СПОСОБ УЛЬТРАЗВУКОВОЙ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОНСЕРВАТИВНОЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ Российский патент 2007 года по МПК A61B8/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к диагностике патологических изменений в организме с использованием ультразвуковых волн, и может быть использовано для оценки эффективности консервативной противоопухолевой терапии.

В настоящее время в практике лечения онкологических заболеваний в большинстве случаев используют различные варианты консервативной терапии в качестве самостоятельного лечения или в сочетании с оперативным воздействием. К вариантам консервативной терапии относятся лучевое воздействие, химиотерапия, фотодинамическая терапия и др. Для данной ситуации весьма актуальной становится задача оценки эффективности консервативной противоопухолевой терапии и правильный выбор тактики дальнейшего лечения опухолевого процесса. Эффективным инструментом для решения данной задачи является способ УЗИ, при котором объектом исследования является как опухолевая ткань, так и опухолевые сосуды.

Известен способ ультразвуковой диагностики индивидуальной чувствительности резидуальных опухолей яичников к химиотерапии, заключающийся в том, что до операции выполняют комплексное УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства, органов малого таза, выявляют локализацию, размеры, структуру опухолей яичников, уточняют особенности магистральной гемодинамики и опухолевой ангиоархитектоники. Затем на разных этапах противоопухолевой терапии производят ультразвуковой мониторинг в том же объеме, что и до операции, проводят сопоставление с результатами предыдущих протоколов УЗИ и по результатам диагностируют чувствительность опухолей к проводимой химиотерапии (патент РФ №2239362, публ. 10.11.2004, Бюл. №31). Недостатком известного способа является то обстоятельство, что исследование цветовых локусов путем цветного доплеровского картирования и энергетического доплеровского картирования осуществляют в 2-х мерном изображении. Таким способом затруднительно оценить полный объем сосудистого компонента опухоли. В силу отсутствия количественных характеристик известный способ не может предоставлять объективные критерии динамики опухолевого процесса на всех этапах мониторинга больного.

Наиболее близким к заявляемому изобретению способом того же назначения является способ ультразвуковой оценки эффективности противоопухолевой терапии при раке шейки матки, заключающийся в том, что проводят УЗИ до и после лечения, определяют размеры и объем тела матки и шейки матки, скорость кровотока и индекс резистенции в маточных артериях, количество сосудов в контрольном объеме, а также форму сосудов (RU 2221490, публ. 20.01.2004, Бюл. №2. Принят за прототип). Основным недостатком известного способа, препятствующим достижению указанных ниже лечебных результатов, является отсутствие четких критериев оценки результатов проведенного лечения. В известном способе оценивают большое количество параметров, изменения которых в сторону «известной нормы» принимаются в качестве показателя положительной динамики опухолевого процесса. В частности, уменьшение количества сосудов не свидетельствует об уменьшении васкуляризации, поскольку сосуды могут иметь различный калибр, быть более или менее извитыми и, соответственно, один сосуд может занимать больший или меньший объем в опухоли.

Заявляемое изобретение направлено на решение задачи оценки эффективности консервативной противоопухолевой терапии вне зависимости от места локализации и глубины залегания очага поражения.

Использование в клинической практике заявляемого способа позволяет достичь нескольких технических (лечебных) результатов:

- повышение объективности оценки результатов проведенного лечения;

- получение дополнительного критерия для выбора тактики дальнейшего лечения;

- возможность дифференцирования остаточных опухолей.

Указанные лечебные результаты при осуществлении изобретения достигаются за счет того, что так же, как в известном способе ультразвуковой оценки эффективности противоопухолевой терапии, определяют объем очага поражения и количественные параметры кровеносных сосудов опухоли после и до лечения. Особенность изобретения заключается в том, что до начала консервативного лечения определяют объем опухоли, суммарный объем сосудов опухоли и вычисляют коэффициент васкуляризации опухоли как отношение суммарного объема сосудов опухоли к объему опухоли. Вычисляют коэффициент васкуляризации опухоли после лечения. По соотношению коэффициентов васкуляризации опухоли после и до лечения (коэффициент динамики васкуляризации) оценивают эффективность проведенной консервативной противоопухолевой терапии. Соотношение менее 1 свидетельствует об эффективности проведенного лечения, соотношение, близкое к 1, свидетельствует о стабилизации процесса, при соотношении больше 1 делают вывод о прогрессировании опухолевого процесса.

