КОЛЛАГЕНОВЫЕ ТРУБКИ ДЛЯ РЕГЕНЕРАЦИИ НЕРВА Российский патент 2007 года по МПК A61L27/24 A61F2/02 

Перекрестная ссылка на родственную заявку

Настоящая заявка притязает на эффект предварительной заявки сер. №60/214848, поданной 28 июня 2000 г.

Предпосылки к созданию изобретения

Область техники изобретения

Настоящее изобретение относится к области регенерации нерва.

Описание известного уровня техники

Известно, что поврежденные нервы в некоторых случаях могут быть воссоединены с помощью методов энтубулизации, согласно которым концы нервов вставляют в силиконовую трубку, которая может содержать пористый способный к рассасыванию сополимер коллаген-трансплантат-глюкозаминоглюкан (коллаген-GAG или CG). Хотя этот метод уже использовался для соединения нервов, применение неспособных к рассасыванию силиконовых трубок требует последующего хирургического вмешательства для удаления трубок.

Для того чтобы избежать вторичного хирургического вмешательства для удаления силиконовых трубок, использовали способные к рассасыванию трубки из коллагена типа I сухожилия быка. Были изготовлены трубки из коллагена типа I сухожилия быка с диаметром пор боковой стенки примерно 22 нм (обозначен как "пористый коллаген") и с диаметром пор боковой стенки менее 3,8 нм (который иногда некорректно обозначают как "непористый коллаген"). Эти трубки из коллагена типа I сухожилия получают, нанося вязкий гель из очищенных волокон коллагена типа I на вращающийся дорн и прессуя материал с получением плотно упакованных волокон. Трубки являются химически сшитыми и лиофилизированными. Одним из недостатков применения трубок, полученных из описанного выше коллагена типа I сухожилия, является то, что соединительная ткань и фибробласты могут проникать через поры в стенках трубок из коллагена типа I сухожилия, что приводит к образованию рубца ткани и препятствует воссоединению концов нервов. Кроме того, внутренняя поверхность трубок из коллагена типа I сухожилия, полученных согласно описанному выше методу, также может препятствовать воссоединению концов нервов.

Таким образом, в данной области сохраняется необходимость в разработке более совершенных методов и структур для регенерации и воссоединения поврежденных нервов.

Краткое изложение сущности изобретения

Объектом настоящего изобретения является трубка для регенерации нерва со способной к рассасыванию боковой стенкой, которая состоит из коллагена, имеющего компактную, гладкую внешнюю барьерную поверхность, предназначенную для того, чтобы ингибировать прилипание к ней клеток, и которая действует в качестве барьера, препятствующего проникновению через нее клеток. Трубка имеет мягкую волокнистую внутреннюю поверхность в противоположность гладкой барьерной поверхности.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 схематически изображен вид сбоку мембраны, из которой получают трубку по первому варианту осуществления настоящего изобретения.

На фиг.2 схематически изображен вид с торца заполненной трубки по первому варианту осуществления настоящего изобретения.

На фиг.3 изображен, частично схематично, вид сбоку трубки по первому варианту осуществления настоящего изобретения.

На фиг.4 схематически изображен вид с торца трубки, полученной путем наложения краев, по второму варианту осуществления настоящего изобретения.

Подробное изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к способу и структуре для воссоединения и регенерации поврежденных нервов, например периферических нервов позвоночника. Согласно настоящему изобретению используют трубки, образованные из способного к рассасыванию коллагена, имеющего компактную гладкую внешнюю барьерную поверхность для предупреждения прорастания соединительной ткани, которая препятствует образованию рубца ткани и позволяет беспрепятственно осуществлять заживление поврежденных нервов.

Внешняя барьерная поверхность трубки по настоящему изобретению ингибирует прилипание к ней клеток и действует в качестве барьера, препятствующего прохождению через нее клеток, таких как фибробласты.

