КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ИЛИ РЕКТАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ Российский патент 2007 года по МПК A61K47/44 A61K9/48 A61K9/42 A61K9/02 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к композиции фармацевтической таблетки и суппозитория для перорального или ректального введения на основе липидных материалов-носителей и к способам ее изготовления и введения.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

С точки зрения удобства для пациента и технологии изготовления наиболее привлекательной фармацевтической формой для перорального введения фармацевтических агентов является таблетка, а в некоторых случаях предпочтительным может быть ректальное введение посредством суппозитория. Однако далеко не все фармацевтические агенты легко приготовить в виде таблеток или суппозиториев. В частности, это справедливо в отношении многих активных начал, которые плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому для оптимального всасывания требуется доставлять их в фармацевтических носителях, содержащих липиды, которые не могут быть компаундированы в виде таблеток или суппозиториев. Вместо них приходится использовать капсулы с твердой или мягкой оболочкой. Однако предпочтительный материал оболочки желатин часто недостаточно инертен к фармацевтическим эксципиентам такого типа и ограничивает срок годности препарата в форме капсул, или требуется использование твердых желатиновых капсул. Твердые желатиновые капсулы, однако, очень неудобно глотать. В последние годы среди потребителей возникло также беспокойство относительно желатина животного происхождения.

С другой стороны, пероральное введение фармацевтических агентов в носителях на липидной основе, помещенных в капсулы, бесспорно приводит к повышению эффективности лекарственного средства по показателям биодоступности. Примерами являются такие соединения, как циклоспорин и саквинавир, продаваемые под названием Sandimmum Neoral®, Novartis, и Invirase®, Roche соответственно. Такие носители на липидной основе представляют собой либо маслянистые жидкости, такие как микроэмульсии, либо дисперсии, такие как эмульсии или липосомальные препараты, которые нелегко включать в таблетки.

В многочисленных публикациях описано применение липидов в качестве эксципиентов таблеток в комбинации с нелипидными компонентами. Описание состояния уровня техники в области препаратов в форме таблеток приведено в "Modern Pharmaceutics" (Editors G. Banker and C.Rhodes, Marcel Dekker Inc., New York 1996, глава 10, с.33-394). Большинство таблеток изготавливается прессованием порошка. Фармацевтический(ие) агент(ты) смешивают с эксципиентами до получения сыпучего порошка. Среди традиционно используемых эксципиентов имеются такие, которые можно классифицировать как липиды, например триацетат глицерина, бегенат глицерина, пальмитостеарат глицерина, стеарат цинка, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, гидрогенизированные растительные масла и воски. Другие липофильные ингредиенты включают парафины и легкие минеральные масла. Используют также синтетические липофильные и амфифильные ингредиенты, такие как полиэтиленгликоли (ПЭГ), полиоксиэтиленмоностеараты, лаурилсульфат натрия и монолаурат сахарозы.

Большинство вышеупомянутых липидных ингредиентов действуют как растворимые или нерастворимые смазывающие вещества. Их объединяют с другими типами ингредиентов, такими как наполнители (например, лактоза и крахмал), связывающие вещества (например, крахмальный клей) и разрыхлители (например, микрокристаллическая целлюлоза и поперечно-сшитый поливинилпирролидон). Кроме применения их в качестве смазывающих веществ, липидные ингредиенты используют в препаратах с контролируемым высвобождением.

В WO 95/20945 раскрыт препарат липофильного носителя в форме маслянистой жидкости или дисперсии, имеющий непрерывную липидную фазу, содержащий неполярный липид в комбинации с полярным липидным материалом и, возможно, полярный растворитель, причем полярный липидный материал представляет собой галактолипидный материал, состоящий из по меньшей мере 50% дигалактозилдиацилглицеринов, а остальное - другие полярные липиды.

В WO 92/05771 раскрыта образующая липидные частицы матрица, содержащая биологически активный(ые) материал(ы), содержащий(ие) по меньшей мере два липидных компонента, причем один неполярный, а другой амфипатический и полярный. При контактировании с водным растворителем эта матрица самопроизвольно образует дискретные липидные частицы. Считается, что амфипатические и полярные компоненты липидной матрицы образуют бислой, и их выбирают из фосфолипидов, таких как фосфатидилхолин; неполярные липиды представляют собой моно-, ди- или триглицериды.

ЗАДАЧИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Одна задача настоящего изобретения - создать композицию твердой фармацевтической или пищевой таблетки или суппозитория, которая обладает полезными свойствами липидов как фармацевтических носителей для всасывания в желудочно-кишечном тракте и/или замедленного высвобождения, и/или удобства, и/или экономии. (Под пищевой таблеткой подразумевается таблетка пищевой добавки.)

Еще одна задача данного изобретения - создать композицию соответствующего носителя для фармакологически активных или пищевых агентов.

Еще одна задача данного изобретения - разработать способы изготовления вышеупомянутых композиций и включения фармакологически активного или пищевого агента в указанную композицию носителя.

