АНТИМИКРОБНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОЛОНГИРОВАННЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2007 года по МПК A61K31/4164 A61K31/4178 C08F126/10 A61P31/04 

Описание патента на изобретение RU2310448C2

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в качестве лекарственного средства пролонгированного действия в хирургии при лечении гнойных процессов, а также в областях, смежных с хирургией: гинекологии, ЛОР-болезни, челюстной хирургии, травматологии и других областях медицины.

Инфекции, вызываемые рядом клостридальных и неклостридальных анаэробов, а также возбудителями факультативных анаэробов, прежде всего стафилококков и стрептококков, представляют собой одну из наиболее грозных категорий гнойно-воспалительных заболеваний. Течение заболеваний, как правило, тяжелое, часто сопровождаемое летальным исходом, а выбор лекарственных препаратов ограничен [Ивченко В.Н., Мельник В.М. Клиническая хирургия 1983, №1, С.45; Кузин М.И., Вандяев Г.К., Блатун Л.А. Хирургия 1983, №6, С.106; Машковский М.Д. Лекарственные средства. Медицина 1993, Т.2, С.576].

"Золотым стандартом" для лечения анаэробной инфекции в настоящее время в мировой практике принято считать инъекционную (лекарственную) форму метронидазола (1-(-2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазола). Однако при использовании его было отмечено, что растворимость этого препарата весьма ограничена (<0.5 вес.%), а фармакологический эффект сохраняется недолго (6-8 ч). Для продления действия метронидазола требуется трех-, четырехкратное применение его в течение суток [Гусель В.А., Маркова И.В. Справочник педиатра по клинической фармакологии. Л.: Медицина. 1998, С.223]. В этом случае может создаваться чрезмерно высокая концентрация лекарства в начальный период введения, что ведет к возникновению нежелательных побочных явлений.

В настоящее время все актуальнее встает вопрос об улучшении свойств лекарственных веществ с использованием гидрофильных полимеров. Таким полимером является водорастворимый поливинилпирролидон, который выпускается отечественной промышленностью и применяется в медицине в качестве плазмозаменителя - дезинтоксикатора. Его растворы снижают токсичность кишечной палочки и протея, оказывают аглютирующее действие на микробные клетки и являются малотоксичными [Мальцев В.Н., Стрельников В.А., Феодоровский Л.Л. Журнал микробиология. 1987, №4, С.9]. Макромолекулы поливинилпирролидона весьма активны и могут вступать во взаимодействие с образованием водородных связей [Кирш Ю.Э. Поли-N-винилпирролидон и другие поли-N-виниламиды. М.: Наука 1998, С.98], что обычно используют для создания новых композиций.

Так, известен патент на способ получения комплекса поливинилпирролидона с метронидазолом (Патент РФ №2205841 от 13.06.2001, Бюл. №16, 2003). Процесс получения этого комплекса со структурной формулой:

где n=81-539,

осуществляется в СВЧ-печи под микроволновым воздействием: выходная частота микроволн 2450 МГц, выходная мощность микроволны 850 Вт.

Согласно приведенной в патенте структуре в полученном комплексе на каждую макромолекулу поливинилпирролидона приходится всего по одной молекуле метронидазола (молекулярная масса звена полимера 111), а в водном растворе при нагревании (до 70С°) или СВЧ-облучении наблюдается выделение исходного низкомолекулярного реагента, так как он обладает ограниченной растворимостью в воде. Таким образом, микроволновое излучение пагубно влияет на образование комплекса, что сказывается на ухудшении эксплуатационных свойств полученного препарата. Одновременно процесс получения комплекса существенно усложняется аппаратурным оформлением, что удорожает выпускаемое лекарственное средство.

Наиболее близким по сущности к заявляемому изобретению является комплекс метронидазола с поливинилпирролидоном (Патент РФ №2157384 от 27.08.98, Бюл. №28, 2000). По данному патенту способ получения комплекса осуществляется путем нагревания композитов при 60-70°С в течение 6-12 часов. Недостатком этого способа является длительное время получения препарата и высокий температурный режим реакции, что также приводит к разрушению водородных связей в образующемся комплексе. В результате наблюдается выделение исходного метронидазола из реакционной среды, а в состав полученного комплекса входит всего 0.3-1.9% метронидазола согласно приведенной структурной формуле. Это, несомненно, влияет на свойства полученного лекарственного средства.

