СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ВЫЖИВАЕМОСТИ БОЛЬНЫХ ЭНДОМЕТРИОИДНЫМ РАКОМ ТЕЛА МАТКИ Российский патент 2007 года по МПК A61B10/00 G01N33/53 

Изобретение относится к медицине, точнее к онкогинекологии, и может найти применение при лечении злокачественных опухолей матки.

Заболеваемость раком тела матки неуклонно возрастает и опережает другие злокачественные опухоли гениталий. В России за последние 15 лет она увеличилась почти на 60%.

Эндометриоидный рак тела матки или эндометриоидная аденокарцинома является наиболее распространенной формой опухоли эндометрия. Так, неэндометриоидные опухоли, по данным различных авторов, встречаются от 6.8% до 9.1% среди всех больных раком эндометрия. В связи с этим наше исследование посвящено оценке течения заболевания эндометриоидной аденокарциномой. Анализ уникальных по численности наблюдений показывает, что, несмотря на достигнутые успехи в разработке комплексных методов лечения этой патологии, 5-летняя выживаемость больных раком эндометрия, по сводным данным Международной Федерации гинекологов и акушеров (FIGO), составляет 67.7%. Кроме того, традиционное представление о благоприятном прогнозе исхода заболевания нуждается в пересмотре: 5-летнее излечение достигается лишь у каждых двух из трех больных.

Известно, что от рака эндометрия 22.4% больных умирает, не прожив 5 лет, от рецидивов и метастазов. При этом традиционные методы лечения оказываются неэффективными у каждой 5-й больной. Поскольку клиническое течение и прогноз исхода заболевания остаются в достаточной степени непредсказуемыми даже для больных с одинаковым распространением злокачественного процесса, чрезвычайно актуальным является поиск критериев, которые позволят с большей точностью определять группы больных с неблагоприятными прогностическими факторами и разрабатывать для них оптимальные программы комбинированного и комплексного лечения.

Прогностические факторы - это клинические, патологоанатомические и биологические особенности онкологических больных и их опухолей, которые предсказывают исход заболевания, т.е. выживаемость, как правило, понимается 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость, а также вероятность возникновения рецидива и метастазов.

К настоящему времени в литературе сообщается более чем о 100 факторах прогноза, дающих представление о биологическом поведении опухоли. В эндометриоидной аденокарциноме тела матки в настоящее время хорошо изучены общепринятые клинико-морфологические факторы прогноза, такие как гистологический тип опухоли, степень ее морфологической дифференцировки, глубина инвазии миометрия, лимфоваскулярная инвазия, стадия заболевания. Однако, как выше сказано, даже в клинически однородной группе больных прогноз заболевания очень часто остается непредсказуемым. Так, нередко наблюдается несоответствие относительно благоприятных клинико-морфологических параметров опухоли крайне агрессивному ее поведению. В связи с этим в последнее время для предсказания клинического течения новообразований и исхода заболевания большое значение придают клеточным маркерам, которые обеспечивают два практических результата: выявление группы риска, требующего дополнительного лечения или более тщательного наблюдения среди больных ранними стадиями, не подлежащих адъювантной терапии по другим клиническим и лабораторным показателям, и индивидуализации схем адъювантного лечения больных с распространенным процессом.

Важное значение для прогноза исхода заболевания, как считает ряд исследователей, имеет определение в энометриоидном раке тела матки экспрессии HER2 [Hetzel DJ., Gynecol. OncoL, Vol.47, p.179-185, 1992]. Из 247 больных раком эндометрия у 15% автор обнаружил выраженную сверхэкспрессию HER2 в опухолях, у 56% - умеренную сверхэкспрессию, у 27% больных экспрессия HER2 в опухолях отсутствовала. При этом 5-летняя выживаемость больных со сверхэкспрессией HER2 в опухоли оказалась равной 56% против 83% у больных с умеренной сверхэкспрессией HER2 и 95% у больных, опухоли которых не экспрессировали HER2.