Дополнительные задачи данного изобретения очевидным образом вытекают из приведенного ниже краткого описания изобретения, описания предпочтительных воплощений и прилагаемой формулы изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с настоящим изобретением раскрыта композиция твердой фармацевтической или пищевой таблетки, которая имеет температуру плавления от 25 до 50°С или выше, предпочтительно от 30 до 45°С, более предпочтительно от 33 до 42°С, содержащая непрерывную липидную фазу, содержащую полярный липидный компонент, предпочтительно состоящую из полярного липидного компонента, неполярного липидного компонента и фармакологически активного агента. Полярный липидный компонент состоит из одного или более полярных липидов. Неполярный компонент состоит из одного или более неполярных липидов. Один или более полярных липидов представляют собой мембранные липиды, в частности гликолипиды и фосфолипиды. Один или более неполярных липидов предпочтительно представляют собой глицериды, т.е. глицериновые эфиры жирных кислот (моно-, ди- и триглицериды). Источником всех полярных и неполярных липидов по изобретению могут служить пищевые продукты или материалы пищевого сорта. Полярные липиды по изобретению представляют собой амфифильные липиды с такими концевыми группами, как галактоза или фосфатные эфиры. Полярный липидный компонент по изобретению объединяют с неполярным липидным компонентом в различных соотношениях, чтобы обеспечить контролируемое включение фармацевтических, включающих пищевые добавки, агентов. Считается, что механизм включения основан на взаимодействиях полярных концевых групп и липофильных цепей неполярного компонента с включаемым соединением. Фармакологически (в том числе в смысле пищевого пополнения) эффективные композиции для данного фармакологически активного агента или смеси агентов могут быть определены экспериментально путем варьирования соотношения полярного и неполярного компонентов. На фармакологическую или пищевую эффективность до некоторой степени также влияет композиция полярного и неполярного компонента.

Предпочтительно полярный компонент композиции по изобретению содержит или более предпочтительно состоит из одного или нескольких полярных липидов из растительного источника, такого как овсяные зерна или соевые бобы. Предпочтительно неполярный липидный компонент композиции по изобретению содержит или более предпочтительно состоит из одного или нескольких глицеридов из растительного источника, такого как косточковое пальмовое масло, кокосовое масло, пальмовое масло и хлопковое масло.

Особенно предпочтительная композиция твердой фармацевтической или пищевой таблетки или суппозитория по изобретению содержит липидный материал только растительного происхождения.

Согласно настоящему изобретению раскрыта также твердая таблетка, изготовленная из вышеупомянутой фармацевтической или пищевой композиции, в частности путем прессования, формования или отливки.

Согласно настоящему изобретению раскрыт также суппозиторий, изготовленный из вышеупомянутой фармацевтической композиции, в частности путем прессования, формования или отливки.

В фармацевтической литературе липидные непрерывные фазы описаны как маслянистые жидкости, которые требуется вводить в виде пероральных жидкостей или заключать в капсулы с твердой или мягкой оболочкой. Однако такие маслянистые жидкости не входят в объем настоящего изобретения. Известны также липидные фазы в форме дисперсий, т.е. диспергированных водных растворителей. Липидные эмульсии и липосомные препараты являются примерами таких дисперсий, которые по определению не представляют собой липидные непрерывные фазы и поэтому не входят в объем настоящего изобретения.

Полярный компонент по изобретению может быть охарактеризован как образованный из мембранного(ых) липида(ов), т.е. липидных составляющих биологических мембран. Мембранные липиды содержат полярную, гидрофильную, концевую группу и одну или более липофильных углеводородных цепей. Такая комбинация делает молекулы мембранных липидов амфипатическими и дает возможность объединять их как с водой, так и с маслами. Такие мембранные липиды могут быть классифицированы в соответствии с их химической структурой, которая зависит от того, как полярная концевая группа связана липофильными цепями. Две основные группы - сфинголипиды (связанные сфингозином) и глицеролипиды (связанные глицерином). В зависимости от характеристики полярной концевой группы сфинголипиды и глицеролипиды могут быть дополнительно классифицированы как фосфолипиды с концевой группой, представляющей собой фосфатный эфир, или гликолипиды с концевой группой, представляющей собой углевод. В зависимости от конкретной природы углеводной группы мембранные липиды иногда называют, например, галактолипидами, которые представляют собой глицеролипиды с галактозой в полярной концевой группе. Примерами общеизвестных мембранных липидов являются фосфатидилхолин (PC), фосфатидилэтаноламин (РЕ) и дигалактозил-диацилглицерин (DGDG). Мембранные липиды могут быть экстрагированы, например, из яичного желтка (яичный лецитин), молока и молочных продуктов, соевых бобов (соевый лецитин), других масличных культур, зерен овса и других хлебных злаков и зерен. Эти экстракты можно дополнительно обработать так, чтобы они стали например PC из соевых бобов и галактолипидами из овсяных зерен. Предпочтительными полярными липидами являются галактолипиды, в частности галактолипиды из овсяных зерен (CPL-Galactolipid) или из соевых бобов (соевый лецитин или соевый PC). Особенно предпочтительными являются частично гидролизованные галактолипиды.

Синтетические полярные липиды и аналоги мембранных липидов, основанные на углеводной группировке или фосфатной эфирной группировке, входят в понятие полярного липидного компонента по изобретению.

Предпочтительными неполярными липидами по изобретению являются сложные глицериновые эфиры жирных кислот.Эти сложные эфиры включают моно-, ди- и триглицериды. Пищевые масла представляют собой триглицеридные масла, из которых могут быть получены моно- и диглицериды. Другие неполярные липиды по изобретению включают растительные и животные масла различного происхождения, синтетические масла, жирные кислоты, природные и синтетические глицериды, сложные эфиры стерина, жирные спирты. Синтетические неполярные липиды и аналоги жирных кислот также охвачены изобретением. Описание полярных и неполярных липидов приведено в "Fatty Acid and Lipid Chemistry" (Frank Gunstone, 1996, Blackie Academic & Professional, Chapman & Hall).

Триглицериды могут быть выбраны из косточкового пальмового масла или природных масел со сходным относительно высоким содержанием твердого жира или интервалом плавления. Предпочтительные неполярные липиды включают фракции косточкового пальмового масла, полученные промышленным фракционированием косточкового пальмового масла в конкретные смеси триглицеридов, например косточковый пальмовый стеарин, основанные на комбинации, главным образом, лауринового, миристинового и пальмитинового эфиров глицерина. Предпочтительными моноглицеридами являются моноглицериды, получаемые из пищевых масел, в частности моноглицериды со средней длиной цепи (длина цепи С₈-С₁₀), получаемые из кокосового масла, и моноглицериды с нормальной длиной цепи (длина цепи С₁₆-С₁₈), получаемые из большинства растительных масел.

