СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ Российский патент 2011 года по МПК A61B10/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано в прогнозировании эффективности лечения асцитной формы рака яичников.

Известно, что опухолевые процессы, сопровождающиеся накоплением асцита, относятся к прогностически весьма неблагоприятным, а состояние больных оценивается как наиболее тяжелое. Одной из сторон глубоких нарушений гомеостаза жидких сред организма при асцитных формах рака яичников является транслокация из крови альбуминовой фракции белка в свободную асцитическую жидкость, возникновение гипопротеинемии, накопление токсинов. Кроме того, ситуация потери сывороточного альбумина крови, как одной из основных мишеней для связывания и переноса химиопрепаратов, усугубляется недостатками парентерального введения раствора альбумина (аллергические реакции вплоть до отека легких).

С учетом патогенетически обоснованного применения в РНИОИ технологий биотерапии рака на естественных аутосредах организма (кровь, лимфа, плазма, костно-мозговая взвесь, аутоплевральная жидкость) академиком Ю.С.Сидоренко было предложено логичное решение проведения внутрибрюшинной химиотерапии рака яичников на белковом концентрате асцитической жидкости, получаемой путем фильтрационной детоксикации. Этот метод дает возможность возвращать в организм собственный белок, потерянный при эвакуации экссудата из брюшной полости. Кроме того, при экстракорпоральной инкубации белкового концентрата асцитической жидкости с цитостатиками реализуется полноценное связывание препарата с молекулами белка.

Таким образом, благодаря предложенному способу решаются две важнейшие технологические задачи: компенсаторная и транспортная. Кроме того, извлеченный из организма опухоленосителя асцит в процессе аппаратной обработки приобретает новый статус бесклеточного белкового концентрата. Возникает закономерный вопрос, сохраняется ли при этом индивидуальная информация об организме и опухоли, глубине патологических изменений и прогнозе на выздоровление? Может ли являться источником такой информации структура твердотельной пленки белкового концентрата асцитической жидкости, и сопоставима ли она с морфоструктурой сыворотки крови как дублера трансляции в жидкие среды онкопатических изменений в организме? Какова прогностическая значимость обоих критериев в оценке состояния организма при различной эффективности лечения?

Наиболее полный анализ структуры высокодинамичных жидкостных систем организма (сыворотка крови, моча, ликвор, слезная и синовиальная жидкость и др.) дан академиком В.Н.Шабалиным и проф. С.Н.Шатохиной в монографии «Морфология биологических жидкостей человека» (М., 2001, «Хризостом», 303 с.). Раскрывая клинико-диагностическое значение процессов самоорганизации твердотельных пленок биологических жидкостей в интегральной системе метаболизма, авторы предлагают простой метод клиновидной дегидратации, позволяющий оценить системные, подсистемные и локальные признаки структуропостроения биожидкости при их дегидратации в условиях нормы и патологии. Так, первый уровень системной организации представлен формированием на поверхности капли, высохшей в результате свободного испарения воды, круговых концентрационных волн белков и солей, которые при патологии характеризуются аномалиями ритма. Дальнейшее испарение приводит к свертыванию молекул белка, растяжению и сжатию пленки и образованию трещин. Их расположение определяет типы фаций - радиальный, частично-радиальный (нормотипы), иррадиальный, циркулярный и двойная фация (патологические типы). Подсистемная организация связана с появлением отдельностей - участков, ограниченных трещинами, и конкрециями - круговых зон солей и белков внутри отдельности. Наконец, определены маркеры патологических процессов - закристаллизованные конечные и промежуточные продукты метаболизма, неуправляемого протеолиза, деструкции тканей, токсины, гидроперекиси липидов, фенолы и т.д., образующие специфические для каждой патологии структуры («языки Арнольда» и «ковры Серпинского» при воспалении, структуры «жгутов» при гипоксии, «токсические бляшки» - при интоксикации, структуры «листа» - склерозирование и т.д.). Исследованы фации сыворотки крови, мочи, слезной жидкости в плане диагностики различных заболеваний, особенно мочекаменной болезни, катаракты, кандидомикоза, нарушений мозгового и периферического кровообращения. В то же время данные об изменениях морфоструктуры при онкопатологии ограничиваются описанием изменений состава кристаллов (базисные, вторичные, атипичные) и сохранения аморфизации фаций. Поскольку состояние образцов сыворотки крови с полной утратой системной организации не менялось после лечения, это свидетельствовало о сохранении декомпенсированного гомеостаза у больных с III-IV стадией злокачественного процесса различной локализации. При этом не проводилось изучения процессов самоорганизации биожидкостей, находящихся в непосредственном контакте с опухолью и ее метастазами (асцитная форма рака яичников, плевральная жидкость и т.д.).

В связи с этим остается актуальной проблема поиска особенностей структуропостроения фаций не только сыворотки крови, но и жидкостей, продуцируемых и накапливаемых в организме в процессе злокачественного роста, добиваясь при этом выявления прогностических признаков структурного соответствия на надмолекулярном уровне при развитии опухоли и ее лечении.

Вопрос о том, имеют ли онкопатологические изменения белков плазмы крови какое-либо отношение к самоорганизации биологических систем, поднимался в работе Е.Рапис («Изменение физической фазы неравновесной пленки комплекса белков плазмы крови у больных карциномой». - Журнал технической физики, 2002. Т.72, вып.4. - С.139-142). Относя это исследование к прототипу, нужно указать, что автор провел сопоставление морфологической картины твердотельных пленок плазмы крови у доноров и пациентов с метастатической карциномой (грудной железы, шейки матки, легких). Выявлены нарушения динамики процесса самосборки пленок белка с изменением видов симметрии, появлением твердых кристаллов и увеличением времени сохранения фазы жидких кристаллов. Предлагая новый диагностический тест для выявления метастазирования карциномы, автор сама признает, что проведены только феноменологические исследования, однако даже качественные данные убеждают в наличии связи онкопатологии с динамикой фазового перехода белков высыхающей плазмы крови больных.

Предложенная методика визуальной оценки состояния белков при метастазированном раке действительно обогащает морфологию жидкости сведениями о возможном опухолевом генезе свободной жидкокристаллической фазы белков, играющей, как известно, важную роль в системе клеточных коммуникаций в норме и поступающих в жидкие среды при разрушительном раковом процессе. Кроме того, указания на потерю симметрии, самоподобия, трехмерности, фрактальности с нарушением нуклеации и отсутствием адгезии с твердой подложкой согласуются со сведениями об аморфности фаций, т.е. утраты системой белковых молекул кооперативных взаимодействий на основе изменения аутоволновых свойств.