Целью настоящего изобретения является получение новой фармацевтической композиции на основе поливинилпирролидона и 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазола, не содержащей свободного метронидазола.

Указанная цель достигается тем, что для получения комплекса к водному раствору поливинилпирролидона с ММ от 9000 до 35000 при температуре 20-25°С добавляется водный раствор метронидазола при перемешивании и соблюдении мольных соотношений компонентов 1:0.065÷1:0.130 (весовые соотношения 5:1÷10:1) соответственно. Взаимодействие протекает весьма быстро, температура при этом не должна превышать 30°С, так как возрастание последней приводит к выделению метронидазола из состава комплекса.

Структурная формула полученного комплекса соответствует следующему строению:

где n=76-275; m=5-40;

MM комплекса 10000-42000.

В состав полученного комплекса согласно приведенной формуле входит 9-19.5% метронидазола.

Строение полученного комплекса подтверждается данными ИК- и УФ-спектроскопии.

В ИК-спектрах полоса при 1681 см-1, характерная для валентных колебаний С=O групп в поливинилпирролидоне, в полученных комплексах имеет сложную структуру (две компоненты с ν=1663 и 1681 см-1), что является отражением образования водородной связи между >С=О...Н-O-СН2- [Кирш Ю.Э. Поли-N-винилпирролидон и другие поли-N-виниламиды. М.: Наука 1998, С.98; Водородная связь / Под редакцией Соколова Н.Д. М.: Наука. 1981, С.283], а появление полосы при 1354 и 1535 см-1 в спектре модифицированного полимера свидетельствует о присутствии группы -NO2. Полоса при 3458 см-1, характерная для межмолекулярной водородной связи в исходном полимере, в спектре комплекса смещается до 3411 см-1; полоса, характеризующая -ОН-группу в метронидазоле при 3220 см-1, в результате взаимодействия смещается до 3260 см-1; интенсивность полосы при 3100 см-1, характерная для азольного цикла, в ИК-спектре комплекса резко снижается, что свидетельствует об отсутствии свободного метронидазола в реакционной среде. Этот факт использован для контроля этого реагента в составе полученного препарата.

Отражением образования полученного комплекса служат изменения в УФ-спектрах растворов метронидазола и полученного комплекса, которые выражаются в значительном уменьшении коэффициента экстинкции последнего в сравнении с таковыми для метронидазола в воде (λ, нм 325, 230) и незначительное смещение полосы от 319 до 325 нм. При этом растворимость метронидазола возрастала практически в 2-3 раза.

При создании нового комплекса на основе поливинилпирролидона учитывалось его воздействие на живой организм. Ранее установлено [Robinson B.V., Sullivan P.M., Borzelleca J.F. PVP. Chicago: Lewis publ. 1990, P.209], что при пероральном введении полимера он является практически нетоксичным, однако при внутривенном или инъекционном использовании отмечено, что при сравнительно низкой ММ<25·103 практически все его молекулы высвобождаются (95%) из организма. Большие молекулы поливинилпирролидона (8·104-6·104) не проникают через почечные каналы. Высокие дозы >15% и большая ММ=5·104 при длительном времени (в течение нескольких лет) может привести к нарушению нервной системы. Поэтому общая концентрация компонентов комплекса, описанного в данном изобретении, составляет 6-11%, а молекулярная масса поливинилпирролидона не превышает 35000.

Изложенное выше иллюстрируется следующими примерами:

1. Получение композиции 1 взаимодействием поливинилпирролидона ММ=9000 с метронидазолом при мольном соотношении компонентов 1:0.065 соответственно (10:1 вес.).