В соответствии с предпочтительным аспектом данного изобретения непрерывная липидная фаза может содержать вплоть до 15 мас.%, предпочтительно до 10 мас.%, наиболее предпочтительно до 5 мас.% воды и/или спирта, включая алкандиол или -триол, такого как этанол, 1,2-пропиленгликоль, низкомолекулярный полиэтиленгликоль и глицерин.

Непрерывная липидная фаза по определению не может содержать воды или спирта в количестве, превышающем количество, совместимое с ее свойством быть непрерывной.

Согласно изобретению раскрыта также композиция фармацевтического или пищевого или суппозиторного носителя, состоящая из непрерывной липидной фазы, имеющей температуру плавления от 25 до 50°С или выше, предпочтительно от 30 до 45°С, более предпочтительно от 33 до 42°С, содержащая, предпочтительно по существу состоящая из полярного липидного компонента в комбинации с неполярным липидным компонентом.

Согласно настоящему изобретению раскрыт также способ изготовления композиции фармацевтической, или пищевой таблетки, или суппозитория, имеющей температуру плавления от 25 до 50°С или выше, предпочтительно от 30 до 45°С, более предпочтительно от 33 до 42°С, содержащей непрерывную липидную фазу, содержащую предпочтительно состоящую из полярного липидного компонента, неполярного липидного компонента и фармакологически активного химического или пищевого агента, при котором полярный липидный компонент смешивают с неполярным липидным компонентом при первой температуре, при которой по меньшей мере один из указанных компонентов находится в жидком состоянии, с получением жидкой непрерывной липидной фазы, в этой жидкой непрерывной липидной фазе растворяют один или более указанных агентов, охлаждают полученный таким образом раствор или его аликвоты до второй температуры, при которой он затвердевает, при этом указанная вторая температура находится в пределах от 25 до 50°С или выше, предпочтительно от 30 до 45°С, более предпочтительно от 33 до 42°С. Охлаждение может приводить к образованию кека, если его проводят в большом объеме, или порошка, если жидкий продукт загружают в форсунку, предпочтительно при температуре, слегка превышающей его температуру плавления, и распыляют, например, на охлажденную металлическую поверхность, в частности полированную хромированную поверхность ленты из нержавеющей стали, двигающейся на роликах. Порошкообразный продукт можно также получить путем распыления жидкого продукта в атмосферу с температурой ниже температуры затвердевания жидкого продукта. Кек может быть превращен в порошок путем, например, дробления при низкой температуре.

В соответствии со вторым предпочтительным аспектом раскрыта таблетка или суппозиторий по изобретению, покрытая(ый) одним или несколькими слоями эксципиентов покрытия соответственно таблетки или суппозитория таким образом, чтобы обеспечить таблетку или суппозиторий энтеральной оболочкой и/или оболочкой, физически стабилизирующей таблетку или суппозиторий при температуре ее(его) плавления или выше, и соответствующий способ покрытия оболочкой. Особенно предпочтительной является таблетка или суппозиторий по изобретению с первой или единственной оболочкой, нанесенной способом сухого покрытия оболочкой, при котором поверхность таблетки или суппозитория механически обрабатывают покрывающим порошком при температуре, при которой таблетка или суппозиторий достаточно мягкая(ий) для того, чтобы частицы порошка прилипли к ней (к нему) и чтобы дать возможность внедрить их в ее (его) поверхность, но недостаточно мягкая(ий) для существенной деформации, в частности при температуре на 25-10°С ниже температуры плавления таблетки или суппозитория. Один или более дополнительных слоев можно добавить на покрытую таким образом таблетку или суппозиторий стандартными способами покрытия фармацевтической оболочкой, известными из уровня техники. Таблетка или суппозиторий по изобретению могут быть также сформованы вокруг инертного ядра.

Таблетку или суппозиторий по изобретению можно изготовить из композиции фармацевтической или пищевой таблетки по изобретению прессованием вышеупомянутого порошкообразного продукта, или формованием, или любым другим подходящим способом. В соответствии с предпочтительным аспектом изобретения формование осуществляют в форме, покрытой антиадгезионным агентом или слоем антиадгезионного материала, такими как аморфный диоксид кремния, кукурузный крахмал и лаурилсульфат натрия и поли(перфторэтилен) соответственно.

Фармацевтический агент или агенты по изобретению могут быть любого типа, пригодного для образования композиции таблетки или суппозитория с фармацевтическим носителем по изобретению при условии, что фармацевтический агент или агенты растворим(ы) в фармацевтическом носителе и стабильны при температуре выше 30°С, предпочтительно выше 33°С, наиболее предпочтительно выше 40°С в течение промежутка времени, достаточного для включения его в фармацевтический носитель. В данном случае "стабильны" означает, что не более 5 мас.% фармацевтического(их) агента(ов), предпочтительно не более чем 2 мас.%, наиболее предпочтительно не более чем 1 мас.% разлагается или теряется в процессе включения. Термин "фармацевтический агент" включает в себя любое вещество, которое предупреждает, излечивает или облегчает аберрантное состояние здоровья, такое как алиментарное нарушение, в частности недостаточность витаминов или недостаточность незаменимых аминокислот, и любое вещество, используемое в диагностических целях, которое вводится перорально.