Однако, раскрывая физическую сторону событий на молекулярном уровне, особенно жидкокристаллических белков плазмы крови у больных карциномой, данная работа не учитывает сбоя разных уровней самоорганизации - системного, подсистемного, локального с тем, чтобы сопоставить выборки по количественным параметрам. В работе не содержатся сравнительные морфологические характеристики разных белоксодержащих биологических сред, включая высокобелковую асцитическую жидкость. Не рассмотрены прогностические аспекты поцессов самоорганизации биожидкости в плане эффективности проводимого противоопухолевого лечения, что вынуждает искать реальные источники биологической информации для оценки и прогноза эффекта терапии.

Целью изобретения является определение прогностических критериев эффективности лечения асцитной формы рака яичников по морфологической структуре белкового концентрата асцитической жидкости как компонента биохимиотерапии.

Поставленная цель достигается тем, что после эвакуации экссудата из брюшной полости и получения методом фильтрационной детоксикации белкового концентрата асцитической жидкости, используемого для экстракорпоральной инкубации с цитостатиками и проведения внутрибрюшинной химиотерапии, осуществляется предварительное определение типа структуропостроения твердотельной пленки (фации) концентрата и его устойчивость системных и подсистемных признаков, в результате чего устанавливается, что сохранение физиологически устойчивого радиального или частично радиального типа фации концентрата асцитической жидкости с формированием моно-морфных отдельностей и конкреций является прогностическим признаком максимальной действенности аутоасцитохимиотерапии - полной регрессии опухоли, патологически неустойчивый иррадиальный и циркулярный тип фации белкового концентрата с полиморфными структурами отдельностей и конкреций определяет прогноз эффективности лечения в виде частичной регрессии опухоли, а патологически устойчивая структура с иррадиальным, циркулярным типом и типом «двойной фации» без сохранения подсистемных признаков конкреций и отдельностей указывает на соответствие эффекту стабилизации опухолевого роста.

Изобретение «Способ прогнозирования эффективности противоопухолевого лечения» является новым, так как он неизвестен при прогнозировании эффективности лечения асцитной формы рака яичников.

Сравнение известных способов оценки твердотельного состояния жидких сред при онкопатологии и разработанного способа позволяет констатировать наличие новизны и отличий.

Новизна предлагаемого способа заключается в определении зависимости между исходной динамикой структурирования белкового концентрата асцитической жидкости и выраженностью непосредственного противоопухолевого эффекта лечения асцитной формы рака яичников. Подвергнутая фильтрационной детоксикации, асцитическая жидкость приобретает способность к восстановлению упорядоченного системного, подсистемного и локального структурирования, нормализации свойств белковых молекул и увеличению транслокации цитостатиков к органу-мишени, что оказывает выраженное действие на опухолевые клетки. Следовательно, если система белкового концентрата структурируется не полностью, и в ней сохраняются черты патологического полома, реализация полноценного эффекта ограничивается.

В открытых источниках информации России, стран СНГ и дальнего зарубежья аналогичного способа обнаружить не удалось.

Заявляемый способ является промышленно применимым, т.к. может быть воспроизведен и многократно повторен в специализированных онкологических учреждениях и клиниках общей лечебной сети.

«Способ прогнозирования эффективности противоопухолевого лечения» выполняется следующим образом.

Проводят оптическую визуализацию препаратов сыворотки крови и белкового концентрата асцитической жидкости, полученной из брюшной полости больных асцитной формой рака яичников и обработанной методом фильтрационной детоксикации. Вначале наносят пипеткой-дозатором на отдельные предметные стекла с лецитиновой подложкой по 3 капли белкового концентрата асцитической жидкости и сыворотки крови объемом 0,2 см³ и диаметром 5-7 мм, затем препараты высыхают при t=20-24°C в течение 18-22 часов в открытых комнатных условиях, огражденных от движения потоков воздуха. Полученные твердотельные образцы биожидкостей анализируют в проходящем поляризованном свете с помощью микроскопа Leica DMLS 2 при увеличении Х5, X10, Х40, Х90. Определяют признаки I уровня самоорганизации, включающие сохранность ауторитма круговых концентрационных волн с идентификацией морфотипа фации. Затем устанавливают состояние подсистемной организации по наличию отдельностей и конкреций и, наконец, анализируют локальные изменения - маркерные структуры патологических процессов. Все манипуляции и исследования полностью повторяют на 2-е сутки, после хранения биожидкостей при t=+4°C для заключения об устойчивости структуры фаций.

Сущность способа прогнозирования эффективности лечения асцитной формы рака яичников заключается в том, что если до начала лечения исходная структура белкового концентрата асцитической жидкости характеризуется устойчивым системным ауторитмом круговых концентрационных волн и радиальным или частично-радиальным морфотипом фации с формированием в краевой и промежуточной зонах подсистемы конкреций и отдельностей, то в результате лекарственного лечения, проводимого на основе связывания с такой высокоструктурированной биожидкостью, следует ожидать наиболее полной реализации противоопухолевого действия - регрессии опухоли с вероятностью 70% (р≤0,05). В случаях, когда устойчивость системы концентрационных волн нарушается, и формируется тип фации, сохраняющий не все элементы системной и подсистемной организации, а только единичные удлиненные трещины с радиальной симметрией, образующие аркады без последующей динамики формирования секторов, отдельностей и конкреций, т.е. демонстрируя незавершенное структуропостроение - эффект лечения может проявляться в форме частичной регрессии опухоли с вероятностью более 90% (р≤0,001). Наконец, при прогнозировании эффективности лечения по таким признакам морфоструктуры белкового концентрата асцитической жидкости, как сбой и аномалии ауторитма круговых концентрационных волн, наличие прикраевых укороченных трещин лучевого или аркадного типа, отсутствие отдельностей и конкреций, имеющим патологически устойчивый характер, следует ожидать стабилизации процесса роста опухоли с достоверной вероятностью 87% (р≤0,005).