Сущность изобретения заключается в следующем.

Важным критерием при динамическом наблюдении в процессе консервативного лечения является истинный объем опухоли V_t, поскольку изменение в ту или иную сторону может служить показателем эффективности проводимой терапии. При реализации заявляемого изобретения используют специально разработанную компьютерную программу определения истинного объема опухоли, состоящую в следующем. Алгоритм выделения интересующего объема предусматривает поиск и селекцию интересующего контура, выделение его вместе с внутренним объемом и прослеживание близкого по характеристикам контура на всей последовательности срезов. В связи с тем, что ультразвуковое изображение формируется как суперпозиция отражений волнового пакета от локальных неоднородностей объема, селекция границы предусматривает локальную деконволюцию и замену волнового образа границы на ее однократное отображение.

В настоящее время в медицинской практике используются лишь приблизительные градации для оценки степени васкуляризации опухоли: слабо, умеренно, сильно васкуляризированная и т.п. Авторами заявляемого изобретения предложен для использования в лечебной практике объективный критерий для оценки степени васкуляризации каждого конкретного опухолевого образования. А именно: коэффициент васкуляризации опухоли K_vas как отношение суммарного объема сосудов опухоли V_vas к общему объему опухоли V_t.

K_vas=V_vas/V_t.

По соотношению коэффициентов васкуляризации опухоли после V_vas1 и до лечения K_vas рассчитывают коэффициент динамики васкуляризации K_vas1/K_vas и оценивают эффективность проведенной консервативной противоопухолевой терапии. Изменение коэффициента васкуляризации после и до курса консервативной терапии отражает изменение не только количества сосудов опухоли, но и их качества (диаметр, степень извитости, элементы патологической опухолевой архитектоники). Соотношение менее 1, даже при отсутствии уменьшения объема опухоли, свидетельствует об эффективности проведенного лечения вследствие того, что уменьшение размеров опухоли может «запаздывать» даже при эффективной терапии. Кроме того, в результате лучевой терапии, помимо уменьшения объема опухоли, часто происходит ее фиброзирование с образованием так называемой осиной опухоли. Известные способ диагностики не всегда имеют возможность, однозначно определить, является ли новообразование узловым фиброзом или живой опухолевой тканью. Расчет коэффициента динамики васкуляризации может способствовать уточнению диагноза, является объективным критерием для предварительной оценки эффективности проведенной консервативной терапии и выработки тактики дальнейшего лечения.

Значение коэффициента динамики васкуляризации, близкое к 1, свидетельствует о стабилизации процесса.

При выявлении коэффициента динамики васкуляризации больше 1 возможен вывод о прогрессировании опухолевого процесса.

Способ осуществляют следующим образом.

Пациенту на первом этапе обследования выполняют ультразвуковую диагностику высокочастотным датчиком путем плавного и равномерного изменения положения датчика. Длину волны УЗ-воздействия выбирают в зависимости от глубины залегания очага патологии. При наличии патологии полого органа используют эндоскопический ультразвуковой датчик. Путем суммирования последовательной записи УЗ-срезов в режиме реального времени выполняют трехмерную (3Д) реконструкцию области опухолевого поражения в серошкальном изображении.

На втором этапе производят 3Д виртуальную реконструкцию полученного блока с дифференцированием здоровой и пораженной ткани, с использованием искусственного их окрашивания в разные цвета и эффекта полупрозрачности здоровой ткани. Определяют истинный объем опухоли V_t в соответствии с изложенной выше методикой.

Затем повторно выполняют трехмерную (3Д) реконструкцию области опухолевого поражения с использованием последовательной записи УЗ-срезов в режиме энергетического доплеровского картирования (ЭДК) с удалением серошкального изображения и визуализацией опухолевых сосудов.

В соответствии со специально разработанной компьютерной программой определяют суммарный объем опухолевых сосудов V_vas.

Вычисляют коэффициент васкуляризации опухоли как отношение суммарного объема опухолевых сосудов к истинному объему опухоли K_vas=V_vas/V_t.

По окончании назначенного курса консервативного лечения (химиотерапия, лучевая терапия, фотодинамическая терапия и т.д.) проводят исследование той же зоны в тех же режимах, что и до лечения. Определяют объем опухоли после лечения V_t1, суммарный объем опухолевых сосудов после лечения V_vas1, вычисляют коэффициент васкуляризации опухоли после проведенного консервативного лечения K_vas1=V_vas1/V_t1.