Фармацевтическим агентом по изобретению может быть любой из аналгетиков, противовоспалительных агентов, противоглистных средств, противоаллергических агентов, противоаритмических агентов, антибактериальных агентов, антикоагулянтов, антидепрессантов, противодиабетических агентов, противоэпилептических агентов, противогрибковых агентов, средств против подагры, антигистаминных средств, антигипертензивных агентов, противомалярийных агентов, антимускариновых агентов, антимикобактериальных агентов, противоопухолевых агентов, антипротозойных агентов, антитиреоидных агентов, противовирусных агентов, анксиолитических агентов, агентов, блокирующих бета-адренорецепторы, кардиотонических инотропных агентов, кортикостероидов, средств для подавления кашля, диагностических агентов, диуретиков, дофаминергических агентов, ферментов, желудочно-кишечных агентов, снотворных средств, гормонов гипоталамуса, иммунологических агентов, иммунодепрессантов, агентов, регулирующих липиды, муколитических средств, мышечных релаксантов, нейролептиков, пищевых агентов, опиоидных аналгетиков, парасимпатомиметиков, гормонов гипофиза, паратиреоидных агентов, простагландинов, седативных средств, половых гормонов, симпатомиметиков, тиреоидных агентов, сосудорасширяющих средств, витаминов и ксантинов. Требования для включения агентов-пищевых добавок в таблетку по данному изобретению соответствуют требованиям для фармакологически активных агентов.

В качестве примера, неожиданно было обнаружено, что композиция твердой фармацевтической или пищевой таблетки или суппозитория по изобретению не только может включать в себя широкое разнообразие фармакологически активных или пищевых агентов очень разных химических структур, но также увеличивает их всасывание в желудочно-кишечном тракте и/или пролонгирует их эффективность. Настоящее изобретение также предоставляет новый путь улучшения и расширения области использования композиций таблеток для фармацевтического применения, включая применение пищевых добавок.

Ниже данное изобретение объясняется более подробно на приведенных примерах, которые не ограничивают объем изобретения.

ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВОПЛОЩЕНИЙ

Материалы. Использованные липидные материалы перечислены в Таблице 1.

Если не указано иное, все проценты в описании предпочтительных воплощений являются массовыми процентами (мас.%).

Таблица 1.Липидные материалыТип липидаТорговое наименование и источникPL-1Галактолипиды из овсяных зерен (CPL-Galactolipid; Lipid Technologies Provider AB, Карлсхамн, Швеция)PL-2PC из соевых бобов (полученный из лецитина сои Epikuron 135 F; Lucas Meyer GmbH&Co, Гамбург, Германия)MG-1Моноглицерид со средней длиной цепи (Akoline MCM; Karlshamns AB, Карлсхамн, Швеция)MG-2Моноглицериды из пищевых масел (Dimodan СР; Danisco, Копенгаген, Дания)TG-1Косточковый пальмовый стеарин (фракция косточкового пальмового масла; Karlshamns AB, Карлсхамн, Швеция)TG-2Гидрогенизированное хлопковое масло (Akofine NF; Karlshamns AB, Карлсхамн, Швеция)

ПРИМЕР 1. Пример изготовления таблетки прессованием порошкообразной смеси липидов (Способ А)

Готовят смесь следующих ингредиентов (в г):

Неполярные липиды (гидрогенизированные триглицериды; Akofine™) 18,00Полярный липидный материал (галактолипиды; CPL-Galactolipid™) 2,00Витамин В12 0,040

Порошкообразные ингредиенты смешивали в сухом смесителе. Аликвоты (0,50 г) гомогенного порошка прессовали в таблетки на ручном прессе (Manesty Mashines Ltd, модель №D3). Суппозиторий может быть изготовлен таким же образом с использованием соответствующей пресс-формы.

ПРИМЕР 2. Пример изготовления таблетки отливкой расплавленной смеси липидов в форму (Способ Б)

Готовят смесь следующих ингредиентов (в г):

Неполярные липиды (фракционированные триглицериды; косточковый пальмовый стеарин) 18,00Полярный липидный материал (галактолипиды; CPL-Galactolipid™) 2,00Витамин В12 0,040

Ингредиенты смешивали и эту смесь расплавляли нагреванием до температуры 60°С и перемешивали при этой температуре в течение 5 часов до полного растворения витамина В12. Аликвоты (0,50 г) расплавленной фазы отливали в форму, покрытую порошком гидрогенизированного триглицерида (Akofine NF™). Форму охлаждали в морозильнике, и таблетки извлекали. Суппозиторий может быть изготовлен соответствующим образом с использованием подходящей формы.

ПРИМЕР 3. Изготовление таблеток, содержащих витамин В12, фолиевую кислоту, ретинилпальмитат или десмопрессин (в форме ацетата)

Таблетки изготавливали в соответствии со Способом А (как описано в Примере 1) или Способом Б (как описано в Примере 2) с использованием нескольких композиций носителя (Таблица 1) по изобретению. Таким образом, было получено 17 препаратов, и их относительные эффективности приведены в Таблице 2.

Результаты показывают, что соотношение и структура компонентов липидной фазы влияют на биодоступность. Наблюдалось всасывание в пределах от сильно повышенного (в 5,3 раза) до сильно блокированного, т.е. практически нулевого.

Таблица 2.Препараты в форме фармацевтических/пищевых таблетокПреп. №СпособАктивное начало/ таблетка (0,5 г)Липиды (мас.%)Эффективность (препарат сравнения = 100)  Витамин В12 (мг)Полярный (мас.%)Неполярный липид (мас.%) Глицерид IГлицерид II1Б120 (PL-1)5 (MG-1)75 (TG-1)332Б120 (PL-1)10 (MG-1)70 (TG-1)743Б120 (PL-1)15 (MG-1)65 (TG-1)5294Б120 (PL-1)20 (MG-1)60 (TG-1)1915Б120 (PL-1)30 (MG-1)50 (TG-1)1006Б145 (PL-1)35 (MG-1)20 (TG-1)3557Б157 (PL-1)43 (MG-1)01488Б110 (PL-1)090 (TG-1)1089А110 (PL-1)090 (TG-2)610Б120 (PL-1)15 (MG-2)65 (TG-1)4311Б120 (PL-2)15 (MG-1)65 (TG-1)7112Б120 (PL-2)20 (MG-1)60 (TG-1)0  Фолиевая кислота (мг)    13Б520 (PL-1)10 (MG-1)70 (TG-1)9314Б520 (PL-1)15 (MG-1)65 (TG-1)11715Б520 (PL-1)20 (MG-1)60 (TG-1)5616Б510 (PL-1)090 (TG-1)8117А510 (PL-1)090 (TG-2)1  Ретинил-пальмитат (мг)    18Б33 (5000 IE)10 (PL-1)090 (TG-1)11519А33 (5000 IE)10 (PL-1)090 (TG-2)6  Десмопрессин* (мкг)    20Б5020 (PL-1)15 (MG-1)65 (TG-1)*** В форме ацетата. ** смотри Пример 5

