ПРОТИВОЯЗВЕННАЯ РАСТИТЕЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2007 года по МПК A61K36/8965 A61K36/235 A61K36/185 A61P1/04 

Область техники

Настоящее изобретение имеет отношение к разработке противоязвенной растительной композиции (композиций) и способу получения экстрактов, которые используются при составлении растительной композиции, применяемой при лечении язв.

Предшествующий уровень техники

Язва желудка и двенадцатиперстной кишки представляет собой огромную проблему для здоровья, при этом принимается во внимание как заболеваемость, так и смертность. Научные исследования последних десяти лет привели к глубокому проникновению в суть терапии и предупреждению изъязвления желудка и двенадцатиперстной кишки, направленных скорее на усиление системы защиты слизистой, чем на ослабление агрессивных кислотно-пепсиновых факторов, ответственных за индукцию язв. Повышение кислотности желудка и пищеварительной активности обычно являются проявлением физиологического нарушения, влияющего на один или несколько механизмов, которые в норме регулируют секрецию желудка. К нейротрансмиттерам или гормонам, которые напрямую стимулируют секрецию соляной кислоты и пепсина желудочными железами, относятся ацетилхолин, гастрин и гистамин. Кроме этого, существуют и другие факторы, которые играют важную роль в проявлении язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Показано, что активность секретирующих клеток желудка стимулируется кофеином, алкоголем, соляной кислотой, хлористым натрием, нестероидными противовоспалительными средствами (NSAIDS) и стрессом [3, 4, 5].

Современная повседневная жизнь представляет собой стрессовое старение, и шансы приобрести стресс постоянно увеличиваются из-за быстрых изменений окружающей среды и усложнения личностных взаимоотношений. Кроме того, повышается шанс оказаться под влиянием виртуальных, не существующих в природе факторов.

Вследствие этого увеличилось количество людей, страдающих из-за этих факторов язвой желудка, двенадцатиперстной кишки и др., и к настоящему времени были разработаны и применяются различные противоязвенные средства. Противоязвенные препараты, которые использовались до настоящего времени, можно классифицировать в большие группы: средства, подавляющие высвобождение пищеварительных ферментов и их активность; средства, подавляющие секрецию желудочного сока; средства, стимулирующие репарацию и защиту тканей слизистой мембраны, и т.д. Эти препараты назначаются для перорального или подкожного введения. Однако эти препараты или обладают односторонним действием, или являются синтезированными лекарствами, каждое из этих лекарств имеет свои побочные действия, поэтому ограничения, связанные с их приемом и используемыми количествами, стали особенно ощутимыми, в то же время эффективное и безопасное противоязвенное средство до сих пор не было разработано и не применялось [1].

Таким образом, из соображения безопасности для профилактики и предупреждения рецидивов эти традиционные противоязвенные средства регулярно применять нельзя.

С другой стороны, для предупреждения язвы используются лекарства, применяемые для лечения нарушений в кишечнике, и средства, ингибирующие только секрецию желудочного сока. Вследствие этого они не могут быть отнесены к вышеупомянутым превентивным противоязвенным средствам в истинном значении этого слова. В настоящее время побочные эффекты лекарств становятся проблемой для человека, и поэтому необходимо было создать лекарства, обладающие противоязвенной активностью, которые являются натуральными продуктами, не обладают побочным действием и которые достаточно безопасны даже при регулярном употреблении в качестве превентивного средства или для предупреждения рецидивов заболевания [1, 2].

До сих пор, основываясь на изустных традициях Маласара и Кадара, племена Кералы для лечения заболеваний кишечника, подобных коликам или желудочным кровотечениям, используют растение Utlaria solciifolia. Общепринятые синтетические лекарства или ингибируют секрецию кислоты, или заживляют язву. Длительное применение современных синтетических лекарств полностью ингибирует секрецию кислоты и пепсина, которые в норме отвечают за переваривание пищи и функционирование желудка, и вызывает развитие рака. Агрессивная кислота, пепсин и защитная слизистая оболочка желудка играют критическую роль в его функционировании. Бактерии Helicobacter pylori, агрессивная кислота, пепсин, употребление горячей пищи нарушают контакты между клетками, что приводит к изъязвлению и раку желудка. Полного излечения до сих пор не существует. Поэтому необходима новая растительная композиция для лечения острой формы язвы желудка и двенадцатиперстной кишки и борьбы против Н. pylori. В соответствии с этим были предприняты исследования, направленные на создание пероральной формы растительной композиции, включающей лекарственные растения и добавки для перорального приема [6, 7], которая может применяться при лечении острых форм язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, а также для лечения внутренних кровотечений.

