (Р<0,05). Исследования были проведены с соблюдением требований Европейской конвенции по гуманному обращению с животными, используемыми для экспериментальных и научных целей.

При исследовании антиэкссудативной активности травматический отек вызывали на фоне наркоза (нембутал, 30 мг/кг, в/б) ударом груза массой 500 г, свободно падающего с высоты 40 см на подошвенную поверхность правой задней стопы крыс (при строгом условии неповреждения голеностопного сустава). Препараты наносили на правую заднюю (воспаленную) стопу крыс в эквивалентных дозах по действующему веществу (10 мг/лапу в пересчете на троксерутин) через 2 часа после травмы и в последующем 1 раз в сутки до полного регресса отека в количестве, достаточном для обработки равномерным тонким слоем всей поверхности голеностопа.

Регистрацию объема стопы осуществляли до, через 2 ч после травмы и в дальнейшем ежедневно 1 раз в сутки на электронном плетизмометре (Уго Базиле, Италия; мод. 7150). Антиэкссудативную активность препаратов определяли в динамике, оценивая ее по степени ингибирования прироста отека стопы на фоне препаратов по сравнению с контролем - группой нелеченных животных. Эффект препарата рассчитывали по формуле: [(ΔV_к-ΔV_o)/ΔV_к]×100%, где ΔV_o и ΔV_к - средний прирост объема отечной стопы в опытной и контрольной группах. Травмирование задней стопы крыс сопровождается быстрым развитием отека, максимальный прирост которого регистрируется через 2 ч после нанесения травмы. Регресс отека в группе контрольных нелеченных крыс происходит постепенно и достаточно медленно. Нормализация объема травмированной стопы в контроле наблюдается на 12-14 сутки.

Установлено, что нанесение на поверхность стопы животных заявляемого препарата и препарата сравнения через 2 ч после травмы и в последующем ежедневно 1 раз в сутки обеспечивает выраженное антиэкссудативное действие. Эффект исследуемых препаратов проявляется уже через сутки после начала лечения и составляет для новой композиции - 14,7%, а для препарата сравнения (гель Троксевазин) - 6,5%. В дальнейшем действие препаратов возрастает и составляет соответственно: на 3 сутки - 52,4% и 26,2%, на 5 сутки - 60,2% и 43,1%, на 7 сутки - 68,8% и 51,9%, на 10 сутки - 95,1% и 61,3% соответственно. Суммарный антиэкссудативный эффект заявляемого средства, рассчитанный как площадь под кривой "время-эффект", составляет 561,9, что превосходит данный показатель для препарата сравнения (370,1) примерно на 52%. Полный регресс воспалительного отека при накожном применении предлагаемой комбинации наблюдается через 10 суток, т.е. быстрее, чем у крыс, леченных референс-препаратом, и в нелеченном контроле.

Сравнительную ангиопротективную активность оценивали по нормализующему влиянию на патологически повышенную сосудисто-тканевую проницаемость. Исследуемые препараты наносили тонким слоем на предварительно депилированный участок кожи крыс в области живота площадью 3×3 см в эквивалентном количестве (10 мг/кг в пересчете на троксерутин) 2 раза в сутки в течение 3 дней. На третьи сутки после аппликации препаратов животных наркотизировали (этаминал натрия, 30 мг/кг, в/б), после чего через 15 мин вызывали нарушение сосудисто-тканевой проницаемости путем внутрикожной инъекции 0,1 мл 0,1% раствора гистамина в депилированный участок кожи живота. Синий Эванса (1% раствор, 0,2 мл/100 г) вводили в правую подкожную вену бедра задней конечности крыс непосредственно после образования гистаминовой папулы.

Регистрировали длительность периода до начала окрашивания гистаминовой папулы (латентный период) и общую продолжительность окрашивания. Ангиопротективный эффект изучаемых препаратов оценивали по увеличению указанных показателей относительно нелеченных контрольных животных, рассчитывая по формуле: [(Т_к-Т_о)/Т_k]×100%, где Т_к - среднее время окрашивания в контрольной группе животных, Т_о - время окрашивания в опытных группах. Как известно, увеличение количественной выраженности этих показателей указывает на нормализацию сосудисто-тканевой проницаемости и свидетельствует о наличии ангиопротективной активности у исследуемого препарата.

Полученные данные показывают, что курсовое накожное нанесение предлагаемого средства нормализует патологически повышенную гистамином сосудисто-тканевую проницаемость. Это выражается в значительном возрастании всех показателей: латентный период увеличивается на 64,1%, время окрашивания - на 59,0%, общая продолжительность окрашивания - на 61,8%. Таким образом, новая композиция вызывает выраженное подавление гистамин-индуцированного повышения сосудисто-тканевой проницаемости у крыс, при этом его ангиопротективный эффект соответствует активности препарата сравнения.