ПРИМЕР 4. Тестирование препаратов-таблеток на здоровых людях-добровольцах

Препараты-таблетки соответственно витамина В 12, фолиевой кислоты и ретинилпальмитата тестировали на здоровых людях-добровольцах. Для сравнения каждому субъекту также давали такую же дозу активного начала в форме промышленного препарата-таблетки (витамин В12: Behepan®, Pharmacia; фолиевая кислота, Folactin®, Pharmacia; ретинилпальмитат, Arovit®, Roche). Наблюдаемые различия в концентрации в крови в течение заданного периода времени выражаются в виде процента от препарата сравнения, который принят за 100. Таким образом, результат выше 100 для композиций по изобретению указывает на увеличение концентрации активного начала в плазме и, следовательно, повышение фармакологической эффективности. Эти тесты проводили с интервалом в одну неделю.

Субъекты голодали (прием воды был разрешен) с 22.00 в день, предшествующий дню тестирования. В день тестирования субъекты прибывали в клинику в 7.00. В вену руки вставляли внутривенный катетер для отбора крови. Таблетку принимали примерно в 7.30. Отбирали серию образцов крови, как представлено в Таблице 3.

Таблица 3.Схема отбора образцов плазмы крови для витамина В 12, фолиевой кислоты и ретинилпальмитатаВремя в часах после дозирования0,5123468Соединение       Витамин В12 ХХХХХХФолиевая кислотаХХХХХХХРетинилпальмитат ХХХХХХ

Кроме того, один образец отбирали перед дозированием. После отбора образцов через 4 часа после введения подавали стандартный ланч.

Образцы крови обрабатывали и анализировали в соответствии с GCP (хорошая клиническая практика) и признанными аналитическими способами, созданными Лабораторией клинической химии, Lund University Hospital, Лунд, Швеция, и Лабораторией клинической химии, Huddinge Hospital, Швеция. Концентрации в плазме крови наносили на график зависимости от времени. Площадь под кривой, полученной для таблетки сравнения, принимали за 100, а площадь под кривой (AUC) для соответствующей таблетки по изобретению выражали в виде процента от площади под кривой для таблетки сравнения.

AUC рассчитывали по формуле трапеций к последней концентрации в крови. За исключением препаратов №№13, 14, 15, концентрацию в образцах, взятых перед введением, рассматривали как исходную и вычитали из концентрации в образце, взятом после введения, поскольку перед введением последних препаратов образцы не отбирали; начальную концентрацию активного начала в плазме крови принимали за ноль. Результаты представлены в Таблицах 2 и 4-6.

# обозначает номер препарата (смотри Таблицу 2).

Таблица 4.Концентрация витамина В 12 в сыворотке крови (пмоль/л)Время (ч)Сравн.#1#3#10Сравн.#2 #503103783003652742582811409358113032337331938723883758613373762903633420404893346385353369442140080735239235439764134577873613753303848431452710370357355397% Сравн. 3352943 74100

Сравн.#4№7Сравн.#6Сравн.*#8* 183177169233218279319 239426376262574361382 295375316303473445475 293367341317444446496 311380302317432437495 285366313311412431521 288343311254397443465 % Сравн.191148 355 108 

Сравн.#11Сравн.#12   233236271306   354309286284   330350322274   316310313280   316314324252   313241329348   323330337301   % Сравн.71 0   Таблица 5.Концентрация фолиевой кислоты в сыворотке крови (нмоль/л)Время (ч)Сравн.#13#15Сравн.#140.5251324891131503991931019321475042041622084525231170273252812063958697% Сравн. 9356 117

Время (ч)+А55Сравн.#16#17014,82523,70,524,88621,7130142920,7267947726,2345333727,2433831829,8621615227,6811710026%Сравн. 811Таблица 6.Концентрация ретинилпальмитата в сыворотке крови (микромоль/л)Время (ч)Сравн.#18#1900,020,040,0310,030,070,0320,040,480,0430,381,190,0540,790,920,0561,831,520,1380,530.640,12%Сравн. 1156

ПРИМЕР 5. Тестирование препаратов-таблеток с десмопрессином (антидиуретик) на здоровых людях-добровольцах

Такой препарат-таблетку тестировали путем измерения количества мочи, продуцированной в течение заданного периода времени, по методикам, описанным в литературе (Hans Vilhardt and Stefan Lundin, Gen. Pharmac. 17 (1986) 481-483). Здоровые мужчины-добровольцы голодали с 22.00 в день, предшествующий дню тестирования. На следующее утро субъект выпивал водопроводную воду в количестве, соответствующем 1,5% в расчете на массу его тела. Затем мочу собирали каждые 15 минут. Собранный объем измеряли, и сразу после этого добровольцы выпивали такой же объем водопроводной воды. Таблетку принимали в момент, когда объем мочи, собранной за период 15 мин, превышал 150 мл. Легкий завтрак давали через один час после введения десмопрессина, а легкий ланч - 3 часа спустя. Жидкости, потребляемые с этой пищей, включали в выпиваемые взамен собранной мочи объемы.