Краткое описание изобретения

Главной целью настоящего изобретения является создание новой противоязвенной растительной композиции, которая может быть полезной при лечении острых и хронических форм язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Другой целью настоящего изобретения является получение растительной композиции (композиций), которая вызывает немедленное снижение кислотности желудка путем нейтрализации избыточной кислоты.

Помимо этого целью настоящего изобретения является получение растительной композиции (композиций) из смеси растений, которые используются при лечении диареи, дискомфорта в кишечнике и которые обладают антимикробными свойствами.

В соответствии с этим настоящее изобретение предлагает растительную композицию, полезную при лечении острых и хронических форм язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. В качестве активного ингредиента растительная композиция включает растение Utlaria solicifolia, которое использовалось племенами Маласара и Кадара, штат Керала, в целях, упомянутых в разделе "Предшествующий уровень техники". Наряду с этим растением и подходящими добавками в композицию включены и другие традиционные растения, такие как Asparagus racemosus, Foeniculum vulgare и Ficus glomerata, которые используются при лечении дискомфорта в кишечнике и как молокогонное средство.

Подробное описание изобретения

Таким образом, настоящее изобретение предлагает новую противоязвенную синергическую растительную композицию, которая может применяться при лечении острых и хронических форм язвы желудка и двенадцатиперстной кишки; вышеупомянутая композиция включает в себя:

а) 50%-ные водно-спиртовые экстракты растений, включающие Utlaria solicifolia 2-5 массовых %, Asparagus racemosus 1-3 массовых %, Foeniculum vulgare 2-4 массовых % и Ficus glomerata 3-5 массовых %, в пероральной дозировочной форме в виде таблеток, капсул, порошков и жидкости.

Новизна настоящего изобретения состоит в следующем: (1) это растительная композиция для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, (2) растительная композиция нейтрализует избыточное количество кислоты в желудке, (3) растительная композиция пригодна при заживлении и излечении язв, (4) в отличие от продаваемых противоязвенных средств эта растительная композиция также препятствует появлению внутренних кровотечений.

В настоящем изобретении в качестве растительных экстрактов используются вытяжки из Utlaria solicifolia, Asparagus racemosus, Foeniculum vulgare и Ficus glomerata.

Один из аспектов настоящего изобретения касается создания композиции, которая может быть изготовлена в виде таблеток, капсул или порошка, готового для применения в виде суспензии.

Другой аспект настоящего изобретения состоит в том, что используемое связующее средство может быть или крахмалом, или аравийской камедью, или карбоксиметилцеллюлозой.

Еще один аспект настоящего изобретения состоит в том, что разбавитель, используемый для получения дозировочной формы, может быть лактозой.

Другой аспект настоящего изобретения состоит в том, что используемые вытяжки растений представляют собой 50%-ные водно-спиртовые экстракты.

Помимо этого другой аспект изобретения касается того, что используемый спирт представляет собой этанол.

Еще один аспект настоящего изобретения касается того, что композиция (композиции) лечит дискомфорт в желудке, рак желудка, боли в желудке, дискомфорт в кишечнике, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Помимо этого другой аспект настоящего изобретения касается того, что экстракты растений смешиваются в соотношении Utlaria solicifolia 2-5 массовых %, Asparagus racemosus 1-3 массовых %, Foeniculum vulgar e 2-4 массовых % и Ficus glomerata 3-5 массовых % вместе с подходящими добавками, используемыми для создания пероральных твердых дозировочных форм.

Еще один аспект настоящего изобретения касается того, что композиция (композиции) включает около 8-17 массовых % от общей массы композиции.

Другой аспект настоящего изобретения касается того, что экстракт Utlaria solicifolia представляет собой вытяжку из корневищ.

