СПОСОБ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ РЕЗЕКТАБЕЛЬНЫХ ФОРМ РАКА ЭНДОМЕТРИЯ Российский патент 2007 года по МПК A61B17/00 A61K31/4196 A61P35/00 A61N5/10 G01N33/50 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов лечения резектабельных форм рака эндометрия.

Известен способ комплексного лечения рака эндометрия, включающий радикальное хирургическое вмешательство, послеоперационную дистанционную гамма-терапию и лекарственную терапию прогестинами в адьювантном режиме [1].

Недостатками данного способа являются:

- низкая чувствительность к прогестинотерапии даже у больных с позитивным эстроген/прогестероновым статусом;

- высокий риск побочных осложнений и прежде всего смерти от интеркуррентных заболеваний на фоне адьювантной прогестинотерапии (относительный риск смерти, ассоциированный с раком эндометрия - 0,88, с интеркуррентными заболеваниями - 1,33);

- отсутствие достоверного влияния адьювантной гормонотерапии прогестинами в комплексном лечении рака эндометрия на длительность безрецидивного периода и общую выживаемость [2].

Известен способ комплексного лечения больных раком эндометрия путем гормонотерапии ингибиторами ароматазы летрозолом и экземестаном в неоадьювантном режиме [3].

Недостатком данного способа лечения является недостаточная эффективность неоадьювантного режима назначения ингибиторов ароматазы.

Задачей предлагаемого способа лечения является повышение эффективности лечения больных с резектабельными формами рака эндометрия.

Поставленная задача решается использованием способа комплексного лечения больных раком эндометрия, включающего хирургическое вмешательство, дистанционную гамму-терапию и гормонотерапию ингибиторами ароматазы в адьювантном (послеоперационном) режиме.

Новым в способе является то, что после хирургического вмешательства определяют уровень ароматазы в удаленной опухоли и при его значении 7,0 фмоль андростедиона/мг белка в час и более вне зависимости от рецепторного статуса назначают гормонотерапию ингибиторами ароматазы - анастрозолом в дозе 1 мг в день однократно непрерывно в течение 6 месяцев после завершения дистанционной гамма-терапии.

Такой подход к лечению больных раком эндометрия обусловлен рядом предпосылок:

- одним из патогенетических механизмов развития рака эндометрия является процесс образования эстрогенов из андрогенов in situ в эндометрии при участии фермента ароматазы [4, 5];

- в зависимости от метода исследования - гистохимического, биохимического, гибридизации in situ, полимеразной цепной реакции ароматаза была выявлена в 60-100% удаленных аденокарцином эндометрия [3, 4, 5]. Особенно высокая экспрессия ароматазы была отмечена в локусах инвазии аденокарциномы эндометрия [5];

- в исследованиях in vitro выявлен выраженный антипролиферативный эффект ингибиторов ароматазы в отношении части злокачественных опухолей эндометрия. Выявлено, что этот эффект может опосредоваться через активацию процессов апоптоза, без изменения уровня экспрессии рецепторов эстрогенов и изменения их связывающей способности [5];

- современные ингибиторы ароматазы третьего поколения с высокой избирательностью подавляют активность ароматазы в периферических тканях, что приводит к значительному снижению концентрации основных эстрогенов - эстрадиола и эстрона - в сыворотке крови. Ингибиторы ароматазы эффективно подавляют активность внутриопухолевой ароматазы в злокачественных опухолях эндометрия в исследованиях in vivo [4]. Значительное снижение уровня эстрогенов в сыворотке и опухолевой ткани ведет к прекращению стимуляции эстрогенных рецепторов и индукции синтеза рецепторов прогестерона в опухолях эндометрия, что приводит к прекращению опухолевого роста [5].

- большинство эндометриоидных аденокарцином эндометрия экспрессируют рецепторы эстрогенов (73%) и прогестерона (68%) [6], в связи с этим гормонотерапия ингибиторами ароматазы опухолей эндометрия является патогенетически обоснованной.