Полученные данные сохраняют в компьютерном виде, что позволяет в дальнейшем пересмотр полученных данных, их постобработку.

По соотношению коэффициентов васкуляризации опухоли после и до лечения (коэффициент динамики васкуляризации) оценивают эффективность проведенной консервативной противоопухолевой терапии.

Клинические примеры.

1. Больная Б., 43 года, история болезни ПА-4903. Диагноз: рак шейки матки IIIв ст.(T2aN1M0) 26.10.2005 г.

26.10.2005 г. 1-е УЗИ печени, почек, брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза, вагинальный датчик. Шейка матки полностью замещена гипоэхогенной бугристой опухолью, без признаков вовлечения стенок влагалища и параметриев, опухоль вдается в просвет влагалища. Объем опухоли шейки матки V_t=138,65 см³. Опухоль богато кровоснабжается (типичный для рака шейки матки симптом «полыхающего костра»), суммарный объем опухолевых сосудов V_vas=98,72 см³.

Коэффициент васкуляризации K_vas=0,712.

В остальном - в осмотренных областях без видимых патологических изменений. Заключение: эхографическая картина рака шейки матки.

Гистологическое исследование: фрагменты фиброзной ткани с разрастаниями низкодифференцированного плоскоклеточного рака.

На первом этапе проведена системная химиотерапия: 1-й курс - с 31.10. по 07.11.05, 2-й курс - с 28.11. по 02.12.05 по схеме: гикамтин (топотекан) ОД 11 мг, цисплатин ОД 110 мг.

12.12.2005 г. 2-е УЗИ печени, почек, брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза, вагинальный датчик. В целом эхографическая картина прежняя, объем опухоли V_t1=133,12 см³, V_t1/V_t=0,96; суммарный объем опухолевых сосудов V_vas1=96,18 см³.

Коэффициент васкуляризации K_vas1=0,723.

Коэффициент динамики васкуляризации K_vas1/K_vas=1,02. Значение коэффициента динамики васкуляризации близко к 1.

Заключение: эхографическая картина рака шейки матки, без существенной динамики по сравнению с предыдущим исследованием.

Объем опухоли изменился несущественно, отсутствие динамики процесса подтверждено стабильностью коэффициента васкуляризации.

Далее проведен курс предоперационной внутриполостной гамматерапии: РОД 3/5 Гр, СОД 33,5 Гр контактно к опухоли, СОД 14 Гр, в точке А на фоне локальной гипертермии, монохимиотерапии, гормонотерапии.

16.01.2006. 3-е УЗИ печени, почек, брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза, вагинальный датчик. В целом эхографическая картина прежняя, объем опухоли V₁₂=139,42 см³, суммарный объем опухолевых сосудов V_vas2=101,34 см³. V_t2/V_t1 1,05, V_t2/V_t=1,01.

Коэффициент васкуляризации K_vas2=0,727.

Коэффициент динамики васкуляризации K_vas2/K_vas1= 1,01.

Коэффициент динамики васкуляризации K_vas2/K_vas=1,02.

Заключение: эхографическая картина рака шейки матки, без существенной динамики по сравнению с предыдущими исследованиями.

Как и после химиотерапии, нет заметного изменения объема опухоли. Отсутствие динамики процесса подтверждено стабильностью коэффициента васкуляризации.

Сравнение объема опухоли после химиотерапии и предоперационной ВПГТ и до лечения, а также определение коэффициента динамики васкуляризации после химиотерапии и предоперационной ВПГТ и до лечения свидетельствуют о стабилизации опухолевого процесса.

17.01.06. - Операция: расширенная экстирпация матки с придатками.

Морфологическое исследование: Малодифференцированный плоскоклеточный рак шейки матки с лечебным патоморфозом 1-ой степени, наличием ограниченных участков с лечебным патоморфозом 2-ой степени в виде дистрофических изменений клеток опухоли, очагов некроза. В одном из трех исследованных лимфоузлов обтураторной клетчатки справа микрометастаз плоскоклеточного рака. В одном из 6 лимфоузлов обтураторной клетчатки слева метастаз рака с частичным замещением без выхода за пределы капсулы.