Еще один аспект настоящего изобретения касается того, что экстракты растений получают из специально выбранных частей растения: листьев, корневищ и надземных частей.

Помимо этого другой аспект настоящего изобретения касается того, что в качестве смазочных средств используются крахмал и лактоза.

Еще один аспект настоящего изобретения касается того, что композиция используется при лечении диареи, дискомфорта в кишечнике и в качестве антимикробного средства.

Другой аспект настоящего изобретения касается того, что композиция немедленно снижает кислотность желудка, нейтрализуя избыточное количество кислоты.

Еще один аспект настоящего изобретения касается того, что композиция в дозировке от 100 до 200 мг/кг веса при язвах, вызванных холодовым стрессом, снижает язвенный индекс до значений от 11,2±3,1 до 4,2±1,0.

Другой аспект настоящего изобретения касается того, что композиция в дозировке от 100 до 200 мг/кг веса при язвах, вызванных холодовым стрессом, обеспечивает процент излечения от 83,59 до 56,25.

Еще один аспект настоящего изобретения касается того, что композиция в дозировке от 100 до 200 мг/кг веса при язвах, вызванных наложением лигатуры на привратник желудка, снижает язвенный индекс до значений от 6,1±0,8 до 4,8±1,2.

Другой аспект настоящего изобретения касается того, что композиция в дозировке от 100 до 200 мг/кг веса при язвах, вызванных наложением лигатуры на привратник желудка, дает процент излечения от 57,93 до 66,90.

Еще один аспект настоящего изобретения касается того, что при применении композиции в дозировке от 100 до 200 мг/кг веса уровень перекисного окисления липидов в слизистой желудка крысы составляет от 0,1±0,01 до 0,21±0,01.

Другой аспект настоящего изобретения касается того, что композиция в дозировке от 100 до 200 мг/кг веса при язвах желудка, индуцированных этанолом, оказывает защитный эффект от 64,94 до 86,75% и значительно увеличивает слизистую оболочку желудка у крыс.

Еще один аспект настоящего изобретения касается того, что композиция в дозировке от 100 до 200 мг/кг веса при язвах, вызванных у крыс приемом аспирина, снижает язвенный индекс до значений от 7,1±2,2 до 6,2±1,3 и дает процент излечения от 61,41 до 66,30.

Другой аспект настоящего изобретения касается того, что при применении композиции в дозировке от 100 до 200 мг/кг веса при хронических язвах желудка, индуцированных у крыс уксусной кислотой (заживление язвы),% случаев прободения составляет от 2,1 до 0,0% по сравнению с 31,2% для контроля.

Как результат интенсивного исследования, проведенного авторами изобретения в вышеупомянутых целях, были созданы новые композиции для перорального применения с применением лекарственных трав натурального происхождения, для создания пероральных дозировочных форм композиции были включены в связующие материалы и разбавители.

Таким образом, настоящее изобретение имеет отношение к пероральным дозировочным формам композиции (композиций). Каждая композиция детально описана с указанием состава ингредиентов, а также способа ее получения.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Примеры, описанные ниже, приведены исключительно в иллюстративных целях и не должны истолковываться как ограниченные возможности изобретения.

Первая стадия получения этих композиций включает способ получения растительного материала, подходящего для перевода композиции в форму таблеток или капсул. Собирают указанное количество растений, высушивают их в тени при комнатной температуре (25-35°С) в течение 72 часов или до тех пор, пока материал не высохнет. Материал затем измельчают до получения мелкого порошка. Указанные количества измельченного материала затем полностью экстрагируют 50%-ным водно-спиртовым раствором при комнатной температуре (25-35°С). Экстракцию проводят в закрытом контейнере, куда помещают указанные количества растительного материала в указанном растворителе (в соотношении 1:8-1:15) в течение 4-7 дней. В конце этой стадии растворитель декантируют и при необходимости фильтруют, чтобы освободиться от растительных отходов. Растворитель затем концентрируют, выпаривая под вакуумом при температуре ниже 40-60°С. Концентрат затем лиофилизируют для получения конечного продукта в виде порошка. Конечный продукт затем превращают в лекарственную форму, используя его в качестве ингредиента при получении таблеток и капсул. Для составления композиции добавляют подходящие связующие средства, такие как крахмал, и разбавители, такие как лактоза.

