Перекрестная ссылка на родственные заявки
По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной патентной заявкой США 60/267818, поданной 9 февраля 2001, и предварительной патентной заявкой США 60/328768, поданной 12 октября 2001, содержание которых включено в данное описание в качестве ссылок.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области медицинской химии и касается соединений пиразола, которые являются ингибиторами протеинкиназы, особенно ингибиторами ERK, композиций, содержащих такие соединения, и способов их использования. Соединения могут быть использованы для лечения рака и других заболеваний, облегчаемых ингибиторами протеинкиназы.
Предпосылки создания изобретения
Активированные митогеном протеинкиназы млекопитающих (MAP)1 представляют собой серин/треонин киназы, которые являются промежуточным звеном во внутриклеточной трансдукции сигнала при метаболизме (Cobb and Goldsmith, 1995, J. Biol. Chem., 270, 14843; Davis, 1995, Mol. Reprod. Dev. 42, 459). Члены семейства МАР киназы разделяют сходство последовательности и консервативные структурные домены и включают ERK2 (киназу межклеточного регулированного сигнала - extracellular signal regulated kinase), JNK (Jun N-концевую киназу - Jun N-terminal kinase) и р38 киназы. JNK и р38 киназы активируются в ответ на провоспалительные TNF-альфа и интерлейкин-1 цитокиназы и на клеточный стресс, такой как острая сердечная слабость, гиперосмолярность, ультрафиолетовое излучение, липополисахариды и ингибиторы синтеза протеина (Derijard et al., 1994, Cell 76, 1025; Han et al., 1994, Science 265, 808; Raingeaud et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 7420; Shapiro and Dinarello, 1995, Proc. Natl. Acad. Sci, USA 92, 12230). В отличие от этого ERK активируются митогенами и факторами роста (Bokemeyer et al., 1996, Kidney Int. 49, 1187).
ERK2 представляет собой широко распространенную протеинкиназу, которая достигает максимальной активности при фосфорилировании обоих Thr183 и Tyr185 противоположно направленной МАРкиназе киназой, МEK1 (Anderson et al., 1990, Nature 343, 651; Crews et al., 1992, Science 258, 478). При активировании ERK2 фосфорилирует многие регуляторные протеины, включая протеинкиназы Rsk90 (Bjorbaek et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848) и MAPKAP2 (Rouse et al., 1994, Cell 78, 1027) и фактор транскрипции, такой как ATF2 (Raingeaud et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247), Elk-1 (Raingeaud et al. 1996), c-Fos (Chen et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10952), и c-Myc (Oliver et al., 1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162). ERK2 также представляет нижнюю мишень Ras/Raf зависимых путей метаболизма (Moodie et al., 1993, Science 260, 1658) и может помочь передавать сигналы от этих потенциально онкогенных протеинов. Показано, что ЕRK2 играет роль в негативном контроле роста клеток рака груди (Frey and Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628) и опубликованы данные о гиперэкспрессии ERK2 при раке груди человека (Sivaraman et al., 1997, J. Clin. Invest. 99, 1478). Активированная ERK2 также вовлекается в пролиферацию клеток гладкой мускулатуры стимулированных эндотелином дыхательных путей, что позволяет предположить участие этой киназы в развитии астмы (Whelchel et al., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589).
Aurora-2 представляет собой серин/треонин протеинкиназу, которая вовлекается в развитие рака человека, такого как рак толстой кишки, груди и других твердых опухолей. Полагают, что эта киназа участвует в событии фосфорилирования протеина, которое регулирует клеточный цикл. В частности, Aurora-2 может играть роль в регулировании точного расщепления хромосом в процессе митоза. Неправильное регулирование клеточного цикла может привести к клеточной пролиферации и другим отклонениям. Установлено, что в ткани рака толстой кишки человека для aurora-2 протеина характерна избыточная экспрессия. См. Bischoff et al., EMBO J., 1998, 17, 3052-3065; Schumacher et al., J. Cell Biol., 1998, 143, 1635-1646; Kimura et al.,J. Biol. Chem., 1997, 272, 13766-13771.
Гликоген-синтаза-киназа-3 (GSK-3) представляет собой серин/треонин протеинкиназу, состоящую из α и β изоформ, каждая из которых кодируется характеристическим геном [Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim and Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (20000]. GSK-3 вовлекается в различные заболевания, включая диабет, болезнь Альцгеймера, такие заболевания ЦНС, как маниакально-депрессивное расстройство и нейродегенеративные заболевания, и гипертрофию миокарда [WO 99/65897; WO 00/38675; и Hag et al., J. Cell Biol., (2000) 151, 117]. Эти заболевания могут быть вызваны или быть результатом ненормального действия некоторых клеточных сигнальных путей метаболизма, в которых GSK-3 играет роль. Установлено, что GSK-3 фосфорилирует и модулирует активность ряда регуляторных протеинов. Эти протеины включают гликоген-синтазу, которая представляет собой ограничивающий скорость энзим, необходимый для синтеза гликогена, микротрубчатая связанная протеин Tau, фактор транскрипции гена β-катенин, фактор трансляции инициации elF2B, а также АТР цитрат-лиаза, аксин, фактор-1 теплового удара, с-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB и CEPBα. Эти разнообразные протеин-мишени вовлекают GSK-3 во многие аспекты клеточного метаболизма, пролиферации, дифференциации и развития.
В опосредованном GSK-3 пути метаболизма, который относится к лечению диабетов типа II, индуцированное инсулином возникновение сигналов приводит к захвату клеточной глюкозы и синтезу гликогена. При таком пути метаболизма GSK-3 является отрицательным регулятором индуцированного инсулином сигнала. Обычно присутствие инсулина вызывает ингибирование опосредованного GSK-3 фосфорилирования и дезактивацию гликоген-синтазы. Ингибирование GSK-3 приводит к увеличению синтеза гликогена и расходу глюкозы [Klein et al., PNAS, 93, 8455-9 (1996); Cross et al., Biochem. J., 303, 21-26 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555-567 (1993); Massillon et al., Biochem J., 299, 129-128 (1994)]. Однако у больных диабетом, когда отклик инсулина нарушен, синтез гликогена и захват глюкозы не могут увеличиться несмотря на присутствие относительно высокого содержания инсулина в крови. Это приводит к ненормально высокому содержанию глюкозы, сопровождающемуся острыми и долговременными эффектами, которые неизбежно приводят к сердечно-сосудистому заболеванию, почечной недостаточности и слепоте. У таких пациентов нормального индуцированного инсулином ингибирования GSK-3 не происходит. Сообщается также, что у больных диабетами типа II GSK-3 является сверхвыраженной [WO 00/38675]. Поэтому считают, что терапевтическое ингибирование GSK-3 является подходящим для лечения больных диабетом, страдающих нарушенным откликом на инсулин.
Активность GSK-3 также связывают с болезнью Альцгеймера. Эта болезнь характеризуется хорошо известным β-амилоид-пептидом и образованием внутриклеточных нейрофибриллярных зацеплений. Нейрофибриллярные зацепления содержат гиперфосфорилированный Tau-протеин, где Tau фосфорилирован по аномальным центрам. Экспериментами в клетке и на модельных животных показано, что GSK-3 фосфорилирует эти аномальные центры. Кроме того, показано, что ингибирование GSK-3 предотвращает гиперфосфорилирование Tau в клетках [Lovestone et al., Current Biology 4, 1077-86 (1994); Brownlees et al., Neuroreport 8, 3251-55 (1997)]. Поэтому полагают, что активность GSK-3 может ускорять образование нейрофибриллярных зацеплений и способствовать развитию болезни Альцгеймера.
Другим субстратом GSK-3 является β-катенин, который разрушается после фосфорилирования GSK-3. Сообщается, что у больных шизофренией наблюдаются пониженные уровни содержания β-катенина и это также связывают с другими заболеваниями, характеризующимися увеличением омертвления нейронных клеток [Zong et al., Nature, 395, 698-702 (1998); Takashima et al., PNAS, 90, 7789-93 (1993); Pei et al., J. Neuropathol. Exp., 56, 70-78 (1997)].
Вследствие биологической значимости GSK-3 в настоящее время возрос интерес к терапевтически эффективным ингибиторам GSK-3. Недавно появились данные о небольших молекулах, которые ингибируют GSK-3 [WO 99/65897 (Chiron) и WO 00/38675 (SmithKline Beecham)].
Из публикаций известны арилзамещенные пирролы. В частности, описаны триарилпирролы (патент США 5837719) как обладающие действием глюкагон-антагониста. 1,5-Диарилпиразолы описаны как ингибиторы р38 (WO 9958523).
Существует высокая медицинская потребность в разработке новых терапевтических методов лечения, которые могут быть использованы при лечении различных состояний, связанных с активацией ERK2. Для многих из этих состояний доступные в настоящее время различные методы лечения являются недостаточными.
Поэтому существует большая заинтересованность в новых и эффективных ингибиторах протеинкиназы, включая ингибиторы ERK2, которые могут быть использованы при лечении различных состояний, связанных с активацией протеинкиназы.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторами изобретения установлено, что соединения по настоящему изобретению и композиции на их основе являются эффективными ингибиторами протеинкиназы, особенно ингибиторами ERK2. Эти соединения имеют общую формулу I:
или их фармацевтически приемлемые производные, в которых
Sp означает объемную группу, включающую 5-членное гетероароматическое кольцо, где кольцо А и QR2 присоединены к Sp в положениях, не являющихся соседними; и где Sp имеет до двух R6 заместителей, при условии, что два замещенных атома углерода кольца в Sp не замещены одновременно R6;
каждый из Z1 и Z2 независимо выбран из N или CH;
каждый из T и Q представляет собой независимо выбранную связующую группу;
U выбран из -NR7-, -NR7CO-, -NR7CONR7-, -NR7CO2-, -O-, -CONR7-, -CO-, -CO2-, -OC(O)-, -NR7SO2-, -SO2NR7-, -NR7SO2NR7- или -SO2-;
каждый из m и n независимо выбран из нуля или единицы;
R1 выбран из водорода, CN, галогена, R, N(R7)2, OR или ОН;
R2 выбран из -(CH2)yR5, -(CH2)yCH(R5)2, -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2, -N(R4)2 или -NR4(CH2)yN(R4)2;
y равно 0-6;
R3 выбран из R7, R, -(CH2)yCH(R8)R, CN, -(CH2)YCH(R8)CH(R5)2 или -(CH2)yCH(R8)N(R4)2;
каждый R независимо выбран из необязательно замещенной группы, выбранной из С1-6алифатической группы, С6-10арила, гетероарильного кольца, содержащего в кольце 5-10 атомов, или гетероциклильного кольца, содержащего 3-10 атомов в кольце;
каждый R4 независимо выбран из R, R7, -COR7, -CO2R, -CON(R7)2, -SO2R7, -(CH2)yR5 или -(CH2)yCH(R5)2;
каждый R5 независимо выбран из R, OR, CO2R, (CH2)YN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN или SO2N(R7)2;
каждый R6 независимо выбран из R7, F, Cl, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN или SO2N(R7)2;
каждый R7 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-6алифатической группы, или два R7 при одном и том же атоме азота вместе с азотом образуют 5-8-членное гетероциклильное или гетероарильное кольцо;
R8 выбран из R, (CH2)wOR7, (CH2)wN(R4)2 или (CH2)wSR7; и
каждый w независимо выбран из 0-4.
Как здесь используется, применяются следующие определения, если не указано иного. Фраза "необязательно замещенный" использована взаимозаменяемо с фразой "замещенный или незамещенный" или с термином "(не)замещенный". Если не указано иного, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом положении замещения группы и каждое замещение не зависит от другого.
Термин "алифатический" или "алифатическая группа", использованный в данном описании, означает линейную или разветвленную С1-С12 углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или которая содержит одно или более звеньев ненасыщенности, или моноциклический С3-С8 углеводород или бициклический С8-С12 углеводород, который является полностью насыщенным или который содержит одно или более звеньев ненасыщенности, но который не является ароматическим (также называемый в данном тексте "карбоцикл" или "циклоалкил"), который имеет единственную точку присоединения к остальной молекуле, причем любое отдельное кольцо в указанной бициклической кольцевой системе содержит 3-7 членов. Например, подходящие алифатические группы включают, но не ограничивают объема притязаний, линейные или разветвленные алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.
Термины "алкил", "алкокси", "гидроксиалкил", "алкоксиалкил" и "алкоксикарбонил", использованные по отдельности или как часть более крупного фрагмента, включают и прямые, и разветвленные цепи, содержащие от одного до двенадцати атомов углерода. Термины "алкенил" и "алкинил", использованные отдельно или как часть более крупного фрагмента, должны включать и прямые, и разветвленные цепи, содержащие от двух до двенадцати атомов углерода.
Термины "галогеналкил", "галогеналкенил и "галогеналкокси" означают алкил, алкенил или алкоксигруппы, замещенные одним или более атомами галогена, как может быть в одном из случаев. Термин "галоген" означает F, Cl, Br или I.
Термин "гетероатом" означает азот, кислород или серу и включает любую окисленную форму азота и серы и кватернизированную форму любого основного азота.
Также термин "азот" включает способный к замещению азот гетероциклического кольца. Например, в насыщенном или частично ненасыщенном кольце, содержащем 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, азот может быть представлен в виде N (как в случае 3,4-дигидро-2Н-пирролила), NH (как в случае пирролидинила) или NR+ (как в случае N-замещенного пирролидинила).
Термин "арил", использованный отдельно или как часть более крупного фрагмента, как "аралкил", "аралкокси" или "арилоксиалкил", относится к моноциклической, бициклической и трициклической кольцевым системам, содержащим суммарно от пяти до четырнадцати кольцевых членов, причем, по меньшей мере, одно кольцо в системе является ароматическим и при этом каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 кольцевых членов. Термин "арил" может быть использован взаимозаменяемо с термином "арильное кольцо".
Термин "гетероцикл", "гетероциклил" или "гетероциклический", использованный в данном тексте, означает неароматическую, моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевые системы, содержащие от пяти до четырнадцати кольцевых членов, в которых один или более кольцевых членов представляет собой гетероатом, причем каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 кольцевых членов.
Термин "гетероарил", использованный самостоятельно или как часть более крупного фрагмента, как в термине "гетероаралкил" или "гетероарилалкокси", относится к моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системе, содержащей суммарно от пяти до четырнадцати кольцевых членов, причем, по меньшей мере, одно кольцо в системе является ароматическим, по меньшей мере, одно кольцо в системе содержит один или более гетероатомов, при этом каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 кольцевых членов. Термин "гетероарил" может быть использован взаимозаменяемо с термином "гетероарильное кольцо" или термином "гетероароматический".
Арильная (включая аралкил, аралкокси, арилоксиалкил и т.п.) или гетероарильная (включая гетероаралкил и гетероарилалкокси и т.п.) группа может содержать один или более заместителей. Подходящие заместители при ненасыщенном атоме углерода арильной, гетероарильной, аралкильной или гетероаралкильной группы выбраны из галогена, -R°, -OR°, -SR°, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, защищенного ОН (такой как ацилокси), фенила (Ph), Ph, замещенного группой R°, -O(Ph), O-(Ph), замещенного группой R°, -CH2(Ph), -CH2(Ph), замещенного группой R°, -CH2CH2(Ph), -CH2CH2(Ph), замещенного группой R°, -NO2, -CN, -N(R°)2, -NR°C(O)R°, -NR°C(O)N(R°)2, -NR°CO2R°, -NR°NR°C(O)R°, -NRoNRoC(O)N(Ro)2, -NRoNRoCO2Ro, -C(O)C(O)Ro, -C(O)CH2C(O)Ro, -CO2Ro, -C(O)Ro, -C(O)N(Ro)2, -OC(O)N(Ro)2, -S(O)2Ro, -SO2N(Ro)2, -S(O)Ro, -NRoSO2N(Ro)2, -NRoSO2Ro, -C(=S)N(Ro)2, -C(=NH)-N(Ro)2, -(CH2)yNHC(O)Ro или -(CH2)yNHC(O)CH(V-Ro)(Ro), причем каждый Ro независимо выбран из водорода, необязательно замещенной С1-6алифатической группы, незамещенного 5-6-членного гетероарильного или гетероциклического кольца, фенила (Ph), -O(Ph) или -CH2(Ph)-CH2(Ph), причем y равен 0-6 и V означает связующую группу. Заместители алифатической группы Ro выбраны из групп NH2, NH(C1-4алифатической), N(C1-4алифатической), галогена, С1-4алифатической, ОН, О-(С1-4алифатической), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4алифатической), О(галогенС1-4алифатической) или галогенС1-4алифатической.
Алифатическая группа или неароматическое гетероциклическое кольцо могут содержать один или более заместителей. Подходящие заместители у насыщенного атома углерода алифатической группы или неароматического гетероциклического кольца выбраны из тех, что перечислены выше для ненасыщенного углерода арильной или гетероарильной группы, и из следующих: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =N-, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(алкил), =NNHSO2(алкил) или =NR*, где каждый R* независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-6алифатической группы. Заместители алифатической группы R* выбраны из групп NH2, NH(C1-4алифатической), N(C1-4алифатической)2, галогена, С1-4алифатической, ОН, О-(С1-4алифатической), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4алифатической), -O(галогенС1-4алифатической) или галогенС1-4алифатической.
Заместители азота неароматического гетероциклического кольца выбраны из -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 или -NR+SO2R+; где R+ означает водород, необязательно замещенную С1-6алифатическую группу, необязательно замещенный фенил (Ph), необязательно замещенный -O(Ph), необязательно замещенный -CH2(Ph), необязательно замещенный -CH2CH2(Ph) или незамещенное 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо. Заместители алифатической группы или фенильного кольца R+ выбраны из групп NH2, NH(C1-4алифатической), N(C1-4алифатической)2, галогена, С1-4алифатической, ОН, О-(С1-4алифатической), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4алифатической), -О(галогенС1-4алифатической) или галогенС1-4алифатической.
Термин "алкилиденовая цепь" относится к необязательно замещенной, прямой или разветвленной углеродной цепи, которая может быть полностью насыщенной или содержать одно или более звеньев ненасыщенности. Необязательные заместители те, что описаны выше для алифатической группы.
Термин "объемная группа" относится к группе, которая разделяет и ориентирует другие части молекулы, присоединенные к ней, таким образом, что соединение легко взаимодействует с функциональными группами в активном месте энзима. Указанная в данном тексте объемная группа разделяет и ориентирует кольцо А и QR2 внутри активного места так, что они могут реализовать благоприятные взаимодействия с функциональными группами, которые существуют внутри активного места энзима ERK2. Когда объемной группой является 5-членное гетероароматическое кольцо, кольцо А и группа QR2 присоединены в несопряженных положениях "В" и "С", а 5-членное кольцо присоединено к кольцу А в точке "D", а к QR2 в точке "Е", как показано ниже.
Предпочтительно расстояние между "D" и "C" составляет 3,7Å, расстояние между "D" и "Е" составляет 5,0Å, расстояние между "В" и "С" составляет 2,2Å, и расстояние между "В" и "Е" составляет 3,5Å, причем точность каждого из описанных выше расстояний составляет плюс/минус 0,2Å.
Сама объемная группа также может дополнительно взаимодействовать внутри активного места с дополнительным увеличением ингибирующего действия соединений. Например, когда Sp представляет пиррол, то пиррол-NH может образовать дополнительную водородную связь внутри активного места энзима ERK2.
Термин "связующая группа" означает органическую группу, которая соединяет две части соединения. Связующие группы обычно включают такой атом, как атом кислорода или серы, такую группу, как -NH-, -CH2-, -CO-, или цепь атомов, такую как алкилиденовая цепь. Молекулярная масса связующей группы обычно лежит в интервале примерно от 14 до 200. Примеры связующих групп включают насыщенную или ненасыщенную С1-6алкилиденовую цепь, которая необязательно замещена, и при этом до двух насыщенных атомов углерода цепи необязательно замещены такими группами, как -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONR7-, -CONR7NR7-, -CO2-, -OC(O)-, -NR7CO2-, -O-, -NR7CONR7-, -OC(O)NR7-, -NR7NR7-, -NR7CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7-, -SO2NR7- или -NR7SO2-.