Боковая стенка трубки по изобретению имеет мягкую волокнистую внутреннюю поверхность в противоположность внешней гладкой барьерной поверхности.

Согласно предпочтительным вариантам осуществления трубка по изобретению состоит из смеси коллагена типа III и коллагена типа I, например, в которой содержание коллагена типа III составляет примерно 1-10 мас.%, а содержание коллагена типа I - примерно 90-99 мас.%. Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления в трубке по изобретению содержание коллагена типа III составляет примерно 1-5 мас.%, а содержание коллагена типа I - примерно 95-99 мас.%.

Согласно предпочтительному варианту осуществления боковую стенку трубки по настоящему изобретению получают из коллагеновой мембранной ткани быка, свиньи или другого источника животного происхождения.

Согласно предпочтительному варианту осуществления мембранная ткань представляет собой перитонеальную мембранную ткань молодых телят.

Одним из приемлемых согласно настоящему изобретению материалов для получения трубок является Bio-Gide®, поставляемый фирмой Ed. Geistlich Söhne AG für Chemishe Industrie. Материал Bio-Gide® и его получение описано в патенте US 5837278, который включен в настоящее описание в качестве ссылки.

Материал Bio-Gide® включает примерно 1-5% коллагена типа III и примерно 95-99% коллагена типа I.

На фиг.1 изображен лист коллагенсодержащего материала, предназначенный для получения трубки по настоящему изобретению, имеющий компактную гладкую внешнюю барьерную поверхность 10 и мягкую волокнистую поверхность 12 в противоположность гладкой барьерной поверхности 10.

Вероятно, мягкая волокнистая внутренняя поверхность 12 в трубке для регенерации нерва по настоящему изобретению облегчает регенерацию нерва.

Регенерация нерва также может быть облегчена с помощью предложенного усиливающего рост нерва материала наполнителя внутри трубки для регенерации нерва по настоящему изобретению. Согласно предпочтительному варианту осуществления усиливающий рост нерва материал наполнителя состоит из коллагена типа I, коллагена типа IV или их смеси. Наиболее предпочтительно материал наполнителя состоит из коллагеновых волокон, имеющих в основном продольную ориентацию относительно оси трубки. На фиг.2 показан вид с торца трубки 14 по настоящему изобретению, содержащий материал наполнителя 16, который включает коллагеновые нити, имеющие в основном продольную ориентацию относительно трубки 14.

Согласно предпочтительному варианту осуществления материал наполнителя 16 представляет собой смесь коллагена типа I и коллагена типа IV, наиболее предпочтительно в массовом соотношении 1:1.

Материал наполнителя 16 дополнительно содержит другие ингредиенты, усиливающие рост нерва, такие как стимуляторы роста нерва (например, ламинин), фактор роста нерва (NGF) или т.п., или их смеси.

Согласно первому варианту осуществления трубку для регенерации нерва по настоящему изобретению изготавливают способом, предусматривающим использование листа описанного выше коллагенсодержащего материала, такого Bio-Gide®, и изготовление трубки из этого листа. Согласно первому варианту осуществления два противоположных края 18 и 20 листа материала соединяют вместе, получая трубку 14, как показано на фиг.3. Два противоположных края 18 и 20 могут быть соединены вместе любым пригодным методом изготовления трубок, таким как использование способного к рассасыванию шовного материала 22, как показано на фиг.3, который представляет собой биологически разлагаемые нити, например, содержащие коллаген, полилактид, полигликолид или т.п. В альтернативном варианте может применяться приемлемый с медицинской точки зрения адгезив, такой как фибриновый клей, суспензия крахмала или коллагена.

Возвращаясь к фиг.2, следует отметить, что усиливающий рост нерва материал наполнителя 16 может быть инъецирован в трубку 14 после изготовления трубки 14.