Согласно другому исследованию [Riben M.W. et al., Med.Pathol., Vol.10, p.823-831,1997] также считается возможным использование HER2 для прогноза исхода заболевания эндометриоидным раком тела матки. Авторы исследовали амплификацию HER2 в опухолях 63 больных с I стадией заболевания и обнаружили, что в 38% случаев с положительной амплификацией HER2 прогноз был плохим и связан с высоким риском рецидива, в связи с чем авторами была предложена более интенсивная схема лечения.

Saffari В. et al. [Cancre Res., Vol.55, p.5693-5698, 1995] также отмечают, что у пациентов с эндометриоидным раком тела матки, чьи опухоли экспрессировали HER2 (таких больных было 52%), адъювантная химиолучевая терапия увеличивала выживаемость в противоположность пациенткам, опухоли которых не экспрессировали HER2.

Известно исследование, посвященное анализу амплификации и экспрессии HER2 и экспрессии индекса пролиферации другого иммуногистохимического показателя - Ki-67 - в эндометриоидном раке тела матки [Peiro G. et al., Med. Pathol, Vol.17, p.277-287, 2004]. Эти авторы обнаружили, что амплификация и сверхэкспрессия HER2 с большой частотой обнаруживаются в неэндометриоидных опухолях матки, низкодифференцированных опухолях, у пожилых больных. Лучшие результаты были получены у пациенток, в опухолях которых не выявлена амплификация HER2 или ее уровень был низким (6-10 копий в каждом ядре), имел место низкий индекс Ki-67, у пациенток моложе 50 лет, при эндометриоидном раке типе рака, в ранней стадии, в случаях поверхностной инвазии миометрия, при отсутствии метастатического поражения лимфатических узлов и при негативной экспрессии HER2.

Эти данные совпадают с результатами вышеприведенных работ, но, на наш взгляд, все же являются недостаточными для объективного прогноза выживаемости больных и определения на их основе тактики лечения.

Известно исследование, целью которого было определение возможности использования нескольких иммуногистохимических и клинико-морфологических параметров как факторов прогноза течения заболевания эндометриоидным раком тела матки [Gassel A.M. et al., J.Clin. Pathol., Vol.51, p.25-29,1998]. Авторы ретроспективно наблюдали 300 пациенток в течение 10 лет и отметили, что с общей и безрецидивной выживаемостью больных значительно коррелировали гистологический тип опухоли, степень ее дифференцировки, стадия заболевания, индекс пролиферации Ki-67, содержание рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли. Они не выявили корреляции выживаемости пациенток с экспрессией HER2, но высказали предположение о возможности вклада иммуногистохимических параметров в идентификацию подгрупп высокого риска при эндометриоидном раке тела матки.

Анализ приведенных работ показывает, что все они представляют собой главным образом демонстрационный материал влияния одного или группы параметров на клиническое течение заболевания, которые с большой долей вероятности можно учитывать при прогнозе его исхода.

Наиболее близким к предлагаемому является способ диагностики выживаемости больных раком тела матки, представленный в докторской диссертации Баринова В.В. «Рак эндометрия» [Автореферат того же названия, М., 1999], взятый нами в качестве прототипа. Автор в своей работе показал, что содержание в аденокарциноме эндометрия рецепторов прогестерона и эстрадиола является не только признаком, определяющим чувствительность к гормонотерапии, но и независимым прогностическим фактором. На большом клиническом материале им установлено, что уровень прогестерона свыше 100 фмоль/мг белка предполагает высокий показатель безрецидивной выживаемости независимо от основных клинико-морфологических признаков рака тела матки. Выявлено также, что в опухолях с отрицательными рецепторами прогестерона вероятность развития метастазов рака тела матки увеличивается в 2 раза, а в эстрогенорецептороположительных опухолях (свыше 50 фмоль/мг белка) снижается практически в 4 раза.

Следует подчеркнуть, что факт зависимости выживаемости больных от содержания эстрогенов и прогестерона в эндометриоидных аденокарциномах отмечен, хотя и не столь обстоятельно, и в работах Fukuda К. Et al. [Gynekol. Oncol, Vol.69, p.220-225, 1998], Манжура Е.П. с соавт. [Сборник, посвященный 75-летию НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, 2002, СПб], Багировой Х.Ф. [Автореферат докт. дисс. «Рецепторы женских половых гормонов и простагландины серии Е при новообразованиях матки», М., 2000], Lindahl В. et al. [Anticancer Res., Vol.3, p.725-730, 1990].