Результат этого теста выражали в виде процента от аккумулированной продукции мочи при приеме таблетки по данному изобретению по сравнению с половиной промышленной таблетки сравнения, содержащей 100 мкг десмопрессина (Minirin®, Ferring), за период времени 11 часов, начиная отсчет через 30 мин после введения.

Композиция десмопрессина по изобретению (Препарат 17) увеличивала антидиуретический эффект десмопрессина в 3,5 раза по объему мочи, продуцированной за период времени 11,5 часов после введения (смотри Таблицы 2 и 7).

ПРИМЕР 6. Изготовление покрытой углеводной оболочкой таблетки с непрерывной липидной фазой

Таблетки витамина В 12 (Пример 2; 60 г) загружали в барабан для покрытия оболочками. Одновременно в барабан вводили порошкообразную смесь 68% аравийской камеди, 20% лактозы и 12% декстрозы (3 мас.% в расчете на массу таблетки). Барабан со смесью вращали со скоростью 30 об/мин в течение 3 ч при 18°С. Полученные таблетки с гладкой поверхностью могут быть дополнительно покрыты оболочками традиционными фармацевтическими способами покрытия оболочками, такими как нанесение покрытий в кипящем слое (смотри, например: S.C. Porter and C.H. Bruno, Coating of Pharmaceutical Solid-Dosage Forms et al., Eds., 2^nd Ed. Vol.3, p.71-160, Marcel Dekker, New York and Basel 1990, и цитируемая в этой публикации литература).

Таблица 7.Моча, собранная после введения десмопрессинаМинуты после введенияСобранная моча (мл)Препарат17Препарат сравнения300424500600075024900010500120001500018005021004224014048270466030034663303284360301203901812042020158450442064807020851040216555283226004243864598448690236432Аккумулированный объем8783084

ПРИМЕР 7. Изготовление таблетки с непрерывной липидной фазой, содержащей 1,8 мг свиного инсулина (Способ Б)

Материалы в массовых частях:

- неполярные липиды (моноглицериды со средней длиной цепи; MCMG), 180 частей;

- неполярные липиды (фракционированные триглицериды; косточковый пальмовый стеарин), 450 частей;

- полярный липидный материал (галактолипиды; CPL-Galactolipid™), 240 частей;

- инсулин, 1,8 частей;

- 4% водный бикарбонат натрия; 28,2 части.

Свиной инсулин (Sigma, №I 5523) растворяли в растворе бикарбоната натрия при 60°С. Добавляли моноглицерид и эту смесь перемешивали до образования прозрачной жидкости. Затем последовательно при такой же температуре добавляли галактолипиды и косточковый пальмовый стеарин. Перемешивание продолжали до образования прозрачных жидкостей. По мере охлаждения жидкость, соответствующая композиции таблетки, затвердевала; т.пл. 33°С. Аликвоты (500 мг) расплавленной композиции отливали в форму, покрытую порошком гидрогенизированного триглицерида (Akofine NF™). Форму охлаждали в морозильнике. После затвердевания твердые таблетки извлекали вручную.

ПРИМЕР 8. Имеющиеся в продаже пригодные синтетические липидные материалы (примеры):

Моно- и диглицеридацетаты; моно- и диглицеридцитраты; моно- и диглицеридлактаты; полиглицериновые эфиры жирных кислот; пропиленгликолевые эфиры жирных кислот; сорбитановые эфиры жирных кислот; стеариллактаты натрия и кальция; моно- и диглицеридные эфиры диацетилвинной кислоты и диглицериновые эфиры жирных кислот.

ПРИМЕР 9: Имеющиеся в продаже пригодные пищевые добавки и другие добавочные материалы для включения в состав таблетки по изобретению (примеры):

Аминокислоты, витамины и другие пищевые агенты, в частности лецитин, льняное масло, мелатонин. моно-октаноин, пептиды, в частности ди-декапептиды, биотин, карнитин, цистин, метионин, изолейцин, лейцин, орнитин, ацетат лизина, фолиевая кислота, витамин D, холекальциферол, витамин Е.

ПРИМЕР 10. Композиции на основе сульфата гентамицина

Были приготовлены следующие композиции по изобретению на основе сульфата гентамицина ("Гентамицин 2", "Гентамицин 3", "Гентамицин 4") (Таблица 8).

Таблица 8.Композиции сульфата гентамицинаПартия #Сульфат гентамицинаКомпозицияW 21212-N1 "Гентамицин 1"Сульфат гентамицина партия №070К1038; объем экспериментальной партии 120 мгСульфат гентамицина 100%W 20920-N3 "Гентамицин 2"Сульфат гентамицина партия №070К1038; объем экспериментальной партии 2×4,75 гСульфат гентамицина 50 мг = 1,05%;
Н₂O 0,5 г = 10,5%;
Lyso-PC 0,5 г = 10,5%;
CPL-GL 1,05 г = 22,1%
MCMG 1,15 г = 24,2%;
РК стеарин 1,5 г = 31,6%W 20920-N2 "Гентамицин 3"Сульфат гентамицина партия №070К1038; объем экспериментальной партии 2×4,75 гСульфат гентамицина 50 мг = 1,05%;
Н₂O 0,5 г = 10,5%;
CPL-GL1,55 г = 32,6%
MCMG 1,15 г = 24,2%;
Р стеарин 1,5 г = 31,6%W 21106-N2 "Гентамицин 4"Сульфат гентамицина партия №070К1038; объем экспериментальной партии 4,0 гСульфат гентамицина 120 мг = 3%;
Н₂O 0,4 г = 10%;
HGL 1,24 г = 31%
MCMG 0,92 г = 23%;
РК стеарин 1,32 г = 33%

Сокращения в Таблице 8: Lyso-PC: лизофосфатидилхолин; HGL: частично гидролизованный галактолипид (Пример 12); MCMG: моноацилглицерин со средней длиной цепи; CPL-GL: CPL-галактолипид; РК стеарин: косточковый пальмовый стеарин; Р стеарин: стеарин пальмового масла.