В альтернативном варианте усиливающий рост нерва материал наполнителя может быть приготовлен и высушен вымораживанием с образованием коллагеновой "губки", нарезан на округлые цилиндры, диаметр которых примерно равен внутреннему диаметру трубки 14. Пористый цилиндр затем может быть спрессован и введен в трубку после изготовления трубки 14.

Согласно еще одному варианту осуществления суспензия усиливающего рост нерва материала наполнителя может быть нанесена на волокнистую поверхность 12 листа коллагенсодержащего материла, как показано на фиг.1, до изготовления трубки. Затем трубка может быть изготовлена путем скручивания мембранного листа с суспензией материала наполнителя, прикрепленной к волокнистой поверхности, так, чтобы получить в одну стадию трубку с наполнителем внутри. Два боковых края могут быть соединены с помощью шовных материалов, адгезива или суспензии материала наполнителя, которая может действовать в качестве адгезива.

Согласно варианту осуществления, показанному на фиг.4. края 18' и 20' двух противоположных сторон накладывают друг на друга, получая трубку 14'. Наложенные друг на друга края 18' и 20' могут быть соединены вместе с помощью шовных материалов или адгезива 24, как показано на фиг.4. В альтернативном варианте усиливающий рост нерва материал может служить в качестве адгезива для соединения противоположных боковых краев и получения трубки.

Когда усиливающий рост нерва материал наполнителя используют в виде суспензии для заполнения трубки, заполненные трубки высушивают вымораживанием для хранения до использования в хирургии.

В противоположность к способу получения трубок по изобретению непосредственно из мембранного материала, такого как Bio-Gide®, боковая стенка трубки по настоящему изобретению может быть изготовлена из суспензии коллагена так, чтобы получить компактную гладкую внешнюю барьерную поверхность и мягкую волокнистую внутреннюю поверхность в противоположность гладкой барьерной поверхности, описанной выше. Материал затем может быть высушен вымораживанием с получением трубок по настоящему изобретению. В процессе применения концы нерва вставляют в открытые концы 26 и 28 трубки 14 по настоящему изобретению для облегчения воссоединения нервных окончаний.

Изобретение проиллюстрировано следующими примерами, которые не направлены на его ограничение.

Пример 1

Трубки с внутренним диаметром примерно 0,5-5 мм и длиной примерно 10-100 мм изготавливают из мембран типа Bio-Gide®. Края трубок соединяют с помощью шовного материала или адгезива.

Пример 2

Гелеобразную массу коллагена типа I получают из свиных кож следующим образом. Свиные кожи измельчают до кусков, максимальный размер которых составляет 1 см³. Из свиных кож удаляют воду с помощью водорастворимого органического растворителя и растворителю дают испариться. Высушенные куски свиной кожи обезжиривают с помощью жидкого углеводородного растворителя. Жидкий углеводородный растворитель удаляют и сухим кускам кожи дают сорбировать воду. Гидратированные куски кожи обрабатывают 1н. раствором гидроксида натрия и промывают. Куски кожи обрабатывают 0,04н. раствором соляной кислоты и вновь промывают. Обработанный таким образом материал измельчают на коллоидной мельнице до получения гомогенной жидкой суспензии, содержащей примерно 1,5% коллагена. Суспензию помещают в шприц для инъекций и полученные согласно примеру 1 трубки заполняют суспензией. Заполненные трубки выдерживают при температуре -20°С в течение 24 ч и сушат вымораживанием в течение 72 ч под давлением ниже 1 мбара.

Пример 3

Материал наполнителя, содержащий 50% коллагена типа I и 50% коллагена типа IV, получают следующим образом. Суспензию, содержащую 1,5% коллагена типа I, получают из свиных кож согласно примеру 2. Имеющийся в продаже коллаген типа IV смешивают с водой в смесителе до получения 1,5%-ной суспензии. Суспензии коллагена типа I и коллагена типа IV смешивают в одинаковых количествах. Смешанные суспензии помещают в шприц для инъекций и полученные согласно примеру 1 трубки заполняют смесью суспензий. Трубки выдерживают при температуре -20°С в течение 24 ч и сушат вымораживанием в течение 72 ч под давлением ниже 1 мбара.