6 г (0.054 моля) поливинилпирролидона растворяют в 24 мл воды при комнатной температуре. К нему при перемешивании добавляют раствор 0.6 г (0.0035 моля) метронидазола, растворенного при 40°С в 30 мл воды. Температура смеси не должна превышать 30°С. Строение выделенного и высушенного лиофильно комплекса доказывается ИК- и УФ-спектрометрией. В ИК-спектрах не наблюдается интенсивных полос при 3100 и 3220 см-1,характерных для свободного метронидазола. В УФ-спектрах метронидазола при λ=325 нм коэффициент экстинции составляет 84000, для комплекса при этой длине волны он равен 8571, при λ=230 нм, соответственно, коэффициент экстинции реагента равен 28000 относительно 4184 для комплекса. Молекулярная масса, определенная вискозиметрическим методом и рассчитанная по формуле Шольтана, составляет 9900±200 при средней характеристической вязкости 0.078. Количество звеньев в комплексе по приведенной формуле соответствует n=76, m=5.

2. Получение композиции 2 взаимодействием поливинилпирролидона ММ=11000 с метронидазолом при мольном соотношении компонентов 1:0.107 соответственно (6:1 вес.). Синтез и исследование полимерного комплекса осуществляют аналогично примеру 1.

К 6 г (0.054 моля) поливинилпирролидона в 24 мл воды приливают раствор 1 г (0.0058 моля) метронидазола в 70 мл воды. ММ полученного комплекса 12900±500. ηxap=0.01; n=88, m=9, что соответствует присутствию в композиции 14% метронидазола.

3. Получение композиции 3 взаимодействием поливинилпирролидона ММ=35000 с метронидазолом при мольном соотношении компонентов 1:0.130 соответственно (5:1 вес.). Синтез и исследование полимерного комплекса осуществляют аналогично примеру 1.

К 6 г (0.054 моля) поливинилпирролидона в 24 мл воды приливают раствор 1.2 г (0.007 моля) метронидазола в 90 мл воды. ММ композиции 3 42000±200. ηхар=0.257; n=275, m=40, что соответствует присутствию в композиции 19.5% метронидазола.

4. Получение композиции 4 взаимодействием поливинилпирролидона ММ=35000 с метронидазолом при мольном соотношении компонентов 1:0.05 соответственно (13:1 вес.). Синтез и исследование полимерного комплекса осуществляют аналогично примеру 1.

К 7.8 г (0.0702 моля) поливинилпирролидона в 22 мл воды приливают раствор 0.6 г (0.0035 моля) метронидазола в 30 мл воды. ММ композиции 4 35000. ηxap=0.229; n=314, m=1, что соответствует присутствию в композиции 0.5% метронидазола.

5. Получение композиции 5 взаимодействием поливинилпирролидона ММ=11000 с метронидазолом при мольном соотношении компонентов 1:0.5 соответственно (1.3:1 вес.). Синтез и исследование полимерного комплекса осуществляют аналогично примеру 1.

К 3.9 г (0.035 моля) поливинилпирролидона в 16 мл воды приливают раствор 3 г (0.0126 моля) метронидазола в 280 мл воды. ММ полученного комплекса 15000±200. ηхар=0.121; n=73, m=26. В ИК-спектрах полученного комплекса наблюдались полосы при 3100 и 3220 см-1,характерные для свободного метронидазола, что свидетельствует о присутствии его в виде примеси.

Исследование антибактериальной активности полученных комплексов

а) Изучение антибактериальной активности in vitro проводили стандартными методами с использованием серийных разведений тест-штаммов в жидкой тиогликолевой среде. С последующим высевом на 5% кровяной анаэробный гемагар с гемином в соответствии с требованиями Международной фармакопеи для тестирования анаэробов. Для создания анаэробных условий использовали систему BBL GasPak (США). Учет результатов проводили через 24 часа для факультативных анаэробов и через 42-48 часов для облигатных. В качестве тест-штаммов использовали представленные Государственным институтом стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А.Тарасовича музейные штаммы микроорганизмов и штаммы, выделенные от больных гнойно-септического центра.

В таблице 1 представлены исследования антимикробной активности композиции по примерам относительно анаэробов.

Из таблицы 1 видно, что при мольном соотношении поливинилпирролидон:метронидазол =1:0.05 получена композиция, антибактериальная активность которой низкая, несмотря на то, что концентрация реагента составляет 1%.

Для изучения активности полученных комплексов в отношении анаэробных и факультативных микроорганизмов проведены выделение и идентификация клинических штаммов из гнойных ран и изучены их чувствительность с применением "базовой" (10 мкг/мл) концентрации на примере композиции 1 (таблица 2).