В отличие от белкового концентрата асцитической жидкости, исходные образцы сыворотки крови при различных результатах лечения - полной регрессии и стабилизации опухолевого процесса обладали идентичными морфоструктурными характеристиками. К числу последних относились: 1) сбой основного ауторитма концентрационных волн; 2) формирование патологически устойчивых морфотипов - циркулярного, иррадиального типов или «двойной» фации с редкими трещинами без отдельностей и конкреций; 3) наличие комплекса маркеров патологических процессов, главным образом - интоксикации, гипоксии, склерозирования; 4) обнаружение большого количества «застеклованных» форм жидких кристаллов. Исходя из этого, дальнейшее рассмотрение исходной морфоструктуры сыворотки крови на уровне системной самоорганизации в качестве прогностического критерия эффективности лечения асцитической формы рака молочной железы было нецелесообразным.

Таким образом, сопоставительный анализ событий на надмолекулярном уровне (процессы кристаллизации белкового концентрата асцитической жидкости) и органном (ингибирование опухолевого роста при асцитной форме рака яичников) указывает на четкую взаимосвязь между уровнем самоорганизации асцитической жидкости и ее влиянием в качестве компонента химиотерапии на пролиферативные процессы в опухоли. Не ставя перед собой задачи раскрытия механизмов этого явления, все же полагаем уместным подчеркнуть важную роль физико-химических характеристик аутологичного белкового концентрата асцитической жидкости, включая осмотические, онкотические свойства и т.д., вплоть до аутоволновых параметров биомолекул, обеспечивающих возможность комплементарного и кооперативного поведения, согласованную кинетику упорядоченного структурирования. Согласно синергетике Пригожина в открытых системах трансляция таких взаимодействий способствует фазовому переходу в качественно иное состояние, сопровождающееся снижением энтропии, т.е. ограничением деструктивного влияния опухоли.

В доказательной исследовательской части изобретения, подтверждающей возможность прогнозирования эффективности лечения асцитной формы рака яичников приводим данные сопоставительного анализа структуры фаций белкового концентрата асцитической жидкости и сыворотки крови у 15 больных.

При анализе фаций сыворотки крови у больных распространенным раком яичников асцитной формы до лечения в подавляющем большинстве случаев ауторитм круговых концентрационных волн отсутствовал или проявлялся со значительными аномалиями - нарушением формы окружности, появлением гребней, высоко- и низкоамплитудных клиновидных натеков, слиянием или аннигиляцией ритмов. Суммарная частота нарушений системного аутоволнового ритма в фациях сыворотки крови превышала количество сохраненной структуры круговых волн в 9,9 раз, а процент с частично сохраненной - в 2,5 раза (табл.1).

Таблица 1. Состояние системного ритма фаций сыворотки крови и белкового концентрата асцитической жидкости у больных распространенным раком яичников, %. Системный ритм круговых концентрационных волн Сыворотка крови, n=15 Асцитическая жидкость, n=15 Выраженность системного ритма Сохранен 6,7 40,0** Частично сохранен 26,7 26,7 Аномалии ритма 6,7 13,3* Отсутствие ритма 60,0 20,0** Устойчивость системного ритма Физиологический устойчивый 0 33,3** Физиологический неустойчивый 6,7 6,7 Патологический устойчивый 86,7 46,7* Патологический неустойчивый 6,7 6,7 Примечание: отличия показателей выраженности и устойчивости системного ритма между фациями сыворотки крови и асцитической жидкости достоверны: * - р<0,05, ** - р<0,001.

При анализе фаций белкового концентрата асцитической жидкости оказалось, что сохранение системы круговых концентрационных волн наблюдается в 6 раз чаще, чем в сыворотке крови. При одинаковом уровне частично сохраненного ритма и повышении числа аномалий значительно уменьшается выявляемость фаций с отсутствием круговых концентрационных волн (табл.1). Снижение этого показателя в 3 раза свидетельствует о сохранении способности к разграничению молекул солей от органических молекул и формированию четких зон кристаллизации, разделенных зонами органических веществ, энергетическая активность и устойчивость к патологическим влияниям (токсины, лекарственные средства) которых определяют синхронизированные изменения пространственного распределения.

Таким образом, становится очевидным различие в формировании первого уровня самоорганизации между фациями крови и асцитической жидкости, структура белкового концентрата которой демонстрирует восстановление круговой симметрии.

После сопоставления фаций обеих жидкостей через 1 сутки после хранения в холодовых условиях (+4°С) была определена способность к сохранению структуры, т.е. устойчивость. Судя по данным табл.1., физиологически устойчивый системный ритм фаций сыворотки крови не встречался ни в одном случае. В единичных случаях были выявлены физиологическое и патологическое неустойчивые состояния. В то же время к патологически устойчивому варианту системного ритма относилось абсолютное большинство фаций сыворотки крови. Это означало, что нарушения системной организации сыворотки, анализируемой в день забора крови, не имели каких-либо расхождений со структурой фации, полученной спустя сутки. Эти данные служили важной информацией об устойчивости патогенетических механизмов опухолевой болезни в виде стабилизации нарушений гомеостаза и невозможности прогноза лечения.

В отличие от сыворотки крови состояние системной организации белкового концентрата асцитической жидкости демонстрировало иную динамику. Наиболее существенные различия проявились по формированию устойчивых состояний. При этом уровень физиологически устойчивого ритма, который в сыворотке крови не определялся вообще, был характерен для каждой третьей фации белкового концентрата асцита. Реципрокно изменилась частота выявления патологически устойчивого системного ритма. По сравнению с сывороткой крови его показатели снизились в 2 раза. Это характеризовало позитивные изменения в концентрате асцитической жидкости, которые через сутки выдержки при 4°С демонстрировали признаки симметрии, упорядоченности и завершенности структуропостроения при переходе в твердотельное состояние.

При анализе морфотипов фаций сыворотки крови больных распространенным раком яичников было установлено превышение в 4 раза патологического типа фаций над нормотипом (табл.2).

Таблица 2 Типы системного структуропостроения фаций сыворотки крови и белкового концентрата асцитической жидкости у больных распространенным раком яичников, %. Тип фации Сыворотка крови Асцитическая жидкость Радиальная 0 46,7** Частично-радиальная 20,0 26,7 Иррадиальная 20,0 20,0 Циркулярная 46,7 6,7** Двойная 13,3* 0 Примечание: отличия показателей выраженности и устойчивости системного ритма между фациями сыворотки крови и асцитической жидкости достоверны: * - р<0,05, ** - р<0,001.