Модель полнослойных асептических ран у крыс является наиболее распространенной при изучении фармакологии процессов репарации кожи. Раны наносили на предварительно депилированные участки кожи крыс в области спины по обе стороны от позвоночника с помощью металлического пробойника диаметром 11 мм. Операцию проводили под общим наркозом (этаминал натрия, 30 мг/кг, в/б). Исходная площадь одной раны составляла 95 мм². Полученные раны находились на расстоянии 1,5-2,0 см друг от друга. Препараты в эквивалентных дозах по действующему веществу (10 мг/животное в пересчете на декспантенол) наносили на всю площадь ран непосредственно после их образования, затем через 6 ч и в дальнейшем ежедневно дважды в сутки (утром и вечером) в количестве, достаточном для обработки поверхности ран равномерным тонким слоем.

Лечение проводили до полного заживления ран, критерием которого являлась эпителизация всей площади раневой поверхности. Контролем служила группа нелеченных крыс. Репаративный эффект исследуемых препаратов определяли в динамике на 1, 2, 3, 4, 5, 7 и 10 сутки, оценивая площадь зажившей поверхности раны по отношению к данному показателю в контрольной группе. Для этого определяли площадь незажившей поверхности раны планиметрическим методом путем перенесения контуров раны на миллиметровую бумагу и рассчитывали площадь репарации как разность между исходной площадью раны 95 мм² и площадью незажившей поверхности у опытных и контрольных крыс. Эффект препарата рассчитывали по конечной формуле: [(S_к-S_o)/(95-S_к)]×100%, где S_к и S_o - соответственно площади незажившей раневой поверхности в контрольной и опытной группах. Оценивали также степень сокращения срока полного заживления ран под влиянием исследуемых препаратов по формуле: [(Т_к-Т_о)/Т_к]×100%, где Т_к и Т_о - время заживления ран в контрольной и опытной группах соответственно. Помимо этого, проводили визуальную оценку состояния тканей вокруг раны, регистрируя наличие отека, гиперемии, гнойных процессов, наличие и сроки отторжения струпа.

Как свидетельствуют данные, сокращение площади ран у животных всех групп в течение 1-х суток после их нанесения происходит достаточно интенсивно: средняя площадь ран (S) сокращается с 95 мм² до 68,0-72,4 мм². В дальнейшем скорость уменьшения S у контрольных (нелеченных) животных резко уменьшается и в течение 2-5 суток значение S убывает незначительно. Согласно представлениям о фазах раневого процесса, данный период соответствует фазе ацидоза - накопления в ране кислых продуктов распада вследствие резкого нарушения процессов дыхания. Начиная с 5-7 суток, заживление контрольных ран идет более интенсивно, однако активность этого процесса существенно уступает таковому у леченных животных. Нанесение на раны заявляемого средства значительно ускоряет ранозаживление, статистически достоверно уменьшая площадь раневой поверхности сравнительно с нелеченными крысами в течение всего периода наблюдения. Стимуляция репарации под влиянием исследуемых препаратов наиболее выражено проявляется на 2-5 дни лечения. Вместе с тем, в течение первых 4-х суток лечения наблюдается отчетливая тенденция в сторону более высокой репаративной активности нового состава относительно препаратов сравнения; на третьи сутки регистрируемые различия достигают статистической достоверности. Максимальный ранозаживляющий эффект заявляемого состава развивается быстрее (на 3-и сутки) и составляет 87,2%, тогда как наиболее выраженное действие для референс-препаратов (действующее вещество декспантенол или его комбинация с гепарином) наблюдается на 4-е сутки и проявляется слабее - 60-62%. У животных опытных групп отсутствует стадия выраженной задержки сокращения площади раны, как это имеет место у нелеченных животных на 3-5 сутки, что также согласуется с данными литературы о течении раневого процесса в присутствии стимуляторов репарации. В дальнейшем различие между площадью у леченых и контрольных крыс уменьшается, сохраняясь в пределах 9-25% на протяжении всего периода лечения. Полная репарация ран у контрольных нелеченных крыс наблюдается лишь на 14-16 сутки, тогда как у животных опытных групп - к 10-12 суткам. Таким образом, срок заживления ран под влиянием заявляемого препарата сокращается примерно на 25%.

