СПОСОБ РЕПАРАЦИИ РАЗРЫВОВ МЕНИСКА Российский патент 2011 года по МПК A61B17/56 A61K38/39 A61P19/00 

Предпосылки создания изобретения

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка претендует на приоритет предварительной заявки на патент US серийный номер 60/713360, зарегистрированной 2 сентября 2005 г.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области репарации разрывов мениска.

Описание существующего уровня техники

Разрывы мениска в суставах индивидуума, например в колене, представляют собой часто встречающиеся повреждения. В прошлом разорванный мениск часто частично или полностью удаляли. В последние годы были разработаны методы репарации разрывов мениска, включающие применение артроскопически устанавливаемых скрепок или наложение швов на кромки разрыва.

В данной области сохраняется необходимость в разработке новых способов репарации разрывов мениска.

Краткое изложение сущности изобретения

Способ репарации разрыва мениска у индивидуума, предлагаемый в настоящем изобретении, заключается в том, что из материала, представляющего собой коллагеновую мембрану, изготавливают пластину, одна сторона которой представляет собой гладкую барьерную грань, препятствующую адгезии клеток к ней и препятствующую проникновению клеток через нее, а сторона, противоположная гладкой барьерной грани, представляет собой волокнистую грань, которая позволяет клеткам прорастать через нее, где коллаген, из которого сделана пластина, состоит преимущественно из коллагена типа I. Пластину из материала, представляющего собой коллагеновую мембрану, фиксируют поверх разрыва мениска таким образом, чтобы ее волокнистая грань была обращена к разрыву мениска.

Краткое описание чертежей

На чертежах показано:

на фиг.1 - схематическое изображение (вид сверху), на котором представлено покрытие, наложенное на разрыв мениска, согласно одному из вариантов осуществления изобретения;

на фиг.2 - схематическое изображение сечения, на котором представлены обе стороны разрыва мениска, обработанного согласно другому варианту осуществления изобретения;

на фиг.3 - схематическое изображение (вид сверху), на котором представлена коллагеновая мембрана, предназначенная для применения согласно настоящему изобретению, с примыкающими синовиальными клетками.

Подробное описание изобретения

Клетки, участвующие в процессе восстановления разорванного мениска, происходят из окружающей синовиальной ткани. Помимо того что они участвуют в восстановительном процессе в разорванном мениске, синовиальные клетки обладают способностью расщеплять соединительные ткани и сокращаться. Например, синовиальная ткань может расщеплять обычные каркасы из коллагена I.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что состоящая преимущественно из коллагена типа I мембрана, предлагаемая в настоящем изобретении, обладает способностью сохранять свою целостность при контакте с синовиальной тканью и, таким образом, может служить каркасом, в который могут мигрировать синовиальные клетки, что облегчает заживление разрыва мениска.

У пластины из материала, представляющего собой коллагеновую мембрану, предлагаемую в настоящем изобретении, одна сторона представляет собой гладкую барьерную грань, препятствующую адгезии клеток к ней и препятствующую проникновению клеток через нее. Сторона коллагеновой пластины, противоположная барьерной грани, представляет собой волокнистую грань, которая позволяет клеткам прорастать через нее.

Как указано выше, коллаген мембраны, предназначенной для применения согласно настоящему изобретению, состоит преимущественно из коллагена типа I, т.е. состоит более чем на 50 мас.% из коллагена типа I. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения содержание коллагена типа I в пластине мембраны, предназначенной для применения согласно настоящему изобретению, может составлять более 60 мас.%, более 70 мас.%, более 80 мас.% или более 90 мас.%. В одном из вариантов осуществления изобретения коллаген в пластине мембраны, предназначенной для применения согласно настоящему изобретению, примерно на 95 мас.% состоит из коллагена типа I. Коллаген в такой мембране может содержать примерно 5 мас.% коллагена типа III.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения коллаген, предназначенный для применения согласно настоящему изобретению, представляет собой свиной или бычий коллаген. В наиболее предпочтительных вариантах осуществления изобретения пластина из коллагенового материала, применяемая согласно настоящему изобретению, сделана из встречающейся в естественных условиях мембраны, которую получают из организма свиньи или быка, предпочтительно из организма телят или поросят. Предпочтительным источником являются встречающиеся в естественных условиях однослойные пластины мембраны брюшины, наиболее предпочтительно полученные из организма поросят. Наиболее предпочтительными являются мембраны брюшины, полученные из организма молодых свиней 6-7-недельного возраста (весом 60-80 кг). Один из таких материалов описан в US 5837278, который включен в настоящее описание в качестве ссылки.