Так, радиальных типов фаций не отмечалось ни в одном случае. Частота выявления частично-радиальных и иррадиальных фаций сыворотки крови была одинакова. Значительно возрастало число циркулярных фаций с характерным расположением единичной длинной трещины по всей окружности. Доля циркулярных фаций была в 2,3 раза больше иррадиальных и в 3,5 раза больше доли двойных фаций. Тем не менее присутствие двойных фаций в спектре патологических типов подчеркивало высокую степень нарушений внутренней среды при данной онкопатологии, в значительной степени обусловленных накоплением токсических продуктов метаболизма и образованием второй самостоятельной структуры патологически измененными молекулами сыворотки крови.

В фациях белкового концентрата асцитической жидкости было выявлено также 4 типа структуропостроения, но характер преобладающих фаций относился к нормотипам. Так, частота выявления радиальных фаций, по существу, составляла половину всей выборки. В четверти случаев формировались фации с частично-радиальной структурой. В остальных случаях развивался иррадиальный тип, а циркулярный тип был отмечен в единственном случае. Выраженную динамику регрессии патологического структуропостроения фаций белкового концентрата асцитической жидкости подтверждало и отсутствие двойной фации.

Как видно из проанализированных подсистемных изменений фаций сыворотки крови у больных распространенным раком яичников, процессы самоорганизации характеризуются сбоем ауторитмичных свойств белковых и солевых молекулярных комплексов. В большинстве случаев конкреции занимают краевую и срединную зону. При этом размеры их укрупнены, и зачастую они полиморфны.

Таблица 3. Подсистемная организация фаций сыворотки крови и белкового концентрата асцитической жидкости у больных распространенным раком яичников, %. Подсистемные структуры фаций Сыворотка крови, n=15 Асцитическая жидкость, n=15 Отдельности 16,5±1,3 62,8±7,5** Конкреции краевые 3,2±1,6 27,2±6,3** срединные 13,7±4,8 13,9±5,8 Примечание: ** - различия показателей в фациях сыворотки крови и асцитической жидкости достоверны (р<0,001).

При анализе фаций белкового концентрата асцитической жидкости прослеживается значительно выраженная динамика структуро-построения элементов 2-го уровня самоорганизации (табл.3). Во-первых, число сформированных отдельностей увеличивается до структурной нормы фации сыворотки крови здорового человека, насчитывающей от 60 до 80 единиц. Особенно четко в отдельностях проявляется разделение белковых и солевых молекул, особенности аутоволновой природы которых позволяют создать четкий рисунок соотношения периферической зоны и центральной, т.е. сформировать конкрецию.

Как правило, в белковом концентрате асцитической жидкости количество краевых конкреций преобладает над срединными. Форма конкреций более округлая, иногда овальная. В большинстве случаев размеры конкреций мелкие и средние, а иногда - крупные. Иными словами, морфология асцитической жидкости, подвергнутой глубокой очистке методом фильтрационной детоксикации, демонстрировала возможность освобождения белковых молекул от токсинов и чужеродных патологических биокомплексов, в результате чего и проявилась система структуропостроения, характерная для нормотипов фаций белкового концентрата.

Таким образом, морфоструктура асцитической жидкости, подвергнутой фильтрационной детоксикации, проявляла восстановление ауторитмичных свойств биомолекул, что наглядно отражало ослабление влияния опухоли яичников.

Мы проанализировали полученные результаты лечения и выявили, что в тех случаях, когда удалось достичь полной регрессии опухоли, фации асцитической жидкости, подвергнутой фильтрационной детоксикации до инкубации с химиопрепаратами, т.е. в исходном состоянии, характеризовались физиологически устойчивым типом структуропостроения. Этот нормотип выявлялся в 71,2% случаев. В единичных случаях наблюдался физиологически неустойчивый и патологически неустойчивый тип фации (табл.4).

Таблица 4 Зависимость между устойчивостью физиологического или патологического типа фации и эффективностью лечения   Физиологический тип фации Патологический тип фации устойчивый неустойчивый устойчивый неустойчивый Полная регрессия опухоли 28% 71,2% 11,6%   17,2% r=0,76* Частичная регрессия опухоли 50%   6,9%   93,1% r=0,88* Стабилизация роста опухоли 22% - - 86,5% 13,5% r=0,84* Примечание: достоверность коэффициента корреляции Р<0,05

У всех больных с частичной регрессией опухолей яичников структуропостроение твердотельной пленки белкового концентрата асцитической жидкости отличалось абсолютным доминированием патологически неустойчивого типа фаций с частичным сохранением основного ритма самоорганизации - круговых концентрационных аутоволн.

В тех случаях, когда после проведения химиотерапии на белковом концентрате асцитической жидкости добиться полной или частичной регрессии опухолей яичников не удалось, и отмечалась стабилизация процесса, морфологическая картина асцита даже после глубокой очистки от патогенных и токсических компонентов не сохраняла способность к формированию признаков нормотипа фации, утрачивая ауторитмы круговых волн, и образовывала только патологически устойчивый морфотип.

Выявленная зависимость между исходной формой структуропостроения асцитической биожидкости, используемой для дальнейшей внутрибрюшинной химиотерапии, и полученным в результате лечения эффектом свидетельствует о прогностической значимости морфологических критериев самоорганизации белковой среды. Четкое соответствие между признаками сохранения системного характера формирования свободной белоксодержащей среды организма-опухоленосителя и выраженностью противоопухолевого эффекта, являющегося слагаемым специфического действия химиопрепаратов и неспецифического влияния сложноорганизованной и структурированной биосреды, подчеркивает прогностическую роль процессов самоорганизации в формировании условий для ликвидации патогенного очага.

Клинические примеры

Пример 1. Полная регрессия опухоли. Больная В., 1968 г.р., и/б №23100/х поступила в отделение гинекологии РНИОИ 12.12.2006 г. Диагноз: рак яичников St.IIIC гр.2, асцитная форма, метастаз в большой сальник и задний свод. Т_3сN_хМ_о. Жалобы на увеличение живота, боли в эпигастрии, боли внизу живота, потерю массы тела за 6 месяцев на 10 кг, олигурию, общую слабость. Болеет в течение шести месяцев. При поступлении в стационар общее состояние по шкале Карновского - 60 баллов. При цитологическом исследовании асцитической жидкости №34567-34568: клетки аденокарциномы. СА-125: выше 4000 ЕД/мл. Status genitalis: наружные половые органы без особенностей. В зеркалах: эктоцервикс без видимой патологии, шейка матки цилиндрической формы. P.V.: матка в едином опухолевом конгломерате с плотными, бугристыми, неподвижными придатками, справа придатки до 15 см в диаметре, слева - 10 см. В заднем своде метастатический узел диаметром 3 см.