Как использовано в настоящем тексте, связующая группа Q соединяет Sp с R2. Q также может давать дополнительные взаимодействия внутри места связывания ERK2 с дополнительным увеличением ингибирующего действия соединения. Когда Q представляет карбонилсодержащий остаток, такой как -C(O)-, -CO2- -OC(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CO2NH-, -CONHNH-, -NHCO-, -OC(O)NH- или -NHCO2, или такой сульфонилсодержащий остаток, как -SO2-, -SO2NH- или -NHSO2-, кислород карбонила или сульфонила образует водородную связь с лизином 54 в месте связывания ERK2. Когда Q представляет собой NH-содержащий остаток, такой как -CH2NH- или NHNH-, NH-группа образует водородную связь с остатком аспарагиновой кислоты 167 в месте связывания ERK2. Когда Q представляет собой гидрофобную группу, такую как алкильная цепь, -О- или -S-, Q дает дополнительные гидрофобные взаимодействия с местом связывания ERK2.
R2 дает гидрофобные взаимодействия внутри места связывания ERK2, особенно с атомами углерода боковой цепи лизина 54 и аспарагиновой кислоты 167. R2 также может давать гидрофобные взаимодействия с обогащенной глицином петлей, которая состоит из аминокислотных остатков 33-38. Когда R2 является замещенным, заместители могут обеспечивать дополнительные взаимодействия внутри места связывания с увеличением ингибирующего действия соединения. Например, когда заместителем R2 является донор водородной связи или акцептор водородной связи, указанный заместитель образует водородную связь с молекулами энзим-связанная вода, которые существуют в месте связывания.
Используемая в данном тексте связующая группа Т, когда она присутствует, соединяет Sp с R1. Т также может дополнительно взаимодействовать внутри места связывания ERK2 c дополнительным увеличением ингибирующего действия соединения. Когда Т представляет собой карбонилсодержащую группу, такую как -CO-, -CO2-, -OCO-, -COCO-, -CONH-, -CO2NH-, -CONHNH-, -NHCO- или -NHCO2-, или такую сульфонилсодержащую группу, как -SO2-, -SO2NH- или -NHSO2-, кислород карбонила или сульфонила образует водородную связь с NH глутамина 105 в месте связывания ERK2. Когда Т означает такую NH-содержащую группу, как -CH2NH- или -NHNH-, NH-группа образует водородную связь с карбонилом глутамина 105. Когда Т означает такую гидрофобную группу, как алкильная цепь, -О- или -S-, Т дает дополнительные гидрофобные взаимодействия с атомами углерода боковой цепи глутамина 105, а также изолейкина 84.
Описанные здесь связывающие взаимодействия между соединениями по настоящему изобретению и местом связывания ERK2 определены с помощью программ молекулярного моделирования, которые известны специалистам в данной области. Эти программы молекулярного моделирования включают QUANTA [Molecular Simulations, Inc., Burlington, Mass., 1992] и SYBYL [Molecular Modeling Software, Tripos Associates, Inc., St. Louis, Mo., 1992]. Использованное в настоящем описании численное обозначение аминокислот для фермента ERK2 соответствует входу в Swiss-Prot базу данных для оценки #P28482. Swiss-Prot база данных является международной базой данных по последовательности белка, распространяемой Европейским институтом биоинформатики (European Bioinformatics Institute (EBI)) в Женеве, Швейцария. Базу данных можно найти на сайте www.ebi.ac.uk/swissprot.
Соединения по настоящему изобретению ограничиваются теми, которые являются химически доступными и стабильными.
Поэтому комбинация заместителей или изменения в описанных выше соединениях допустимы только тогда, когда такая комбинация приводит к получению стабильного или химически доступного соединения. Стабильное соединение или химически доступное соединение представляет собой соединение, в котором химическая структура по существу не меняется при сохранении температуры 40°С или меньше, в отсутствие влаги или других химически реакционноактивных условий, по меньшей мере, в течение недели.
Если не указано иного, изображенные в настоящем описании структуры также подразумевают включение всех стереохимических форм структуры; т.е. R и S конфигураций для каждого центра асимметрии. Поэтому единственные стереохимические изомеры, а также смеси энантиомеров и диастереомеров по настоящему изобретению входят в объем притязаний изобретения. Если не указано иного, то подразумевается, что изображенные в настоящем тексте структуры включают соединения, которые различаются только наличием одного или более обогащенных изотопом атомов. Например, соединения, имеющие настоящие структуры, но в которых водород заменен дейтерием или тритием, или в которых углерод заменен на 13С- или 14С-обогащенный углерод, также входят в объем притязаний настоящего изобретения.
Соединения формулы I или их соли могут быть представлены в виде композиций. В предпочтительном варианте осуществления композицией является фармацевтически приемлемая композиция. В одном варианте осуществления композиция включает такое количество ингибитора протеинкиназы, которое эффективно для ингибирования протеинкиназы, особенно ERK2, в биологическом образце или у пациента. В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые композиции, которые включают такое количество ингибитора протеинкиназы, которое эффективно для лечения или предупреждения опосредованных действием ERK-2 состояний, и фармацевтически приемлемый носитель, добавку или разбавитель, могут быть составлены для введения пациенту.
Термин "пациент" включает людей и ветеринарные объекты.
Термин "биологический образец", использованный в настоящем описании, включает, без ограничения объема притязаний, клеточные культуры или их экстракты; препараты энзима, пригодные для оценки in vitro; материал биопсии, полученный от млекопитающего, или его экстракты; и кровь, слюну, мочу, кал, семенную жидкость, слезы или другие жидкости тела или их экстракты.
Другие аспекты настоящего изобретения относятся к способу лечения или предупреждения опосредованного действием ERK-2 заболевания, причем этот способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой композиции, содержащей указанное соединение.
Термин "опосредованное действием ERK-2 состояние" или "заболевание", использованный в настоящем описании, означает любое заболевание или другое неблагоприятное состояние, при котором, как известно, ERK-2 играет определенную роль. Термин "опосредованное действием ERK-2 состояние" или "заболевание" также означает те заболевания или состояния, которые облегчаются при лечении ингибитором ERK-2. Такие состояния включают, без ограничения объема притязаний, рак, удар, диабет, гепатомегалию, заболевания сердечно-сосудистой системы, включая кардиомегалию, болезнь Альцгеймера, муковисцидоз, вирусные заболевания, аутоиммунные заболевания, атеросклероз, рестеноз, псориаз, аллергические заболевания, включая астму, воспаление, нейрологические заболевания и гормоно-обусловленные заболевания. Термин "рак" включает, но не ограничивает объема притязаний, следующие виды рака: груди, яичников, шейки матки, простаты, яичек, мочеполовых путей, пищевода, гортани, глиобластома, нейробластома, рак желудка, кожи, кератоакантома, рак легких, плоскоклеточный рак, крупноклеточный рак, мелкоклеточный рак, легочная аденокарционома, рак костей, толстой кишки, аденома, рак поджелудочной железы, аденокарцинома, рак щитовидной железы, фолликулярная карцинома, недифференцированная карцинома, папиллокарцинома, семинома, меланома, саркома, рак мочевого пузыря, рак печени и желчных протоков, рак почек, болезни спинного мозга, болезни лимфоидные, болезнь Ходжкина, "волосатые" клетки, рак преддверия рта и глотки (ротовой), рак губы, рак языка, рта, глотки, тонкой кишки, рак ободной-прямой кишки, рак толстой кишки, прямой кишки, рак мозга и центральной нервной системы и лейкемия.
Настоящий способ особенно применим для лечения заболеваний, которые облегчаются при использовании ингибитора ERK2 или других протеинкиназ. Хотя настоящие соединения были разработаны как ингибиторы ERK2, было установлено, что некоторые соединения по настоящему изобретению также ингибируют другие протеинкиназы, такие как GSK3, Aurora2, Lck, CDK2 и AKT3.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности ERK-2 в биологическом образце, причем этот способ включает контактирование биологического образца с соединением формулы I или фармацевтически приемлемой композицией, включающей указанное соединение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности ERK-2 у пациента, причем этот способ включает введение пациенту соединения формулы I или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения Aurora-2 опосредованных заболеваний, при этом способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой (композиции), включающей указанное соединение.
Термин "Aurora-2 опосредованное состояние" или "заболевание", использованный в данном описании, подразумевает любое заболевание или другое неблагоприятное состояние, при котором, как известно, Aurora играет определенную роль. Термин "Aurora-2 опосредованное состояние" или "заболевание" также подразумевает заболевания или состояния, которые облегчаются лечением ингибитором Aurora-2. Такие состояния включают, без ограничения объема притязаний, рак. Термин "рак" включает, но не ограничивает объема притязаний, следующие виды рака: толстой кишки, груди, желудка и яичников.
Другой аспект настоящего изобретения относится к ингибированию активности Aurora-2 в биологическом образце, причем этот способ включает контактирование биологического образца с соединением формулы I или фармацевтически приемлемой композицией, включающей указанное соединение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2 у пациента, при этом способ включает введение пациенту соединения формулы I или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения GSK-3-опосредованных заболеваний, причем способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Термин "GSK-3-опосредованное состояние" или "заболевание", использованный в настоящем описании, означает любое заболевание или другое неблагоприятное состояние, в котором, как известно, GSK-3 играет роль. Такие заболевания и состояния включают, без ограничения объема притязаний, диабет, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, слабоумие, связанное со СПИДом, боковой амиотрофический склероз (AML), рассеянный склероз (MS), шизофрению, гипертрофию миокарда, реперфузию/ишемию и алопецию.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу ускорения синтеза гликогена и/или снижению уровня глюкозы в крови пациента, нуждающегося в этом, причем способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Этот способ особенно применим для больных диабетом. Другой способ относится к ингибированию образования гиперфосфорилированного Tau протеина, который используют для прекращения или замедления развития болезни Альцгеймера. Другой способ относится к ингибированию фосфорилирования β-катенина, который используют для лечения шизофрении.
Другой аспект настоящего изобретения относится к ингибированию GSK-3 активности в биологическом образце, причем способ включает контактирование биологического образца с соединением формулы I.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования GSK-3 активности у пациента, причем способ включает введение пациенту соединения формулы I или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Ингибирование активности ERK2, Aurora2, CDK2, GSK-3, Lck или AKT3 киназ в биологическом образце может быть использовано для различных целей, которые известны специалистам в данной области, примеры таких целей включают, но не ограничивают объема притязаний, переливание крови, трансплантацию органов, хранение биологических образцов и биологические пробы.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель, добавка или разбавитель" относится к нетоксичному носителю, добавке или растворителю, который может быть введен пациенту вместе с соединением настоящего изобретения и который не разрушает его фармакологической активности.
Количество, эффективное для ингибирования протеинкиназы, например, Aurora2 и GSK-3, составляет количество, заметно ингибирующее активность киназы при сравнении с активностью фермента в отсутствие ингибитора. Для определения степени ингибирования может быть использован любой метод, такой как, например, описанные ниже примеры биологического тестирования.
Фармацевтически приемлемые носители, которые могут быть использованы в таких фармацевтических композициях, включают, но не ограничивают объема притязаний, ионообменные смолы, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как альбумин человеческой сыворотки, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси частичных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлоза натрия, полиакрилаты, воски, блок-полимеры типа полиэтилен-полиоксипропилен, полиэтиленгликоль и линолин.
Композиции по настоящему изобретению могут быть введены перорально, парентерально, ингаляцией спрея, локально, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Термин "парентерально", использованный в настоящем описании, включает введение подкожно, внутривенно, внутримышечно, интраартикуллярно, внутрисуставно, внутригрудинно, внутриоболочечно, внутрипеченочно, внутрь патологического изменения и интракраниальной инъекцией или методами вливания. Предпочтительно композиции вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно.
Стерильные формы для вливаний композиций по настоящему изобретению могут представлять собой водные или маслянистые суспензии. Эти суспензии могут быть составлены согласно известным в данной области техники методам с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильным препаратом для вливаний также может быть стерильный раствор или суспензия для вливаний в нетоксичном, парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди подходящих разбавителей и растворителей, которые могут быть использованы, можно указать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое бесцветное нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. При получении препаратов для вливаний могут быть использованы жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее производные глицерида, в виде природных фармацевтически приемлемых масел, таких как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Такие масляные растворы или суспензии также могут содержать разбавитель или диспергатор на основе длинноцепочечного спирта, такого как карбоксиметилцеллюлоза, или аналогичные диспергирующие агенты, которые широко используют в составах фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие широко используемые поверхностно-активные вещества, такие как Tweens, Spans и другие эмульгирующие агенты или усилители биологической активности, которые широко используют при производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также могут быть использованы при получении препаратов.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть введены перорально в любой перорально приемлемой лекарственной форме, включающей, но не ограничивающей объема притязаний, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального использования широко используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в капсулированной форме подходящие разбавители включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. Когда для перорального использования требуются водные суспензии, активный ингредиент объединяют с эмульгирующим и суспендирующим агентами. При желании также могут быть добавлены некоторые подсластители, ароматизаторы или окрашивающие агенты.
В другом варианте фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть введены в виде суппозиториев для ректального введения. Они могут быть получены смешением агента с приемлемым не вызывающим раздражения наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре, и поэтому будет плавиться в прямой кишке и выделять лекарственное вещество. Такие материалы включают кокосовое масло, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также могут быть введены локально, особенно когда цель лечения включает области или органы, легко доступные для локального применения, включая болезни глаз, кожи или нижнюю часть желудочно-кишечного тракта. Подходящие составы для локального применения легко готовить для каждой из таких областей или органов.
Местное применение для нижней части желудочно-кишечного тракта может быть реализовано в виде состава для ректальных суппозиториев (см. выше) или в подходящих составах для клизмы. Также могут быть использованы трансдермальные накладки для местного применения.
Для местного применения фармацевтические композиции могут быть составлены в виде подходящей мази, содержащей активное соединение, суспендированное или растворенное в одном или более носителях. Носители для местного применения соединений по настоящему изобретению включают, но не ограничивают объема притязаний, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, соединение полиоксипропилена, эмульгирующийся воск и воду. В другом варианте фармацевтические композиции могут быть составлены в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или более фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но не ограничивают объема притязаний, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, воски на основе сложных цетиловых эфиров, цетариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
Для офтальмологического использования фармацевтические композиции могут быть составлены в виде тонкоизмельченных суспензий в изотоническом стерильном растворе соли с регулированной величиной рН или, предпочтительно в виде растворов в изотоническом стерильном растворе соли с регулированной величиной рН, либо в присутствии, либо в отсутствие такого консерванта, как бензилалконийхлорид. В другом варианте для офтальмологического использования фармацевтические композиции могут быть составлены в виде мази, такой как вазелин.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также могут быть введены в виде назального аэрозоля или ингалятора. Такие композиции готовят методами, хорошо известными в области составления фармацевтических составов, и они могут быть получены в виде растворов в солевом растворе, с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, промотеров абсорбции для увеличения биологической активности, фторуглеродов и/или традиционных солюбилизирующих или диспергирующих агентов.
Помимо соединений по настоящему изобретению фармацевтически доступные производные соединений настоящего изобретения также могут быть использованы в композициях для лечения или предупреждения вышеперечисленных заболеваний или нарушений.
"Фармацевтически приемлемое производное" означает любую фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, соль сложного эфира или другого производного соединения по настоящему изобретению, которое при введении реципиенту может обеспечить либо прямо, либо косвенно соединение по настоящему изобретению или ингибирующе активный метаболит или его остаток. Особенно удобными производными являются такие, которые увеличивают биологическую активность соединений настоящего изобретения, когда такие соединения вводят пациенту (например, обеспечив перорально введенному соединению более легкое всасывание в кровь), или которые ускоряют доставку основного соединения в биологический компартмент (например, в мозг или лимфатическую систему), по сравнению с основным соединением.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают такие, которые образованы фармацевтически приемлемыми неорганическими и органическими кислотами и основаниями. Примеры подходящих солей кислот включают ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гликолят, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Другие кислоты, такие как щавелевая, не будучи сами фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы при получении солей, применяемых в качестве промежуточных соединений при получении соединений настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты.
Соли, образованные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов (например, натрия и калия), щелочноземельных металлов (например, магния), аммония и N+(C1-4алкил)4. Настоящее изобретение также предусматривает кватернизацию любых основных азотсодержащих групп соединений, раскрытых в данной заявке. При такой кватернизации могут быть получены водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты.
Количество ингибитора протеинкиназы, которое может быть объединено с материалами носителя с получением одной лекарственной формы, будет меняться в зависимости от состояния пациента и конкретного вида введения. Предпочтительно композиции должны быть составлены так, чтобы пациент, принимающий эти композиции, мог получить дозу ингибитора между 0,01-100 мг/кг веса тела/день.
Следует также учесть, что конкретная доза и режим лечения для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, скорости экскреции, комбинации лекарственных препаратов, мнения лечащего врача и тяжести конкретного заболевания, подлежащего лечению. Количество ингибитора будет также зависеть от конкретного соединения в композиции.
Ингибиторы киназы по настоящему изобретению или их фармацевтические композиции также могут быть введены в композиции для покрытия имплантируемых медицинских устройств, таких как протезы, искусственные клапаны, сосудистый имплантат, стенты и катетеры. Сосудистые стенты, например, используются для преодоления рестеноза (вторичного сужения стенок сосудов после повреждения). Однако для пациентов, использующих стенты или другие имплантируемые устройства, имеется риск образования сгустков или активирование тромбоцитов. Такие нежелательные явления можно предотвратить или уменьшить предварительным покрытием устройства фармацевтически приемлемой композицией, включающей ингибитор киназы. Подходящие покрытия и общие способы получения покрытых имплантируемых устройств описаны в патентах США 6099562; 5886026 и 5304121. Покрытия обычно представляют собой биосовместимые полимерные материалы, такие как полимерный гидрогель, полиметилдисилоксан, поликапролактон, полиэтиленгликоль, полимолочная кислота, этиленвинилацетат и их смеси. Покрытия необязательно могут быть дополнительно покрыты подходящей оболочкой из фторсиликона, полисахаридов, полиэтиленгликоля, фосфолипидов или их комбинаций для придания композиции свойств регулированного выделения. Имплантируемые устройства, покрытые ингибитором киназы по настоящему изобретению, представляют другой вариант осуществления настоящего изобретения.
В зависимости от конкретного опосредованного протеинкиназой состояния, подлежащего лечению или предупреждению, вместе с ингибиторами настоящего изобретения могут быть введены дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения или предупреждения этого состояния. Например, при лечении рака другие химиотерапевтические агенты или другие противопролиферативные агенты могут быть объединены с ингибиторами протеинкиназы по настоящему изобретению для лечения рака. Эти агенты включают, без ограничения объема притязаний, адриамицин, дексаметазон, винкристин, циклофосфамид, флуорурацил, топотекан, таксол, интерфероны и производные платины.
Другие примеры агентов ингибирования по настоящему изобретению также могут быть объединены с включением, без ограничения объема притязаний, агентов для лечения диабета, таких как инсулин или аналоги инсулина, в форме для инъекций или ингаляций, глитазоны, ингибиторы альфа-глюкозидазы, бигуаниды, сенсибилизаторы инсулина и сульфонилмочевины; противовоспалительных агентов, таких как кортикостероиды, блокаторы TNF, IL-1 RA, азатиоприн, циклофосфамид и сульфазалазин; иммунодюлаторных и иммуносупрессивных агентов, таких как циклоспорин, такролимус, рапамицин, микофенолятмофетил, интерфероны, кортикостероиды, циклофофамид, азатиоприн и сульфазалазин; нейротропических факторов, таких как ингибиторы ацетилхолинэстеразы, ингибиторы МАО, интерфероны, антиконвульсанты, блокаторы ионных каналов, рилузол и агенты противопаркинсонизма; агентов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как бета-блокаторы, ингибиторы АСЕ, диуретики, нитраты, блокаторы кальциевых каналов и статины; агентов для лечения заболеваний печени, таких как кортикостероиды, холестирамин, интерфероны и антивирусные агенты; агентов для лечения заболеваний крови, таких как кортикостероиды, противолейкемийные агенты и факторы роста; и агентов для лечения нарушений иммунодефицита, таких как гаммаглобулин.