В частности, в работе Lindahl В. et al. на основе изучения 5-летней выживаемости больных раком эндометрия I-II стадии отмечено, что содержание рецепторов прогестерона и/или рецепторов эстрогенов является достоверным прогностическим фактором.

Таким образом, результаты всех этих исследований свидетельствуют о том, что рецепторы прогестерона и эстрогенов связаны с выживаемостью больных эндометриоидным раком тела матки и возможностью использования их для прогноза исхода заболевания. Однако, как и способ-прототип, они практически не учитывают вероятностного влияния других факторов, в первую очередь, прогностически благоприятного или неблагоприятного состояния самой больной, а также более полной характеристики ее опухоли, что делает прогноз исхода заболевания недостаточно точным.

Технический результат настоящего изобретения состоит в повышении точности прогноза за счет дополнительной оценки исходного соматического состояния больной и ряда информативных иммуногистохимических параметров опухоли.

Этот результат достигается тем, что в известном способе прогнозирования выживаемости больных раком тела матки, включающем определение в опухоли рецепторов эстрогенов (Х₃) в баллах, согласно изобретению дополнительно у больной учитывают длительность менопаузы (X₁) в годах, стадию заболевания (Х₂) по TNM и патогенетический вариант (Х₆) заболевания, а в опухоли дополнительно определяют экспрессию HER2 (X₅) в баллах и индекс Ki-67 (X₄) в %, после чего рассчитывают дискриминантные функции

Z=5.4157-0.1889X₁-1.3646Х₂+0.1828Х₃-0.0354X₄ и

Y=5.3183-0.1272X₁-0.7169Х₂-0.4347Х₅-1.4333Х₆,

где Z - критерий прогнозирования 5-летней безрецидивной выживаемости больных,

Y - критерий прогнозирования рецидива заболевания, и при значении Z>-0.138 прогнозируют безрецидивную выживаемость больных 5 лет и более, при Z≤-0.138 - менее 5 лет.

При значении Y>0.172 прогнозируют отсутствие рецидива заболевания, при Y≤0.172 - появление рецидива.

Для решения поставленной задачи нами был использован метод «Медицинская статусметрия», центральным звеном которого является построение функциональной математической модели, связывающей численные значения показателей с интегральной оценкой состояния организма. Основы метода опубликованы в монографии «Принцип многофакторности в современном исследовании эпидемических процессов», авторы Носков Ф.С., Разоренов Г.И., Страбыкин Г.М. в кн.: Математические методы в эпидемиологии и микробиологии. Труды НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, т.51, с.5-12, 1979, и двух препринтах (Разоренов Г.И., Поддубский Г.А. «Автоматизированная количественная оценка и анализ состояния организма (медицинская статусметрия)» - Л.: Препринты ЛИИАН, ч.1,48 с., 1985; ч.2,48 с., 1986).

Математические модели - это количественные закономерности, описывающие организацию обобщенных показателей состояния организма (органа), которые являются критериями межгрупповых различий Z_1-2 и Y_1-2, a также критериями прогнозирования в сопоставляемых группах пациентов (в нашем случае Z - выживаемость больных более или менее 5 лет, Y - наличие или отсутствие рецидива заболевания).

Одним из основных этапов построения прогностической модели являлась процедура отбора минимального количества наиболее информативных показателей. Минимизация осуществлялась методом отщепления, то есть путем последовательного исключения наименее информативного показателя. Метод выполнялся поэтапно. На первом этапе использовался полный набор из k=15 показателей, выбранных для построения модели. Это были возраст больной, продолжительность менопаузы в годах, патогенетический вариант заболевания (первый или второй), стадия заболевания по TNM, глубина инвазии миометрия, степень дифференцировки опухоли, инвазия опухоли в цервикальный канал, метастазы в лимфоузлы, гистологический тип опухоли, лимфоваскулярная инвазия, рецепторы эстрогенов и прогестерона в баллах, экспрессия HER2 в баллах (или крестах), индекс Ki-67 в %, рецидив заболевания.