Предлагаемый способ лечения включает хирургический этап в стандартном объеме оперативного лечения при раке эндометрия, анализе активности ароматазы в удаленном опухолевом материале радиометрическим методом с использованием в качестве андрогенного предшественника 1β-[3Н]-андростендиона [3], дистанционную гамма-терапию на область малого таза и зону регионарного лимфооттотка в стандартном режиме фракционирования, РОД-2,0 Гр, 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы 44-46 Гр и послеоперационной (адьювантной) гормонотерапии ингибитором ароматазы - анастрозолом («Аримидекс», фирмы Astra Zeneca) в дозировке 1 мг в день однократно в непрерывном режиме в течение 6 месяцев после окончания хирургического и лучевого этапов лечения. Адьювантная гормонотерапия анастрозолом назначается больным, у которых активность ароматазы в опухоли была выше порогового значения 7 фмоль андростедиона/мг белка в час и более независимо от рецепторного статуса.

Клиническая апробация предлагаемого способа лечения проведена у 19 больных раком эндометрия с Ib-III стадией заболевания, средний возраст 57,0±2,2 года. По гистологическому типу в 79% опухоли были эндометриоидными аденокарциномами, у 4 (21%) были неэндометриоидные опухоли. По степени дифференцировки эндометриоидные карциномы в 26% случаев были высокодифференцированными, в 47% - умеренно дифференцированными и в 27% - низкодифференцированными. Активность ароматазы в опухолях варьировала от 7 до 47 фмоль андростендиона/мг белка в час. Рецепторный фенотип рака ER+/PR+ выявлен у 53% больных, ER-/PR- у 15%, ER+/PR- у 32%. Включение в исследование больных раком эндометрия с рецептор-отрицательными опухолями обусловлено тем, что противоопухолевый эффект ингибиторов ароматазы может опосредоваться через активацию процессов апоптоза, возможно, без изменения уровней рецепторов эстрогенов и их связывающей способности [7]. Анализ экстрагенитальной патологии у исследуемых больных раком эндометрия показал, что наиболее часто встречались ожирение (62%), гипертоническая болезнь (48%), ишемическая болезнь сердца (16%) и хроническая венозная недостаточность нижних конечностей (16%). У большинства больных раком эндометрия выявлена липемия и гиперхолестеринемия.

Переносимость 6-ти месячного курса адьювантной терапии анатрозолом была удовлетворительной, не отмечено неблагоприятного влияния препарата на показатели общего и биохимического анализа крови, показатели свертывающей системы. Повышение показателей холестерина на 25% и триглицеридов на 28% на 3 и 6 месяце лечения снижалось к исходному уровню через 1 месяц после окончания гормонотерапии. Основными побочными эффектами при терапии «Аримидексом» были приливы легкой степени тяжести, которые наблюдались в 32% и не требовали дополнительной коррегирующей терапии. Из редко встречающихся осложнений, частота которых не превышала 5-15% и не требовали назначения дополнительной медикаментозной терапии, были: слабость, анорексия, головная боль, единичные эпизоды повышения артериального давления, суставная боль, бессонница, субфебрильная температура.

Клинические примеры.

Больная К, 70 лет, поступила в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН с диагнозом низкодифференцированный рак эндометрия.

Из анамнеза: в течение одного месяца беспокоят кровянистые выделения из половых путей на фоне менопаузы 15 лет. Из сопутствующей патологии: прогрессирующая ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь II ст., хронический холецистит в стадии ремиссии. Проведено комплексное обследование: данных за отдаленные метастазы не получено.

22.01.2002 г. выполнена операция экстирпация матки с придатками. Интраоперационно отмечалось наличие просовидных высыпаний размером до 1 мм на поверхности матки. Гистологическое заключение удаленной опухоли: на фоне железисто-кистозной гиперплазии - низкодифференцированная аденокарцинома с глубокой инвазией в миометрий. Послеоперационный период протекал без осложнений. С 18.02.2002 по 27.02.2002 проведен курс послеоперационной дистанционной гамма-терапии на область малого таза и зону регионарного лимфооттока в стандартном режиме факционирования, РОД - 2,0 Гр, 5 раз в неделю до суммарной курсовой дозы 46,0 Гр.