Толщина мембраны, предназначенной для применения согласно настоящему изобретению, в сухом состоянии может составлять примерно от 0,1 до 5,0 мм, предпочтительно примерно от 0,1 до 1,0 мм или примерно 0,5 мм, но она может зависеть от набухания материала при воздействии на него влаги.

Пластину из материала, представляющего собой коллагеновую мембрану, фиксируют поверх разрыва мениска таким образом, чтобы ее волокнистая грань была обращена к разрыву мениска. Пластину можно фиксировать с помощью любых пригодных средств, в том числе путем наложения швов, с использованием физиологически приемлемого адгезива (например, фибринового клея) или с помощью комбинации указанных средств. Предпочтительно мембрана полностью покрывает по меньшей мере одну сторону разрыва, и волокнистая грань предпочтительно контактирует с разрывом.

Пластину из материала, представляющего собой коллагеновую мембрану, предназначенную для применения согласно настоящему изобретению, можно фиксировать поверх разрыва мениска с одной стороны или можно дополнительно фиксировать поверх разрыва мениска с противоположной стороны вторую пластину из материала, представляющего собой коллагеновую мембрану, причем и в этом случае также волокнистая грань обращена к разрыву, так что разрыв мениска оказывается помещенным между двумя пластинами из материала, представляющего собой коллагеновую мембрану.

Согласно одному из вариантов осуществления изобретения когда одну пластину из материала, представляющего собой коллагеновую мембрану, фиксируют поверх разрыва мениска с одной стороны, то волокнистая грань находится в контакте с синовиальной жидкостью в организме индивидуума, которая мигрирует через разрыв в волокнистую грань.

Одним из пригодных типов мембран, предназначенных для применения согласно настоящему изобретению, является мембрана ChondroGide®, изготавливаемая для химической промышленности фирмой Ed. Geistlich Soehne AG, являющейся правопреемником настоящего изобретения.

Как показано на фиг.1, материал мембраны 10 можно фиксировать поверх разрыва мениска 11 в мениске 7 с помощью адгезива или швов 13, связанных с мениском 7. Согласно одному из вариантов осуществления изобретения, как проиллюстрировано на фиг.2, в процессе хирургического вмешательства, когда осуществляют лечение разрыва 11 мениска в мениске 7, отдельные пластины из материала, представляющего собой коллагеновую мембрану 10, фиксируют поверх разрыва мениска 11 таким образом, чтобы покрыть разрыв с противоположных сторон, в результате чего разрыв оказывается помещенным между материалом мембраны 10, что создает барьер, препятствующий врастанию соединительной ткани в ткань мениска 7 после хирургического вмешательства. Пластину из материала, представляющего собой коллагеновую мембрану, предпочтительно фиксируют поверх области, подлежащей лечению, например, путем адгезивного прикрепления пластины с использованием органического клея, такого как фибриновый клей, или с помощью швов 13, или с помощью комбинации указанных средств, или любым пригодным методом.

Как указано выше, материал, представляющий собой коллагеновую мембрану 10, содержит по меньшей мере один барьерный слой, имеющий по меньшей мере одну гладкую грань 16, которая ингибирует адгезию к ней клеток и выполняет роль барьера, препятствующего проникновению через него клеток (см. фиг.3). Кроме того, мембрана 10 имеет волокнистую грань 18, находящуюся на противоположной стороне относительно гладкой грани 16, причем волокнистая грань позволяет клеткам прорастать через нее. Синовиальные клетки 20 могут контактировать с волокнистой гранью 18 и мигрировать в мембрану, способствуя заживлению разрыва.

