СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛИПОСОМАЛЬНОЙ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2007 года по МПК C11B1/00 A61K9/50 A61K9/127 

Описание патента на изобретение RU2311449C2

Изобретение относится к биотехнологии и может быть использовано в биологии, фармакологии, медицине, косметической промышленности, ветеринарии и пищевой промышленности.

Липосомы или фосфолипидные везикулы (ФЛВ) используются в биологии, фармакологии, медицине, косметической промышленности для создания систем направленного транспорта биологически активных веществ с целью повышения терапевтической активности готовых лекарственных, косметических и ветеринарных препаратов.

Препараты на основе фосфолипидных везикул (ФЛВ) появились сравнительно недавно и за короткий срок получили широкое распространение сначала в биологии, а затем в медицине и косметике. Эффективность воздействия ФЛВ обусловлена их свойствами, в частности свойством тропности, которые обеспечивают их быстрое проникновение в ткани и трансдермальную доставку полезных для организма веществ, в том числе и фосфолипидов. Нарушение баланса фосфолипидов приводит к различным патологическим изменениям в мембранах клеток и к нарушению эпидермального барьера. Применение препаратов на основе липосом (ЛП) обеспечивает быстрое восстановление эпидермального барьера, мембран живых клеток и способствует устранению фосфолипидного синдрома. Липосомальный транспорт обеспечивает практически полную утилизацию включенных веществ и возможность снижения концентрации активного начала, что особенно важно при работе с лечебными субстанциями, способными оказывать побочные эффекты, а также экономически оправданно.

В зависимости от способа получения фосфолипидные везикулы могут иметь большие или меньшие размеры, различную слойность (один или несколько липидных бислоев). В случаях, когда требуется заключить в липосому высокомолекулярные вещества (например, при решении задач генной инженерии при инкорпорации молекул ДНК), используются большие липосомы, в том числе мультислойные. Для эффективного воздействия на кожу и слизистые обычно предпочтительнее мелкие однобислойные везикулы.

Из разработанных ранее способов получения липосом известен способ получения липосомальной композиции (патент РФ №2014070, А61К 9/127, 1991).

Недостаток этого способа заключается в том, что он не обеспечивает получение липосом, имеющих маленькие размеры. Кроме того, известный способ характеризуется значительной трудоемкостью.

Известен также способ получения липосомальной композиции (Европейский патент №0130577, МКИ7 А61К 9/50, 7/48, 1989), включающий смешивание компонентов липосомальной мембраны с водорастворимым нелетучим физиологически приемлимым растворителем и диспергирование полученной смеси в водной среде при помощи обычной мешалки.

Полученные этим способом липосомы имеют сравнительно большие размеры - 2500 нм, что является основным недостатком данного способа.

Известный способ получения кремнийорганолипидных микрокапсул для создания медицинских, косметических препаратов, включающий смешивание липидов с водорастворимыми добавками и кремнийорганическими соединениями, а диспергирование проводят на роторно-кавитационной установке (патент РФ №2173140 МКИ7 А61К 9/127, 9/50, БИ №25, 2001).

Недостатком данного способа является то, что требуется специальное оборудование (РКУ - роторно-кавитационная установка), где липосомы формируются под воздействием ультразвуковых и гидроакустических колебаний, а умягчение воды достигается использованием трилона В, тем не менее в процессе хранения и при фасовке происходит медленная агрегация липосом, что нарушает стабильность готовой формы.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому изобретению является способ получения липосомальной композиции, включающий формирование смеси, содержащей по крайней мере один компонент липосомальной мембраны, воду и добавку, диспергирование смеси, в котором в качестве добавки используют либо субмикропорошок вещества, не растворимого в воде и в органическом растворителе, либо набухающие в воде полимеры, либо жидкость, не смешивающуюся с водой и другими компонентами смеси (патент РФ №2104691 МКИ7 А61К 9/127, 9/50, 9/66, БИ №5, 1998).

Недостатками известного способа является следующее:

- для стабильной воспроизводимости способа в промышленных масштабах необходимо специальное оборудование (перемешивающие устройства с мощными двигателями или рамочными мешалками, проточный режим перемешивания);

- строгий отбор всех липидных компонентов во избежание их агрегации на начальном этапе, когда вводят их в раствор полимера Сакап, имеющий кислую среду, или при взаимодействии с прочими активными субмикроскопическими порошками в кислой среде при приготовлении липосомальной композиции;

- использование только дистиллированной воды или воды высокой очистки, поскольку система очень чувствительна к наличию незначительного содержания солей, даже тех, которые содержатся в водно-спиртовых экстрактах;

- невозможность увеличения нагрузки липидными компонентами, так как при увеличении их концентрации свыше 3% происходит быстрая агрегация липосом, что ограничивает спектр инкорпорируемых активных компонентов и разнообразие готовых средств.

Ввиду того что для решения задач трансдермальной доставки БАВ нужны однослойные мелкие везикулы, способные прникать через межклеточное пространство, необходим более универсальный способ. Способ должен обеспечивать регулирование условий регламента режимов работы оборудования (скорость ввода липидной фазы, диаметр входного отверстия для введения липидной смеси, мощность и скорость оборотов мешалки и пр.), т.е. обеспечивать универсальность работы и гарантировать стабильность липосом на протяжении всего срока хранения, изменять размеры и свойства липосом в зависимости от назначения готовой формы препарата.