ПРИМЕР 11. Композиции на основе гидрохлорида ванкомицина

Приведенные ниже (Таблица 9) композиции по изобретению на основе ванкомицина гидрохлорида были приготовлены путем заполнения твердых желатиновых капсул аликвотами жидких композиций при 50°С с последующим охлаждением и затвердеванием.

Таблица 9.Композиции на основе гидрохлорида ванкомицинаПартия #Объем партии (г)КомпозицияНаблюденияW 21029-N1 "Ванкомицин 1"1,0Гидрохлорид ванкомицина: 20 мг = 2%;
Н₂O:0,15 г = 15%;
HGL:0,16 г = 16%
CPL-GL:0,14 г = 14%
MCMG: 0,22 г = 22%;
РК стеарин: 0,31 г = 31% W 21107-N2 "Ванкомицин 2"1,0Гидрохлорид ванкомицина: 20 мг = 2%;
Н₂O:0,15 г = 15%;
CPL-GL: 0,31 г = 31%
MCMG: 0,23 г = 23%;
холестерин: 0,1 г = 10%
РК стеарин: 0,19 г = 19%Существенное улучшение по сравнению с "Ванкомицин 1"W 21209-N3 "Ванкомицин 3"6,0Гидрохлорид ванкомицина: 120 мг = 2%;
Н₂O:0,9 г = 15%;
CPL-GL: 1,86 г = 31%
MCMG 1,38 г = 23%;
холестерин: 0,6 г = 10%
РК стеарин: 1,14 г = 19%Примерно 85% воды можно удалить выпариванием при 60°С; улучшение по сравнению с "Ванкомицин 2"Сокращения смотри в Таблице 8

ПРИМЕР 12. Приготовление частично гидролизованного галактолипида (HGL)

Галактолипид (40 г) растворяли в МеОН (2,0 л) с помощью ультразвука. Добавляли водный NH₃ (25%; 10 мл). Смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 23 часов, при этом появилась желтовато-зеленая окраска и образовалось небольшое количество слегка окрашенного осадка. Раствор упаривали на роторном испарителе при пониженном давлении. Добавляли 400 мл ацетона для экстрагирования жирных кислот. После повторного упаривания при 60°С и стояния в течение ночи супрнатант декантировали, а остаток упаривали и сушили вымораживанием после добавления воды (300 мл). Образовалось 31,7 г геля, содержащего примерно 12% DGMG (дигалактозил-моноацилглицерина), менее 1% метиловых эфиров жирных кислот и примерно 2% дигалактозил-глицерина. Содержание DGDG (дигалактозил-диацилглицерина) снизилось, таким образом, до примерно 40%.

ПРИМЕР 13. Введение гентамицина

Во всех экспериментах использовали кроликов NZW и все таблетки/капсулы вводили перорально. Животным давали четыре, пять или шесть таблеток/капсул, а затем воду для проглатывания таблеток/капсул. Животных лишали пищи в течение примерно 18 часов до введения дозы. Образцы крови отбирали из ушных вен в пробирки с цитратом натрия перед введением дозы и через 0,5, 1, 2, 6 и в некоторых случаях через 3 часа после введения дозы. Образцы крови центрифугировали в течение 10 мин при приблизительно 2000xg с получением плазмы для определения гентамицина EMIT 2000 анализом на анализаторе Hitachi 704 (Таблица 10).

Площадь под кривой (AUC) рассчитывали по формуле трапеций к последней концентрации в крови. Во время эксперимента использовали две различные дозы (5 или 10 мг/кг массы тела). Для сравнения результатов для различных препаратов AUC делили на соответствующую дозу гентамицина. Полученную концентрацию в плазме крови для чистого гентамицина принимали за 1. Полученные концентрации в плазе крови для гентамицина в составе трех различных липидных препаратов выражали как кратные факторы увеличения биоабсорбции. Так, Гентамицин 2 всасывался в 12 раз лучше по сравнению с Гентамицином 1 благодаря включению гентамицина в липидную матрицу.

Таблица 10.Концентрация гентамицина (микрограмм/мл) в плазме крови после перорального введения кроликамВремя после введения (ч)Гентамицин 1 (в веществе); доза 10 мг/кг; n=3Гентамицин 2 (в липидной матрице); доза 5 мг/кг; n=4Гентамицин 3 (в липидной матрице); доза 5 мг/кг; n=4Гентамицин 4 (в липидной матрице); доза 10 мг/кг; n=3000000,50,010,070,090,1010,010,220,040,0720,020,110,070,083-0,060,06-40,010,060,050,0960,030,090,060,08AUC0,090,550,340,48AUC, приведенная к введенной дозе в мг/кг0,0090,110,0680,048Фактор корреляции11285

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности. Твердая композиция для изготовления фармацевтической таблетки или суппозитория, которая имеет температуру плавления 25°С или выше и содержит непрерывный липидный компонент, содержащий один или более чем один галактолипид, один или более глицеридный эфир жирных кислот, возможно, одно или несколько из числа следующего: вода и одно- трехатомный спирт в количестве вплоть до 15 мас.% в расчете на массу композиции, и один или более чем один агент, выбранный из фармакологически активного агента. Способ изготовления указанной композиции включает смешивание галактолипидов и глицеридных эфиров жирных кислот с последующим растворением в жидкой фазе фармакологически активных агентов, охлаждением до твердого состояния и формование таблетки или заполненной капсулы. Раскрываются фармацевтическая таблетка или суппозиторий, включающие непрерывную липидной фазы, возможно, содержащую инертное ядро, а также пищевые таблетки или суппозитории аналогичного состава, включающие вместо фармакологически активного агента пищевые агенты и, возможно, имеющие одну или более субоболочек, состоящих из пищевых эксипиентов. Изобретение обеспечивает экономию и повышения удобства использования. 8 н. и 34 з.п. ф-лы, 10 табл.