Такие дополнительные агенты могут быть введены отдельно от композиции, содержащей ингибитор протеинкиназы, как часть многоступенчатой схемы приема лекарственных средств. В другом варианте эти агенты могут быть частью единого лекарственного препарата, смешанные вместе с ингибитором протеинкиназы по настоящему изобретению в единой композиции.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в альтернативных таутомерных формах. Если не указано иного, то обозначение одного таутомера включает обозначение и другого.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, в которой кольцо А означает кольцо пиридина (II), пиримидина (III) или триазина (IV), как показано ниже:
или их фармацевтически приемлемым производным, где Sp, TmR1, R2, UnR3, Q и T имеют значения, указанные ниже.
Примеры подходящих Sp групп формулы I включают пиррол (а), имидазол (b), пиразол (с), триазол (d), оксазол (е), изоксазол (f), 1,3-тиазол (g), 1,2-тиазол (h), фуран (i) и тиофен (j), как показано ниже:
в которых каждая из групп от а до j является необязательно замещенной R6.
Предпочтительные TmR1 группы формулы I выбраны из водорода, N(R4)2, OH, 3-6-членного карбоциклила или необязательно замещенной группы, выбранной из С1-6алифатической группы или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Когда R1 означает необязательно замещенную фенильную или алифатическую группу, предпочтительные заместители фенильной или алифатической группы представляют собой R7, галоген, нитро, алкокси и аминогруппы. Предпочтительные TmR1 группы представляют собой метил, этил, пропил, циклопропил, циклогексил, CH2OCH3, CH2OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3 и CH2NHCH3. Более предпочтительными TmR1 группами формулы I являются группы, перечисленные ниже в таблице 1.
Предпочтительными R3 группами формулы I являются водород, карбоциклил, -CH(R8)R или необязательно замещенная группа, выбранная из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Примеры таких групп включают метил, этил, пропил, циклопропил, циклогексил, бензил, изоксазолил, тетрагидрофуранил и изопропил. Когда R3 означает необязательно замещенный фенил, предпочтительными заместителями фенильного кольца являются галоген, алкил, алкокси, галогеналкил, Обензил, Офенил, OCF3, OH, SO2NH2 и метилендиокси. Когда R3 означает -CH(R8)R, примеры таких групп включают -CH(CH2OH)фенил, -CH(CH2OH)этил, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)изопропил и -CH(CH2OH)CH2циклопропил. Предпочтительными Un группами, когда они присутствуют, являются -CH2-, -O-, -NR7-, -NHCO- и -NHCO2-. Более предпочтительными UnR3 группами формулы I являются группы, перечисленные ниже в таблице 1.
Когда R2 означает R5, предпочтительными R5 группами являются пирролидин-1-ил, морфолин-4-ил, пиперидин-1-ил и пиперизин-1-ил, 4-метил[1,4]диазепан-1-ил, 4-фенилпиперизин-1-ил, где каждая группа является необязательно замещенной. Когда R2 представляет собой (CH2)yR5, (CH2)yCH(R5)2 или -N(R4)2, предпочтительные R5 группы дополнительно выбирают из пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, имидазолила, фуран-2-ила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, тетрагидрофуран-2-ила, циклогексила, фенила, бензила, -CH2ОН, -(CH2)2OH и изопропила, где каждая группа является необязательно замещенной. Предпочтительными заместителями R5 являются -OH, пиридил, пиперидинил и необязательно замещенный фенил. Когда R2 представляет собой -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2, предпочтительными R8 группами являются R7 и OR7, такие как ОН и CH2OH, а предпочтительными R5 являются группы, описанные выше. Предпочтительными -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2 группами формулы I являются -СН(ОН)СН(ОН)фенил и -СН(Ме)СН(ОН)фенил. Другими предпочтительными -QR2 группами являются группы, перечисленные ниже в таблице 1.
Предпочтительными соединениями формулы I являются такие, которые имеют один или более, более предпочтительно более одного и наиболее предпочтительно все отличительные признаки, выбранные из следующей группы:
(а) R3 означает водород, карбоциклил, -CH(R8)R или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца;
(b) TmR1 означает водород, амино, ОН, 3-6-членный карбоциклил или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-6алифатической группы или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца;
(с) Q означает -СО-, -СО2-, -CONH-, -SO2-, -SO2NH-, -OC(O)NH-, -C(O)ONH- или -CONHNH-;
(d) R2 означает -NR4(CH2)yN(R4)2, -(CH2)yR5, -(CH2)yCH(R5)2 или -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2;
(f) R4 означает R, R7 или -(CH2)yCH(R5)2; и
(g) R5 означает необязательно замещенную группу, выбранную из С1-6алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарила или 5-6-членного гетероциклила.
Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, имеющие один или более, более предпочтительно более одного или наиболее предпочтительно все отличительные признаки, выбранные из следующей группы:
(a) R3 выбран из водорода, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, изопропила, -CH(CH2OH)фенила, -СН(СН2ОН)этила, -СН(СН2ОН)2, -СН(СН2ОН)изопропила, -СН(СН2ОН)СН2циклопропила или необязательно замещенного фенила, бензила или изоксазолила;
(b) TmR1 выбран из необязательно замещенного фенила, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, СН2ОСН3, СН2ОН, ОН, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3 или CH2NHCH3;
(c) Q означает -CO-, -CONH-, -SO2- или -SO2NH-;
(d) R2 означает -(CH2)yR5, -(CH2)yCH(R5)2 или -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2, где R8 означает ОН или СН2ОН; и
(е) R5 означает -CH2OH, -(CH2)2OH, изопропил или необязательно замещенную группу, выбранную из пирролидин-1-ила, морфолин-4-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метил[1,4]диазепан-1-ила, 4-фенилпиперазин-1-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, имидазолила, фуран-2-ила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, тетрагидрофуран-2-ила, циклогексила, фенила или бензила.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I′:
или их фармацевтически приемлемым производным, в которой
Sp означает объемную группу, включающую 5-членное гетероароматическое кольцо, где кольцо A и Q'R2' присоединены к Sp в несопряженных положениях; и в которой Sp имеет до двух R6 заместителей, при условии, что два атома углерода кольца, по которым идет замещение, в Sp не замещены одновременно группой R6;
каждый из Z1 и Z2 независимо выбран из N или CH;
Q′ выбран из -CO2-, -C(O)NR7- или -SO2NR7-;
T означает связующую группу;
U выбран из -NR7-, -NR7CO-, -NR7CONR7-, -NR7CO2-, -O-, -CONR7-, -CO-, -CO2-, -OC(O)-, -NR7SO2-, -SO2NR7-, -NR7SO2NR7- или -SO2-;
каждый из m и n независимо выбран из нуля или единицы;
R1 выбран из водорода, CN, галогена, R, N(R7)2, OR или OH;
R2' выбран из -(CH2)yCH(R5)2 или -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2;
y равно 0-6;
R3 выбран из R7, R, -(CH2)yCH(R8)R, CN, -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2 или -(CH2)yCH(R8)N(R4)2;
каждый R независимо выбран из необязательно замещенной группы, выбранной из С1-6алифатической группы, С6-10арила, гетероарильного кольца, содержащего в кольце 5-10 атомов, или гетероциклильного кольца, содержащего в кольце 3-10 атомов;
каждый R4 независимо выбран из R, R7, -COR7, -CO2R, -CON(R7)2, -SO2R7, -(CH2)yR5 или -(CH2)yCH(R5)2;
каждый R5 независимо выбран из R, OR, CO2R, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN или SO2N(R7)2;
каждый R6 независимо выбран из R7, F, Cl, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN или SO2N(R7)2;
каждый R7 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-6алифатической группы, или два R7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют 5-8-членное гетероциклильное или гетероарильное кольцо;
R8 выбран из R, (CH2)wOR7, (CH2)wN(R4)2 или (CH2)wSR7; и
каждый w независимо выбран из 0-4.
Примеры подходящих Sp групп формулы I' включают пиррол (а), имидазол (b), пиразол (с), триазол (d), оксазол (е), изоксазол (f), 1,3-тиазол (g), 1,2-тиазол (h), фуран (i) и тиофен (j), как показано ниже:
в которых каждая из групп от а до j является необязательно замещенной R6.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится к соединениям формулы I', в которой кольцо А означает кольцо пиридина (II'), пиримидина (III') или триазина (IV'), как показано ниже:
или их фармацевтически приемлемым производным, где Sp, TmR1, Q'R2' и UnR3 имеют значения, указанные выше.
Предпочтительными R5 группами формулы I' являются R или OR7. Примеры таких групп включают OH, CH2OH, карбоциклическую группу или необязательно замещенные 5- или 6-членные арильные или гетероарильные кольца, такие как фенил, пиридил и циклогексил. Предпочтительными R8 группами формулы I' являются R и OR7, где R представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Примеры таких групп включают фенил, метил, этил, ОН и СН2ОН. Предпочтительными заместителями R5 арильного или гетероарильного кольца являются галоген, галогеналкил, ORo и Ro.
Предпочтительными TmR1 группами формулы I' являются водород, N(R4)2, OH, 3-6-членный карбоциклил или необязательно замещенная группа, выбранная из С1-6алифатической группы или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Когда R1 означает необязательно замещенный фенил или алифатическую группу, предпочтительные заместители фенила или алифатической группы представляют собой R7, галоген, нитро, алкокси и аминогруппы. Предпочтительные TmR1 группы включают метил, этил, пропил, циклопропил, циклогексил, CH2OCH3, CH2OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3 и CH2NHCH3. Более предпочтительными TmR1 группами формулы I' являются группы, перечисленные ниже в таблице 1.
Предпочтительными R3 группами формулы I' являются водород, карбоциклил, -CH(R8)R или необязательно замещенная группа, выбранная из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Примеры таких групп включают метил, этил, пропил, циклопропил, циклогексил, бензил, изоксазолил, тетрагидрофуранил и изопропил. Когда R3 означает необязательно замещенный фенил, предпочтительными заместителями фенильного кольца являются галоген, алкил, алкокси, галогеналкил, Обензил, Офенил, OCF3, OH, SO2NH2 и метилендиоксигруппа. Когда R3 означает -CH(R8)R, примеры таких групп включают -CH(CH2OH)фенил, -CH(CH2OH)этил, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)изопропил и -CH(CH2OH)CH2циклопропил. Предпочтительными Un группами, когда они присутствуют, являются -CH2-, -O-, -NR7-, -NHCO- и -NHCO2-. Более предпочтительными UnR3 группами формулы I' являются группы, перечисленные ниже в таблице 1.
Предпочтительными соединениями формулы I' являются такие, которые имеют один или более, более предпочтительно более одного и наиболее предпочтительно все отличительные признаки, выбранные из следующей группы:
(а) R3 означает водород, карбоциклил, -CH(R8)R или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца;
(b) TmR1 означает водород, амино, ОН, 3-6-членный карбоциклил или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-6алифатической группы или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца; и
(с) R5 означает R или OR7, где R представляет карбоциклическую группу или необязательно замещенное 5- или 6-членное арильное или гетероарильное кольцо.
Более предпочтительными соединениями формулы I' являются соединения, имеющие один или более, более предпочтительно более одного и наиболее предпочтительно все отличительные признаки, выбранные из следующей группы:
(a) R3 выбран из водорода, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, изопропила, -CH(CH2OH)фенила, -СН(СН2ОН)этила, -СН(СН2ОН)2, -СН(СН2ОН)изопропила, -СН(СН2ОН)СН2циклопропила или необязательно замещенного фенила, бензила или изоксазолила;
(b) TmR1 выбран из необязательно замещенного фенила, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, СН2ОСН3, СН2ОН, ОН, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3 или CH2NHCH3; и
(c) R5 означает ОН, CH2OH, карбоциклическую группу или необязательно замещенное фенильное или пиридильное кольцо, и Q' означает C(O)NH.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I":
или их фармацевтически приемлемым производным, в которой
Sp означает объемную группу, включающую 5-членное гетероароматическое кольцо, где кольцо A и C(O)NHCH[(CH2)1-2OH]R5 присоединены к Sp в несопряженных положениях; и в которой Sp имеет до двух R6 заместителей, при условии, что два атома углерода кольца, по которым идет замещение, в Sp не замещены одновременно R6;
каждый из Z1 и Z2 независимо выбран из N или CH;
T означает связующую группу;
U выбран из -NR7-, -NR7CO-, -NR7CONR7-, -NR7CO2-, -O-, -CONR7-, -CO-, -CO2-, -OC(O)-, -NR7SO2-, -SO2NR7-, -NR7SO2NR7- или -SO2-;
каждый из m и n независимо выбран из нуля или единицы;
R1 выбран из водорода, CN, галогена, R, N(R7)2, OR или OH;
R3 выбран из R7, R, -(CH2)yCH(R8)R, CN, -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2 или -(CH2)yCH(R8)N(R4)2;
каждый R независимо выбран из необязательно замещенной группы, выбранной из С1-6алифатической группы, С6-10арила, гетероарильного кольца, содержащего в кольце 5-10 атомов, или гетероциклильного кольца, содержащего в кольце 3-10 атомов;
каждый R4 независимо выбран из R, R7, -COR7, -CO2R, -CON(R7)2, -SO2R7, -(CH2)yR5 или -(CH2)yCH(R5)2;
каждый R5 независимо выбран из R, OR, CO2R, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN или SO2N(R7)2;
каждый R6 независимо выбран из R7, F, Cl, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN или SO2N(R7)2;
каждый R7 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-6алифатической группы, или два R7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют 5-8-членное гетероциклильное или гетероарильное кольцо;
R8 выбран из R, (CH2)wOR7, (CH2)wN(R4)2 или (CH2)wSR7; и
каждый w независимо выбран из 0-4.
Примеры подходящих Sp групп формулы I" включают пиррол (а), имидазол (b), пиразол (с), триазол (d), оксазол (е), изоксазол (f), 1,3-тиазол (g), 1,2-тиазол (h), фуран (i) и тиофен (j), как показано ниже:
в которых каждая из групп от а до j является необязательно замещенной R6.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится к соединениям формулы I", в которой кольцо А означает кольцо пиридина (II"), пиримидина (III") или триазина (IV"), как показано ниже:
или их фармацевтически приемлемым производным, где Sp, TmR1, UnR3 R5 имеют значения, указанные выше.
Предпочтительными TmR1 группами формулы I" являются водород, N(R4)2, OH, 3-6-членный карбоциклил или необязательно замещенная группа, выбранная из С1-6алифатической группы или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Когда R1 означает необязательно замещенный фенил или алифатическую группу, предпочтительные заместители фенила или алифатической группы представляют собой R7, галоген, нитро, алкокси и аминогруппы. Примеры предпочтительных TmR1 групп включают метил, этил, пропил, циклопропил, циклогексил, CH2OCH3, CH2OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3 и CH2NHCH3. Более предпочтительными TmR1 группами формулы I" являются группы, перечисленные ниже в таблице 1.
Предпочтительными R3 группами формулы I" являются водород, карбоциклил, -CH(R8)R или необязательно замещенная группа, выбранная из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Примеры таких групп включают метил, этил, пропил, циклопропил, циклогексил, бензил, изоксазолил, тетрагидрофуранил и изопропил. Когда R3 означает необязательно замещенный фенил, предпочтительными заместителями фенильного кольца являются галоген, алкил, алкокси, галогеналкил, Обензил, Офенил, OCF3, OH, SO2NH2 и метилендиоксигруппа. Когда R3 означает -CH(R8)R, примеры таких групп включают -CH(CH2OH)фенил, -CH(CH2OH)этил, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)изопропил и -CH(CH2OH)CH2циклопропил. Предпочтительными Un группами, когда они присутствуют, являются -CH2-, -O-, -NR7-, -NHCO- и -NHCO2-. Более предпочтительными UnR3 группами формулы I" являются группы, перечисленные ниже в таблице 1.
Предпочтительными R5 группами формулы I" являются необязательно замещенный 6-членный арил, гетероарил и карбоциклические кольца, такие как фенил, пиридил и циклогексил.
Предпочтительными соединениями формулы I" являются такие, которые имеют один или более, более предпочтительно более одного и наиболее предпочтительно все отличительные признаки, выбранные из следующей группы:
(а) R3 означает водород, карбоциклил, -CH(R8)R или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца;
(b) TmR1 означает водород, N(R4)2, ОН, 3-6-членный карбоциклил или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-6алифатической группы или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца; и
(с) R5 означает необязательно замещенное 6-членное арильное, гетероарильное или карбоциклическое кольцо.
Более предпочтительными соединениями формулы I" являются соединения, имеющие один или более, более предпочтительно более одного и наиболее предпочтительно все отличительные признаки, выбранные из следующей группы:
(a) R3 выбран из водорода, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, изопропила, -CH(CH2OH)фенила, -СН(СН2ОН)этила, -СН(СН2ОН)2, -СН(СН2ОН)изопропила, -СН(СН2ОН)СН2циклопропила или необязательно замещенного фенила или бензила;
(b) TmR1 выбран из необязательно замещенного фенила, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, СН2ОСН3, СН2ОН, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3 или CH2NHCH3; и
(c) R5 означает циклогексил или необязательно замещенное фенильное или пиридильное кольцо.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы Io:
или их фармацевтически приемлемым производным, в которой
Sp означает объемную группу, включающую 5-членное гетероароматическое кольцо, где кольцо A и C(O)NHCH(R8)CH(R5)2 присоединены к Sp в несопряженных положениях; и в которой Sp имеет до двух R6 заместителей, при условии, что два атома углерода кольца, по которым идет замещение, в Sp не замещены одновременно R6;
каждый из Z1 и Z2 независимо выбран из N или CH;
T означает связующую группу;
U выбран из -NR7-, -NR7CO-, -NR7CONR7-, -NR7CO2-, -O-, -CONR7-, -CO-, -CO2-, -OC(O)-, -NR7SO2-, -SO2NR7-, -NR7SO2NR7- или -SO2-;
каждый из m и n независимо выбран из нуля или единицы;
R1 выбран из водорода, CN, галогена, R, N(R7)2, OR или OH;
y равно 0-6;
R3 выбран из R7, R, -(CH2)yCH(R8)R, CN, -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2 или -(CH2)yCH(R8)N(R4)2;
каждый R4 независимо выбран из R, R7, -COR7, -CO2R, -CON(R7)2, -SO2R7, -(CH2)yR5 или -(CH3)yCH(R5)2;
каждый R независимо выбран из необязательно замещенной группы, выбранной из С1-6алифатической группы, С6-10арила, гетероарильного кольца, содержащего в кольце 5-10 атомов, или гетероциклильного кольца, содержащего в кольце 3-10 атомов;
каждый R5 независимо выбран из R, OR, CO2R, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN или SO2N(R7)2;
каждый R6 независимо выбран из R7, F, Cl, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN или SO2N(R7)2;
каждый R7 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-6алифатической группы, или два R7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют 5-8-членное гетероциклильное или гетероарильное кольцо;
R8 выбран из R, (CH2)wOR7, (CH2)wN(R4)2 или (CH2)wSR7; и
каждый w независимо выбран из 0-4.
Примеры подходящих Sp групп формулы Io включают пиррол (а), имидазол (b), пиразол (с), триазол (d), оксазол (е), изоксазол (f), 1,3-тиазол (g), 1,2-тиазол (h), фуран (i) и тиофен (j), как показано ниже:
в которых каждая из групп от а до j является необязательно замещенной R6.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится к соединениям формулы Io, в которой кольцо А означает кольцо пиридина (IIo), пиримидина (IIIo) или триазина (IVo), как показано ниже:
или их фармацевтически приемлемым производным, где Sp, TmR1, R5, UnR3 и R8 имеют значения, указанные выше.