13.12.2006 произведена фильтрационная детоксикация асцитической жидкости аппаратом для проведения почечной терапии ADM фирмы «Фрезениус». Изучена морфоструктура белкового концентрата методом клиновидной дегидратации. На препаратах выявлено равномерное распределение круговых концентрационных волн, формирование трещин с радиальной симметрией, образование секторов, отдельностей, конкреций. На основании образования аналогичной структуры фации из асцитической жидкости суточной выдержки сделано заключение о соответствии морфотипа фации устойчивому физиологическому типу (Фиг.1).

14.12.2006 больной проведен первый курс внутрибрюшинной химиотерапии на белковом концентрате асцитической жидкости по «CAP» схеме. Спустя четыре недели - 17.01.2007 - больная повторно поступила в отделение гинекологии для продолжения лечения. Жалоб на момент поступления не предъявляла, указывала на повышение работоспособности (выполняла всю работу по дому), восстановление аппетита, исчезновение слабости, болей внизу живота и в эпигастрии, уменьшение живота в размерах, увеличение суточного диуреза до 1100 мл. Общее состояние больной 90 баллов по шкале Карновского, 1 балл по шкале ECOG-BОЗ. При осмотре данных за наличие асцита нет, при вагинальном исследовании появилась подвижность опухолей яичников, не пальпировался метастатический узел в заднем своде. СА-125 снизился в 10 раз (390 ЕД/мл). Констатирована полная регрессия опухоли. 18.01.2007 выполнена оптимальная циторедуктивная операция с минимальными размерами резидуальной опухоли в объеме «Надвлагалищная ампутация матки с придатками, экстирпация большого сальника, имплантированы микроирригаторы для последующей внутрибрюшинной химиотерапии». Объем резидуальной опухоли менее 1 см. Послеоперационный гистологический анализ №915564-578: в яичниках умереннодифференцированная серозно-папиллярная цистаденокарцинома, с наличием петрификатов, фиброзом, дистрофическими изменениями в опухолевых клетках, лечебный патоморфоз III степени, в большом сальнике метастаз умереннодифференицированной аденокарциномы с обильной лимфоцитарной инфильтрацией, дистрофическими изменениями в опухолевых клетках. В послеоперационном периоде проведено 6 курсов консолидирующей внутрибрюшинной химиотерапии по схеме «CAP». Лечение окончено в июне 2007 г. Больная живет два года без признаков рецидива и отдаленных метастазов. Находится под диспансерным наблюдением. Диагноз: рак яичников St.IIIC гр.3, асцитная форма, состояние после комплексного лечения. Полная клиническая ремиссия. pT_3cN_оM₀.

Пример 2. Полная регрессия опухоли. Больная М., 1937 г.р., и/б №6988/ц поступила в отделение гинекологии РНИОИ 06.04.2007 г. Диагноз: рак яичников St.IIIC гр.2, асцитно-инфильтративная форма, метастазы в большой сальник, задний свод, паховые лимфоузлы справа. T_3cN1M_o. Жалобы на увеличение живота, боли в эпигастрии, боли внизу живота, потерю массы тела за 5 месяцев на 7 кг, олигурию, увеличение паховых лимфоузлов справа, общую слабость. Болеет в течение пяти месяцев. При поступлении в стационар общее состояние по шкале Карновского - 60 баллов. При цитологическом исследовании асцитической жидкости №1295-96: клетки карциномы. СА-125: выше 479,5 ЕД/мл. Status genitalis: наружные половые органы без особенностей. В зеркалах: эктоцервикс без видимой патологии, шейка матки сглажена P.V.: матка подвижная, обычной величины и консистенции, в проекции придатков макрообъемных образований не выявлено. В заднем своде метастатический узел диаметром 2 см. Увеличены паховые лимфоузлы справа до 4 см, относительно подвижные, кода над ними не изменена.

09.04.2007 произведена фильтрационная детоксикация асцитической жидкости аппаратом для проведения почечной терапии ADM фирмы «Фрезениус». Белковый концентрат направлен на исследование морфоструктуры. При микроскопировании препаратов, полученных методом клиновидной дегидратации, установлена сохранность круговых концентрационных волн, образование трещин с радиальной симметрией, а также признаков подсистемной организации - отдельностей и конкреций. Структурный анализ суточного асцита позволил констатировать формирование устойчивого физиологического типа фации (Фиг.2).

10.04.2007 больной проведен первый курс внутрибрюшинной химиотерапии на белковом концентрате асцитической жидкости по «CAP» схеме. Спустя четыре недели больная повторно поступила в отделение гинекологии для продолжения лечения. Жалоб на момент поступления не предъявляла, указывала на повышение работоспособности (полностью обслуживала себя, выполняла домашнюю работу), восстановление аппетита, исчезновение слабости, болей внизу живота и в эпигастрии, уменьшение живота в размерах, уменьшение пахового узла справа, увеличение суточного диуреза до 1200 мл. Общее состояние больной 90 баллов по шкале Карновского, 1 балл по шкале ECOG-ВОЗ. При осмотре данных за наличие асцита нет, при вагинальном исследовании не пальпировался метастатический узел в заднем своде, паховые лимфоузы справа подвижные, около 1 см в диаметре. СА-125 снизился в 7 раз (69 ЕД/мл). При ультразвуковом исследовании данных за асцит нет, яичники эхо-графически не изменены, в заднем своде метастаз не лоцируется, паховые лимфоузлы не увеличены. Констатирована полная регрессия опухоли. 30.04.2007 выполнена оптимальная циторедуктивная операция с минимальными размерами резидуальной опухоли в объеме «Надвлагалищная ампутация матки с придатками, экстирпация большого сальника, имплантированы микроирригаторы для последующей внутрибрюшинной химиотерапии». Объем резидуальной опухоли менее 1 см. Послеоперационный гистологический анализ №941445-457: в яичниках умереннодифференцированная аденокарцинома, в просвете сосудов раковые тромбы, в стенке маточной трубы метастаз солидного строения, дистрофическими изменениями в опухолевых клетках, лечебный патоморфоз III степени, в большом сальнике метастаз умереннодифференицированной аденокарциномы с дистрофическими изменениями в опухолевых клетках. В послеоперационном периоде проведено 6 курсов консолидирующей внутрибрюшинной химиотерапии по схеме «CAP». Лечение окончено в октябре 2007 г. Больная живет полтора года без признаков рецидива и отдаленных метастазов. Находится под диспансерным наблюдением. Диагноз: рак яичников St.IIIC гр.3, асцитная форма, состояние после комплексного лечения. Полная клиническая ремиссия. pT_3cN1M₀.