Суммарный репаративный эффект заявляемого средства, рассчитанный как площадь под кривой "время-эффект", составляет 354,5, что превосходит данный показатель для препарата сравнения (246,8) примерно на 44%.

При лечении ран исследуемыми препаратами снижается риск их инфицирования. В контрольной нелеченной группе животных количество ран, осложненных гнойным процессом, составило 31%. В опытной группе животных, леченных препаратами сравнения, количество ран, осложненных гнойным процессом, составляет не менее 12,5% от их общего количества. В опытной группе животных, леченных новой композицией, гнойных осложнений не наблюдалось.

Результаты проведенных исследований по изучению острой токсичности показали, что заявляемый препарат относится к малотоксичным веществам. Нанесение препарата на кожу крысам в дозе 2,7 г/кг и кроликам в дозе 0,5 г/кг гибели животных не вызывало.

Результаты, полученные в хроническом эксперименте, показали, что нанесение предлагаемой композиции на кожу крыс в течение трех месяцев в дозах 135 мг/кг и 540 мг/кг (1/20 и 1/10 от максимальной дозы, изученной в остром экперименте) не вызывает патологических изменений в общем состоянии животных, динамике массы, функциональном состоянии ЦНС, электрофизиологической активности миокарда, показателях периферической крови, выделительной функции почек и функциональном состоянии печени крыс.

Результаты, полученные в хроническом эксперименте на кроликах, показали, что накожные аппликации нового препарата в дозах 0,05 г/кг и 0,1 г/кг (1/10 и 1/5 от максимальной дозы, изученной в остром эксперименте) в течение трех месяцев не оказывают токсического влияния на общее состояние, поведение и прирост массы животных; препарат не оказывает токсического влияния на электрофизиологическую активность миокарда, не изменяет биохимические показатели, характеризующие функциональное состояние печени и почек.

Результаты проведенного патоморфологического исследования показали, что новый состав при хроническом накожном нанесении в исследованных дозах не изменяет коэффициенты массы внутренних органов крыс и кроликов; препарат не вызывает органических изменений в паренхиме и строме сердца, селезенки, почек, печени, надпочечников крыс и кроликов, тимуса и поджелудочной железы кроликов.

Заявляемая композиция не обладает местнораздражающими свойствами, что подтверждено гистологически.

Изучение аллергизирующих свойств новой композиции на морских свинках было проведено с использованием реакции специфического лизиса лейкоцитов, реакции непрямой дегрануляции тучных клеток, реакции агломерации лейкоцитов, определения циркулирующих иммунных комплексов, аппликационной кожной пробы и клинических наблюдений. Полученные результаты показывают, что композиция согласно изобретению в дозе 25 мг/см² (100 мг/животное) при нанесении в течение 14 и 28 дней не вызывает развития аллергических реакций.

Данные проведенных исследований по изучению антимикробного действия нового состава показывают, что препарат оказывает высокоэффективное бактерицидное и фунгицидное действие, которые превосходят требования критерия А Европейской фармакопеи.

В целом, результаты биологических исследований свидетельствуют, что заявляемый препарат оказывает комплексное воздействие по устранению патологического процесса - проявляет выраженное противовоспалительное действие, нормализует микроциркуляцию, эффективно стимулирует репарацию, предотвращает нагноение ран и при этом не обладает побочными эффектами. Сравнительные исследования с препаратами-аналогами показали, что разработанный препарат не уступает им по ангиопротекторной активности, существенно превосходя по антиэкссудативному и репаративному действию.

Способ получения новой комбинированной фармацевтической композиции заключается в том, что декспантенол прибавляют к смеси троксерутина, гепарина в виде натриевой соли, фенилэтилового спирта и остальных целевых добавок, при необходимости добавляют загуститель/регулятор кислотности и перемешивают до однородного состояния.

Целесообразно вводить декспантенол в виде раствора в соответствующем растворителе. В предпочтительном варианте способа получения готовят по отдельности дисперсию гелеобразователя в воде (а), раствор декспантенола в воде (б), смесь троксерутина, натриевой соли гепарина, фенилэтилового спирта и неводного растворителя/солюбилизатора с последующим растворением в воде (в), раствор загустителя/регулятора кислотности в воде (г), смешивают последовательно (а), (в), (б), добавляют (г), перемешивают и при необходимости фасуют в тубы.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение и являются лишь поясняющими, но не ограничивающими.