В удаленной опухоли радиометрическим методом был определен уровень ароматазы, который составил 9 фмоль андростендиона/мг белка*час.

С 1.03.2002 г. в адьювантном режиме начата гормонотерапия ингибитором ароматазы Анастрозолом («Аримидекс» фирмы Astra Zeneca) в дозе 1 мг в сутки, которую больная получала непрерывно в течение 6 месяцев. Переносимость препарата была удовлетворительной.

Больная динамически наблюдается в НИИ онкологии. Данных за прогрессирование заболевания не получено. Срок наблюдения составляет 42 мес.

Больная Г, 52 лет, поступила в НИИ онкологии с диагнозом умеренно дифференцированная аденокарцинома. Из анамнеза: больную стали беспокоить кровянистые выделения из половых путей на фоне отсутствия менструаций в течение 1 года. Сопутствующие заболевания: ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения ФК I на фоне гипертонической болезни II ст. Проведено комплексное обследование: данных за отдаленное метастазирование не получено.

10.06.2003 г. выполнена операция экстирпация матки с придатками. Гистологическое заключение удаленной опухоли: железисто-папиллярная умеренно дифференцированная аденокарцинома эндометрия с инвазией в миометрий до 0,3 см. Послеоперационный период протекал без осложнений. С 12.07.2002 по 26.08.2002 проведен курс послеоперационной дистанционной гамма-терапии на область малого таза и зону регионарного лимфооттока в стандартном режиме факционирования, РОД - 2,0 Гр, 5 раз в неделю до суммарной курсовой дозы 47,0 Гр.

В удаленной опухоли радиометрическим методом был определен уровень ароматазы, который составил 45,51 фмоль андростендиона/мг белка*час.

С 1.03.2002 г. в адьювантном режиме начата гормонотерапия Анастрозолом в дозе 1 мг в сутки, которую больная получала в течение 6 месяцев. На втором месяце приема аримидекса у больной появились жалобы на приливы до 4-5 раз в сутки, слабость, нестабильность артериального давления, но к 4-му месяцу частота приливов уменьшилась до 2 раз в сутки. К окончанию курса больная жалоб не предъявляла.

Больная динамически наблюдается в НИИ онкологии. Данных за прогрессирование, рецидив заболевания не получено. Срок наблюдения составляет 35 мес.

Больная Р, 60 лет, поступила в НИИ онкологии с диагнозом умеренно дифференцированная аденокарцинома эндометрия. Из анамнеза: на фоне менопаузы 12 лет у больной появились кровянистые выделения из половых путей, тянущие боли внизу живота. Сопутствующая патология: сахарный диабет II тип, субкомпенсация, гипертоническая болезнь II ст., хронический холецистит, ст. ремиссии, ожирение II ст. Проведено комплексное обследование: данных за отдаленные метастазы не получено.

24.01.2003 г. выполнена операция экстирпация матки с придатками. Гистология Гистологическое заключение удаленной опухоли: умеренно дифференцированная аденокарцинома эндометрия с метастазами в маточные трубы, левый яичник. Послеоперационный период протекал без осложнений.

С 03.03.2003 по 16.04.2003 проведен курс послеоперационной дистанционной гамма-терапии на область малого таза и зону регионарного лимфооттока в стандартном режиме факционирования, РОД - 2,0 Гр, 5 раз в неделю до суммарной курсовой дозы 50,0 Гр.

В удаленной опухоли радиометрическим методом был определен уровень ароматазы, который составил 5,25 фмоль андростендиона/мг белка*час.

С учетом низкого уровня активности ароматазы в опухолевой ткани гормонотерапия ингибитором ароматазы Анастрозолом не проводилась. Больная динамически наблюдалась в НИИ онкологии. На 25 месяце наблюдения было выявлено объемное образование в области послеоперационного влагалищного рубца до 0,5 см в диаметре, а также увеличенные парааортальные лимфоузлы. Проведена пункционная биопсия образования в области влагалищного рубца. Гистологическое заключение: метастаз умеренно дифференцированной аденокарциномы. На область рецидивной опухоли и метастазов была проведена гамма-терапия.