Пример 3. Частичная регрессия опухоли. Больная Д., 1931 г.р., и/б №25553/ц поступила в отделение гинекологии РНИОИ 12.12.2007 г. Диагноз: рак яичников St.IIIC гр.2, асцитная форма, метастазы в большой сальник, задний свод. T_3cNxM_o. Жалобы на увеличение живота, боли в эпигастрии, боли внизу живота, потерю массы тела за 3 месяцев на 6 кг, олигурию, повышение температуры тела до 38°С, общую слабость. Болеет в течение трех месяцев. При поступлении в стационар общее состояние по шкале Карновского - 60 баллов. При цитологическом исследовании асцитической жидкости №29642-645: серозная карцинома. СА-125: 258,96 ЕД/мл. Status genitalis: наружные половые органы без особенностей. В зеркалах: эктоцервикс без видимой патологии, шейка матки цилиндрической формы. P.V.: матка подвижная, обычной величины и консистенции, в проекции придатков справа опухоль до 5 см в диаметре, слева - тугоэластическое образование диаметром около 6 см. заднем своде метастатический узел диаметром 4 см.

13.12.2007 произведена фильтрационная детоксикация асцитической жидкости аппаратом для проведения почечной терапии ADM фирмы «Фрезениус». При лабораторном исследовании морфоструктура белкового концентрата в твердотельном состоянии отмечалось очаговое нарушение системы концентрационных волн и отсутствие устойчивого типа фации с неполным сохранением элементов системной и подсистемной организации - единичными трещинами с радиальной симметрией, секторами, отдельностями и конкрециями, т.е. наблюдался незавершенный тип структуропостроения (Фиг.3).

14.12.2007 больной проведен первый курс внутрибрюшинной химиотерапии на белковом концентрате асцитической жидкости по «CAP» схеме.

Спустя четыре недели больная повторно поступила в отделение гинекологии для продолжения лечения. Жалоб на момент поступления не предъявляла, указывала на восстановление аппетита, повышение работоспособности, уменьшении болей внизу живота и в эпигастрии, уменьшение живота в размерах, увеличение суточного диуреза до 1000 мл. Общее состояние больной 80 баллов по шкале Карновского, 1 балл по шкале ECOG-BОЗ. При осмотре данных за наличие асцита нет, при вагинальном исследовании метастатический узелок в заднем своде до 1 см в диаметре, яичники нормальной величины, подвижные. СА-125 снизился в 6 раз (43 ЕД/мл). По данным ультразвукового исследования: яичники обычного строения, не увеличены, в брюшной полости и малом тазу незначительное количество свободной жидкости, в заднем своде метастатический узел 12 мм в диаметре. Констатирована частичная регрессия опухоли. 18.01.2008 выполнена субоптимальная циторедуктивная операция с минимальными размерами резидуальной опухоли в объеме «Надвлагалищная ампутация матки с придатками, экстирпация большого сальника, имплантированы микроирригаторы для последующей внутрибрюшинной химиотерапии». Объем резидуальной опухоли менее 2 см. Послеоперационный гистологический анализ №16543-552: в яичниках умереннодифференцированная серозно-папиллярная цистаденокарцинома, дистрофические изменения в опухолевых клетках, лечебный патоморфоз II степени, в большом сальнике метастаз умереннодифференицированной аденокарциномы с дистрофическими изменениями в опухолевых клетках. В послеоперационном периоде проведено 6 курсов консолидирующей внутрибрюшинной химиотерапии по схеме «CAP». Лечение окончено в июне 2008 г. Больная живет один год без признаков рецидива и отдаленных метастазов. Находится под диспансерным наблюдением. Диагноз: рак яичников St.IIIC гр.3, асцитная форма, состояние после комплексного лечения. Полная клиническая ремиссия. pT_3cN0M₀.

Пример 4. Частичная регрессия опухоли. Больная Б., 1959 г.р., и/б №18146/ц поступила в отделение гинекологии РНИОИ 17.09.2007 г. Диагноз: рак яичников St.IIIC гр.2, асцитная форма, метастазы в большой сальник, задний свод. T_3cNxM_o. Жалобы на увеличение живота, выраженные боли в эпигастрии, боли внизу живота, потерю массы тела за 3 месяцев на 9 кг, олигурию, отсутствие аппетита, общую слабость. Болеет в течение трех месяцев. При поступлении в стационар общее состояние по шкале Карновского - 60 баллов. При цитологическом исследовании асцитической жидкости №21337-40: клетки аденокарциномы. СА-125: 306,4 ЕД/мл. Status genitalis: наружные половые органы без особенностей. В зеркалах: шейка матки фиксирована к лону. P.V.: матка подвижная, увеличена соответственно 7 неделям условной беременности, яичники в виде инфильтративных опухолей, в заднем своде метастатический узел диаметром около 2 см. В мезогастрии пальпируется плотное бугристое образование, спаянное с передней брюшной стенкой, вероятно, метастатически измененный большой сальник.

20.09.2007 произведена фильтрационная детоксикация асцитической жидкости аппаратом для проведения почечной терапии ADM фирмы «Фрезениус». При микроскопировании твердотельных образцов белкового концентрата асцитической жидкости установлен патологически неустойчивый тип фаций, сохраняющих неполную ритмичность круговых концентрационных волн, частично радиальную симметрию трещин, присутствие единичных полиморфных отдельностей и конкреций, т.е. незавершенный тип структуропостроения (Фиг.4).