Таблица 2 демонстрирует выраженную антимикробную активность композиции по отношению к клостридиальным и неклостридиальным анаэробам, анаэробным пептококками и пептострептококкам.

Сравнительная характеристика чувствительности клинических штаммов к полученному комплексу в сравнении с метронидазолом представлена в таблице 3.

Приведенные данные свидетельствуют о расширении антибактериального спектра метронидазола, входящего в состав образующегося комплекса, по сравнению с обычным препаратом.

б) Для изучения антибактериальной активности полученных комплексов in vivo использовали модель раневой анаэробной инфекции на белых крысах, которым внутримышечно вводили 1.0 мл 10% раствора CaCl2, индуцирующего развитие некроза ткани. Спустя 30 мин инокулировали тест-культуру микроорганизмов в дозе, соответствующей LD90. Комплекс 2 вводили однократно внутривенно в дозе 15 и 30 мг/кг. Наблюдали за животными в течение 1 недели. Полученные данные представлены в таблице 4.

Как видно из таблицы 4, введение возбудителя вызвало гибель шести контрольных животных. При этом наблюдалась типичная картина "газовой" инфекции. При использовании однократного введения композиции обеспечивало выживание трех животных при применении дозы 15 мг/кг и всех шести животных при дозе 30 мг/кг.

в) Изучение фармакокинетики полученных комплексов проводили на белых крысах. Животным однократно вводили композицию 1 - 1 группа, композицию 3 - 2 группа, метронидазол - 3 группа в дозе 150 мг/кг.

Для исследования забирали кровь через 1, 3, 6, 24, 30, 40 и 48 часов. В сыворотке крови определяли содержание метронидазола методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Полученные данные представлены в таблице 5.

Приведенные результаты свидетельствуют, что максимальная концентрация метронидазола в крови образуется во всех группах через 1 час после введения. Через 3 ч содержание препарата снижается почти в 2 раза, а к 6 часам стабилизируются в 1-ой и 2-ой группах, тогда как в контроле концентрация метронидазола падает в 4,4 раза. Через сутки определяются его следовые количества, в 1-ой группе уровень метронидазола находится в пределах МИК для клостридиальных и неклостридиальных анаэробов, тогда как во 2-ой группе концентрация метронидазола на терапевтическом уровне сохранялась через 40-48 часов.

Таким образом, однократное использование комплекса поливинилпирролидон-метронидазол позволяет поддержать концентрацию антибактериального препарата на высоком уровне. При этом освободившийся поливинилпирролидон дополнительно может выполнять роль сорбента, поглощая из раневого очага микроорганизмы и токсичные метаболиты, что положительно сказывается на общем терапевтическом эффекте.

г) Параметры острой токсичности пролонгированного метронидазола определяли стандартным методом на белых мышах обоего пола массой тела 18-20 г при внутреннем и внутрибрюшном введении. Среднесмертельная доза композиции 1 и композиции 3, рассчитанная методом пробит-анализа, при внутрибрюшном введении составила 2240±204 мг/кг, при внутривенном - 1900±311 мг/кг, что позволяет отнести их к практически нетоксичным соединениям.

В подостром эксперименте мышам вводили внутрибрюшинно 1/10 LD50 в течение 10 дней. В результате не выявлено никаких токсических проявлений в опытной группе относительно контрольной, не отмечено значимых изменений в лабораторных показателях гемограммы.

Таблица 1.
Антибактериальное воздействие композиции на анаэробы в опытах in vitro
ВидМИК мкг/млкомпозиция 1композиция 2композиция 3композиция 4Вас. fragilis0.555р*Вас. distasouls52525pPeptococcus asaccharolyticus801005pClostridium septicum10105pClostridium tertium10105p*рост бактерий при МИК 1000-10 мкг/млТаблица 2.
Чувствительность основных возбудителей при концентрации 10 мкг/мл
Клинический штаммnЧувствительный штаммn%В. melaninogenicus454088.9В. tetaiothaomicron151080.0F. nucleatum272592.6Cl perfrigens10990.0P. anaerobius423173.8Peptococcus spp.262076.9St. aureus452760.0Таблица 3.
Чувствительность некоторых возбудителей гнойных процессов к полученной композиции 1 и метронидазолу, %
ВидnКомпозиция 1МетронидазолВ. melaninogenicus138578F. nucleatum109080Р. anaerobius107060Ps. intermedius65017Str. pyogenes107050Вас. cereus108060