Проведена сравнительная оценка эффективности предлагаемого способа лечения больных с резектабельными формами рака эндометрия с контрольной группой, включающей 64 больных, получивших стандартное комбинированное лечение с дистанционной гамма-терапией в послеоперационном периоде в СОД 44-46 Гр.

Оценка 2-летней безрецидивной выживаемости по методу Каплана-Майера у больных, пролеченных предлагаемым способом, составила 89,8±3,7%, в контрольной группе - 71±1,68% (Р<0,05). Оценка общей 2-летней выживаемости у больных, пролеченных предлагаемым способом, составила 95,0±4,7%, в контрольной группе - 87,1±1,76% (Р>0,05).

Таким образом, положительный эффект в лечении резектабельных форм рака эндометрия достигается включением в схему адьювантной гормонотерапии ингибитора ароматазы анастрозола в дозе 1 мг в день однократно в непрерывном режиме в течение 6 месяцев у больных с активностью ароматазы в опухоли 7 фмоль андростендиона/мг белка в час и более после окончания хирургического и лучевого этапов лечения. При данном комплексном способе лечения больных раком эндометрия значительно снижается уровень местных рецидивов заболевания в первые 2 года жизни после окончания лечения, при сохранении высокого уровня качества жизни, вследствие минимального количества осложнений гормонотерапии.

Литература

1. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. - СПб.: "ООО Издательство Фолиант", 2002. - 542 с.

2. Урманчеева А.Ф. Лекарственная терапия рака эндометрия. // Практическая онкология. - 2004. - Т.5, 31. - с.41-49.

3. Берштейн Л.М., Чернобровкина А.Е., Гамаюнова В.Б. и др. Активность ароматазы. тканевое содержание эстрогенов и особенности течения рака эндометрия. // Вопросы онкологии. - 2003. - том 49, №1. - с.55-59.

4. Berstein L., Kovalevskij, Zimarina Т., Maximov S., Gershfeld E. et all. Aromatase and comparative response to its inhibitors in two types of endometrial cancers / J/Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2005. - 3. - p.

5. Sasano H., Harada N. Intratumoral aromatase in human breast, endometrial, and ovarian cancer. // Endocr. Rev. - 1998. - 19(5). - p.593-607.

6. Самсонова Е.А., Максимова Н.А., Урманчеева А.Ф., Пожарисский К.М. Экспрессия рецепторов эстрогенов, прогестерона и онкобелка HER2 как показателя клинического течения и исхода эндометриальной аденокарциномы тела матки (иммуногистохимическое исследование). // Вопросы онкологии. - 2004. - Т.50, №2. - с.196-201.

7. Vergote I., Kjorstaad К., Kostad P. A randomized trial of adjuvant progestagen in early endometrial cancer // Cancer. - 1989. - v.64. - P.1011-1016.

Изобретение относится к медицине, онкологии и может быть использовано в лечении резектабельных форм рака эндометрия. Для этого осуществляют хирургическое вмешательство, дистанционную гамма-терапию и гормонотерапию ингибиторами ароматазы. Причем после хирургического вмешательства определяют уровень ароматазы в удаленной опухоли, и при его значении 7 фмоль андростендиона/мг белка в час и более независимо от рецепторного статуса назначают гормонотерапию ингибитором ароматазы анастрозолом в дозе 1 мг в день однократно непрерывно в течение 6 месяцев после завершения дистанционной гамма-терапии. Проведение такой комплексной терапии с учетом порогового значения уровня ароматазы в опухоли позволяет значительно снизить частоту местных рецидивов в первые 2 года жизни после лечения, при минимальном количестве осложнений терапии.

Способ комплексного лечения резектабельных форм рака эндометрия, включающий хирургическое вмешательство, дистанционную гамма-терапию и гормонотерапию ингибиторами ароматазы, отличающийся тем, что после хирургического вмешательства определяют уровень ароматазы в удаленной опухоли и при его значении 7 фмоль андростендиона/мг белка в час и более независимо от рецепторного статуса назначают гормонотерапию ингибитором ароматазы анастрозолом в дозе 1 мг в день однократно непрерывно в течение 6 месяцев после завершения дистанционной гамма-терапии.