Предпочтительными R5 группами формулы Io являются R или OR7. Примеры таких групп включают OH, CH2OH, карбоциклическую группу или необязательно замещенные 5- или 6-членные арильные или гетероарильные кольца, такие как фенил, пиридил и циклогексил. Предпочтительными R8 группами формулы Io являются R и OR7, где R представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Примеры таких групп включают фенил, метил, этил, ОН и СН2ОН. Предпочтительными заместителями R5 арильного или гетероарильного кольца являются галоген, галогеналкил, ORo и Ro.
Предпочтительными TmR1 группами формулы Io являются водород, N(R4)2, OH, 3-6-членный карбоциклил или необязательно замещенная группа, выбранная из С1-6алифатической группы или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Когда R1 означает необязательно замещенный фенил или алифатическую группу, предпочтительные заместители фенила или алифатической группы представляют собой R7, галоген, нитро, алкокси и аминогруппы. Более предпочтительными TmR1 группами являются метил, этил, пропил, циклопропил, циклогексил, CH2OCH3, CH2OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3 и CH2NHCH3. Наиболее предпочтительными TmR1 группами формулы Io являются группы, перечисленные ниже в таблице 1.
Предпочтительными R3 группами формулы Io являются водород, карбоциклил, -CH(R8)R или необязательно замещенная группа, выбранная из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Примеры таких групп включают метил, этил, пропил, циклопропил, циклогексил, бензил, изоксазолил, тетрагидрофуранил и изопропил. Когда R3 означает необязательно замещенный фенил, предпочтительными заместителями фенильного кольца являются галоген, алкил, алкокси, галогеналкил, Обензил, Офенил, OCF3, OH, SO2NH2 и метилендиоксигруппа. Когда R3 означает -CH(R8)R, примеры таких групп включают -CH(CH2OH)фенил, -CH(CH2OH)этил, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)изопропил и -CH(CH2OH)CH2циклопропил. Предпочтительными Un группами, когда они присутствуют, являются -CH2-, -O-, -NR7-, -NHCO- и -NHCO2-. Более предпочтительными UnR3 группами формулы Io являются группы, перечисленные ниже в таблице 1.
Предпочтительными соединениями формулы Iо являются такие, которые имеют один или более, более предпочтительно более одного и наиболее предпочтительно все отличительные признаки, выбранные из следующей группы:
(а) R3 означает водород, карбоциклил, -CH(R8)R или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца;
(b) TmR1 означает водород, амино, ОН, 3-6-членный карбоциклил или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-6алифатической группы или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца; и
(с) R5 означает R или OR7, где R означает карбоциклическое или необязательно замещенное 5- или 6-членное арильное или гетероарильное кольцо.
Более предпочтительными соединениями формулы Io являются соединения, имеющие один или более, более предпочтительно более одного и наиболее предпочтительно все отличительные признаки, выбранные из следующей группы:
(a) R3 выбран из водорода, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, изопропила, -CH(CH2OH)фенила, -СН(СН2ОН)этила, -СН(СН2ОН)2, -СН(СН2ОН)изопропила, -СН(СН2ОН)СН2циклопропила или необязательно замещенного фенила, бензила или изоксазолила;
(b) TmR1 выбран из необязательно замещенного фенила, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, СН2ОСН3, СН2ОН, ОН, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3 или CH2NHCH3; и
(c) R5 означает ОН, СН2ОН, карбоциклическое или необязательно замещенное фенильное или пиридильное кольцо.
Предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы III-a:
или их фармацевтически приемлемым производным.
Предпочтительными TmR1 группами формулы III-a являются водород, N(R4)2, OH, 3-6-членный карбоциклил или необязательно замещенная группа, выбранная из С1-6алифатической группы или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Когда R1 означает необязательно замещенный фенил или алифатическую группу, предпочтительные заместители фенила или алифатической группы представляют собой R7, галоген, нитро, алкокси и аминогруппы. Примеры таких предпочтительных TmR1 групп включают метил, этил, пропил, циклопропил, циклогексил, CH2OCH3, CH2OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3 и CH2NHCH3. Более предпочтительными TmR1 группами формулы III-a являются группы, перечисленные ниже в таблице 1.
Предпочтительными R3 группами формулы III-a являются водород, карбоциклил, -CH(R8)R или необязательно замещенная группа, выбранная из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Примеры таких групп включают метил, этил, пропил, циклопропил, циклогексил, бензил, изоксазолил, тетрагидрофуранил и изопропил. Когда R3 означает необязательно замещенный фенил, предпочтительными заместителями фенильного кольца являются галоген, алкил, алкокси, галогеналкил, Обензил, Офенил, OCF3, OH, SO2NH2 и метилендиоксигруппа. Когда R3 означает -CH(R8)R, примеры таких групп включают -CH(CH2OH)фенил, -CH(CH2OH)этил, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)изопропил и -CH(CH2OH)CH2циклопропил. Предпочтительными Un группами, когда они присутствуют, являются -CH2-, -O-, -NR7-, -NHCO- и -NHCO2-. Более предпочтительными UnR3 группами формулы III-a являются группы, перечисленные ниже в таблице 1.
Когда R2 представляет собой R5, предпочтительными R5 группами являются пирролидин-1-ил, морфолин-4-ил, пиперидин-1-ил и пиперазин-1-ил, 4-метил[1,4]диазепан-1-ил, 4-фенилпиперазин-1-ил, причем каждая группа является необязательно замещенной. Когда R2 представляет собой (CH2)yR5, (CH2)y(R5)2 или -N(R4)2, то предпочтительными R5 группами являются пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, имидазолил, фуран-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, тетрагидрофуран-2-ил, циклогексил, фенил, бензил, -CH2OH, -(CH2)2OH и изопропил, причем каждая группа является необязательно замещенной. Предпочтительными заместителями R5 являются -OH, пиридил, пиперидинил и необязательно замещенный фенил. Когда R2 представляет собой -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2, то предпочтительными R8 группами являются R7 и OR7, такие как ОН и СН2ОН. Более предпочтительными -QR2 группами являются группы, перечисленные ниже в таблице 1.
Предпочтительными соединениями формулы III-a являются такие, которые имеют один или более, более предпочтительно более одного и наиболее предпочтительно все отличительные признаки, выбранные из следующей группы:
(а) R3 означает водород, карбоциклил, -CH(R8)R или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца;
(b) TmR1 означает водород, N(R4)2, ОН, 3-6-членный карбоциклил или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-6алифатической группы или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца; и
(c) Q означает -CO-, -CO2-, -CONH-, -SO2-, -SO2NH-, -OC(O)NH-, -C(O)ONH- или -CONHNH-;
(d) R2 означает -NR4(CH2)yN(R4)2, -(CH2)yR5, -(CH2)yCH(R5)2 или -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2;
(f) R4 означает R, R7 или -(CH2)yCH(R5)2 и
(g) R5 означает необязательно замещенную группу, выбранную из фенила, 5-6-членного гетероарила или 5-6-членного гетероциклила.
Более предпочтительными соединениями формулы III-a являются соединения, имеющие один или более, более предпочтительно более одного или наиболее предпочтительно все отличительные признаки, выбранные из следующей группы:
(a) R3 выбран из водорода, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, изопропила, -CH(CH2OH)фенила, -СН(СН2ОН)этила, -СН(СН2ОН)2, -СН(СН2ОН)изопропила, -СН(СН2ОН)СН2циклопропила или необязательно замещенного фенила или бензила;
(b) TmR1 выбран из необязательно замещенного фенила, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, СН2ОСН3, СН2ОН, ОН, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3 или CH2NHCH3;
(c) Q означает -CO-, -CONH-, -SO2- или -SO2NH-;
(d) R2 означает -(CH2)yR5, -(CH2)yCH(R5)2 или -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2, где R8 означает OH или CH2OH; и
(е) R5 означает -СН2ОН, -(CH2)2OH, изопропил или необязательно замещенную группу, выбранную из пирролидин-1-ила, морфолин-4-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метил[1,4]диазепан-1-ила, 4-фенилпиперазин-1-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, имидазолила, фуран-2-ила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, тетрагидрофуран-2-ила, циклогексила, фенила или бензила.
Предпочтительные соединения формулы III-a включают соединения формулы III-a':
или их фармацевтически приемлемые производные.
Предпочтительными R5 группами формулы III-a' являются необязательно замещенный 6-членный арил, гетероарил и карбоциклические кольца, такие как фенил, пиридил и циклогексил.
Предпочтительными TmR1 группами формулы III-a' являются водород, N(R4)2, OH, 3-6-членный карбоциклил или необязательно замещенная группа, выбранная из С1-6алифатической группы или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Когда R1 означает необязательно замещенный фенил или алифатическую группу, предпочтительные заместители фенила или алифатической группы представляют собой R7, галоген, нитро, алкокси и аминогруппы. Предпочтительными TmR1 группами являются метил, этил, пропил, циклопропил, циклогексил, CH2OCH3, CH2OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3, CH2NHCH3 и группы, перечисленные ниже в таблице 1.
Предпочтительными R3 группами формулы III-a' являются водород, карбоциклил, -CH(R8)R или необязательно замещенная группа, выбранная из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Примеры таких групп включают метил, этил, пропил, циклопропил, циклогексил, бензил, изоксазолил, тетрагидрофуранил и изопропил. Когда R3 означает необязательно замещенный фенил, предпочтительными заместителями фенильного кольца являются галоген, алкил, алкокси, галогеналкил, Обензил, Офенил, OCF3, OH, SO2NH2 и метилендиоксигруппа. Когда R3 означает -CH(R8)R, примеры таких групп включают -CH(CH2OH)фенил, -CH(CH2OH)этил, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)изопропил и -CH(CH2OH)CH2циклопропил. Предпочтительными Un группами, когда они присутствуют, являются -CH2-, -O-, -NR7-, -NHCO- и -NHCO2-. Более предпочтительными UnR3 группами формулы III-a' являются группы, перечисленные ниже в таблице 1.
Предпочтительными соединениями формулы III-a' являются такие, которые имеют один или более, более предпочтительно более одного и наиболее предпочтительно все отличительные признаки, выбранные из следующей группы:
(а) R3 означает водород, карбоциклил, -CH(R8)R или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца;
(b) TmR1 означает водород, N(R4)2, ОН, 3-6-членный карбоциклил или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-6алифатической группы или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца; и
(c) R5 означает необязательно замещенное 6-членное арильное, гетероарильное или карбоциклическое кольцо.
Более предпочтительными соединениями формулы III-a' являются соединения, имеющие один или более, более предпочтительно более одного и наиболее предпочтительно все отличительные признаки, выбранные из следующей группы:
(а) R3 выбран из водорода, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, изопропила, -CH(CH2OH)фенила, -CH(CH2OH)этила, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)изопропила, -CH(CH2OH)CH2циклопропила или необязательно замещенного фенила или бензила;
(b) TmR1 выбран из необязательно замещенного фенила, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, СН2ОСН3, СН2ОН, ОН, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3 или CH2NHCH3; и
(c) R5 означает циклогексил или необязательно замещенное фенильное или пиридильное кольцо.
Предпочтительные соединения формулы III-a дополнительно выбраны из соединений формулы III-ao:
или их фармацевтически приемлемых производных.
Предпочтительными R5 группами формулы III-ao являются R или OR7. Примеры таких групп включают OH, CH2OH или необязательно замещенные 6-членные арильные, гетероарильные и карбоциклические кольца, такие как фенил, пиридил и циклогексил. Предпочтительными R8 группами формулы III-ao являются R и OR7, где R представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Примеры таких групп включают фенил, метил, этил, ОН и СН2ОН.
Предпочтительными TmR1 группами формулы III-ao являются водород, N(R4)2, OH, 3-6-членный карбоциклил или необязательно замещенная группа, выбранная из С1-6алифатической группы или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Когда R1 означает необязательно замещенный фенил или алифатическую группу, предпочтительные заместители фенила или алифатической группы представляют собой R7, галоген, нитро, алкокси и аминогруппы. Предпочтительные TmR1 группы включают метил, этил, пропил, циклопропил, циклогексил, CH2OCH3, CH2OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3 и CH2NHCH3. Более предпочтительными TmR1 группами формулы III-ao являются группы, перечисленные ниже в таблице 1.
Предпочтительными R3 группами формулы III-ao являются водород, карбоциклил, -CH(R8)R или необязательно замещенная группа, выбранная из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Примеры таких групп включают метил, этил, пропил, циклопропил, циклогексил, бензил, изоксазолил, тетрагидрофуранил и изопропил. Когда R3 означает необязательно замещенный фенил, предпочтительными заместителями фенильного кольца являются галоген, алкил, алкокси, галогеналкил, Обензил, Офенил, OCF3, OH, SO2NH2 и метилендиокси. Когда R3 означает -CH(R8)R, примеры таких групп включают -CH(CH2OH)фенил, -CH(CH2OH)этил, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)изопропил и -CH(CH2OH)CH2циклопропил. Предпочтительными Un группами, когда они присутствуют, являются -CH2-, -O-, -NR7-, -NHCO- и -NHCO2-. Более предпочтительными UnR3 группами формулы III-ao являются группы, перечисленные ниже в таблице 1.
Предпочтительными соединениями формулы III-ao являются такие, которые имеют один или более, более предпочтительно более одного и наиболее предпочтительно все отличительные признаки, выбранные из следующей группы:
(а) R3 означает водород, карбоциклил, -CH(R8)R или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца;
(b) TmR1 означает водород, N(R4)2, ОН, 3-6-членный карбоциклил или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-6алифатической группы или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца; и
(c) R5 представляет R или OR7, а R8 представляет R7 или OR7.
Более предпочтительными соединениями формулы III-ao являются соединения, имеющие один или более, более предпочтительно более одного и наиболее предпочтительно все отличительные признаки, выбранные из следующей группы:
(a) R3 выбран из водорода, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, изопропила, -CH(CH2OH)фенила, -СН(СН2ОН)этила, -СН(СН2ОН)2, -СН(СН2ОН)изопропила, -СН(СН2ОН)СН2циклопропила или необязательно замещенного фенила или бензила;
(b) TmR1 выбран из необязательно замещенного фенила, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, СН2ОСН3, СН2ОН, ОН, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3 или CH2NHCH3; и
(c) R5 означает OH, СН2ОН, фенил, пиридил или циклогексил, а R8 означает метил, этил, ОН или СН2ОН.
Предпочтительные соединения формулы III-a представлены ниже в таблице 1. Более предпочтительными соединениями в таблице 1 являются соединения формул III-a' или III-ao.
Вышеприведенными соединениями формулы III-a являются соединения, в которых кольцо А представляет пиримидиновое кольцо, а Sp означает кольцо пиррола. Ингибиторы формулы I, в которых кольцо А представляет кольцо пиридина, пиримидина или триазина, содержащее другие Sp кольца, показанные выше, являются структурными аналогами соединений формулы III-a и описываются следующими общими формулами от II-b до II-j, от III-b до III-j и от IV-b до IV-j, представленными ниже в таблице 2:
Таблица 2
Соединения, показанные выше в таблице 2, структурно аналогичны соединениям формулы III-a, в которых кольцо пиррола формулы III-a замещено каждым из следующих Sp колец: имидазол (b), пиразол (с), триазол (d), оксазол (е), изоксазол (f), 1,3-тиазол (g), 1,2-тиазол (h), фуран (i) и тиофен (j). В соответствии с этим предпочтительными QR2, TmR1 и UnR3 группами соединений, представленных выше в таблице 2, являются группы, описанные выше для соединений формулы III-a.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемой композиции, включающей соединение, представленное выше в таблице 2, и фармацевтически приемлемый носитель.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения ERK-2-опосредованных заболеваний, причем этот способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения, показанного в таблице 2, или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности ERK2 у пациента, причем способ включает введение пациенту соединения, показанного выше в таблице 2, или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения опосредованных Aurora-2 заболеваний, причем способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения, показанного выше в таблице 2, или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2 у пациента, причем способ включает введение пациенту соединения, показанного в таблице 2, или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения опосредованного GSK-3 заболевания, причем способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения, показанного выше в таблице 2, или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу ускорения синтеза гликогена и/или снижения уровня глюкозы в крови пациента, нуждающегося в нем, причем способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, показанного выше в таблице 2, или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение. Этот способ является особенно полезным для больных, страдающих диабетом. Другой способ относится к ингибированию образования гиперфосфорилированного Tau протеина, который может быть использован для прекращения или замедления развития болезни Альцгеймера. Другой способ относится к ингибированию фосфорилирования β-катенина, который является полезным при лечении шизофрении.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности GSK-3 у пациента, причем способ включает введение пациенту соединения, показанного выше в таблице 2, или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Другой способ относится к ингибированию активности ERK2, Aurora-2 или GSK-3 в биологическом образце, причем способ включает контактирование биологического образца с соединением, показанным выше в таблице 2, или его фармацевтически приемлемой композицией в количестве, эффективном для ингибирования действия ERK2, Aurora-2 или GSK-3.
Каждый из вышеперечисленных способов направлен на ингибирование ERK2, Aurora-2 или GSK-3, или лечение заболевания, облегчаемого им, предпочтительно осуществляют предпочтительным соединением, показанным выше в таблице 2, как описано выше.
Соединения по настоящему изобретению обычно могут быть получены способами, известными специалистам в данной области для получения аналогичных соединений, как показано общими схемами от I до XII и примерами синтеза, представленными ниже.
Схема I
Реагенты и условия: (а) TmR1CH2COCl, AlCl3, CH2Cl2, 2 часа, КТ; (b) ДМФ, 24 часа, комнатная температура; (с) (Ме2N)2-CHOt-Bu, ТГФ, 24 часа, комнатная температура; (d) гуанидин, EtOH, 12 часов, кипячение в колбе с обратным холодильником; (е) тиомочевина, EtOH, K2CO3, 12 часов кипячения в колбе с обратным холодильником; (f) m-CPBA, EtOH; (g) UnR3-NH2, ДМСО, 130°С.
На представленной выше схеме I показана общая схема синтеза, которую используют при получении соединений пиррол-3-ила формулы III-a по настоящему изобретению, когда R2 означает необязательно замещенную фенильную группу или алифатическую группу. На стадии (а) необязательно замещенныйхлорангидрид кислоты взаимодействует с соединением 1, дихлорметаном и трихлоридом алюминия с образованием соединения 2. В тех случаях, когда используют хлорангидриды бензойных кислот, при осуществлении этой реакции можно использовать широкий ряд заместителей фенильного кольца. Во многих случаях также используют хлорангидриды алифатических кислот. Примеры подходящих R2 групп включают, но не ограничивают объема притязаний, те группы, которые представлены выше в таблице 1.
Образование амида 4 достигается обработкой соединения 2 амином 3 в среде ДМФ. Когда амин 3 представляет собой первичный амин, то реакция протекает при температуре окружающей среды. Когда амин 3 представляет собой вторичный амин, температуру реакционной среды повышают до 50°С, чтобы достичь полного протекания реакции и получить амид 4.
Образование енамина 5 на стадии (с) достигается обработкой амида 4 (Me2N)2-CHOt-Bu при температуре окружающей среды. И, наоборот, реакция с образованием енамина 5 на стадии (с) также достигается при использовании системы диметилформамид-диметилацеталь (ДМФ-ДМА). Реакция с использованием системы ДМФ-ДМА обычно требует повышенной температуры, чтобы образовался енамин 5, тогда как преимуществом использования (Me2N)2-OtBu является протекание реакции при температуре окружающей среды с образованием енамина 5 более высокой чистоты.