Таблица 4.
Данные по изучению антибактериальной активности комплекса 2 в опытах in vivo (n=6)
ВидПоказатель летальности у белых крыс, %Контроль15 мг/кг30 мг/кгCl perfrigens100500В. melaninogenicus+St. aureus66.6200Таблица 5.
Содержание метронидазола в сыворотке крови крыс после введения композиции 1 (1-я), композиции 3 (2-я) и метронидазола (3-я)
ГруппаЧасы136243040481-я93.6±1.342.2±2.046.9±1.912.0±0.98.8±0.41.7±0.30.1±0.012-я98.0±2.750.2±2.357.5±3.130.6±1.724.7±1.514.1±0.96.9±0.83-я85.0±4.145.5±2.910.3±3.10.2.±0.01000

Похожие патенты RU2310448C2

название год авторы номер документа
КОМПЛЕКС ПОЛИВИНИЛПИРРОЛИДОНА И 1,4-ДИ-N-ОКИСИ 2,3-БИС-(ОКСИМЕТИЛ)ХИНОКСАЛИНА(ДИОКСИДИНА) И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АНТИМИКРОБНОГО КОМПЛЕКСА С ПРОЛОНГИРОВАННЫМ ЭФФЕКТОМ 2006
  • Антоник Лидия Макаровна
  • Хабибулина Альфия Галимулловна
  • Фадеева Татьяна Владимировна
  • Григорьев Евгений Георгиевич
  • Коган Александр Семенович
RU2304589C1
КОМПЛЕКС 1-(2-ГИДРОКСИЭТИЛ)-2-МЕТИЛ-5-НИТРОИМИДАЗОЛА С ПОЛИВИНИЛПИРРОЛИДОНОМ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИМИКРОБНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 1998
  • Лопырев В.А.
  • Розинова Л.Г.
  • Процук Н.И.
  • Григорьев Е.Г.
  • Коган А.С.
  • Кузнецова Э.Э.
  • Астахова А.В.
  • Михалев Б.В.
  • Тарасов Н.В.
  • Камышанов А.В.
RU2157384C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСА 1-(2'-ГИДРОКСИЭТИЛ)-2-МЕТИЛ-5-НИТРОИМИДАЗОЛА С ПОЛИВИНИЛПИРРОЛИДОНОМ 2001
  • Розинова Л.Г.
  • Лопырев В.А.
  • Кузнецова Э.Э.
  • Коган А.С.
  • Григорьев Е.Г.
RU2205841C2
СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СОДЕРЖАНИЯ МЕТРОНИДАЗОЛА В БИОСУБСТРАТАХ 2013
  • Горохова Виктория Григорьевна
  • Кузнецова Эмма Эфраимовна
RU2537036C1
СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2013
  • Сильников Владимир Николаевич
  • Буракова Екатерина Анатольевна
  • Королева Людмила Сергеевна
  • Яринич Любовь Александровна
RU2532328C1
УГЛЕРОДНЫЙ СОРБЕНТ С АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМИ СВОЙСТВАМИ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2012
  • Бакланова Ольга Николаевна
  • Пьянова Лидия Георгиевна
  • Княжева Ольга Алексеевна
  • Седанова Анна Викторовна
  • Лихолобов Владимир Александрович
  • Долгих Татьяна Ивановна
RU2481848C1
МЕСТНОЕ АНТИМИКРОБНОЕ СРЕДСТВО 2007
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Хонина Татьяна Григорьевна
  • Чупахин Олег Николаевич
  • Чернышева Нина Дмитриевна
  • Ронь Галина Ивановна
  • Ларионов Леонид Петрович
  • Зобнина Галина Александровна
  • Зобнин Сергей Александрович
  • Браташ Борис Михайлович
  • Забокрицкий Николай Александрович
  • Шадрина Елена Владимировна
RU2336877C1
КОМПЛЕКС 2-АЦЕТИЛАМИНО-5-НИТРОТИАЗОЛА С ПОЛИВИНИЛПИРРОЛИДОНОМ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К НЕСПОРООБРАЗУЮЩЕЙ АНАЭРОБНОЙ ИНФЕКЦИИ 1990
  • Воронков М.Г.
  • Лопырев В.А.
  • Ушаков Р.В.
  • Царев В.Н.
  • Розинова Л.Г.
  • Свищева И.Н.
  • Юшманова Т.И.
  • Кузнецова Э.Э.
  • Маякова Т.И.
  • Лазарева М.В.
SU1795646A1
НЕПОЛНАЯ ЦИНКОВАЯ СОЛЬ ПОЛИАКРИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СРЕДСТВО НА ЕЕ ОСНОВЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИСЕПТИЧЕСКИМ, ГЕМОСТАТИЧЕСКИМ И РАНОЗАЖИВЛЯЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ ПРИ НАРУЖНОМ ПРИМЕНЕНИИ 2006
  • Абзаева Клавдия Алсыковна
  • Воронков Михаил Григорьевич
  • Жилицкая Лариса Владимировна
  • Федорин Андрей Юрьевич
  • Макаров Владимир Александрович
  • Белозерская Галина Геннадьевна
  • Жидков Евгений Александрович
  • Фадеева Татьяна Владимировна
  • Коган Александр Семенович
  • Григорьев Евгений Георгиевич
RU2314815C1
Фармацевтическая комбинированная композиция для лечения гнойных ран на основе фторхинолонов (варианты) 2016
  • Межбурд Евгений Вольфович
  • Аринбасаров Михаил Утевлевич
  • Коган Владимир Ильич
RU2682171C2