Пример 4

Суспензию, полученную согласно примеру 2, или смешанную суспензию, полученную согласно примеру 3, наносят на волокнистую сторону листов Bio-Gide® и листы скручивают, накладывая боковые края листов друг на друга и таким образом заключая вовнутрь суспензию, осуществляя при этом соединение краев сторон в одну стадию. Заполненные таким образом трубки затем выдерживают при температуре -20°С в течение 24 ч и сушат вымораживанием в течение 72 ч под давлением ниже 1 мбара.

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для воссоединения и регенерирования поврежденных нервов. Предлагаются трубка для регенерации нерва и способ ее получения. Трубка образована из одного листа коллагенсодержащего материала, имеющего компактную гладкую внешнюю барьерную поверхность, предупреждающую прорастание через нее соединительной ткани, и внутреннюю волокнистую мягкую поверхность, облегчающую усиленный рост нерва. Использование предлагаемой коллагеновой трубки позволяет беспрепятственно осуществлять заживление поврежденных нервов и препятствует образованию рубца ткани. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 4 ил.

1. Трубка для регенерации нерва и воссоединения его концов со способной к рассасыванию боковой стенкой, образованной из одного листа коллагенсодержащего материала, имеющего компактную гладкую внешнюю барьерную поверхность, которая вследствие этого ингибирует прилипание к ней клеток и действует в качестве барьера, препятствующего проникновению через нее клеток, и, кроме того, в противоположность компактной гладкой внешней барьерной поверхности материал листа имеет мягкую волокнистую внутреннюю поверхность, которая предназначена для обеспечения регенерации нерва, причем боковая стенка трубки включает смесь 1-10% коллагена типа III и 90-99% коллагена типа I, трубка имеет внутренний диаметр приблизительно 0,5-5 мм и противоположные концы, в которые проникают нервы для воссоединения и регенерации.2. Трубка по п.1, где смесь содержит примерно 1-5% коллагена типа III и 95-99% коллагена типа I.3. Трубка по п.1, содержащая материал наполнителя, который включает коллаген типа I, коллаген типа IV или их смесь.4. Трубка по п.3, где материал наполнителя включает коллагеновые волокна, имеющие в основном продольную ориентацию относительно стенки трубки.5. Трубка по п.3, где материал наполнителя включает смесь коллагена типа I и коллагена типа IV.6. Трубка по п.5, где коллаген типа I и коллаген типа IV материала наполнителя находятся в массовом соотношении примерно 1:1.7. Трубка по п.3, где материал наполнителя дополнительно включает стимулятор роста нерва, фактор роста нерва или их смесь.8. Трубка по п.7, где материал наполнителя содержит ламинин в качестве стимулятора роста нерва.9. Трубка по п.1, где боковую стенку изготавливают из ткани коллагенсодержащей мембраны.10. Трубка по п.9, где ткань мембраны представляет собой перитонеальную ткань.11. Трубка для регенерации нерва по п.1, имеющая длину 10-100 мм.12. Способ получения трубки для регенерации нерва по п.1, предусматривающий

а) использование одного листа коллагенсодержащего материала, включающего смесь 1-10% коллагена типа III и 90-99% коллагена типа I, причем лист имеет компактную гладкую внешнюю барьерную поверхность, которая вследствие этого ингибирует прилипание к ней клеток и действует в качестве барьера, препятствующего проникновению через нее клеток, и мягкую волокнистую внутреннюю поверхность в противоположность гладкой внешней барьерной поверхности, и

б) изготовление из этого одного листа трубки, которая имеет боковую стенку с компактной гладкой внешней барьерной поверхностью, ориентированной наружу, причем боковая стенка имеет мягкую волокнистую внутреннюю поверхность, в противоположность гладкой внешней барьерной поверхности.