Пример 1

Utlaria solicifolia3 массовых %Asparagus racemosus2 массовых %Foeniculum vulgare3 массовых %Ficus glomerata3 массовых %Крахмальная паста15 массовых %Тальк1 массовый %Лактозаq.s. до 100%

Utlaria solicifolia, Asparagus racemosus, Foeniculum vulgare и Ficus glomerata собирали и сушили в тени. Высушенный материал (1 кг) затем измельчали и экстрагировали 50%-ным водным раствором спирта (3 л) в течение 5 дней. Затем растворитель декантировали и при необходимости фильтровали для удаления растительных отходов. Экстракт затем концентрировали под вакуумом при температуре ниже 50°С. После этого экстракт лиофилизировали для получения порошкообразной формы.

15 г крахмала смешивают с водой и нагревают для получения пасты. Затем взвешенные количества растительных экстрактов смешивают с крахмальной пастой и добавляют лактозу, чтобы довести вес композиции до 100 г. Затем ингредиенты тщательно перемешивают с крахмальной пастой для получения густой смеси. Смесь затем зернят в грануляторе, высушивают при 104°F и просеивают через сито с ячейками 16 меш. Для высушивания гранул добавляют тальк и затем с помощью специальной машины штампуют однородные таблетки.

Композиция применима при лечении острых и хронических форм язвы желудка и двенадцатиперстной кишки и при внутренних кровотечениях.

Пример 2

Utlaria solicifolia2 массовых %Asparagus racemosus1 массовый %Foeniculum vulgare4 массовых %Ficus glomerata4 массовых %Лактозаq.s. до 100%

Utlaria solicifolia, Asparagus racemosus, Foeniculum vulgare и Ficus glomerata собирали и сушили в тени. Высушенный материал (1 кг) затем измельчали и экстрагировали 50%-ным водным раствором спирта (3 л) в течение 5 дней. Затем растворитель декантировали и при необходимости фильтровали для удаления растительных отходов. Экстракт затем концентрировали под вакуумом при температуре ниже 50°С. После этого экстракт лиофилизировали для получения порошкообразной формы. Взвешенные количества растительных экстрактов, указанные выше, смешивают с разбавителем лактозой, затем заполняют этой смесью крепкие желатиновые капсулы и производят дозировку.

Композиция применима при лечении острых и хронических форм язвы желудка и двенадцатиперстной кишки и при внутренних кровотечениях.

Процедура скрининга противоязвенной активности:

1. Язвы, индуцированные приемом этанола. Появление язв желудка у крыс индуцировали приемом этанола (1 мл на 200 г веса, 1 час), животных забивали смещением шейного позвонка, желудок надрезали вдоль большого изгиба и исследовали на наличие язв.

2. Язвы, индуцированные приемом аспирина. Животным давали аспирин в дозировке 200 мг на кг веса и спустя 4 часа подсчитывали количество язв. Желудок извлекали и вскрывали его вдоль большого изгиба, количество язв в железистой части желудка подсчитывали с помощью персонала, не знакомого с экспериментальным протоколом.

3. Язвы, индуцированные холодовым стрессом. Крыс привязывали с помощью ремня к деревянной планке и держали при 4-6°С в течение 2 часов. Затем животных забивали смещением шейного позвонка, желудок надрезали вдоль большого изгиба и на рассеченном желудке подсчитывали количество язв.

4. Язвы, индуцированные наложением лигатуры на привратник желудка. Животных анестезировали, используя пентобарбитион (35 мг на кг веса, внутрибрюшинно), вскрывали брюшную полость, на привратник желудка накладывали лигатуру, не повреждая кровоснабжение желудка. Желудок возвращали на место и зашивали стенку брюшной полости в 2 слоя стежковым швом. В постоперационный период животным не давали воду. Через 4 часа желудок рассекали, собирали содержимое и рассчитывали язвенный индекс.