Затем на каждом этапе решалась задача построения модели межгрупповых различий с вычислением ошибки модели, которая определяется количеством ошибочных классификаций объектов из сопоставляемых групп. В преобразованном виде модель приобретает свойство, очень важное для количественной оценки роли показателей, то есть направления (положительное или отрицательное) и силы их влияния на критерий межгрупповых различий: большему по абсолютному значению коэффициенту соответствует более сильное влияние соответствующего показателя независимо от его физической природы и единиц измерения. Это свойство позволяет на каждом этапе производить построение модели, вычисление оценки ее качества, ранжирование коэффициентов модели, после чего на первом месте оказывается номер наибольшего по абсолютной величине коэффициента, на последнем - наименьшего. В конце этапа из рассмотрения исключался показатель с наименьшим значением абсолютного значения коэффициента и начинался следующий этап, выполняемый в той же последовательности, что и предыдущий. Данная процедура выполняется k раз.

После выбора комплекса наиболее существенных (информативных) показателей, при котором ошибка модели минимальна, строилась математическая модель для обобщенного показателя Z_1-2 - критерия межгрупповых различий пациентов 1-й (прожившие 5 лет и более) и 2-й (прожившие менее 5 лет) групп по комплексу информативных показателей. В результате были отобраны следующие показатели: рецепторы эстрогенов в баллах, экспрессия HER2 в баллах и индекс Ki-67 в % в опухоли, а также длительность менопаузы в годах, патогенетический вариант заболевания (первый или второй) и стадия заболевания по TNM.

Затем рассчитываются дискриминантные функции для выбранных групп пациентов. Из используемых в статусметрии четырех методов построения дискриминантных функций нами был выбран метод дискриминантного анализа, поскольку он связывает многомерный анализ с традиционными статистическими методами, положенными в основу оценочного аппарата качества дискриминации.

Вычислены дискриминантные функции

Z=5.4157-0.1889X₁-1.3646Х₂4+0.1828Х₃-0.0354Х₄ и

Y=5.3183-0.1272X₁-0.7169Х₂-0.4347X₅-1.4333Х₆, где

Z - критерий прогнозирования 5-летней безрецидивной выживаемости больных,

Y - критерий прогнозирования рецидива заболевания,

X₁ - длительность менопаузы больной в годах,

Х₂ - стадия заболевания по TNM,

Х₃ - рецепторы эстрогенов в баллах,

Х₄ - индекс Ki-67 в %, Х₅ - экспрессия HER2 в баллах,

Х₆ - патогенетический вариант заболевания.

При значении Z> - 0.138 прогнозируют безрецидивную выживаемость больных 5 лет и более, при Z≤ - 0.138 - менее 5 лет.

При значении Y>0.172 прогнозируют отсутствие рецидива заболевания, при Y≤0.172 - появление рецидива.

Оценка экспрессии эстрогенов производилась в баллах по Allred D.C. et al. (Prognostic and predictive factors in breast cancer by immunohistochemical analysis, Mod. Path. - 1998 - Vol.11 - P.155-168) согласно «Руководству по иммуногистохимической диагностике опухолей человека», 2004 г.

Оценка экспрессии HER2 проводилась в баллах (или крестах) согласно Руководству [DAKO HercepTest™, A Manual for Interpretation, Recommended Workflow for HercepTest™ Immunostaining].

Патогенетический вариант заболевания определялся по Я.В.Бохману согласно Руководству по онкогинекологии. Медицина, 1989 г.

С помощью разработанной нами методики проведено прогнозирование безрецидивной выживаемости 76 больных с верифицированным диагнозом: эндометриоидный рак тела матки, из них 53 прожили более 5 лет без рецидива заболевания, 23 - менее 5 лет, что соответствовало данным прогноза.

Сущность способа заключается в следующем.