В одном из вариантов осуществления изобретения применяют материал, представляющий собой коллагеновую мембрану, где в мембрану и/или волокнистую грань импрегнированы хондроциты, клетки, сходные с синовиальными фибробластами, мезенхимальные стволовые клетки, один или несколько типов гликозаминогликанов и/или один или несколько факторов роста. Примерами пригодных гликозаминогликанов являются гиалуроновая кислота, хондроитин-6-сульфат, кератинсульфат, дерматансульфат или т.п. Пригодные факторы роста включают (но не ограничиваясь ими) перечисленные ниже факторы. Трансформирующий фактор роста бета (TGF-бета) усиливает синтез протеогликанов фиброхондроцитами, выделившимися из различных секций менисков, в зависимости от дозы. Человеческий тромбоцитарный фактор роста (PDGF-AB), фактор роста гепатоцитов (HGF) и костный белок-2, участвующий в морфогенезе (ВМР-2), усиливают синтез ДНК в клетках мениска. Кроме того, BMP-2, инсулинподобный фактор роста 1 (IGF-1) и эпидермальный фактор роста (EGF) стимулируют миграцию бычьих фиброхондроцитов из различных частей менисков. Можно применять также остеогенный белок 1 (ОР-1).

В настоящем изобретении предложена гладкая барьерная грань 16 в мембране 10, которая защищает область хирургического вмешательства от врастания нежелательных клеток в процессе заживления, и волокнистая грань 18, стимулирующая рост клеток-восстановителей, примыкающих к разрыву. Материал, представляющий собой коллагеновую мембрану 10, подвергается постепенной резорбции в организме пациента, что устраняет какую-либо необходимость удаления хирургическим путем мембраны после заживления.

Хотя изобретение было подробно описано, подразумевается, что описание и прилагаемые чертежи не направлены на ограничение объема изобретения.

Ниже изобретение более подробно проиллюстрировано с помощью примера, не ограничивающего объем изобретения.

Пример 1

Применение мембраны CHONDROGIDE^® для лечения разрывов мениска

Эксперименты in vitro

Мембрану ChondroGide^® можно накладывать на разорванный мениск для облегчения его восстановления. Клетки, участвующие в процессе восстановления разорванного мениска, происходят из окружающей синовиальной ткани. Помимо того что они участвуют в восстановительном процессе в разорванном мениске, синовиальные клетки обладают способностью расщеплять соединительные ткани и сокращаться. Мембрана ChondroGide^® должна обеспечивать следующие функции: (1) направлять синовиальные клетки в область разрыва мениска, служа в качестве каркаса, по которому могут мигрировать клетки, и (2) удерживать клетки в области повреждения в течение восстановительного процесса. Мембрана ChondroGide^® способна также сохранять свою целостность при контакте с синовиальной тканью, и она служит также в качестве матрицы, в который могут мигрировать синовиальные клетки. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что хотя синовиальная ткань может расщеплять каркасы из бычьего коллагена типа I, она не расщепляет ChondroGide^® и мембрана ChondroGide^® сохраняет свои размер и форму несмотря на сокращение синовиальной оболочки. Кроме того, клетки из синовиальной оболочки могут мигрировать в ChondroGide^®.

В одном экспериментальном исследовании образцы козлиной синовиальной оболочки диаметром 8 мм помещали на мембраны ChondroGide^® и на обычный каркас из бычьего коллагена типа I. После 7-дневного опыта in vitro образцы синовиальной оболочки, которые культивировали на ChondroGide^® и непосредственно на планшете для культуры ткани, сократились до примерно ¹/₂ первоначального размера. Важно отметить, что ChondroGide^® сохранила свои первоначальные размеры и форму и не подверглась расщеплению синовиальной оболочкой. В качестве контроля аналогичные образцы синовиальной ткани культивировали на каркасе из бычьего коллагена типа I. Образцы синовиальной ткани в этих культурах также сокращались. Результаты показали, что синовиальные клетки всего лишь за 24 ч расщепляли каркас из известного из существующего уровня техники коллагена типа I и в результате этого некоторые из образцов синовиальной оболочки были вытеснены из каркаса. Сходное расщепление каркаса из бычьего коллагена типа I было обнаружено после культивирования в течение 48 ч.

Результаты гистологических исследований свидетельствуют о том, что клетки из синовиальной оболочки могут мигрировать в мембраны ChondroGide^®. После культивирования в течение 21 дня клетки из образцов синовиальной ткани мигрируют из синовиальной оболочки в ChondroGide^®. Синовиальные клетки можно обнаруживать в мембране ChondroGide^®.