21.09.2007 больной проведен первый курс внутрибрюшинной химиотерапии на белковом концентрате асцитической жидкости по «CAP» схеме. Спустя четыре недели больная повторно поступила в отделение гинекологии для продолжения лечения. Жалоб на момент поступления не предъявляла, указывала на восстановление аппетита, повышение работоспособности, уменьшении болей внизу живота и в эпигастрии, уменьшение живота в размерах, увеличение суточного диуреза до 1000 мл. Общее состояние больной 80 баллов по шкале Карновского, 1 балл по шкале ECOG-BОЗ. При осмотре данных за наличие асцита нет, при вагинальном исследовании метастатический узелок в заднем своде до 1 см в диаметре, яичники нормальной величины, подвижные. В мезогастрии опухоль (метастатически измененный большой сальник) не пальпируется. СА-125 снизился в 3 раза (100 ЕД/мл). По данным ультразвукового исследования: яичники обычного строения, не увеличены, в брюшной полости и малом тазу незначительное количество свободной жидкости, в заднем своде метастатический узел 9 мм в диаметре. Констатирована частичная регрессия опухоли. 18.10.2007 выполнена субоптимальная циторедуктивная операция с минимальными размерами резидуальной опухоли в объеме «Надвлагалищная ампутация матки с придатками, экстирпация большого сальника, имплантированы микроирригаторы для последующей внутрибрюшинной химиотерапии». Объем резидуальной опухоли менее 2 см. Послеоперационный гистологический анализ №987303-310/08: в яичниках низкодифференцированная серозно-папиллярная цистаденокарцинома, дистрофические изменения в опухолевых клетках, лечебный патоморфоз II степени, в большом сальнике метастаз низкодифференицированной аденокарциномы с дистрофическими изменениями в опухолевых клетках. В послеоперационном периоде проведено 6 курсов консолидирующей внутрибрюшинной химиотерапии по схеме «CAP». Лечение окончено в апреле 2008 г. Больная живет один год без признаков рецидива и отдаленных метастазов. Находится под диспансерным наблюдением. Диагноз: рак яичников St.IIIC гр.3, асцитная форма, состояние после комплексного лечения. Полная клиническая ремиссия. рТ_3сМ0М_о.

Пример 5. Стабилизация процесса. Больная П., 1939 г.р., и/б №15690/ц поступила в отделение гинекологии РНИОИ 30.07.2007 г. Диагноз: рак яичников St.IIIC гр.2, асцитная форма, метастазы в большой сальник, задний свод. T_3cNxM_o. Жалобы на увеличение живота, выраженные боли внизу живота, потерю массы тела за 5 месяцев на 8 кг, олигурию, отсутствие аппетита, общую слабость, субфебрильную температуру тела. Болеет в течение пяти месяцев. При поступлении в стационар общее состояние по шкале Карновского - 70 баллов. При цитологическом исследовании асцитической жидкости №18182-92: аденокарцинома. СА-125: 295,7 ЕД/мл. Status genitalis: наружные половые органы без особенностей. В зеркалах: шейка матки цилиндрической формы, эктоцервикс - сенильный кольпит. P.V.: матка подвижная, инволютивная, яичники в виде инфильтративных опухолей, в заднем своде метастатический узел диаметром около 3 см. В мезогастрии опухоль не пальпируется.

31.07.2007 произведена фильтрационная детоксикация асцитической жидкости аппаратом для проведения почечной терапии ADM фирмы «Фрезениус». Лабораторное исследование твердотельных фаций белкового концентрата асцитической жидкости показало отсутствие упорядоченного ритма концентрационных волн, сбой и аномалии формирования признаков системной организации I и II уровня: глубокое нарушение формирования трещин, отдельностей и конкреций, присутствие локальных ауторитмов, характеризующих патологические изменения белков, имеющих устойчивый характер, что характеризовало патологически устойчивый тип фаций (Фиг.5).

01.08.2007 больной проведен первый курс внутрибрюшинной химиотерапии на белковом концентрате асцитической жидкости по «CAP» схеме. Спустя четыре недели больная повторно поступила в отделение гинекологии для продолжения лечения. Жалобы: отмечает уменьшение болей в гипогастрии, увеличение суточного диуреза до 800 мл в сутки, периодически возникающую субфебрильную температуру тела, быструю утомляемость при работе по дому, уменьшение живота в размерах. Общее состояние больной 80 баллов по шкале Карновского, 1 балл по шкале ECOG-BОЗ. При осмотре в брюшной полости свободная жидкость (окружность живота на уровне пупка уменьшилась на 10 см по сравнению с первой госпитализацией, однако при физикальном осмотре сохраняются признаки наличия асцита), при вагинальном исследовании метастатический узелок в заднем своде до 2 см в диаметре, яичники нормальной величины, подвижные. СА-125 снизился незначительно (238,2 ЕД/мл). По данным ультразвукового исследования: яичники обычного строения, патологическая васкуляризация, в брюшной полости и малом тазу умеренное количество свободной жидкости, в заднем своде метастатический узел 17 мм в диаметре. Констатирована стабилизация процесса. 28.08.2007 выполнена циторедуктивная операция в объеме «Надвлагалищная ампутация матки с придатками, экстирпация большого сальника, имплантированы микроирригаторы для последующей внутрибрюшинной химиотерапии». Объем резидуальной опухоли более 2 см (метастатические опухоли по висцеральной брюшине и в заднем своде). Послеоперационный гистологический анализ №967563-71: в яичниках низкодифференцированная серозно-папиллярная цистаденокарцинома, дистрофические изменения в опухолевых клетках, лечебный патоморфоз I степени, в большом сальнике и в теле матки метастазы низкодифференицированной аденокарциномы. В послеоперационном периоде проведено 6 курсов консолидирующей внутрибрюшинной химиотерапии по схеме «CAP». Первая линия химиотерапии окончена феврале 2008 г. В январе 2009 года начата вторая линия химиотерапии по поводу маркерного рецидива (СА-125 двукратно более 700 Ед/мл).

Пример 6. Стабилизация процесса. Больная Ж., 1937 г.р., и/б №69/ц поступила в отделение гинекологии РНИОИ 09.01.2007 г. Диагноз: рак яичников St.IIIC гр.2, асцитная форма, метастазы в большой сальник, задний свод. T_3cNxM_o. Жалобы на увеличение живота, выраженные боли внизу живота, потерю массы тела за 6 месяцев на 12 кг, олигурию, отсутствие аппетита, общую слабость. Болеет в течение пяти месяцев. При поступлении в стационар общее состояние по шкале Карновского - 50 баллов. При цитологическом исследовании асцитической жидкости №735-36: клетки железисто-солидного рака. СА-125: 600 ЕД/мл. Status genitalis: наружные половые органы без особенностей. В зеркалах: шейка матки цилиндрической формы, эктоцервикс без видимой патологии. P.V.: матка подвижная, инволютивная, яичники в виде инфильтративных опухолей, в заднем своде метастатический узел диаметром около 2 см. В мезогастрии пальпируется плотная бугристая опухоль, спаянная с тканями передней брюшной стенки.