Больной с морфологически верифицированным диагнозом «рак тела матки» проводится клинико-лабораторное обследование, во время которого уточняются длительность менопаузы в годах, патогенетический вариант заболевания (первый или второй), распространенность опухолевого процесса. Далее больной выполняется экстирпация матки с придатками и подвздошная лимфаденоэктомия. Следующим этапом производится морфологическое исследование операционных препаратов, заключающееся в одновременном исследовании опухоли, пограничных с ней тканей и удаленных лимфатических узлов, после чего окончательно устанавливается стадия заболевания на основании классификации FIGO и TNM. Рецепторы эстрогенов, прогестерона, Ki-67 и экспрессия онкобелка HER2 в опухоли определяются иммуногистохимическим методом. По формулам

Z=5,4157-0,1889Х₁-1,3646Х₂+0,1828Х₃-0,0354Х₄

Y=5,3183-0,1272X₁-0,7169X₂-0,4347X₅-1,4333X₆

где X₁ - продолжительность менопаузы в годах,

Х₂ - стадия заболевания по TNM,

Х₃ - содержание рецепторов эстрогенов в опухоли в баллах,

Х₄ - величина индекса Ki-67 в опухоли в %,

Х₅ - уровень экспрессии HER2 в опухоли в баллах,

Х₆ - патогенетический вариант заболевания

определяли вероятность 5-летней выживаемости (Z) и возникновения рецидива (Y) для каждой конкретной больной.

При Z> - 0,138 продолжительность жизни больной после лечения составит 5 лет и более (р<0,05); при Z≤-0,138 с той же вероятностью больная не переживет 5-летний срок наблюдения.

При Y≤0,172 с вероятностью 95% можно предсказать развитие рецидива опухоли у данной больной; наоборот, при Y>0,172 рецидива опухоли не ожидается.

Сущность способа подтверждается примерами.

Пример 1:

Больная Ш., 47 лет, история болезни №1218, поступила в отделение гинекологии НИИ онкологии имени профессора Н.Н. Петрова 14.03.95 года по поводу верифицированного рака тела матки. Менструальная функция сохранена, роды - 1, абортов - 7. В анамнезе хронический гастрит, язвенная болезнь 12-перстной кишки. Родственники по линии отца и матери болели раком желудка, мочевого пузыря. Больная астенического телосложения. По совокупности клинико-биохимических признаков имеется II патогенетический вариант заболевания. 20.03.95 г. произведена экстирпация матки с придатками, тазовая лимфаденоэктомия. Гистоанализ №217516 - умереннодифференцированная тубулярно-ворсинчатая аденоркарцинома с инвазией миометрия 8 мм, без метастазов в лимфатические узлы. После хирургического стадирования стадия заболевания I (T1N0M0). Рецепторы эстрогенов в опухоли - 8 баллов (Allred), Ki-67 - 45%, HER2 - 1+ (HercepTest™).

Z=5,4157-0,1889x0-1,3646x1+0,1828x8-0,0354x45=3,8905

3,8905>-0,138, то есть с вероятностью 95% больная проживет 5 лет и более.

Y=5,3183-0,1272х0-0,7169х1-0,4347х1-1,4333х2=1,3001

1,3001>0,172, то есть с вероятностью 95% у больной не будет рецидива заболевания.

Через 10 лет после лечения больная жива, наблюдается, признаков рецидива на момент последнего обследования не выявлено.

Пример 2:

Больная Н., 72 года, история болезни №662, поступила в отделение гинекологии НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова 09.02.95 г. по поводу гистологически подтвержденного рака тела матки. Менопауза 25 лет, роды - 1, аборт - 1. Нормостенического телосложения, умеренного питания. Страдает гипертонической болезнью. Отец умер от рака желудка. II патогенетический вариант заболевания. 20.02.95 г. произведена расширенная гистерэктомия. Гистоанализ №216980 - умереннодиффернцированная ворсинчатая аденокарцинома с инвазией миометрия 4 мм, без метастазов в лимфатические узлы. Стадия заболевания I (T1N0M0). Рецепторы эстрогенов в опухоли отсутствуют, Ki-67 - 50%, экспрессия HER2 - 3+.

Z=5,4157-0,1889x25-1,3646x1+0,1828x0-0,0354x50=-2,4415

-2,4415<-0,138, то есть с вероятностью 95% больная не доживет до 5-летнего срока наблюдения.

Y=5,3183-0,1272x25-0,7169x1-0,4347x3-1,4333x2=-1,7493

-1,7493<0,172, то есть вероятность развития рецидива заболевания у данной больной равна 95%.