Образование соединения пиримидина 6 на стадии (d) достигается обработкой енамина 5 гуанидином при повышенной температуре. В другом варианте использование замещенного гуанидина приводит к образованию аминозаместителя, как показано 8.
Как альтернативный способ на стадии (е) промежуточное соединение 5 может быть циклизовано в присутствии S-метилтиомочевины с образованием 2-тиометилпиридимидина 7, который, в свою очередь, может быть окислен m-CPBA с образованием сульфона. Сульфонильную группу впоследствии можно заместить аминной с образованием замещенного аминопиримидина 8.
Соединения формулы III-a, синтезированные указанным способом и представленные в таблице 1, выделяют препаративной ВЭЖХ (с обращенной фазой, 10→90% MeCN в воде свыше 15 минут). Подробные условия, использованные для получения упомянутых соединений, изложены в примерах.
Схема II
Реагенты и условия: (а)К2СО3, ДМА, 100°С.
На представленной выше схеме II дан общий способ получения соединений 8 из промежуточного соединения 5 и N-замещенного гуанидина (9). Промежуточное соединение 5 может быть получено согласно схеме I, стадии (a), (b) и (c), показанной выше. Соединение 5 обрабатывают N-замещенным гуанидином (9) и карбонатом калия в среде диметилацетамида с образованием соединения 8. Эту реакцию можно осуществить со многими N-замещенными гуанидинами с образованием соединений формулы III-a. Подробности условий, используемых для получения этих соединений, изложены в примерах.
Схема III
Реагенты и условия: (а)AlCl3 чистый, КТ; (b) ДМФ, 24 часа, комнатная температура; (с) полифосфорная кислота, 1 час, 25-140°С; (d) POCl3, ДМФ, кипячение в колбе с обратным холодильником; (e) NH2-UnR3, iPrOH, кипячение в колбе с обратным холодильником.
На представленной выше схеме III дан общий путь синтеза, который может быть использован для получения соединений пиррол-3-ила формулы II-a настоящего изобретения. Превращение промежуточного соединения 5 в продукт 8 может быть осуществлено по стадиям (с), (d) и (e) согласно способу, описанному в JACS, 1957, стр.79.
Схема IV
Реагенты и условия: (а) MeOH, пиридин, Cl2; (b) гуанидин; (с) бром, уксусная кислота; (d) NaCN, ДМФ; (е) 6, полифосфорная кислота, 1 час, 25-140°С; (f) POCl3, ДМФ, кипячение в колбе с обратным холодильником; (g) NH2-UnR3, iPrOH, кипячение в колбе с обратным холодильником; (h) SeO2; (i) MeNH.
На представленной выше схеме IV дана общая схема синтеза, которая может быть использована для получения соединений имидазол-4-ила формулы II-b настоящего изобретения. Превращение промежуточного соединения 5 в продукт 8 может быть осуществлено по стадиям (е), (f) и (g) согласно способу, описанному в JACS, 1957, стр.79.
Схема V
Реагенты и условия: (а) MeOH, пиридин, Cl2; (b) 3; (с) бром, уксусная кислота; (d) NaOH, ДМФ; (e) 6, полифосфорная кислота, 1 час, 25-140°С; (f) POCl3, ДМФ, кипячение в колбе с обратным холодильником; (g) NH2-UnR3, iPrOH, кипячение в колбе с обратным холодильником.
На представленной выше схеме V дана общая схема синтеза, которая может быть использована для получения соединений имидазол-2-ила формулы II-b′ настоящего изобретения. Превращение промежуточного соединения 5 в продукт 8 может быть осуществлено по стадиям (е), (f) и (g) согласно способу, описанному в JACS, 1957, стр.79.
Схема VI
Реагенты и условия: (а) (b) 3; (c) 5, полифосфорная кислота, 1 час, 25-140°С; (d) POCl3, ДМФ, кипячение в колбе с обратным холодильником; (е) NH2-UnR3, iPrOH, кипячение в колбе с обратным холодильником; (f) цериевый нитрат аммония.
На представленной выше схеме VI дана общая схема синтеза, которая может быть использована для получения соединений пиразол-3-ила формулы II-с настоящего изобретения. Превращение промежуточного соединения 4 в продукт 7 может быть осуществлено по стадиям (с), (d) и (e) согласно способу, описанному в JACS, 1957, стр.79.
Схема VII
Реагенты и условия: (а) 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI), триэтиламин, ТГФ; (b) N-бутиллитий, ТГФ, -78°С; (c) 6, полифосфорная кислота, 1 час, 25-140°С; (d) POCl3, ДМФ, кипячение в колбе с обратным холодильником; (е) NH2-UnR3, iPrOH, кипячение в колбе с обратным холодильником.
На представленной выше схеме VII дана общая схема синтеза, которая может быть использована для получения соединений оксазол-2-ила формулы II-е' настоящего изобретения. Превращение промежуточного соединения 5 в продукт 8 может быть осуществлено по стадиям (с), (d) и (e) согласно способу, описанному в JACS, 1957, стр.79.
Схема VIII
Реагенты и условия: (а) N-бутиллитий, TMEDA, -78°С;(b) трет-бутиллитий, ТГФ, -78°С; (c) 6, полифосфорная кислота, 1 час, 25-140°С; (d) POCl3, ДМФ, кипячение в колбе с обратным холодильником; (е) NH2-R, iPrOH, кипячение в колбе с обратным холодильником.
На представленной выше схеме VIII дана общая схема синтеза, которая может быть использована для получения соединений тиазол-2-ила формулы II-g' настоящего изобретения. Превращение промежуточного соединения 5 в продукт 8 может быть осуществлено по стадиям (с), (d) и (e) согласно способу, описанному в JACS, 1957, стр.79.
Схема IX
Реагенты и условия: (а) N-бутиллитий, Bu3SnCl; (b) трет-бутиллитий, ТГФ, -78°С; (c) MeOCO2Me; (d) 4, Pd(O); (е) 6, полифосфорная кислота, 1 час, 25-140°С; (f) POCl3, ДМФ, кипячение в колбе с обратным холодильником; (g) NH2-UnR3, iPrOH, кипячение в колбе с обратным холодильником.
На представленной выше схеме IX дана общая схема синтеза, которая может быть использована для получения соединений тиазол-4-ила формулы II-g настоящего изобретения. Превращение промежуточного соединения 5 в продукт 8 может быть осуществлено по стадиям (e), (f) и (g) согласно способу, описанному в JACS, 1957, стр.79.
Схема X
Реагенты и условия: (а) CH3OCH2CH2COCl, AlCl3, CH2Cl2, 2,5 часа, КТ; (b) ДМФ, 24 часа, комнатная температура; (c) (Me2N)2-CHOt-Bu, ТГФ, 24 часа, комнатная температура; (d) N-замещенный гуанидин, EtOH, 12 часов, кипячение в колбе с обратным холодильником; (е) BBr3, CH2Cl2, Na2CO3.
На представленной выше схеме Х дана общая схема синтеза, которая может быть использована для получения соединений формулы III-a, в которой TmR1 представляет собой метоксиметил или гидроксиметил. На стадии (а) 3-метоксипропионилхлорид соединяется с соединением 1, дихлорметаном и трихлоридом алюминия с образованием соединения 2.
Образование амида 4 достигается обработкой соединения 2 амином 3 в среде ДМФ. Когда амин 3 представляет собой первичный амин, то реакция протекает при температуре окружающей среды. Когда амин 3 представляет собой вторичный амин, реакционную смесь нагревают при 50°С, чтобы достичь полного протекания реакции и получить амид 4. Образование енамина 5 на стадии (с) достигается обработкой амида 4 (Me2N)2-CHOt-Bu при температуре окружающей среды.
Образование соединения пиримидина 6 на стадии (d) достигается обработкой енамина 5 гуанидином при повышенной температуре. В другом варианте использование замещенного гуанидина приводит к образованию аминозаместителя.
Чтобы получить соединения, в которых TmR1 представляет собой гидроксиметил, промежуточное соединение 6 может быть обработано BBr3 в дихлорметане с образованием соединений 7. Любой специалист в данной области поймет, что гидроксиметильная группа соединения 7 может быть дополнительно трансформирована с образованием различных соединений формулы III-a. Подробные условия, используемые для получения этих соединений, представлены в примерах.
Схема XI
Реагенты и условия: (а) R2NH2, MeCN, от 0°С до 25°С, 12 часов; (b) AlCl3, CH2Cl2, 25°С; (c) MeOH:H2O (2:1), 37°С.
На представленной выше схеме XI дан общий способ получения соединений триазина формулы IV-a. Стадию (а) осуществляют таким же образом, какой описан выше для схемы I, стадия (b). Стадию (b) осуществляют так же, как описано выше для схемы I, стадия (а). Образование триазинового кольца на стадии (с) может быть осуществлено согласно способам, описанным Hirsch, J,; Petrakova, E.; Feather, M. S.; J Carbohydr Chem [JCACDM] 1995, 14 (8), 1179-1186. В другом варианте, стадию (с) можно осуществить согласно способам, описанным Siddiqui, A. U.; Satyanarayana, Y,; Rao, U. M.; Siddiqui, A. H.; J Chem Res, Synop [JRPSDC] 1995 (2), 43.
Схема XII
Реагенты и условия: (а) K2CO3, ДМА, 100°С, 24 часа.
Используя способ получения соединения III-a-226 для иллюстрации, на вышеприведенной схеме XII показана общая схема синтеза, которую используют для получения соединений формулы III-a, где Un представляет собой NR7. Образования соединения пиримидина III-a-226 на стадии (а) достигают обработкой енамина 5 гуанидином 6 при повышенной температуре. В другом варианте использование замещенного аминогуанидина приводит к образованию гидразинозаместителя.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемой композиции, включающей соединение формулы I', I", Io, III-a, III-a' или III-ao и фармацевтически приемлемый носитель.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения заболевания, опосредованного ERK2, причем способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I', I", Io, III-a, III-a' или III-ao или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности ERK2 у пациента, причем способ включает введение пациенту соединения формул I', I", Io, III-a' или III-ao или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения заболевания, опосредованного Aurora-2, причем способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I', I", Io, III-a, III-a' или III-ao или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2 у пациента, причем способ включает введение пациенту соединения формулы I', I", Io, III-a, III-a' или III-ao или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения заболевания, опосредованного GSK-3, причем способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I', I", Io, III-a, III-a' или III-ao или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу ускорения синтеза гликогена и/или снижения уровня глюкозы в крови пациента, нуждающегося в этом, причем способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I', I", Io, III-a, III-a' или III-ao или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение. Указанный способ особенно подходит для использования у больных, страдающих диабетом. Другой способ относится к ингибированию образования гиперфосфорилированного Tau протеина, который подходит для прекращения или замедления развития болезни Альцгеймера. Другой способ относится к ингибированию фосфорилирования β-катенина, который подходит для лечения шизофрении.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности GSK-3 у пациента, причем способ включает введение пациенту соединения формулы I', I", Io, III-a, III-a' или III-ao или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения заболевания, опосредованного CDK-2, причем способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I', I", Io, III-a, III-a' или III-ao или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Термин "опосредованное CDK-2 состояние" или "заболевание", использованный в настоящем описании, означает заболевание или другое неблагоприятное состояние, при котором, как известно, CDK-2 играет определенную роль. Термин "опосредованное CDK-2 состояние" или "заболевание" также означает те заболевания или состояния, которые прекращаются в результате лечения ингибитором CDK-2. Такие состояния включают, без ограничения объема притязаний, рак, болезнь Альцгеймера, рестеноз, ангиогенез, гломерулонефрит, вирус цитомегалии, HIV, герпес, псориаз, атеросклероз, алопецию и такие аутоиммунные заболевания, как ревматоидный артрит. См. Fischer, P.M.; Lane, D.P., Current Medicinal Chemistry, 7, 1213-1245 (2000); Mani, S., Wang, C., Wu, K., Francis, R. and Pestell, R., Exp. Opin. Invest. Drugs, 9, 1849 (2000); Fry, D.W. and Garrett, M.D., Current Opinion in Oncologic, Endocrine & Metabolic Investigational Drugs, 2, 40-59 (2000).
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения и предупреждения опосредованного Lck заболевания, причем способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I', I", Io, III-a, III-a' или III-ao или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Термин "опосредованное Lck заболевание" или "опосредованное Lck состояние", использованный в настоящем описании, означает любое состояние болезни или другое неблагоприятное состояние, при котором, как известно, Lck играет определенную роль. Термин "опосредованное Lck заболевание" или "опосредованное Lck состояние" также означает те заболевания или состояния, которые прекращаются в результате лечения ингибитором Lck. Опосредованные Lck заболевания или состояния включают, без ограничения объема притязаний, такие аутоиммунные заболевания, как отторжение трансплантата, аллергии, ревматоидный артрит и лейкемия. Описана обусловленность различных заболеваний Lck [Molina et al., Nature, 357, 161 (1992)].
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения и предупреждения опосредованного АКТ3 заболевания, причем способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I', I", Io, III-a, III-a' или III-ao или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Термин "опосредованное АКТ3 заболевание" или "опосредованное АКТ3 состояние", использованный в настоящем описании, означает состояние любой болезни или другое неблагоприятное состояние, в котором, как известно, АКТ3 играет определенную роль. Термин "опосредованное АКТ3 заболевание" или "опосредованное АКТ3 состояние" также означает те заболевания или состояния, которые прекращаются в результате лечения ингибитором АКТ3. Опосредованные АКТ3 заболевания или состояния включают, без ограничения объема притязаний, пролиферативные заболевания, рак и нейродегенеративные заболевания. Описана опосредованность различных заболеваний АКТ3 {Zang, Q.Y., et al.,Oncogene, 19 (2000)] and [Kazuhiro, N., et al., The Journal of Neuroscience, 20 (2000)].
Другой способ относится к ингибированию активности ERK-2, Aurora-2, CDK-2, Lck, AKT3 или GSK-3 в биологических образцах, причем способ включает контактирование биологического образца с соединением формулы I', I", Io, III-a, III-a' или III-ao или фармацевтически приемлемой композицией, включающей указанное соединение, в количестве, эффективном для ингибирования действия ERK2, Aurora-2, CDK-2, Lck, AKT3 или GSK-3.
Каждый из вышеуказанных способов относится к ингибированию действия ERK2, Aurora-2, CDK-2, Lck, AKT3 или GSK-3, или лечение заболевания, облегчаемого им, предпочтительно осуществляют предпочтительным соединением формулы I', I", Io, III-a, III-a' или III-ao, как описано выше. Более предпочтительно каждый из вышеуказанных способов осуществляют с предпочтительным соединением формулы I', I", Io, III-a, III-a' или III-ao и наиболее предпочтительно с соединением формулы I", Io, III-a' или III-ao.
В целях более полного понимания описанного здесь изобретения даны следующие примеры. Следует понимать, что эти примеры представлены только для пояснительных целей и их не следует рассматривать как ограничивающие объем притязаний изобретения ни в коей мере.
ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА
Для соединений, в которых метод ВЭЖХ обозначен как "А", использован следующий способ: градиентное элюирование вода : MeCN, 0,1% ТФА (95:5→0:100) проводят в течение 22 минут при скорости 1 мл/мин и длине волны 214 нм. Для соединений, для которых метод ВЭЖХ обозначен как "В", используют следующий способ: градиентное элюирование вода : MeCN, 0,1% ТФА (90:10→0:100) проводят в течение 8 минут со скоростью 1 мл/мин и длине волны 214 нм. В каждом из способов А и В использованы колонки YMC ODS-AQ 55 120A размером 3,0×150 мм. Как использовано в тексте данного описания, термин "Rt" относится к времени удерживания в минутах, связанному с соединением, для которого использован обозначенный метод ВЭЖХ.
Пример 1
2,2,2-Трихлор-1-(4-фенилацетил-1Н-пиррол-2-ил)этанон (1): В сухой колбе объединяют фенилацетилхлорид (1 эквивалент) с 2-трихлорацетилпирролом (1 эквивалент) в минимальном количестве дихлорметана (ДХМ) с растворением реагентов. К образующемуся раствору при температуре окружающей среды добавляют трихлорид алюминия (1 эквивалент). Через 2 часа реакционную смесь помещают непосредственно на колонку с силикагелем. В результате градиентного элюирования от 10% этилацетата до 50% этилацетата в гексане получают соединение 1 с выходом 60%. 1H ЯМР (CDCl3) δ 4,0 (с, 2Н), 7,1-7,35 (м, 7Н), 9,7 (уш.с, NH). ВЭЖХ с использованием метода В дает Rt 4,9 минуты. ЖХ/МС (М+1) 330,2, (М-1) 328,1.
Пример 2
2,2,2-Трихлор-1-(4-(3-хлорфенил)ацетил-1Н-пиррол-2-ил)этанон (2): В сухой колбе объединяют 3-хлорфенилацетилхлорид (1 эквивалент) с 2-трихлорацетилпирролом (1 эквивалент) в минимальном количестве дихлорметана (ДХМ). К образующемуся раствору при температуре окружающей среды добавляют трихлорид алюминия (1 эквивалент). Через 2 часа реакционную смесь помещают непосредственно на колонку с силикагелем. В результате градиентного элюирования от 10% этилацетата до 50% этилацетата в гексане получают соединение 2. ВЭЖХ с использованием метода А дает Rt 15 минут.
Пример 3
1-[5-(2,2,2-Трихлорацетил)-1Н-пиррол-3-ил)пропан-1-он (3): В сухой колбе объединяют 3-пропионилхлорид (1 эквивалент) с 2-трихлорацетилпирролом (1 эквивалент) в минимальном количестве дихлорметана (ДХМ). К образующемуся раствору при температуре окружающей среды добавляют трихлорид алюминия (1 эквивалент). Через 2 часа реакционную смесь помещают непосредственно на колонку с силикагелем. В результате градиентного элюирования от 10% этилацетата до 50% этилацетата в гексане получают соединение 3.
Пример 4
Бензиламид 4-фенилацетил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (4): К раствору соединения 1 (1 эквивалент) в ДМФ при температуре окружающей среды добавляют бензиламин (1,2 эквивалента). Через 24 часа растворитель выпаривают и сырой продукт 4 используют без очистки. ВЭЖХ с использованием метода В дает Rt 3,8 минуты. FIA/MS (M+1) 319,3, (M-1) 317,2.
Пример 5
2-(3-Хлорфенил)1-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-пиррол-3-ил]этанон (5): К раствору соединения 2 (1 эквивалент) в ДМФ при температуре окружающей среды добавляют морфолин (1,2 эквивалента). Через 24 часа растворитель выпаривают и сырой продукт 5 используют без очистки. FIA/MS (M+1) 333,3, (M-1) 331,2. 1Н ЯМР соответствовал ожидаемой структуре.
Пример 6
3,4-Дифторбензиламид 4-пропионил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (6): К раствору соединения 3 (1 эквивалент) в ДМФ при температуре окружающей среды добавляют 3,4-дифторбензиламин (1,2 эквивалента). Через 24 часа растворитель выпаривают и сырой продукт 6 используют без очистки.
Пример 7
Бензиламид 4-(3-диметиламино-2-фенилакрилоил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (7): К раствору соединения 4 (1 эквивалент) в ТГФ при температуре окружающей среды добавляют (Me2N)2CHOt-Bu (3 эквивалента). Через 24 часа растворитель выпаривают и сырой продукт 7 используют без очистки. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 4,4 (c, 2H), 4,8 (c, NH), 6,8-7,4 (м, 13Н).
Пример 8
2-(3-Хлорфенил)-3-диметиламино-1-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-пиррол-3-ил]пропенон (8): К раствору соединения 5 (1 эквивалент) в ТГФ при температуре окружающей среды добавляют (Me2N)2CHOt-Bu (3 эквивалента). Через 24 часа растворитель выпаривают и сырой продукт 8 используют без очистки. ВЭЖХ с использованием метода В дает Rt 11,2 минуты.