5. Язвы, индуцированые приемом уксусной кислоты. Крыс анестезировали, используя пентобарбитион (35 мг на кг веса). Брюшную полость вскрывали и рассматривали желудок. К передней серозной поверхности железистого отдела желудка на расстоянии 1 см от конца привратника желудка плотно прижимали цилиндрическую стеклянную трубку диаметром 6 мм. В трубку вливали 50%-ную уксусную кислоту (0,06 мл на одно животное) и оставляли на 60 сек на стенке желудка. После удаления раствора кислоты брюшную полость зашивали в 2 слоя, животных сажали в клетку и кормили, как обычно. Затем после приема последней дозы или на 6-й, или на 11-й день эксперимента животных забивали, чтобы определить степень излечения от язвы. Язвенный индекс рассчитывали как произведение длины и ширины язв (мм² на одну крысу).

6. Язвы двенадцатиперстной кишки, индуцированные цистеамином. Чтобы вызвать появление язвы двенадцатиперстной кишки, цистеамин 400 мг/кг вводили в 2 приема за 4 промежутка времени. После воздействия лекарства животных убивали и исследовали на присутствие или отсутствие язвы.

Таблица 1.Влияние противоязвенной растительной композиции (HC₁) и композиции, не содержавшей Utlaria solicifolia (HC₂), на язвы желудка, индуцированные холодовым стрессом (CRS) и наложением лигатуры на привратник желудка (PL).  CRS-индуцированные язвыPL-индуцированные язвыВоздействиеДозаЯзвенный индекс% излеченияЯзвенный индекс% излеченияКонтроль-25,6±4,2-14,5±2,5-HC₁10011,2±3,1^а56,256,1±0,8^б57,93HC₁2004,2±1,0^в83,594,8±1,2^б66,90HC₂10017,2±3,132,8110,5±2,827,59HC₂20013,3±4,548,057,8±1,6^а46,21Ранитидин505,2±1,1^в79,685,1±1,3^б64,82

Представлены средние значения ±SEM для шести крыс.

Р: ^а<0,05, ^б<0,01 и ^в<0,001 по сравнению с соответствующей контрольной группой.

ПРИМЕЧАНИЕ:

- Ни в одной из исследованных групп не было летальных случаев.

- У животных, принимавших растительную композицию HC₁, не наблюдалось сильных отклонений в поведении.

Композиция HC₁ демонстрировала зависимость эффекта от применяемой дозы и значительный (от Р: ^а<0,05 до Р: ^а<0,001) защитный эффект в диапазоне 56,25-83,59%. Ранитидин, блокирующий рецептор Н₂, продемонстрировал защитное действие, % защиты составил 64,82 и 79,68% в случаях язв, индуцированных CRS и наложением лигатуры на привратник желудка.

Пример 3

Utlaria solicifolia4 массовых %Asparagus racemosus2 массовых %Foeniculum vulgare3 массовых %Ficus glomerata3 массовых %Бикарбонат натрия0,5 массовых %Лимонная кислота0,5 массовых %Лактозаq.s. до 100%

Utlaria solicifolia, Asparagus racemosus, Foeniculum vulgare и Ficus glomerata собирали и сушили в тени. Высушенный материал (1 кг) затем измельчали и экстрагировали 50%-ным водным раствором спирта (3 л) в течение 5 дней. Затем растворитель декантировали и при необходимости фильтровали для удаления растительных отходов. Экстракт затем концентрировали под вакуумом при температуре ниже 50°С. После этого экстракт лиофилизировали для получения порошкообразной формы. Экстракты растений смешивали с бикарбонатом натрия и лимонной кислотой. Затем смесь подвергали сухому гранулированию, просеивали и штамповали для получения шипучих таблеток.

Композиция применима при лечении острых и хронических форм язвы желудка и двенадцатиперстной кишки и при внутренних кровотечениях.

Пример 4

Asparagus racemosus1 массовый %Foeniculum vulgare4 массовых %Ficus glomerata4 массовых %Крахмальная паста15 массовых %Тальк1,5 массовых %Лактозаq.s. до 100%

Asparagus racemosus, Foeniculum vulgare и Ficus glomerata собирали и сушили в тени. Высушенный материал (1 кг) затем измельчали и экстрагировали 50%-ным водным раствором спирта (3 л) в течение 5 дней. Затем растворитель декантировали и при необходимости фильтровали для удаления растительных отходов. Экстракт затем концентрировали под вакуумом при температуре ниже 50°С. После этого экстракт лиофилизировали для получения порошкообразной формы.