Таким образом, данные УЗИ (отсутствие динамики объема опухоли и коэффициента васкуляризации после химиотерапи и предоперационной лучевой терапии) было подтверждено данными морфологического исследования - минимальная выраженность (1-ая степень) лечебного патоморфоза.

2. Больная Е., 40 лет, история болезни РА-1309. Диагноз: рак шейки матки II стадии, T2NxM0, смешанная форма роста, правосторонний параметральный вариант.

Гистологическое исследование - инвазивный плоскоклеточный рак с наклонностью к ороговению.

10.03.2006 г. 1-е УЗИ печени, почек, брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза, вагинальный датчик. Шейка матки увеличена, замещена опухолью, объем опухоли V_t=70,71 см³, справа от шейки гиперэхогеный инфильтрат 24х15х21 мм. Опухоль богато кровоснабжается (типичный для рака шейки матки симптом «полыхающего костра»), суммарный объем опухолевых сосудов V_vas=46,11 см³.

Коэффициент васкуляризации K_vas=0,652.

В остальном - в осмотренных областях без видимых патологических изменений. Заключение: эхографическая картина рака шейки матки, правосторонний параметральный вариант.

С 28.03 по 21.04.2006 г. проведен первый этап химиолучевого лечения: 5-фторурацил по 500 мг в/в - 5 дней (ОД=2,5 г), через два дня - цисплатин по 30 мг в/в в течение 3-х дней (ОД=90 мг) с гипергидратацией и латраном. Одновременно с введением цисплатина начата дистанционная гамматерапия по схеме динамического фракционирования на аппарате РОКУС-АМ на область малого таза методом двухосевой ротации, расстояние между осями качания 6 см, угол вращения 200°, поле 6×18 см, РОД в т.т. А - 4 Гр × 3 дня, затем по 2,5 Гр до СОД 24,5 Гр. В этих условиях присоединена внутриполостная гамматерапия и дальнейшее наружное облучение продолжено до СОД 29,5 Гр. Внутриполостная гамматерапия проведена на шланговом аппарате ГАММАМЕД в количестве двух сеансов, РОД в т.т.А-5 Гр, ритм облучения - 2 раза в неделю. Полученные суммарные

- очаговые дозы (Гр):т.т.Ат.т.Вмоч.пузырьпр.кишка- От внутриполостной гамматерапии10454- От дистанционной гамматерапии29,5271218- Всего39,5311722

18.04.2006 г. 2-е УЗИ печени, почек, брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза, вагинальный датчик. Шейка матки прежних размеров, объем опухоли V_t1=65,94 см³, справа от шейки гиперэхогеный инфильтрат прежних размеров. Опухоль богато кровоснабжается, суммарный объем опухолевых сосудов

V_vas1=32,79 см³.

Коэффициент васкуляризации K_vas1=0,497.

В остальном - в осмотренных областях без видимых патологических изменений. V_t1/V_t=0,93.

Коэффициент динамики васкуляризации K_vas1/K_vas=0,76.

Заключение: эхографическая картина рака шейки матки, правосторонний параметральный вариант. Размеры опухоли уменьшились незначительно, однако отмечается положительная динамика - уменьшение кровотока в опухоли.

Значение коэффициента динамики васкуляризации значительно менее 1, что позволяет сделать вывод об эффективности лечения (запаздывание уменьшения размеров опухоли нередко при эффективном лучевом лечении и химиотерапии).

Дальнейшее лечение - фиксированная госпитализация для проведения второй половины химиолучевого лечения по расщепленному курсу.

3. Больной Н., 83 г., история болезни ПА-4936, диагноз - рак желудка IIIa стадия (T3N1M0) Гистологическое исследование - умеренно дифференцированная аденокарцинома. Эндоскопически (15.12.05) - рак желудка, смешанная форма роста, субтотальное поражение желудка (от свода до антрального отдела, без вовлечения последнего).

19.12.2005 г. 1-е УЗИ печени, брюшной полости (трансабдоминальное), чреспищеводное УЗИ. Стенка желудка от свода до антрального отдела выглядит гипоэхогенной, утолщенной до 13 мм максимально, слои стенки не прослеживаются, наружный контур стенки нечеткий. Антральный отдел интактен. Объем желудка уменьшен. В проекции малого сальника гипоэхогенные зоны 6х6х7 мм и 8х5х6 мм, у большой кривизны желудка гипоэхогенная зона 10х7х9 мм. Опухоль умеренно васкуляризирована.