Через 21 месяц после лечения больная обратилась в поликлинику НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова с жалобами на боли внизу живота и серозные выделения из влагалища. При осмотре в малом тазу справа от купола культи влагалища обнаружен плотный опухолевый узел диаметром 2 см, интимно спаянный с ним. Проведен курс лучевого лечения с частичным эффектом. Спустя 10 месяцев больная умерла от генерализации заболевания.

К настоящему времени с использованием предлагаемого способа проведено прогнозирование безрецидивной выживаемости 84 больных эндометриоидным раком тела матки. Из них 60 женщин прожили более 5 лет (как и следовало из прогноза), в том числе: 52 прожили к настоящему времени уже более 10 лет, 5-6 лет, 2 женщины - 8 лет.

24 больных, у которых в соответствии с прогнозом продолжительность жизни не достигала 5 лет, прожили: 2 женщины - 4 года, 18 - 3 года, 3 женщины - 2 года, а одна погибла в течение первого года в связи с генерализацией процесса.

Предлагаемый способ по сравнению с известными имеет ряд существенных преимуществ.

1. Способ впервые дает возможность точно (с вероятностью 95%) и быстро (непосредственно после оперативного вмешательства и результатов исследования удаленной опухоли) определить 5-летнюю выживаемость больных, что имеет большое значение для определения и корректировки тактики лечения.

2. Способ обеспечивает определение вероятности развития рецидива заболевания, что дает возможность своевременно выявить прогностически неблагоприятную группу больных и назначить им более агрессивное лечение (химиотерапию плюс лучевую терапию), в то время как больным с благоприятным прогнозом адъювантная терапия не проводится.

Способ разработан в лаборатории иммуногистохимии ЦНИРРИ и на архивном материале НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова и прошел клиническую апробацию в этих институтах с положительным результатом.

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкогинекологии. Способ обеспечивает повышение точности прогнозирования выживаемости больных эндометриоидным раком тела матки за счет дополнительной оценки исходного соматического состояния больной и ряда иммуногистохимических параметров опухоли. Проводят определение в опухоли рецепторов эстрогенов (Х₃) в баллах и дополнительно учитывают у больной длительность менопаузы (X₁) в годах, стадию заболевания (Х₂) по TNM и патогенетический вариант (Х₆) заболевания, а в опухоли определяют индекс Ki-67 в % (Х₄) и экспрессию HER2 (X₅) в баллах, после чего рассчитывают дискриминантные функции Z=5.4157-0.1889X₁-1.3646Х₂+0.1828Х₃-0.0354Х₄ и Y=5.3183-0.1272X₁-0.7169Х₂-0.4347Х₅-1.4333Х₆, где Z - критерий прогнозирования 5-летней безрецидивной выживаемости больных, Y - критерий прогнозирования рецидива заболевания, и при значении Z> - 0.138 прогнозируют безрецидивную выживаемость больных 5 лет и более, при Z≤ - 0.138 - менее 5 лет, при значении Y>0.172 прогнозируют отсутствие рецидива заболевания, при Y<0.172 - появление рецидива.

Способ прогнозирования выживаемости больных эндометриоидным раком тела матки, включающий определение в опухоли рецепторов эстрогенов (Х₃) в баллах, отличающийся тем, что дополнительно учитывают у больной длительность менопаузы (X₁) в годах, стадию заболевания (X₂) по TNM и патогенетический вариант (Х₆) заболевания, а в опухоли дополнительно определяют индекс Ki-67 в % (Х₄) и экспрессию HER2 (X₅) в баллах, после чего рассчитывают дискриминантные функции Z=5,4157-0,1889Х₁-1,3646Х₂+0,1828Х₃-0,0354Х₄ и Y=5,3183-0,1272X₁-0,7169Х₂-0,4347Х₅-1,4333Х₆, где Z - критерий прогнозирования 5-летней безрецидивной выживаемости больных, Y - критерий прогнозирования рецидива заболевания, и при значении Z>-0,138 прогнозируют безрецидивную выживаемость больных 5 лет и более, при Z≤-0,138 - менее 5 лет, при значении Y>0,172 прогнозируют отсутствие рецидива заболевания, при Y≤0,172 - появление рецидива.