15 г крахмала смешивают с водой и нагревают для получения пасты. Затем взвешенные количества растительных экстрактов смешивают с крахмальной пастой и добавляют лактозу, чтобы довести вес композиции до 100 г. Затем ингредиенты тщательно перемешивают с крахмальной пастой для получения густой смеси. Смесь затем зернят в грануляторе, высушивают при 104°F и просеивают через сито с ячейками 16 меш. Для высушивания гранул добавляют тальк и затем с помощью специальной машины штампуют однородные таблетки.

Композиция применима при лечении острых форм язв.

В случае композиции НС₂ (без добавления Utlaria solicifolia) значительный (Р<0,05) защитный эффект наблюдался при дозировке 200 мг/кг веса только для язв, индуцированных наложением лигатуры на привратник желудка.

Преимущества изобретения

1. Нейтрализует избыточное количество кислоты в желудке.

2. Применимо при острых и хронических формах язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

3. Применимо при заживлении и лечении язв.

4. Применимо при лечении внутренних кровотечений.

Источники информации

1. Патент США 6187313 Февраль, 2001, Segelman

2. Патент США 5728384 Март, 1998, Tokuyama

3. Sairam et al. J. Ethnopharmacology. 82 pp.1-9, 2002.

4. Sairam et al. Phytomedicine, 86(6), pp.423-430, 2001.

5. Raw et al. J. Physiol. Pharmacol, 44(4), pp.435-441, 2000.

6. Remington, The science and practice of pharmacy, 19^th edition, Vol II. pp.1635, 1995.

7. Anonymous. Indian Pharmacopoeia. Govt of India, 1996.

Изобретение относится к фармацевтике. Противоязвенная растительная композиция содержит ингредиенты в количестве: а) экстракт Utlaria solicifolia от 2 до 5 мас.%, б) экстракт Asparagus racemosus от 1 до 3 мас.%, в) экстракт Foeniculum vulgare от 2 до 4 мас.%, г) экстракт Ficus glomerata от 3 до 5 мас.%, д) используемые в фармацевтике добавки от 83 до 92 мас.%. Проводят а) получение необходимых частей лекарственных растений, б) сушку в тени растительного материала стадии (а), в) измельчение высушенного растительного материала стадии (б) для получения мелкого порошка, г) экстракцию измельченного растительного материала стадии (в) водно-спиртовым раствором при температуре 25-35°С в течение 4-7 дней для получения водно-спиртовой вытяжки, д) концентрирование вытяжки стадии (г) при пониженном давлении при температуре 40-60°С для получения концентрированного экстракта, е) лиофилизацию концентрированного экстракта стадии (д) для удаления остатков растворителя и получения растительного экстракта и ж) внесение в растительный экстракт стадии (е) применяемых в фармакологии добавок для получения композиции. Применяют композицию в дозировке от 100 до 200 мг/кг веса при язвах, индуцированных холодовым стрессом, или при язвах, индуцированных наложением лигатуры на привратник желудка. Изобретение позволяет расширить ассортимент противоязвенных средств. 3 н. и 21 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Противоязвенная растительная композиция, включающая следующие ингредиенты в количестве, мас.%:

а) экстракт Utlaria solicifoliaот 2 до 5б) экстракт Asparagus racemosusот 1 до 3в) экстракт Foeniculum vulgareот 2 до 4г) экстракт Ficus glomerataот 3 до 5д) используемые в фармацевтике добавкиот 83 до 92

а) получение необходимых частей лекарственных растений,

б) сушка в тени растительного материала стадии (а),

в) измельчение высушенного растительного материала стадии (б) для получения мелкого порошка,

г) экстракция измельченного растительного материала стадии (в) водно-спиртовым раствором при температуре 25-35°С в течение 4-7 дней для получения водно-спиртовой вытяжки,

д) концентрирование вытяжки стадии (г) при пониженном давлении при температуре 40-60°С для получения концентрированного экстракта,

е) лиофилизация концентрированного экстракта стадии (д) для удаления остатков растворителя и получения растительного экстракта и

ж) внесение в растительный экстракт стадии (е) применяемых в фармакологии добавок для получения композиции.