Типовой пример. В реактор № 1 загружают около половины от всего количества воды, порциями добавляют предварительно взвешенный гелеобразователь, перемешивают до получения однородной дисперсии (масса а). В реактор № 2 загружают декспантенол, добавляют равное количество воды, перемешивают до получения однородного раствора (б). В реактор № 3 отвешивают неводный растворитель/солюбилизатор, затем загружают отвешенные порошки гепарина и троксерутина, перемешивают до полного смачивания лекарственных веществ растворителем, затем добавляют фенилэтиловый спирт. По окончании смачивания в реактор добавляют воду (масса в). Отдельно готовят раствор загустителя/регулятора кислотности в оставшемся количестве воды (г). Затем в реактор № 1 к (а) прибавляют порциями массу (в), тщательно перемешивают, а затем при перемешивании загружают в тот же реактор раствор декспантенола (б). После этого прибавляют при перемешивании порциями раствор (г). Перемешивание производится под вакуумом до образования однородной массы. Полученный состав фасуют в тубы.

Конкретные примеры осуществления изобретения представлены в таблице. В примере 1 используют в качестве гелеобразователя - карбомер 980, загустителя/регулятора кислотности - трометамол, неводного растворителя/солюбилизатора - пропиленгликоль, в примере 2 используют в качестве гелеобразователя - карбомер 940, загустителя/регулятора кислотности - трометамол, неводного растворителя/солюбилизатора - бутиленгликоль, в примере 3 применяют в качестве гелеобразователя - карбомер 971P, загустителя/регулятора кислотности - гидроксид натрия, неводного растворителя/солюбилизатора - пропиленгликоль, в примере 4 используют в качестве гелеобразователя - карбомер 980, загустителя/регулятора кислотности - трометамол, неводного растворителя/солюбилизатора - дипропиленгликоль.

Полученный по примерам 1-4 препарат, содержащий комбинацию троксерутина, декспантенола, фенилэтилового спирта и гепарина натриевой соли, имеет срок годности не менее 2 лет.

ТаблицаИнгредиентыСодержание, г/на 100 г общей массыПримеры 1234Троксерутин2,01,04,02,5Декспантенол5,03,08,05,5Гепарина натриевая соль30000 ЕД50000 ЕД10000 ЕД35000 ЕДФенилэтиловый спирт1,02,00,40,7Целевые добавки, в т.ч.:    - гелеобразователь0,50,23,01,0- загуститель/регулятор кислотностидо рН 6,0до рН 5,0до рН 7,0до рН 6,5- неводный растворитель/солюбилизатор11,21,030,015,0- водадо 100 гдо 100 гдо 100 гдо 100 г

Изобретение относится к области медицины, конкретно к лекарственному препарату в виде мягкой лекарственной формы, включающему комбинацию троксерутина, декспантенола, гепарина в виде натриевой соли, фенилэтилового спирта и целевых добавок. В качестве последних целесообразно использовать гелеобразователь, загуститель/регулятор кислотности и растворитель/солюбилизатор. Изобретение также раскрывает способ получения новой комбинированной фармацевтической композиции, включающий прибавление декспантенола, предпочтительно в виде раствора, к смеси остальных ингредиентов, при необходимости добавление загустителя/регулятора кислотности и перемешивание до однородного состояния. Новая композиция не обладает побочным действием и характеризуется высокой фармакологической активностью. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Фармацевтическая композиция в виде мягкой лекарственной формы, обладающая ангиопротективным, противовоспалительным, антитромботическим и репаративным действием, содержащая комбинацию троксерутина, декспантенола, гепарина в виде натриевой соли и фенилэтилового спирта, и целевые добавки при следующем соотношении ингредиентов, г/на 100 г общей массы композиции:

Троксерутин1,0-4,0Декспантенол3,0-8,0Гепарина натриевая соль10000-50000 ЕДФенилэтиловый спирт0,4-2,0Целевые добавкиДо 100 г

Троксерутин1,2-2,5Декспантенол4,2-6,0Гепарина натриевая соль25000-35000 ЕДФенилэтиловый спирт0,5-1,5Целевые добавкиДо 100 г

Троксерутин1,2-2,5Декспантенол4,2-6,0Гепарина натриевая соль25000-35000 ЕДФенилэтиловый спирт0,5-1,5Гелеобразователь0,2-3,0Загуститель/регулятор кислотностиДо рН - 5,0-6,5Неводный растворитель/солюбилизатор1,0-30,0ВодаДо 100 г

Троксерутин1,5-2,5Декспантенол4,5-5,5Гепарина натриевая соль25000-35000 ЕДФенилэтиловый спирт0,7-1,3Карбомер0,4-1,0ТрометамолДо рН 5,0-6,5Пропиленгликоль5,0-15,0ВодаДо 100 г