Пример 9
3,4-Дифторбензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (III-a-74):
Стадия 1: К раствору соединения 6 (1 эквивалент) в ТГФ при температуре окружающей среды добавляют (Me2N)2CHOt-Bu (3 эквивалента). Через 24 часа растворитель выпаривают и сырой продукт используют без очистки.
Стадия 2: К раствору соединения, полученного выше на стадии 1 (1 эквивалент) в этаноле при температуре окружающей среды добавляют гуанидин (3 эквивалента) и образующуюся смесь кипятят в колбе с обратным холодильником. Через 12 часов растворитель выпаривают, а сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ (с обращенной фазой; 10→90% MeCN в воде; 15 минут) и получают желаемое соединение III-a-74. ВЭЖХ с использованием метода В дает Rt 7,9 минут. 1Н ЯМР соответствует ожидаемой структуре. FIA/MS набл. М+1/М-1.
Пример 10
{4-[2-Амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1H-пиррол-2-ил}морфолин-4-илметанон (III-a-72): К раствору соединения 8 (1 эквивалент) в этаноле при температуре окружающей среды добавляют гуанидин (3 эквивалента) и образующуюся смесь кипятят в колбе с обратным холодильником. Через 12 часов растворитель выпаривают и сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ (с обращенной фазой; 10→90% MeCN в воде; 15 минут) с получением желаемого соединения III-a-72. ВЭЖХ с использованием метода В дает Rt=7,9 минут. 1Н ЯМР соответствует ожидаемой структуре. FIA/MS набл. (М+1) 384,4 аем.
Пример 11
N-(2-Гидрокси-1-(S)-фенилэтил)гуанидин·HCl: (S)-фенилглицинол (0,38 г, 2,7 ммоль) и бис-Вос гуанидин-(N)-трифлат (0,9 г, 2,3 ммоль) объединяют в метиленхлориде (безводном, 5 мл) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Завершение реакции подтверждают ВЭЖХ. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают 2М раствором бисульфита натрия, насыщенным раствором соли, затем сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Промежуточное соединение бис-Вос гуанидина обрабатывают 4N раствором HCl/диоксан (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции удаления защитной группы (48 ч) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 12
(2-Гидрокси-1-(S)-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-(S)-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (III-a-155): (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(3-диметиламино-2-метилакрилоил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,29 ммоль) объединяют с N-(S)-фенилглицинолгуанидин·HCl (126 мг) и карбонатом калия (121 мг) в N,N-диметилацетамиде (2 мл). Образующуюся суспензию нагревают и перемешивают при 100°С в течение 24 часов. Сырой материал разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором NaHCO3, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. После очистки препаративной ВЭЖХ (Gilson:колонка= CombiHT SB-C189 5 мкм 21,2 мм х 100 мм, элюент=0,1% ТФА MeCN/Н2О градиент), осуществленной после препаративной ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH в CH2Cl2), получают соединение III-a-155 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (8,0 мг). ВЭЖХ метод В, Rt=4,76 минут; МС(FIA) 458,2 (M+1), 456,1 (M-1); 1H ЯМР соответствует структуре.
Пример 13
(2-Гидрокси-1-(S)-фенилэтил)амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (III-a-162): (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(3-диметиламино-2-метилакрилоил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,29 ммоль) объединяют с циклопропилгуанидином-HCl (80 мг) и карбонатом калия (121 мг) в N,N-диметилацетамиде (2 мл). Образующуюся суспензию нагревают и перемешивают при 100°С в течение 24 часов. Сырой материал разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4, а затем концентрируют в вакууме. После очистки препаративной ТСХ (диоксид кремния, 1:1 EtOAc:гексаны) получают III-a-162 в виде твердого вещества желтого цвета (7,8 мг). ВЭЖХ метод В, Rt=4,29 минут; ЖХ/МС (m/z) 378,2 (M+1), 376,2 (M-1); 1H ЯМР соответствует структуре.
Пример 14
3-Метокси-1-[5-(2,2,2-трихлорацетил)-1Н-пиррол-3-ил]пропан-1-он: К раствору 2-трихлорацетилпиррола (1,0 эквивалент, 4,67 г, 22 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляют 3-метоксипропионилхлорид (1,0 эквивалент, 22 ммоль), затем небольшими порциями добавляют трихлорид алюминия (1,0 эквивалент, 2,93 г, 22 ммоль). Через 2,5 часа сырую смесь подвергают хроматографии на силикагеле (MeOH 2% в ДХМ) и получают 3,0 г продукта Фриделя-Крафта (Friedel-Craft). 1H ЯМР соответствует структуре.
Пример 15
(2-Гидрокси-1-(S)-фенилэтил)амид 4-(3-метоксипропионил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты: К раствору 3-метокси-1-[5-(2,2,2-трихлорацетил)-1Н-пиррол-3-ил]пропан-1-она (3,0 г, 10 ммоль) в ацетонитриле (50 мл), охлажденному до 0°С, добавляют (S)-(+)-фенилглицинол (1,2 эквивалента, 1,65 г, 12 ммоль) и образующуюся смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле (MeOH 5% в ДХМ) и получают 5,3 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета. ВЭЖХ метод В, Rt=4,2 минуты; ЖХ/МС (m/z) 317,03 (M+1), 315,00 (M-1); 1H ЯМР соответствует структуре.
Пример 16
(2-Гидрокси-1-(S)-фенилэтил)амид 4-(3-диметиламино-2-метоксиметилакрилоил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты: (2-гидрокси-1-(S)-фенилэтил)амид 4-(3-метоксипропионил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты обрабатывают избытком реагента Bredereck в ТГФ при температуре от комнатной до 50°С в течение 3 дней. Растворитель удаляют при пониженном давлении и концентрат используют непосредственно на следующей стадии. ВЭЖХ метод В, Rt=5,0 минут "широкий пик".
Пример 17
(2-Гидрокси-1-(S)-фенилэтил)амид 4-(5-метоксиметил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (III-a-164): (2-гидрокси-1-(S)-фенилэтил)амид 4-(3-диметиламино-2-метоксиметилакрилоил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (0,27 ммоль) объединяют с фенилгуанидином (73 мг) в N,N-диметилацетамиде (2 мл) и образующуюся суспензию нагревают при 90°С в течение 35 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ (Gilson: колонка=CombiHT SB-C189 5 мкм, 21,2 мм х 100 мм, элюент=0,1% ТФА MeCN/H2O градиент) и получают III-a-164 в виде твердого вещества желтого цвета (3,2 мг). ЖХ/МС (m/z) 444,16 (M+1), 442,19 (M-1); ВЭЖХ метод В, Rt=5,16 минут; 1H ЯМР соответствует структуре.
Пример 18
(2-Гидрокси-1-(S)-фенилэтил)амид 4-(5-гидроксиметил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (III-a-165): К раствору III-a-164 (15 мг, 0,03 ммоль) в дихлорметане (2 мл), охлажденном до -78°С, добавляют BBr3 (135 мкл, 0,13 ммоль). Через 15 минут реакционной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры. Через 45 минут реакцию гасят насыщенным раствором карбоната натрия и образующуюся смесь перемешивают дополнительно еще в течение 30 минут перед экстракцией этилацетатом. Органические слои объединяют и промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над сульфатом натрия. Сырую смесь очищают препаративной ТСХ (диоксид кремния, 7% MeOH в CH2Cl2) и получают III-a-165 в виде твердого вещества бежевого цвета (1,6 мг). ВЭЖХ метод В, Rt=4,54 минуты; ЖХ/МС (m/z) 430,15 (М+1), 428,03 (М-1); 1H ЯМР соответствует структуре.
Пример 19
(2-Гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-амино-5-метоксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (III-a-161): Енамин, полученный выше в примере 16 (0,27 ммоль), объединяют с гуанидин-HCl (51 мг) и К2CO3 (100 мг) в N,N-диметилацетамиде (4 мл). Гетерогенную смесь нагревают и перемешивают при 90°С в течение 35 ч. Сырой материал разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. После очистки препаративной ВЭЖХ (Gilson:колонка=CombiHT SB-C189 5 мкм, 21,2 мм×100 мм, элюент=0,1% ТФА MeCN/H2O градиент) получают III-a-161 в виде твердого вещества белого цвета (2,0 мг). ЖХ/МС (m/z) 368,12 (М+1), 366,15 (М-1); Rt (ВЭЖХ)=3,77 мин, 1H ЯМР соответствует структуре.
Пример 20
(2-Гидрокси-1-(S)-фенилэтил)амид 4-(2-меркапто-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты: (2-гидрокси-1-(S)-фенилэтил)амид 4-(3-диметиламино-2-метоксиметилакрилоил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (17,6 ммоль, 6,0 г) объединяют с тиомочевиной (39 ммоль, 3,0 г) и карбонатом калия (53 ммоль, 7,3 г) в этаноле (50 мл) и образующуюся суспензию нагревают при 90°С в течение 24 часов. Растворитель удаляют в вакууме и образующееся твердое вещество черного цвета разбавляют водой и вещество удаляют фильтрованием. Твердое вещество дважды промывают этилацетатом и водный раствор подкисляют до рН 5-6 HCl (2N). Образующееся твердое вещество удаляют фильтрованием и водный раствор затем дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме и получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета (3,0 г, 48% выход). ВЭЖХ метод В, Rt=3,7 минуты, 1H ЯМР соответствует структуре.
Пример 21
(2-Гидрокси-1-(S)-фенилэтил)амид 4-(5-метил-2-пропилсульфанилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты: К раствору (2-гидрокси-1-(S)-фенилэтил)амида 4-(2-меркапто-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (7,7 ммоль, 2,74 мл) в водном растворе аммиака (15%) добавляют при комнатной температуре н-пропилиодид (11,6 ммоль, 1,1 мл). Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Образующееся твердое вещество собирают фильтрованием и используют непосредственно для осуществления следующей стадии. 1H ЯМР соответствует структуре.
Пример 22
(2-Гидрокси-1-(S)-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(пропан-1-сульфонил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты: Соединение тиопропила (7,7 ммоль, 3,05 г), полученное в примере 21 выше, растворяют в 120 мл этанола. К этому раствору, поддерживаемому при комнатной температуре, добавляют m-CPBA (70% м/м%, 23,1 ммоль, 4,0 г). Раствор перемешивают дополнительно еще в течение 4 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате, затем промывают 4 раза раствором гидроксида натрия (1N). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (1,7 г, 51% выход за 2 стадии). ВЭЖХ метод В, Rt=5,4 минут. 1H ЯМР соответствует структуре.
Пример 23
(2-Гидрокси-1-(S)-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты: К раствору (2-гидрокси-1-(S)-фенилэтил)амида 4-[5-метил-2-(пропан-1-сульфонил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (47 мкмоль, 20 мг) в ДМСО (1 мл) добавляют этиламин (0,5 ммоль, 150 мкл). Смесь нагревают при 130°С в течение 24 часов и получают указанное в заголовке соединение. ЖХ/МС (m/z) 366,2 (М+1), ВЭЖХ метод В, Rt=4,2 минут; 1H ЯМР соответствует структуре.
Пример 24
(2-Гидрокси-1-(s)-фенилэтил)амид 4-[2-(N',N'-диметилгидразино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (III-a-226): К раствору (2-гидрокси-1-(S)-фенилэтил)амида 4-(3-диметиламино-2-метоксиметилакрилоил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (0,15 ммоль, 50 мг) в DMA (2 мл) добавляют диметил-N,N-аминогуанидин·2HCl (0,17 ммоль, 30 мг) и карбонат калия (0,36 ммоль, 50 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение 48 часов при 100°С. Растворитель удаляют в вакууме "GeneVac" и остаток очищают препаративной ВЭЖХ (Gilson: колонка=CombiHT SB-C189 5 мкм 21,2 мм × 100 мм, элюент=0,1% ТФА MeCN/H2O градиент) с последующей препаративной ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH в CH2Cl2) c "двойным элюированием", в результате чего получают соединение III-a-226 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (1,3 мг). ВЭЖХ метод В, Rt=4,03 мин.; ЖХ/МС (m/z) 381,1 (M+1), 379,1 (M-1); 1H ЯМР соответствует структуре.
Пример 25
Этанолгуанидин: Гидрохлорид этаноламина (200 мг, 2 ммоль) добавляют к смеси N',N'-ди-boc-N"-трифлилгуанидина (800 мг, 2 ммоль) и TEA (0,28 мл, 2 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивают в течение ночи, затем разбавляют EtOAc, промывают бисульфатом натрия (2М), насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя 20% CH2Cl2/гексан, с получением твердого вещества белого цвета (0,56 г, 92%). 1Н ЯМР (CDCl3): δ 4,18 (к, 2Н), 1,60 (д, 18Н), 1,37 (т, 3Н). К этому бис-Boc-гуанидину добавляют 4М HCl/диоксан (5 мл). Смесь перемешивают в течение 24 ч, а затем концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г). 1Н ЯМР (MeOD): δ 3,29 (к, 2Н), 1,27 (т, 3Н). МС (М+1) 104.
Пример 26
(2-Гидрокси-1-(s)-фенилэтил)амид 4-(2-этаноламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (III-a-195): К смеси (2-гидроксиметил-1-(S)-фенилэтил)амида 4-(3-диметиламино-2-метилакрилоил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (0,1 ммоль) и K2CO3 (55 мг, 0,4 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляют гидрохлорид этанолгуанидина (0,2 ммоль). Образующуюся суспензию перемешивают в течение 6 часов при 90°С. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают препаративной ВЭЖХ (Gilson: колонка=CombiHT SB-C189 5 мкм 21,2 мм х 100 мм, элюент=0,1% ТФА MeCN/H2O градиент) и получают соединение III-a-195 в виде масла желтого цвета (21 мг). ВЭЖХ (метод В) Rt=4,08 мин.; МС (М+1) 382,1.
Пример 27
Этилкарбаматгуанидин: Этилкарбазат (208 мг, 2 ммоль) добавляют к раствору N',N'-ди-boc-N"-трифлилгуанидина (800 мг, 2 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивают в течение ночи, затем разбавляют EtOAc, промывают бисульфатом натрия (2М), насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя 30% EtOAc/гексан с получением твердого вещества белого цвета (0,55 г). К этому бис-boc-гуанидину добавляют 4М раствор HCl/диоксан (5 мл). Смесь перемешивают в течение 24 часов, а затем концентрируют с получением указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (MeOD): δ 3,4,18 (д, 2Н), 3,26 (c, 1Н), 1,28 (т, 3Н). МС (М+1) 134.
Пример 28
(2-Гидрокси-1-(s)-фенилэтил)амид 4-(2-этилкарбамат-5-метил-пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (III-a-218): К смеси (2-гидроксиметил-1-(S)-фенилэтил)амида 4-(3-диметиламино-2-метилакрилоил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (0,1 ммоль) и K2CO3 (55 мг, 0,4 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляют гидрохлорид этилкарбаматгуанидина (0,2 ммоль). Образующуюся суспензию перемешивают в течение 6 часов при 90°С. Реакционную смесь фильтруют, а фильтрат концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают препаративной ВЭЖХ (Gilson: колонка=CombiHT SB-C189 5 мкм 21,2 мм х 100 мм, элюент=0,1% ТФА MeCN/H2O градиент) с получением соединения III-a-218 в виде желтого масла (10 мг). ВЭЖХ (метод В) Rt=4,03; МС (М+1) 425,1. 1Н ЯМР (MeOD) 8,08 (с, 1Н); 7,87 (с, 1Н); 7,7 (с, 1Н), 7,24-7,5 (м, 5Н); 5,15 (т, 1Н), 4,2 (м, 2Н), 3,85 (м, 2Н); 2,5 (с, 3Н).
Пример 29
Авторы изобретения получили другие соединения формулы III-a способами, по существу аналогичными тем, что описаны выше в примерах 1-28, и тем, что показаны на схемах I-XII. Характеристические данные для этих соединений представлены ниже в таблице 3 и включают данные ЖХ/МС, ВЭЖХ и 1Н ЯМР.
Если применимы, данные 1Н ЯМР суммированы ниже в таблице 3, где "Y" обозначает, что данные 1Н ЯМР получены и соответствуют структуре. Номера соединений соответствуют номерам соединений, перечисленных в таблице 1.
Характеристические данные для выбранных соединений
БИОЛОГИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ
Активность соединений по настоящему изобретению как ингибиторов протеинкиназы можно оценить in vitro, in vivo или в линии клеток. Биопробы in vitro включают пробы, с помощью которых определяют ингибирование либо активности фосфорилирования, либо активности АТРазы активированной протеинкиназы. Альтернативные биопробы in vitro позволяют дать количественную оценку способности ингибитора связываться с протеинкиназой. Связывание ингибитора можно измерить введением радиоактивной метки в ингибитор перед связыванием, выделением комплекса ингибитор/протеинкиназа и определением количества связанной радиоактивной метки. В другом варианте связывание ингибитора можно определить проведением сравнительного эксперимента, в котором новые ингибиторы инкубируют с протеинкиназой, связанной с известными радиоактивными лигандами. Подробные условия, используемые при осуществлении указанных биопроб, представлены в примерах от 30 до 37.
Пример 30
ОЦЕНКА ИНГИБИРОВАНИЯ ERK
Проводят оценку соединений на ингибирование ими ERK2 спектрофотометрической пробой со спаренным энзимом (Fox et al. (1998) Protein Sci 7, 2249). В этой пробе фиксированное количество активированной ERK2 (10 нМ) инкубируют с различными количествами соединения в ДМСО (2,5%) в течение 10 мин при 30°С в 0,1 М буфере HEPES, рН 7,5, содержащем 10 мМ MgCl2, 2,5 мМ фосфоенолпирувата, 200 мкМ NADH, 150 мкг/мл пируваткиназы, 50 мг/мл лактатдегидрогеназы и 20 мкМ ерктидпептида. Реакцию инициируют добавлением 65 мкМ ATP. Измеряют скорость снижения поглощения при 340 нм. IC50 оценивают по зависимости скорости от концентрации ингибитора.
В таблице 4 представлены результаты по активности выбранных соединений настоящего изобретения в биопробе по ингибированию ERK2. Номера соединений соответствуют номерам соединений в таблице 1. Соединения, имеющие активность, обозначенную как "А", дают процент ингибирования меньше или равный 33%; соединения, имеющие активность, обозначенную как "В", дают процент ингибирования между 24 и 66%; и соединения, имеющие активность, обозначенную как "С", дают процент ингибирования между 67 и 100%. Соединения, имеющие активность, обозначенную как "D", дают величину Кi меньше, чем 0,1 микромоль; соединения, имеющие активность, обозначенную как "Е", дают величину Кi между 0,1 и 1,0 микромоль; и соединения, имеющие активность, обозначенную как "F", дают величину Кi больше, чем 1,0 микромоль.
Активность выбранных соединений по ингибированию ERK2
Пример 31
ИНГИБИРОВАНИЕ ERK2: биопроба по клеточной пролиферации
Оценку соединений можно провести по ингибированию ERK2 в биопробе по клеточной пролиферации. В этой биопробе полную среду готовят добавлением 10% плодной коровьей сыворотки и раствора пенициллин/стрептомицин к среде RPMI 1640 (JRH Biosciences). Клетки рака толстой кишки (линия клеток HT-29) вносят в каждую из 84 ячеек панели из 96 ячеек с плотностью высевания 10000клеток/ячейка/150мкл. Клеткам позволяют прикрепиться к панели инкубированием при 37°С в течение 2 часов. Раствор испытуемого соединения готовят в полной среде методом серийного разбавления с получением следующих концентраций: 20 мкМ, 6,7 мкМ, 2,2 мкМ, 0,74 мкМ, 0,25 мкМ и 0,08 мкМ. Раствор испытуемого соединения (50 мкл) вводят в каждую из 72 содержащих клетки ячеек. В 12 оставшихся содержащих клетки ячеек добавляют только полную среду (200 мкл) с получением контрольной группы для того, чтобы измерить максимальную пролиферацию. В остальные 12 пустых ячеек добавляют полную среду и получают контрольную группу носителя, чтобы измерить фон. Панели инкубируют при 37°С в течение 3 дней. Основной раствор 3Н-тимидина (1 мкд/мл, New England Nuclear, Boston, MA) разбавляют до 20 мккд/мл в среде RPMI, затем 20 мкл этого раствора добавляют в каждую ячейку. Панели дополнительно инкубируют при 37°С в течение 8 часов, затем собирают клетки, выросшие в культуре, и анализируют на содержание в них 3Н-тимидина с использованием жидкостного сцинтилляционного счетчика.