1. Твердая композиция для изготовления фармацевтической таблетки или суппозитория, которая имеет температуру плавления 25°С или выше, содержащая непрерывный липидный компонент, содержащий один или более чем один галактолипид, один или более чем один глицеридный эфир жирных кислот, возможно одно или несколько из числа следующего: вода и одно-трехатомный спирт в количестве вплоть до 15 мас.% в расчете на массу композиции, и один или более чем один агент, выбранный из фармакологически активного агента.2. Композиция по п.1, по существу, состоящая из одного или более галактолипидов, одного или более глицеридных эфиров жирных кислот и одного или более фармакологически активных агентов.3. Композиция по п.2, в которой по меньшей мере один из указанных галактолипидов представляет собой частично гидролизованный галактолипид.4. Композиция по п.1, в которой указанные один или более чем один глицеридный эфир жирных кислот представляют собой глицеридный эфир жирных кислот растительного происхождения.5. Композиция по п.4, в которой указанные один или более чем один глицеридный эфир жирных кислот включают триглицериды, выбранные из фракций косточкового пальмового масла, полученных путем промышленного фракционирования косточкового пальмового масла.6. Композиция по п.4, в которой указанные один или более чем один глицеридный эфир жирных кислот включают С₈-С₁₀ моноглицериды и/или C₁₆-C₁₈ моноглицериды.7. Композиция по п.1, содержащая воду и/или один или более одно-трехатомных спиртов.8. Композиция по п.7, в которой одноатомный спирт представляет собой этанол.9. Композиция по п.7, в которой двухатомный-трехатомный спирт выбран из 1,2-пропиленгликоля, низкомолекулярного полиэтиленгликоля, глицерина.10. Композиция по п.1, в которой указанный фармакологически активный агент выбран из аналгетиков, противовоспалительных агентов, противоглистных средств, противоаллергических агентов, противоаритмических агентов, антибактериальных агентов, антикоагулянтов, антидепрессантов, противодиабетических агентов, противоэпилептических агентов, противогрибковых агентов, средств против подагры, антигистаминных средств, антигипертензивных агентов, противомалярийных агентов, антимускариновых агентов, антимикобактериальных агентов, противоопухолевых агентов, антипротозойных агентов, антитиреоидных агентов, противовирусных агентов, анксиолитических агентов, агентов, блокирующих бета-адренорецепторы, кардиотонических инотропных агентов, кортикостероидов, средств для подавления кашля, диагностических агентов, диуретиков, дофаминергических агентов, ферментов, желудочно-кишечных агентов, снотворных средств, гормонов гипоталамуса, иммунологических агентов, иммунодепрессантов, агентов, регулирующих липиды, муколитических средств, мышечных релаксантов, нейролептиков, опиоидных аналгетиков, парасимпатомиметиков, гормонов гипофиза, паратиреоидных агентов, простагландинов, седативных средств, половых гормонов, симпатомиметиков, тиреоидных агентов, сосудорасширяющих средств, витаминов и ксантинов.11. Композиция по п.1, содержащая вплоть до 10 мас.% воды.12. Композиция по п.11, содержащая вплоть до 5 мас.% воды.13. Твердая композиция для изготовления пищевой таблетки или суппозитория, которая имеет температуру плавления 25°С или выше, содержащая непрерывный липидный компонент, содержащий один или более чем один галактолипид, один или более чем один глицеридный эфир жирных кислот, возможно одно или несколько из числа следующего: вода и одно-трехатомный спирт в количестве вплоть до 15 мас.% в расчете на массу композиции, и один или более чем один агент, выбранный из пищевых агентов.14. Композиция по п.13, по существу, состоящая из одного или более галактолипидов, одного или более глицеридных эфиров жирных кислот и одного или более пищевых агентов.15. Композиция по п.14, в которой по меньшей мере один из указанных галактолипидов представляет собой частично гидролизованный галактолипид.16. Композиция по п.13, в которой указанные один или более чем один глицеридный эфир жирных кислот представляют собой глицеридный эфир жирных кислот растительного происхождения.17. Композиция по п.16, в которой указанные один или более чем один глицеридный эфир жирных кислот включают триглицериды, выбранные из фракций косточкового пальмового масла, полученных путем промышленного фракционирования косточкового пальмового масла.18. Композиция по п.16, в которой указанные один или более глицеридные эфиры жирных кислот включают C₈-С₁₀ моноглицериды и/или C₁₆-C₁₈ моноглицериды.19. Композиция по п.13, содержащая воду и/или один или более одно-трехатомных спиртов.20. Композиция по п.19, в которой одноатомный спирт представляет собой этанол.21. Композиция по п.19, в которой двухатомный-трехатомный спирт выбран из 1,2-пропиленгликоля, низкомолекулярного полиэтиленгликоля, глицерина.22. Композиция по п.13, содержащая вплоть до 10 мас.% воды.23. Композиция по п.22, содержащая вплоть до 5 мас.% воды.24. Способ изготовления композиции фармацевтической или пищевой таблетки, которая имеет температуру плавления 25°С и выше, при котором

один или несколько галактолипидов, смешивают с одним или несколькими глицеридными эфирами жирных кислот при первой температуре, при которой по меньшей мере один из указанных компонентов находится в жидком состоянии,

в полученной жидкой непрерывной липидной фазе растворяют один или более фармакологически активных агентов,

раствор указанных одного или более фармакологически активных агентов или пищевых агентов или части их в липидной фазе охлаждают до второй температуры, при которой он затвердевает,

формуют таблетки путем проведения стадии охлаждения с аликвотами раствора или из основной массы продукта, полученного на стадии охлаждения, или

формуют заполненные капсулы, предпочтительно твердые желатиновые капсулы, путем проведения стадии охлаждения с аликвотами раствора, которым были заполнены указанные капсулы.