Реферат патента 2007 года АНТИМИКРОБНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОЛОНГИРОВАННЫМ ДЕЙСТВИЕМ

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается фармацевтической антимикробной композиции, представляющей собой комплекс поливинилпирролидона и метронидазола формулы (1), где n=76-276, m=5-40, содержащий 9-19% метронидазола, а также способа получения указанного комплекса. Композиция обеспечивает поддержание концентрации метронидазола на терапевтическом уровне в течение 48 часов. 2 н.п. ф-лы, 5 табл.

где n=76-276, m=5-40.

Формула изобретения RU 2 310 448 C2

1. Антимикробная фармацевтическая композиция на основе поливинилпирролидона и метронидазола, обладающая пролонгированным эффектом, отличающаяся тем, что она представляет собой комплекс гидрофильного полимера и антибактериального вещества общей формулы

где n=76-276, m=5-40,

причем в состав комплекса входит от 9 до 19.5% метронидазола.

2. Способ получения комплекса по п.1, отличающийся тем, что к водному раствору поливинилпирролидона молекулярной массы 9000-35000 при перемешивании при температуре 20-25С° прибавляют водный раствор метронидазола при соблюдении мольного соотношения компонентов 1:0.065÷1:0.130.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2007 года RU2310448C2

КОМПЛЕКС 1-(2-ГИДРОКСИЭТИЛ)-2-МЕТИЛ-5-НИТРОИМИДАЗОЛА С ПОЛИВИНИЛПИРРОЛИДОНОМ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИМИКРОБНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 1998
  • Лопырев В.А.
  • Розинова Л.Г.
  • Процук Н.И.
  • Григорьев Е.Г.
  • Коган А.С.
  • Кузнецова Э.Э.
  • Астахова А.В.
  • Михалев Б.В.
  • Тарасов Н.В.
  • Камышанов А.В.
RU2157384C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСА 1-(2'-ГИДРОКСИЭТИЛ)-2-МЕТИЛ-5-НИТРОИМИДАЗОЛА С ПОЛИВИНИЛПИРРОЛИДОНОМ 2001
  • Розинова Л.Г.
  • Лопырев В.А.
  • Кузнецова Э.Э.
  • Коган А.С.
  • Григорьев Е.Г.
RU2205841C2
Тихонов В.П
и др., «Новости ветеринарной фармации и медицины», (Polfa), 19992
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1

RU 2 310 448 C2

Авторы

Антоник Лидия Макаровна

Хабибулина Альфия Галимулловна

Лопырев Владимир Александрович

Фадеева Татьяна Владимировна

Кузнецова Эмма Эфроимовна

Григорьев Евгений Георгиевич

Коган Александр Семенович

Даты

2007-11-20Публикация

2005-06-14Подача