Каждое из соединений III-a-116, III-a-139 и III-a-136 показало величину IC50 меньше, чем 0,1 мкМ.
Пример 32
БИОПРОБА НА ИНГИБИРОВАНИЕ ERK1
Соединения оценивают на ингибирование действия ERK1 методом спектрофотометрической пробы со спаренным энзимом (Fox et al (1998) Protein Sci 7, 2249). В этой пробе фиксированное количество активированного ERK1 (20 нМ) инкубируют с различными количествами соединения в ДМСО (2,0%) в течение 10 мин при 30°С в 0,1 М HEPES буфере, рН 7,6, содержащем 10 мМ MgCl2, 2,5 мМ фосфоенолпирувата, 200 мкм NaDH, 30 мкг/мл пируваткиназы, 10 мкг/мл лактатдегидрогеназы и 150 мкМ эрктидпептида. Реакцию инициируют добавлением 140 мкМ АТР (20 мкл). Записывают скорость снижения поглощения при 340 нМ. Величину Ki оценивают по изменению скорости в зависимости от концентрации ингибитора.
Найдено, что примеры соединений, ингибирующих ERK1 с активностью меньше 0,1 мкМ, включают III-a-202, III-а-204 и III-a-205.
Пример 33
БИОПРОБА НА ИНГИБИРОВАНИЕ GSK-3
Соединения подразделяют по их способности ингибировать действие GSK-3β (АА 1-420) с использованием стандартной системы со спаренным энзимом (Fox et al (1998) Protein Sci. 7, 2249). Реакции осуществляют в растворе, содержащем 100 мМ HEPES (рН 7,5), 10 мМ MgCl2, 25 мМ NaCl, 300 мкМ NADH, 1 мМ DTT и 1,5% ДМСО. Конечные концентрации субстрата в пробе составили 20 мкМ АТР (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) и 300 мкМ пептида (HSSPHQS (PO3H2)EDEEE, American Peptide, Sunnyvale, CA). Реакции осуществляют при 30°С и 20 нМ GSK-3β. Конечные концентрации компонентов системы спаренного энзима составили 2,5 мМ фосфоенолпирувата, 300 мкм NADH, 30 мкг/мл пируваткиназы и 10 мкг/мл лактатдегидрогеназы.
Готовят основной буферный раствор пробы, содержащий все перечисленные выше компоненты за исключением АТР и исследуемого соединения. Основной буферный раствор пробы (175 мкл) инкубируют в панели с 96 ячейками с 5 мкл тестируемого соединения при конечных концентрациях от 0,002 до 30 мкМ при 30°С в течение 10 мин. Обычно проводят титрование в 12 точках путем приготовления серийных разбавлений тестируемых соединений (от основной концентрации соединения 10 мМ) с помощью ДМСО в дочерних панелях. Реакцию инициируют добавлением 20 мкл АТР (конечная концентрация 20 мкМ). Скорости реакции получают с использованием считывающего прибора для панели Molecular Devices Spetramax (Sunnyvale, CA) свыше 10 мин при 30°С. Величины Ki определяют по зависимости изменения скорости от концентрации ингибитора.
В таблице 5 представлены результаты по определению активности выбранных соединений настоящего изобретения в пробе по ингибированию GSK3. Номера соединений соответствуют номерам соединений в таблице 1. Соединения, имеющие активность, обозначенную как "А", дают величину Ki меньше 0,1 микромоля; соединения, имеющие активность, обозначенную как "В", дают величину Ki между 0,1 и 1,0 микромолем; и соединения, имеющие активность, обозначенную как "С", дают величину Ki больше 1,0 микромоля.
Ингибирующая активность выбранных соединений по GSK3
Пример 34
БИОПРОБА НА ИНГИБИРОВАНИЕ AURORA-2
Соединения подразделяют следующим образом по их способности ингибировать действие Aurora-2 с использованием стандартной биопробы со спаренным энзимом (Fox et al (1998) Protein Sci. 7, 2249).
К основному буферному раствору биопробы, содержащему 0,1М HEPES 7,5, 10 мМ MgCl2, 1 мМ DTT, 25 мМ NaCl, 2,5 мМ фосфоенолпирувата, 300 мМ NADH, 30 мг/мл пируваткиназы, 10 мг/мл лактатдегидрогеназы, 40 мМ АТР и 800 мкМ пептида (LRRASLS, American Peptide, Sunnyvale, CA) добавляют раствор соединения настоящего изобретения в ДМСО до конечной концентрации 30 мкМ. Образующуюся смесь инкубируют при 30°С в течение 10 мин. Реакцию инициируют добавлением 10 мкл основного раствора Aurora-2 c получением конечной концентрации в биопробе 70 нМ. Скорости реакции получают при записи поглощения при 340 нм в течение свыше 5 минут при 30°С с использованием считывающего прибора для панелей BioRad Ultramark (Hercules, CA). Величины Ki определяют по зависимости изменения скорости от концентрации ингибитора.
Установлено, что примеры соединений, которые ингибируют активность Aurora-2, включают III-a-116, III-a-117, III-a-136, III-a-138, III-a-139, III-a-140 и III-a-141.
Пример 35
БИОПРОБА НА ИНГИБИРОВАНИЕ CDK-2
Соединения подразделяют следующим образом по их способности ингибировать действие CDK-2 с использованием стандартной биопробы со спаренным энзимом (Fox et al (1998) Protein Sci. 7, 2249).
К основному буферному раствору биопробы, содержащему 0,1М HEPES 7,5, 10 мМ MgCl2, 1 мМ DTT, 25 мМ NaCl, 2,5 мМ фосфоенолпирувата, 300 мМ NADH, 30 мг/мл пируваткиназы, 10 мг/мл лактатдегидрогеназы, 100 мМ АТР и 100 мкМ пептида (MAHHHRSPRKRAKKK, American Peptide, Sunnyvale, CA) добавляют раствор соединения настоящего изобретения в ДМСО до конечной концентрации 30 мкМ. Образующуюся смесь инкубируют при 30°С в течение 10 мин.
Реакцию инициируют добавлением 10 мкл основного раствора CDK-2/Cyclin A c получением конечной концентрации в биопробе 25 нМ. Скорости реакции получают при записи поглощения при 340 нм при времени считывания свыше 5 минут при 30°С с использованием считывающего прибора для панелей BioRad Ultramark (Hercules, CA). Величины Ki определяют по зависимости изменения скорости от концентрации ингибитора.
Показано, что следующие соединения имеют величины Ki для CDK-2 меньше, чем 0,1 мкМ: III-a-116, III-a-142, III-a-149 и III-a-152.
Показано, что следующие соединения имеют величину Ki для CDK-2 между 0,1 мкМ и 2 мкМ: III-a-146, III-a-148, III-a-150, III-a-155, III-a-162 и III-a-174.
Показано, что следующие соединения имеют величину Ki для CDK-2 между 1,0 и 20,0 мкМ: III-a-117, III-a-156 и III-a-159.
Пример 36
БИОПРОБА НА ИНГИБИРОВАНИЕ LCK
Соединения оценивают как ингибиторы человеческой Lck киназы с использованием либо биопробы на основе радиоактивной метки, либо спектрофотометрической пробы.
Биопроба А на ингибирование Lck: биопроба на основе радиоактивной метки
Соединения оценивают как ингибиторы Lck киназы вилочковой железы взрослой коровы (от Upstate Biotechnology, cat. no. 14-106), выраженные и очищенные из палочковых вирусных клеток. Изменение активности Lck киназы записывают после введения 33Р из АТР в тирозин субстрата на основе статистического поли Glu-Tyr полимера состава: Glu:Tyr=4:1 (Sigma, cat. no. P-0275). Конечные концентрации компонентов биопробы были следующими: 0,025 М HEPES, рН 7,6, 10 мМ MgCl2, 2 мМ DTT, 0,25 мг/мл BSA, 10 мкМ АТР (1-2 мккд 33Р-АТР на реакцию), 5 мг/мл поли Glu-Tyr и 1-2 единицы рекомбинантной человеческой Src киназы. В обычной биопробе все компоненты реакции за исключением АТР, предварительно смешивают и доводят до одинакового объема в ячейках панели для биопробы. Ингибиторы, растворенные в ДМСО, добавляют в ячейки с получением конечной концентрации ДМСО 2,5%. Панель для биопробы инкубируют при 30°С в течение 10 мин перед инициированием реакции с помощью 33Р-АТР. Через 20 мин реакции реакционные смеси гасят добавлением 150 мкл 10% трихлоруксусной кислоты (ТСА), содержащей 20 мМ Na3PO4. Погашенные образцы переносят затем на фильтровальную панель с 96 ячейками (Watman, UNI-Filter GF/F Glass Fiber Filter, cat. no. 7700-3310), установленную на вакуумный коллектор фильтровальной панели. Фильтровальные панели промывают четыре раза 10% TCA, содержащей 20 мМ Na3PO4, а затем 4 раза метанолом. Затем в каждую ячейку вводят 200 мкл сцинтиллирующей жидкости. Панели закрывают и количество радиоактивности, связанной с фильтрами, количественно определяют на сцинтилляционном счетчике TopCount. Строят зависимость введенной радиоактивности от концентрации ингибитора. Данные согласуются с кинетической моделью конкурентного ингибирования для получения величины Ki для тестируемого соединения.
Биопроба В на ингибирование Lck: спектрофотометрическая биопроба
ADP, образованную из АТР каталитическим фосфорилированием человеческой рекомбинантной Lck киназы поли Glu-Tyr субстратом, количественно определяют с использованием биопробы со спаренным энзимом (Fox et al. (1998) Protein Sci 7, 2249). В этой биопробе одна молекула NaDH окисляется до NAD для каждой молекулы ADP, образованной при реакции киназы. Исчезновение NADH можно удобно проследить при 340 нм.
Конечные концентрации компонентов биопробы были следующими: 0,025 М HEPES, pH 7,6, 10 мМ MgCl2, 2 мМ DTT, 5 мг/мл полиGlu-Tyr и 50 нМ рекомбинантной человеческой Lck киназы. Конечные концентрации компонентов системы спаренного энзима были следующие: 2,5 мМ фосфоенолпирувата, 200 мкМ NADH, 3 мкг/мл пируваткиназы и 10 мкг/мл лактатдегидрогеназы.
В обычной биопробе все компоненты реакции, за исключением АТР, предварительно смешивают и доводят до одинакового объема в ячейках панели для биопробы. Ингибиторы, растворенные в ДМСО, добавляют в ячейки с получением конечной концентрации ДМСО 2,5%. Панель для биопробы инкубируют при 30°С в течение 10 мин. перед инициированием реакции с помощью 150 мкМ АТР. Изменение поглощения при 340 нм во времени, скорость реакции регистрируют на молекулярном панельном считывающем устройстве. Зависимость изменения скорости от концентрации ингибитора соответствует кинетической модели конкурентного ингибирования для получения величины Ki для тестируемого соединения.
Показано, что следующие соединения имеют величину Ki для Lck меньше, чем 1 мкМ: III-a-179, III-a-171, III-a-172, III-a-173, III-a-181 и III-a-203.
Показано, что следующие соединения имеют величину Ki между 1,0 и 20,0 мкМ для Lck: III-a-204, III-a-205, III-a-206 и III-a-207.
Пример 37
БИОПРОБА НА ИНГИБИРОВАНИЕ АКТ3
Соединения подразделяют по их способности ингибировать действие AKT3 с использованием стандартной биопробы со спаренным энзимом (Fox et al (1998) Protein Sci. 7, 2249). Биопробы проводят в смеси 100 мМ HEPES 7,5, 10 мМ MgCl2, 25 мМ NaCl, 1 мМ DTT и 1,5% ДМСО. Конечные концентрации субстрата в биопробе составили 170 мкМ АТР (Sigma Chemicals) и 200 мкМ пептида (RPRAATF, American Peptide, Sunnyvale, CA). Пробы осуществляют при 30°С и 45 нМ АКТ3. Конечные концентрации компонентов системы спаренного энзима составили 2,5 мМ фосфоенолпирувата, 300 мкМ NADH, 30 мкг/мл пируваткиназы и 10 мкг/мл лактатдегидрогеназы.
Готовят основной буферный раствор биопробы, содержащий все реагенты, перечисленные выше, за исключением АКТ3, DTT и тестируемого соединения. 56 мкл основного раствора помещают в панель с 384 ячейками, а затем добавляют 1 мкл 2 мМ биомассы в ДМСО, содержащей тестируемое соединение (конечная концентрация соединения 30 мкМ). Панель предварительно инкубируют примерно в течение 10 минут при 30°С и реакцию инициируют добавлением 10 мкл энзима (конечная концентрация 45 нМ) и 1 мМ DTT. Скорости реакции получают с использованием считывающего устройства BioRad Ultramark (Hercules, CA) при времени считывания свыше 5 минут при 30°С. Соединения, показывающие больше 50% ингибирования в сравнении со стандартными ячейками, содержащими смесь биопробы и ДМСО без тестируемого соединения, титруют, чтобы определить величины IC50.
Выбранные соединения настоящего изобретения, которые ингибируют AKT, включают: III-a-238.
Хотя авторы представили ряд вариантов осуществления настоящего изобретения, очевидно, что основное построение его может быть изменено с получением других вариантов осуществления, которые предусматривают использование соединений и способов настоящего изобретения. Поэтому следует понимать, что объем притязания настоящего изобретения должен быть определен скорее прилагаемой формулой изобретения, чем конкретными вариантами осуществления, которые были представлены в виде примеров.
Приложение А: Наименования соединений таблицы 1 формулы III-a-
1: диметиламид 4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
2: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}пирролидин-1-илметанон;
3: {4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}пирролидин-1-илметанон;
4: (2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
5: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил]морфолин-4-илметанон;
6: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил][1,4']бипиперидинил-1'-илметанон;
7: {4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
8: {4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[1,4']бипиперидинил-1'-илметанон;
9: [4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][1,4']бипиперидинил-1'-илметанон;
10: {4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[1,4']бипиперидинил-1'-илметанон;
11: [4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
12: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон;
13: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-фенилпиперазин-1-ил)метанон;
14: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][4-(4-фторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]метанон;
15: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанон;
16: {4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}морфолин-4-илметанон;
17: (2-пиридин-3-илэтил)амид 4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
18: [4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил]морфолин-4-илметанон;
19: (2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
20: (2-пиридин-3-илэтил)амид 4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
21: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон;
22: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-фенилпиперазин-1-ил)метанон;
23: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(4-фторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]метанон;
24: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон;
25: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанон;
26: {4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}морфолин-4-илметанон;
27: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
28: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[1,4']бипиперидинил-1'-илметанон;
29: Бензилметиламид 4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
30: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]метанон;
31: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)метанон;
32: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил](3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон;
33: Бензилметиламид 4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
34: {4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(4-фторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]метанон;
35: {4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон;
36: Бензилметиламид 4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
37: [4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-фенилпиперазин-1-ил)метанон;
38: [4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-метил[1,4]диазепан-1-ил)метанон;
39: [4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон;
40: Бензилметиламид 4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
41: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)метанон;
42: Бензилметиламид 4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
43: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]метанон;
44: {4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-фенилпиперазин-1-ил)метанон;
45: [4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил][4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон;
46: [4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
47: [4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]метанон;
48: [4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][4-(4-фторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]метанон;
49: {4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон;
50: {4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]метанон;
51: {4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)метанон;
52: 1-(4-{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбонил}пиперазин-1-ил)этанон;
53: {4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон;
54: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
55: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил](4-метил[1,4]диазепан-1-ил)метанон;
56: 1-(4-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбонил}пиперазин-1-ил)этанон;
57: {4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)метанон;
58: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
59: метил-(2-пиридин-2-илэтил)амид 4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
60: [4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]метанон;
61: {4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]метанон;
62: (2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
63: {4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанон;
64: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
65: {4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
66: {4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
67: {4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанон;
68: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон;
69: 1-{4-[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон;
70: {4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон;
71: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил]пирролидин-1-илметанон;
72: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}морфолин-4-илметанон;
73: бензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
74: 3,4-дифторбензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
75: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
76: 4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
77: 3-хлорбензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
78: 4-метоксибензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
79: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
80: (тетрагидрофуран-2-илметил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
81: (тетрагидрофуран-2-илметил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
82: (3-гидрокси-1-фенилпропил))амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
83: (3-гидрокси-1-фенилпропил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
84: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2,5-диаминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
85: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
86: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-(5-ацетиламино-2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
87: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-[2-амино-5-(3-метилуреидо)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
88: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-гидроксипиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
89: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-метиламинометилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
90: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-гидроксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
91: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-[2-циклогексиламино-5-(3-метилуреидо)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
92: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-[2-ацетиламино-5-(3-метилуреидо)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
93: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-(5-гидрокси-2-метансульфониламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
94: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-метансульфонилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
95: 3,4-дифторбензиламид 4-(2-амино-5-гидроксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
96: 3,4-дифторбензиламид 4-(2-циклогексиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
97: (пиридин-4-илметил)амид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
98: 3-трифторметилбензиламид 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-2-фениламинопиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
99: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
100: (бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
101: (2-диметиламино-2-пиридин-3-илэтил)амид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
102: 4-метансульфонилбензиламид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
103: (бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амид 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-2-фениламинопиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
104: (2-морфолин-4-ил-2-пиридин-3-илэтил)амид 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-2-фениламинопиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
105: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-амино-5-(3-фтор-5-трифторметилфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
106: (2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-амино-5-пропилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
107: (2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
108: (2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(5-метил-2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
109: (2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
110: (2-диметиламиноэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
111: пропиламид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
112: (3-фенилпропил)амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
113: (нафталин-1-илметил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
114: циклопропиламид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
115: 2-трифторметилбензиламид 4-(2-этиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
116: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
117: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
118: (4-метилциклогексил)амид 4-(2-этиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
119: изопропиламид 4-(5-этил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
120: (2-аминоэтил)амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
121: бензилметиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
122: (2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
123: 1-{4-[4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон;
124: (3-фенилпропил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
125: [2-(6-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]амид 4-(2-амино-5-этилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
126: (2-феноксиэтил)амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
127: (1-метил-3-фенилпропил)амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
128: (1Н-бензоимидазол-2-илметил)амид 4-(5-метил-2-метиламинопиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
129: (1-гидроксиметил-3-метилбутил)амид 4-(5-метил-2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
130: [1-гидроксиметил-2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
131: (тетрагидрофуран-2-илметил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
132: 3,4-дифторбензиламид 4-[2-(2-диэтиламиноэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
133: бензиламид 4-[5-метил-2-(2-пиперидин-1-илхиназолин-4-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
134: [1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
135: [1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
136: (2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
137: (2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 4-[2-(3-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
138: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3-гидроксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
139: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(бензо[1,3]диоксол-5-иламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
140: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(4-сульфамоилфениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
141: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3-бензилоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
142: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(4-гидроксициклогексиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
143: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-циклогексил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
144: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-циклопропил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
145: [1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-гидроксиэтил)]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
146: [2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
147: [1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
148: [2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
149: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(3-трифторметилфениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
150: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-бензиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
151: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3,4-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
152: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(4-бензилоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
153: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-изопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
154: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(2,2,2-трифторэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
155: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
156: (2-гидрокси-1-фенилэтил)]амид 4-[2-(2-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
157: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
158: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-изобутиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
159: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(циклопропилметиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
160: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метоксиметил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
161: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-амино-5-метоксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
162: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
163: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метил-2-пропиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
164: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метоксиметил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
165: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-гидроксиметил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
166: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
167: (2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
168: (2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
169: (2-гидрокси-2-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
170: (2-гидрокси-1-гидроксиметил-2-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
171: (2-гидрокси-1-гидроксиметил-2-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
172: (3-гидрокси-1-фенилпропил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
173: (3-гидрокси-1-фенилпропил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
174: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(1-гидроксиметилциклопропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
175: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксиэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
176: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-метилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
177: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксипропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
178: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксипропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
179: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксициклогексиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
121: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-метилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
121: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3-диметиламинофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
180: (2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
181: (2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
183: (2-гидрокси-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
184: метиловый эфир {[4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонил]амино}фенилуксусной кислоты;
186: (2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
187: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метоксиметилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
188: (2-гидрокси-1-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
189: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-гидроксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
190: [1-(3-фтор-5-трифторметилфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
191: [1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
192: [1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
193: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-циклопропил-1-гидроксиметилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
194: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2,3-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
195: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
196: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(1-гидроксиметил-2-метилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
197: (2-оксо-1-фенилпропил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
198: [2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
199: [2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
200: [2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(2-хлорфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
201: [2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
200: [2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(3-диметиламинофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
202: [2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
203: [2-гидрокси-1-(2-метоксифенил)этил]амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
204: [1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
205: (2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
206: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-метоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
207: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-изопропоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
208: (2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(3-диметиламинофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
209: (2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2-хлорфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
210: (2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
211: (2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2,3-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
212: (2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
213: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-ацетиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
214: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метил-2-о-толиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
215: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(пиридин-3-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
216: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-{5-метил-2-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
217: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-{5-метил-2-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
218: этиловый эфир N'-{4-[5-(2-гидрокси-1-фенилэтилкарбамоил)-1Н-пиррол-3-ил]-5-метилпиримидин-2-ил}гидразинкарбоновой кислоты;
219: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-{5-метил-2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
220: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-циклопропилметоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
221: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(изоксазол-3-иламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
222: (2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-метилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
223: (2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-(5-метил-2-о-толиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
224: [1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-о-толиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
225: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксиэтоксиамино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
226: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(N',N'-диметилгидразино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
227: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(2-трифторметилфениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
228: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(морфолин-4-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
229: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(5-метилизоксазол-3-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
230: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-{2-[1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтиламино]-5-метилпиримидин-4-ил}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
231: [1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
232: [1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-[2-(1-гидроксиметилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
233: [1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-[2-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
234: (2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(1-гидроксиметилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
235: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
236: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(1-гидоксиметилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
237: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(2-метилциклопропиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
238: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-цианоамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ 4-МЕТИЛ-1Н-ПИРРОЛ-2-КАРБОКСАМИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ | 2007 |
|
RU2463294C2 |
| ИНГИБИТОРЫ КИНУРЕНИН-3-МОНООКСИГЕНАЗЫ | 2009 |
|
RU2523448C2 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ JAK | 2012 |
|
RU2564419C1 |
| ПИРИМИДИНАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ PGDS | 2006 |
|
RU2420519C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ФЕНИЛАМИНОПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ БОГАТОЙ ЛЕЙЦИНОМ ПОВТОРНОЙ КИНАЗЫ 2 (LRRK2) ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА | 2012 |
|
RU2661197C2 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Hh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ | 2007 |
|
RU2364597C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ГЕТЕРОАРИЛПИРРОЛИДИНИЛ- И ПИПЕРИДИНИЛКЕТОНА | 2007 |
|
RU2479575C2 |
| ПИРАЗОЛЫ | 2006 |
|
RU2381217C2 |
| КОМБИНАЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ А) ПИРИМИДИЛАМИНОБЕНЗАМИД И Б) ИНГИБИТОР КИНАЗЫ Thr315lle | 2007 |
|
RU2481840C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ИНГИБИТОР НАТРИЙЗАВИСИМОГО ПЕРЕНОСЧИКА ФОСФАТА | 2015 |
|
RU2740008C2 |
Изобретение относится к области медицины, фармакологии и органической химии и касается способа ингибирования ERK2 у пациента с помощью соединений формулы 111-а, новых соединений, композиции для ингибирования действия ERK2, способа ингибирования действия ERK2, GSK-3, Aurora, CDK2 или Lck у пациента, способов лечения опосредованных ERK2, или GSK-3, или Aurora, или CDK2, или Lck заболеваний, способа ускорения синтеза гликогена, способа снижения уровня глюкозы в крови, способа ингибирования образования гиперфосфорилированного Tau белка у пациента, способа ингибирования фосфорилирования β-катенина у пациента, способа ингибирования действия ERK2, GSK-3, Aurora, CDK2 или Lck в биологическом образце. Изобретение обеспечивает повышенную эффективность ингибирования. 16 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 табл.