Объем опухоли V_t=221,15 см³, суммарный объем опухолевых сосудов V_vas=57,07 см³.

Коэффициент васкуляризации K_vas=0,258.

В остальном в осмотренных областях без видимых патологических изменений.

Заключение: эхографическая картина рака желудка, субтотальное поражение, признаки инвазии всех слоев, выхода опухоли на серозную оболочку, метастатическое поражение лимфоузлов в области малого сальника и у большой кривизны желудка.

Больному выполнены три курса химиотерапии по схеме ELF (с 20.12. по 22.12.05 г., с 23.01. по 25.01.06 г. и с 20.02. по 22.02.06 г.).

27.02.06 г. Контрольная гастроскопия - картина без существенной динамики. 01.03.2006 г. Второе УЗИ печени, брюшной полости (трансабдоминальное), чреспищеводное УЗИ. При контрольном УЗИ картина в целом без динамики, объем опухоли V_t1=229,76 см³, отмечается усиление васкуляризации опухоли, суммарный объем опухолевых сосудов V_vas1=72,54 м³; V_t1/V_t= 1,04.

Коэффициент васкуляризации K_vas1=0,316.

Коэффициент динамики васкуляризации K_vas1/K_vas=1,22.

Заключение: эхографическая картина отрицательной динамики в виде усиления васкуляризации опухоли.

Хотя отчетливого увеличения опухоли не было выявлено, коэффициент динамики васкуляризации, существенно больший единицы (1,22), позволил предсказать прогрессирование опухолевого процесса.

В связи с сопутствующими заболеваниями схема лечения осталась без изменений, пациенту проведен еще курс химиотерапии по схеме ELF (с 22.03. по 24.03.06 г.).

При контрольной гасроскопии (19.04.06 г.) и УЗИ (21.04.06 г.) - прогрессирование процесса, опухоль переходит на антральный отдел желудка, пилорический канал, основание луковицы двенадцатиперстной кишки.

При контрольной гасроскопии (19.04.06 г.) и третьем УЗИ печени, брюшной полости (трансабдоминально), а также при чреспищеводном УЗИ (21.04.06 г.) - прогрессирование процесса, опухоль переходит на антральный отдел желудка, пилорический канал, основание луковицы двенадцатиперстной кишки.

Усиление васуляризации опухоли явилось первым признаком, позволившим предположить прогрессирование процесса и сделать предположение о неэффективности проводимой терапии. При контрольном исследовании отрицательная динамика была зафиксирована уже с использованием стандартных методов диагностики.

Таким образом, заявляемый способ обладает значительными преимуществами по сравнению с известными способами того же предназначения и отвечает критериям патентоспособности.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для оценки эффективности консервативной противоопухолевой терапии. Перед началом консервативного лечения определяют объем опухоли, суммарный объем сосудов опухоли, вычисляют коэффициент васкуляризации опухоли как отношение суммарного объема сосудов опухоли к объему опухоли. По тем же принципам вычисляют коэффициент васкуляризации опухоли после лечения. По соотношению коэффициентов васкуляризации опухоли после и до лечения - коэффициенту динамики васкуляризации оценивают эффективность проведенной консервативной противоопухолевой терапии. Соотношение менее 1 свидетельствует об эффективности проведенного лечения, соотношение больше 1 - о прогрессировании опухолевого процесса. Способ позволяет повысить объективность оценки результатов проведенного лечения, получить дополнительный критерий для выбора тактики дальнейшего лечения, дает возможность дифференцирования остаточных опухолей.

Способ ультразвуковой оценки эффективности консервативной противоопухолевой терапии, включающий определение объема очага поражения и количественных параметров кровеносных сосудов опухоли после и до лечения, отличающийся тем, что до начала консервативного лечения определяют объем опухоли, суммарный объем сосудов опухоли, вычисляют коэффициент васкуляризации опухоли как отношение суммарного объема сосудов опухоли к объему опухоли, вычисляют коэффициент васкуляризации опухоли после лечения, по соотношению коэффициентов васкуляризации опухоли после и до лечения - коэффициент динамики васкуляризации, оценивают эффективность проведенной консервативной противоопухолевой терапии: при соотношении менее 1 делают вывод об эффективности проведенного лечения, а при соотношении больше 1 - о прогрессировании опухолевого процесса.