10.01.2007 произведена фильтрационная детоксикация асцитической жидкости аппаратом для проведения почечной терапии ADM фирмы «Фрезениус». Структурный анализ фаций белкового концентрата асцитической жидкости выявил существенные нарушения I и II уровня самоорганизации, сохраняющиеся при повторном исследовании и включающие деградацию ритма концентрационных волн, единичные укороченные иррадиальные и циркулярные трещины, отсутствие конкреций и отдельностей, т.е. формирование патологически устойчивых изменений (Фиг.6).

11.01.2007 больной проведен первый курс внутрибрюшинной химиотерапии на белковом концентрате асцитической жидкости по «CAP» схеме. Спустя четыре недели больная повторно поступила в отделение гинекологии для продолжения лечения. Жалобы: отмечает уменьшение болей в гипогастрии, увеличение суточного диуреза до 800 мл в сутки, периодически возникающую субфебрильную температуру тела, улучшение аппетита, уменьшение живота в размерах. Общее состояние больной 70 баллов по шкале Карновского, 2 балла по шкале ECOG-BОЗ. При осмотре в брюшной полости свободная жидкость (окружность живота на уровне пупка уменьшилась на 15 см по сравнению с первой госпитализацией, однако при физикальном осмотре сохраняются признаки наличия свободной жидкости), при вагинальном исследовании метастатический узел в заднем своде до 2 см в диаметре, яичники обычной величины, подвижные. СА-125 снизился, но незначительно (445,3 ЕД/мл). По данным ультразвукового исследования: яичники обычного строения, патологическая васкуляризация, в брюшной полости и малом тазу умеренное количество свободной жидкости, в заднем своде метастатический узел 19 мм в диаметре. Констатирована стабилизация процесса. 09.01.2007 выполнена циторедуктивная операция в объеме «Надвлагалищная ампутация матки с придатками, резекция большого сальника, имплантированы микроирригаторы для последующей внутрибрюшинной химиотерапии». Объем резидуальной опухоли более 2 см (метастатические опухоли по париетальной брюшине и брюшине заднего свода). Послеоперационный гистологический анализ №914821-831: в яичниках умереннодифференцированная серозная аденокарцинома, дистрофические изменения в опухолевых клетках, лечебный патоморфоз I степени, в большом сальнике и в теле матки метастазы умеренно дифференицированной аденокарциномы. В послеоперационном периоде проведено 6 курсов консолидирующей внутрибрюшинной химиотерапии по схеме «CAP». Первая линия химиотерапии окончена в июне 2007 г. В ноябре 2007 года начата вторая линия химиотерапии по поводу локального рецидива в малом тазу без выраженного клинического эффекта. Больная умерла от генерализации процесса в феврале 2008 года.

Технико-экономическая эффективность «Способа прогнозирования эффективности противоопухолевого лечения» заключается в том, что в капле дегидратированного концентрата асцитической жидкости, как и другой жидкой среды организма, заключается «структурная» диагностическая информация, которая по своему содержанию не уступает, а в интегральном виде даже превосходит многочисленные лабораторные исследования отдельных показателей. Установление коррелятивной связи между исходной морфоструктурой фаций очищенного асцита, имеющее диагностическое и терапевтическое значение, и выраженностью противоопухолевого эффекта позволяет не только индивидуализировать и дифференцировать состояние организма, но и, принимая во внимание различную структуру асцита, заблаговременно предусмотреть возможность коррекции лечения асцитной формы рака яичников.

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии. Для прогнозирования эффективности противоопухолевого лечения исследуют экссудат из брюшной полости. Методом фильтрационной детоксикации получают белковый концентрат асцитической жидкости, используемый для экстракорпоральной инкубации с цитостатиками и проведения внутрибрюшинной химиотерапии. Предварительно определяют тип структуропостроения твердотельной фации концентрата и устойчивость системных и подсистемных признаков. Сохранение физиологически устойчивого радиального или частично радиального типа фации концентрата асцитической жидкости с формированием мономорфных отдельностей и конкреций является прогностическим признаком максимальной эффективности аутоасцитохимиотерапии - полной регрессии опухоли. Патологически неустойчивый иррадиальный и циркулярный тип фации белкового концентрата с полиморфными структурами отдельностей и конкреций определяет прогноз эффективности лечения в виде частичной регрессии опухоли. Патологически устойчивая структура с иррадиальным, циркулярным типом и типом «двойной фации» без сохранения подсистемных признаков конкреций и отдельностей указывает на соответствие эффекту стабилизации опухолевого роста. Способ позволяет определить прогностические критерии эффективности противоопухолевого лечения, что позволит своевременно скорректировать лечение. 6 ил., 4 табл.

Способ прогнозирования эффективности противоопухолевого лечения, включающий исследование биологической жидкости, отличающийся тем, что после эвакуации экссудата из брюшной полости и получения методом фильтрационной детоксикации белкового концентрата асцитической жидкости, используемого для экстракорпоральной инкубации с цитостатиками и проведения внутрибрюшинной химиотерапии, осуществляют предварительное определение типа структуропостроения твердотельной фации концентрата и устойчивость системных и подсистемных признаков, в результате чего устанавливают, что сохранение физиологически устойчивого радиального или частично радиального типа фации концентрата асцитической жидкости с формированием мономорфных отдельностей и конкреций является прогностическим признаком максимальной эффективности аутоасцитохимиотерапии - полной регрессии опухоли, патологически неустойчивый иррадиальный и циркулярный тип фации белкового концентрата с полиморфными структурами отдельностей и конкреций определяет прогноз эффективности лечения в виде частичной регрессии опухоли, а патологически устойчивая структура с иррадиальным, циркулярным типом и типом «двойной фации» без сохранения подсистемных признаков конкреций и отдельностей указывает на соответствие эффекту стабилизации опухолевого роста.