или его фармацевтически приемлемой соли,
где TmR1 выбран из водорода, N(R4)2, ОН, 3-6-членного карбоциклила или необязательно замещенной группы, выбранной из С1-4алифатической группы или фенила;
Q означает -СО-, -CO2-, -CONH-, -SO2-, -SO2NH-, -OC(O)NH-, -C(O)ONH- или -CONHNH-;
U выбран из -NR7-, -NR7CO-, -NR7CONR7-, -NR7CO2-, -O-, -CONR7-, -CO-, -CO2-, -OC(O)-, -NR7SO2-, -SO2NR7-, -NR7SO2NR7- или -SO2-;
n равно нулю или единице;
R2 выбран из -(CH2)yR5, -(СН2)УСН(R5)2 или -(СН2)yСН(R8)СН(R5)2;
R3 выбран из водорода, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, изопропила, -СН(СН2ОН)фенила, -СН(СН2ОН)этила, -СН(СН2ОН)2, -СН(СН2ОН) изопропила, -СН(СН2ОН)СН2-циклопропила или необязательно замещенного фенила, бензила или изоксазолила; где указанный необязательный заместитель выбран из одного или более галогенов, -R°, -OR°, 1,2-метилендиокси, где каждый R° независимо выбран из водорода, Ph, -CH2(Ph) или C1-6алифатической группы, необязательно замещенной галогеном, ОН, О-(C1-4алифатическая группа), -О(галоген(C1-4алифатическая группа)) или галоген(C1-4алифатическая группа);
каждый R4 независимо выбран из R, R7, -COR7, -CO2R, -CON(R7)2, -SO2R7, -(CH2)yR5 или-(CH2)yCH(R5)2;
y равно 0-6;
каждый R независимо означает необязательно замещенную C1-6 алифатическую группу;
каждый R5 независимо выбран из -СН2ОН, -(СН2)2ОН, изопропила или необязательно замещенной группы, выбранной из пирролидин-1-ила, морфолин-4-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метил[1,4]диазепан-1-ила, 4-фенилпиперазин-1-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, имидазолила, фуран-2-ила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, тетрагидрофуран-2-ила, циклогексила, фенила или бензила;
каждый R7 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной C1-6алифатической группы;
R8 выбран из R, (CH2)wOR7, (СН2)wN(R4)2 или (CH2)wSR7 и
каждый w независимо выбран из 0-4.
(a) TmR1 означает метил, этил, пропил, циклопропил, циклогексил, СН2ОСН3, СН2ОН, ОН, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3, CH2NHCH3 или фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами, C1-6алифатическими группами, C1-6алкокси или галоген (C1-4алифатическая группа);
(b) Q означает -СО-, -CONH-, -SO2- или -SO2NH- и
(c) R2 означает -(CH2)yR5, -(СН2)yСН(R5)2 или -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2, где R8 означает ОН или СН2ОН.
диметиламид 4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}пирролидин-1-илметанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}пирролидин-1-илметанон;
(2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил]морфолин-4-илметанон;
[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][1,4′]бипиперидинил-1′-илметанон;
{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[1,4′]бипиперидинил-1′-илметанон;
[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][1,4′]бипиперидинил-1′-илметанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[1,4′]бипиперидинил-1′-илметанон;
[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон;
[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-фенилпиперазин-1-ил)метанон;
[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][4-(4-фторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]метанон;
[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанон;
{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}морфолин-4-илметанон;
(2-пиридин-3-илэтил)амид 4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил]морфолин-4-илметанон;
(2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-пиридин-3-илэтил)амид 4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-фенилпиперазин-1-ил)метанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(4-фторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]метанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}морфолин-4-илметанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[1,4′]бипиперидинил-1′-илметанон;
Бензилметиламид 4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]метанон;
[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)метанон;
[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](3, 4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон;
Бензилметиламид 4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(4-фторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]метанон;
{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон;
Бензилметиламид 4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-фенилпиперазин-1-ил]метанон;
[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-метил[1,4]диазепан-1-ил)метанон;
[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил](3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон;
Бензилметиламид 4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)метанон;
Бензилметиламид 4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]метанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-фенилпиперазин-1-ил)метанон;
[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил][4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон;
[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]метанон;
[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][4-(4-фторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]метанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]метанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)метанон;
1-(4-{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбонил}пиперазин-1-ил)этанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил](4-метил[1,4]диазепан-1-ил)метанон;
1-(4-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбонил}пиперазин-1-ил)этанон;
{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)метанон;
[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
метил-(2-пиридин-2-илэтил)амид 4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]метанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]метанон;
(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанон;
[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон;
1-{4-[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон;
{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон;
[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил]пирролидин-1-илметанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}морфолин-4-илметанон;
бензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3,4-дифторбензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3-хлорбензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
4-метоксибензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(тетрагидрофуран-2-илметил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(3-гидрокси-1-фенилпропил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2,5-диаминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3-хлор-4-фторбензиламид 4-(5-ацетиламино-2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3-хлор-4-фторбензиламид 4-[2-амино-5-(3-метилуреидо)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-гидроксипиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-метиламинометилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-гидроксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3-хлор-4-фторбензиламид 4-[2-циклогексиламино-5-(3-метилуреидо)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3-хлор-4-фторбензиламид 4-[2-ацетиламино-5-(3-метилуреидо)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3-хлор-4-фторбензиламид 4-(5-гидрокси-2-метансульфониламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-метансульфонилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3,4-дифторбензиламид 4-(2-амино-5-гидроксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3,4-дифторбензиламид 4-(2-циклогексиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(пиридин-4-илметил)амид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3-трифторметилбензиламид 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-2-фениламинопиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил) пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-диметиламино-2-пиридин-3-илэтил)амид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
4-метансульфонилбензиламид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил) пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амид 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-2-фениламинопиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-ил-2-пиридин-3-илэтил)амид 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-2-фениламинопиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-амино-5-(3-фтор-5-трифторметилфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-амино-5-пропилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(5-метил-2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-диметиламиноэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
пропиламид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(3-фенилпропил)амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(нафталин-1-илметил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
циклопропиламид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
2-трифторметилбензиламид 4-(2-этиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(4-метилциклогексил)амид 4-(2-этиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
изопропиламид 4-(5-этил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-аминоэтил)амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
бензилметиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
1-{4-[4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон;
(3-фенилпропил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-(6-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]амид 4-(2-амино-5-этилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-феноксиэтил)амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(1-метил-3-фенилпропил)амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(1Н-бензоимидазол-2-илметил)амид 4-(5-метил-2-метиламинопиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(1-гидроксиметил-3-метилбутил)амид 4-(5-метил-2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-гидроксиметил-2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(тетрагидрофуран-2-илметил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3,4-дифторбензиламид 4-[2-(2-диэтиламиноэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
бензиламид 4-[5-метил-2-(2-пиперидин-1-илхиназолин-4-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 4-[2-(3-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3-гидроксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(бензо[1,3]диоксол-5-иламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(4-сульфамоилфениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3-бензилоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(4-гидроксициклогексиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-циклогексил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-циклопропил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(3-трифторметилфениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-бензиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3,4-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(4-бензилоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-изопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(2,2,2-трифторэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-изобутиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(циклопропилметиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метоксиметил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-амино-5-метоксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метил-2-пропиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)амид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-2-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-гидроксиметил-2-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(3-гидрокси-1-фенилпропил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(1-гидроксиметилциклопропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксиэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-метилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксипропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксициклогексиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-гидроксиметил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
метиловый эфир {[4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонил]амино}фенилуксусной кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-метилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3-диметиламинофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метоксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-гидроксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-фтор-5-трифторметилфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-циклопропил-1-гидроксиметилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2,3-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(1-гидроксиметил-2-метилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-оксо-1-фенилпропил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(2-хлорфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(3-диметиламинофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(2-метоксифенил)этил]амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-метоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-изопропоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(3-диметиламинофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2-хлорфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2,3-диметилфениламино) 5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-ацетиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метил-2-о-толиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(пиридин-3-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-{5-метил-2-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
этиловый эфир N′-{4-[5-(2-гидрокси-1-фенилэтилкарбамоил)-1Н-пиррол-3-ил]-5-метилпиримидин-2-ил)гидразинкарбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-{5-метил-2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-циклопропилметоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(изоксазол-3-иламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-цианоамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-метилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-(5-метил-2-о-толиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-о-толиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксиэтоксиамино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(N′,N′-диметилгидразино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(2-трифторметилфениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(морфолин-4-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(5-метилизоксазол-3-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-{2-[1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтиламино]-5-метилпиримидин-4-ил}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-[2-(1-гидроксиметилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-[2-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(1-гидроксиметилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(1-гидроксиметилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты и
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(2-метилциклопропиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты.
или его фармацевтически приемлемая соль,
где ТmR1 выбран из водорода, N(R4)2, ОН, 3-6-членного карбоциклила или необязательно замещенной группы, выбранной из C1-4алифатической группы или фенила;
U выбран из -NR7-, -NR7CO-, -NR7CONR7-, -NR7CO2-, -O-, -CONR7-, -CO-, -CO2-, -OC(O)-, -NR7SO2-, -SO2NR7-, -NR7SO2NR7- или -SO2-;
n означает нуль или единицу;
R3 выбран из R7, R, -(СН2)yСН(R8)R, CN, -(СН2)yСН(R8)CH(R5)2 или -(CH2)yCH(R8)N(R4)2;
каждый R независимо означает необязательно замещенную C1-6алифатическую группу;
каждый R4 независимо выбран из R, R7, -COR7, -CO2R, -CON(R7)2, -SO2R7, -(CH2)yR5 или -(CH3)yCH(R5)2;
каждый R5 независимо выбран из R, OR, CO2R, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN или SO2N(R7)2;
y равно 0-6;
каждый R7 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной C1-6алифатической группы;
R8 выбран из R, (CH2)wOR7, (CH2)wN(R4)2 или (CH2)wSR7 и
каждый w независимо выбран из 0-4.
(a) R3 выбран из водорода, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, изопропила, -СН(СН2ОН)фенила, -СН(СН2ОН) этила, -СН(СН2ОН)2, -СН(СН2ОН)изопропила, -СН(СН2ОН)СН2циклопропила или необязательно замещенного фенила или бензила;
(b) TmR1 выбран из необязательно замещенного фенила, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, СН2ОСН3, СН2ОН, ОН, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3 или CH2NHCH3 и
(c) R5 означает циклогексил или необязательно замещенное фенильное кольцо.
или его фармацевтически приемлемая соль,
где TmR1 выбран из водорода, N(R4)2, ОН, 3-6-членного карбоциклила или необязательно замещенной группы, выбранной из C1-4алифатической группы или фенила;
U выбран из -NR7-, -NR7CO-, -NR7CONR7-, -NR7CO2-, -O-, -CONR7-, -CO-, -CO2-, -OC(O)-, -NR7SO2-, -SO2NR7-, -NR7SO2NR7- или -SO2-;
n означает нуль или единицу;
y равно 0-6;
R3 выбран из R7, R, -(СН2)yСН(R8)R, CN, -(СН2)yСН(R8)CH(R5)2 или -(CH2)yCH(R8)N(R4)2;
каждый R независимо означает необязательно замещенную C1-6алифатическую группу;
каждый R4 независимо выбран из R, R7, -COR7, -CO2R, -CON(R7)2, -SO2R7, -(CH2)yR5 или -(CH2)yCH(R5)2;
каждый R5 независимо выбран из R, OR, CO2R, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN или SO2N(R7)2;
каждый R7 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной C1-6алифатической группы;
R8 выбран из R, (CH2)wOR7, (CH2)wN(R4)2 или (CH2)wSR7 и
каждый w независимо выбран из 0-4.
(a) R3 выбран из водорода, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, изопропила, -СН(СН2ОН)фенила, -СН(СН2ОН)этила, -СН(СН2ОН)2, -СН(СН2ОН)изопропила, -СН(СН2ОН)СН2циклопропила или необязательно замещенного фенила или бензила;
(b) TmRl выбран из необязательно замещенного фенила, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, СН2ОСН3, СН2ОН, ОН, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3 или CH2NHCH3 и
(c) R5 означает ОН, СН2ОН, фенил или циклогексил, и R8 означает метил, этил, ОН или СН2ОН.
(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(3-гидрокси-1-фенилпропил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-диметиламино-2-пиридин-3-илэтил)амид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-ил-2-пиридин-3-илэтил)амид 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-2-фениламинопиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-амино-5-(3-фтор-5-трифторметилфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(1-гидроксиметил-3-метилбутил)амид 4-(5-метил-2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-гидроксиметил-2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3-гидроксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(бензо[1,3]диоксол-5-иламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(4-сульфамоилфениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3-бензилоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(4-гидроксициклогексиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-циклогексил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-циклопропил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-гидроксиэтил)]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(3-трифторметилфениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-бензиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3,4-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(4-бензилоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-изопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(2,2,2-трифторэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-изобутиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(циклопропилметиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метоксиметил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-амино-5-метоксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метил-2-пропиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)амид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-2-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-гидроксиметил-2-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(3-гидрокси-1-фенилпропил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(1-гидроксиметилциклопропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксиэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-метилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксипропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксициклогексиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-гидроксиметил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
метиловый эфир {[4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонил]амино}фенилуксусной кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-метилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3-диметиламинофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метоксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-гидроксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-фтор-5-трифторметилфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-циклопропил-1-гидроксиметилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2,3-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(1-гидроксиметил-2-метилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-оксо-1-фенилпропил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(2-хлорфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(3-диметиламинофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(2-метоксифенил)этил]амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-метоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-изопропоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(3-диметиламинофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2-хлорфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенил-этиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2,3-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-ацетиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метил-2-о-толиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(пиридин-3-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-{5-метил-2-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
этиловый эфир N′-{4-[5-(2-гидрокси-1-фенилэтилкарбамоил)-1Н-пиррол-3-ил]-5-метилпиримидин-2-ил}гидразинкарбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-{5-метил-2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-циклопропилметоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(изоксазол-3-иламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-цианоамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты.
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-метилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-(5-метил-2-о-толиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-о-толиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксиэтоксиамино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(N′,N′-диметилгидразино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(2-трифторметилфениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(морфолин-4-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(5-метилизоксазол-3-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-{2-[1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтиламино]-5-метилпиримидин-4-ил}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-[2-(1-гидроксиметилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-[2-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(1-гидроксиметилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(1-гидоксиметилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты и
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(2-метилциклопропиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты.
По пп.1-3 формулы изобретения установлен конвенционный приоритет от 09.02.2001 согласно заявке 60/267818; US.
По пп.4-31 формулы изобретения установлен конвенционный приоритет от 12.10.2001 согласно заявке 60/328768; US; (дом. от 27.09.2006).
| WO 00/26209 А1, 11.05.2000 | |||
| Прибор, замыкающий сигнальную цепь при повышении температуры | 1918 |
|
SU99A1 |
| Прибор, замыкающий сигнальную цепь при повышении температуры | 1918 |
|
SU99A1 |
| Дорожная спиртовая кухня | 1918 |
|
SU98A1 |
| US 5792778 А, 11.08.1998. | |||