Изобретение относится к медицине и может быть применимо для репарации разрыва мениска у индивидуума. Изготавливают из коллагеновой мембраны пластину, пластина имеет с одной стороны гладкую барьерную поверхность, которая препятствует адгезии клеток к ней и препятствует проникновению клеток через нее, и указанная пластина имеет со стороны, противоположной гладкой барьерной поверхности, волокнистую поверхность, которая позволяет клеткам прорастать через нее, коллаген состоит преимущественно из коллагена I. Фиксируют пластину поверх разрыва мениска таким образом, чтобы ее волокнистая поверхность была обращена к разрыву мениска. Способ позволяет ускорить заживление разрыва мениска. 17 з.п. ф-лы, 3 ил.

1. Способ репарации разрыва мениска у индивидуума, заключающийся в том, что из материала, представляющего собой коллагеновую мембрану, изготавливают пластину, где пластина имеет с одной стороны гладкую барьерную поверхность, которая препятствует адгезии клеток к ней и препятствует проникновению клеток через нее, и где указанная пластина имеет со стороны, противоположной гладкой барьерной поверхности, волокнистую поверхность, которая позволяет клеткам прорастать через нее, где коллаген состоит преимущественно из коллагена I, и пластину из материала, представляющего собой коллагеновую мембрану, фиксируют поверх разрыва мениска таким образом, чтобы ее волокнистая поверхность была обращена к разрыву мениска.

2. Способ по п.1, в котором волокнистая поверхность находится в контакте с синовиальной жидкостью в организме индивидуума.

3. Способ по п.1, в котором дополнительно фиксируют вторую пластину из материала, представляющего собой коллагеновую мембрану, на противоположной стороне разрыва мениска таким образом, чтобы волокнистая поверхность второй пластины была обращена к разрыву мениска, в результате чего разрыв мениска находится между обеими пластинами из материала, представляющего собой мембрану.

4. Способ по п.1, в котором материал, представляющий собой коллагеновую мембрану, фиксируют поверх разрыва мениска с помощью швов, физиологически приемлемого адгезива или с помощью комбинации этих средств.

5. Способ по п.4, в котором адгезив представляет собой фибриновый клей.

6. Способ по п.1, в котором коллаген мембраны состоит более чем примерно на 60 мас.% из коллагена типа I.

7. Способ по п.1, в котором коллаген мембраны состоит более чем примерно на 70 мас.% из коллагена типа I.

8. Способ по п.1, в котором коллаген мембраны состоит более чем примерно на 80 мас.% из коллагена типа I.

9. Способ по п.1, в котором коллаген мембраны состоит более чем примерно на 90 мас.% из коллагена типа I.

10. Способ по п.1, в котором материал коллагеновой мембраны получают из организма свиньи или быка.

11. Способ по п.10, в котором материал коллагеновой мембраны получают из мембраны брюшины.

12. Способ по п.11, в котором мембрана брюшины представляет собой мембрану брюшины свиньи.

13. Способ по п.12, в котором коллаген, из которого сделана пластина, состоит примерно на 95% из коллагена типа I.

14. Способ по п.13, в котором коллаген, из которого сделана пластина, состоит примерно на 5% из коллагена типа III.

15. Способ по п.1, в котором пластина имеет в сухом состоянии толщину, составляющую примерно от 0,1 до 1 мм.

16. Способ по п.1, в котором в барьерный слой, матриксный слой или оба слоя импрегнирован один из типов хондроцитов, клеток, сходных с фибробластами, мезенхимальных стволовых клеток, по меньшей мере один гликозаминогликан, по меньшей мере один фактор роста или их смесь.

17. Способ по п.16, в котором гликозаминогликан представляет собой гиалуроновую кислоту, хондроитин-6-сульфат, кератинсульфат или дерматансульфат.

18. Способ по п.16, в котором по меньшей мере один фактор роста представляет собой трансформирующий фактор роста бета, человеческий тромбоцитарный фактор роста, фактор роста гепатоцитов, костный белок-2, участвующий в морфогенезе, инсулинподобный фактор роста 1, эпидермальный фактор роста, остеогенный белок 1 или их смесь.