Задачей предлагаемого изобретения является создание способа получения липосомальной композиции с частицами определенных размеров от 40-100 нм до 200-3500 нм с высокой степенью стабильности и инкорпорирующей способности, а также снижение энергозатрат за счет использования простых перемешивающих устройств и снижения концентрации активных компонентов.

В результате использования предлагаемого изобретения появляется возможность получить более совершенную основу для приготовления медицинских, косметических, фармакологических, ветеринарных и других препаратов. Липосомы определенных размеров, содержащие биологически активные вещества (БАВ) и/или лекарственные субстанции и обладающие агрегативной устойчивостью в средах с диапазоном рН от 5,1 до 9,0 и содержанием солей в водной фазе до 0,1% (в основном Са++ и Mg++), при хранении в течение 2 лет представляются наиболее универсальными носителями для создания медицинских, косметических и ветеринарных препаратов.

Технический результат достигается тем, что в предлагаемом способе получения липосомальной композиции, включающем формирование смеси липидов с липофильными и гидрофильными добавками, мелкодисперсным порошком-структурообразователем и диспергирование, предварительно на этапе подготовки жировой фазы проводят обработку липидов аминосодержащими соединениями для перераспределения заряда, а также частичную гидратацию липидов, затем вводят в необходимых количествах добавки, причем липосомы формируют на границе раздела двухфазной системы вода/нерастворимые в воде частицы.

При использовании способа в качестве добавок вводят липофильные и/или гидрофильные активные компоненты растительного происхождения: масляные экстракты (пихты, лопуха, льна, ромашки), масла (оливы, жожоба, какао), лецитин (яичный, соевый), эфирные масла (розмарина, фенкеля, лимонника китайского, полыни, кедра, сосны), сухие экстракты (пихты, золотого корня, хны и т.д.) и/или животного происхождения (АСД - антисептик стимулятор Дорогова, ланолин и т.д.), и/или морского происхождения коллаген - фракции из водорослей, планктона, рыбьих жиров и рыбьей икры и др.)

В способе в качестве мелкодисперсного порошка используют полимеры типа Carbomer и/или аристофлекс, и/или коллаген, и/или полимеры целлюлозы, и/или хитозан, и/или желатин, дикальцийфосфат, и/или аэросилы, и/или мел, и/или инертные глины.

В способе в качестве добавок вводят липофильные или гидрофильные лекарственные субстанции (токоферолацетат, диклофенак, демидрол, карбамид, анальгин, перомекаин, даринат и др.).

В способе в качестве добавок вводят липофильные или гидрофильные ветпрепараты (метиленовый синий, сера, перметрин, АСД, антибиотки и др.).

Лецитин пластифицируют оливковым маслом или маслом жожоба и вводят аминсодержащее вещество (например, триэтаноламин, карбомид, АСД) и антиоксидантный комплекс на основе витаминов Р, Е, А, Д и помещают в бак-смеситель. В качестве диспергирующего устройства используют любой смеситель-гомогенизатор, который обеспечивает перемешивание смеси водной фазы с частицами мелкодисперсного порошка и липидов. В процессе диспергирования липидов в водной фазе, насыщенной мелкими частицами нерастворимого в воде порошка структурообразователя - полимера, происходит формирование мелких однослойных везикул на границе раздела твердой и жидкой фаз, причем увеличение содержания порошкообразных частиц увеличивает площадь для формирования липосом (увеличивает насыщение суспензии липосомами).

Предлагаемый способ позволяет использовать липиды, исключая присутствие органических растворителей, за счет пластификации лецитина оливковым маслом, полиэтилсилаксаном ПЭС и введения аминосодержащих соединений. В предлагаемом способе для получения мелких однослойных везикул используют обычные гомогенизаторы-смесители, регулированием скоростного режима смесителя формируют MOB нужных размеров (от 40-60 нм до 100-250 нм), а количество липосом - увеличением числа мелкодисперсных частиц и скоростью поступления липидной смеси в установку.

В качестве стабилизатора липидной фазы добавляют в допустимых количествах аминосодержащие вещества, в качестве диспергирующего устройства используют гомогенизатор, а в качестве мелкодисперсных частиц - стандартизованный полимер типа Carbamer. В определенных случаях возможно использование микроскопических частиц не растворимых в воде химических элементов (например, ZnO, S) или других целевых добавок.

Использование смеси лецитин/оливковое масло/аминосодержащие соединения позволяет получить на границе раздела твердой и жидкой фаз (вода/не растворимые в воде частицы) равномерную тонкую липидную пленку, что является очень важным для формирования мембранных структур.

Предлагаемый способ позволяет создавать липидную смесь, регламентировать режим ее введения и в результате получать стабильные липосомальные взвеси и исключить использование спирта и прочих органических растворителей.

Способ получения липосомальной композиции позволяет изготавливать медицинские и косметические препараты по универсальной технологической схеме, которую легко масштабировать в любых производственных условиях (от лабораторных до крупноцеховых) на любом промышленном и полупромышленном оборудовании, включая подготовку ингредиентов, и собственно процесс диспергирования, а наличие в объеме определенного числа диспергирующих микрочастиц обеспечивает создание липосомальной взвеси разной насыщенности.

Конкретные примеры реализации изобретения представлены ниже.

Пример 1.

Предварительно на этапе подготовки жировой фазы смешивают все масляные компоненты (лецитин, оливковое масло) и проводят обработку смеси липидов раствором мочевины (карбамида) для перераспределения заряда липидов и частичной гидратации.

Готовят водные растворы сухих экстрактов череды и лаванды.

В смеситель-гомогенизатор загружают подготовленный гидратированный стандартизованный порошок полимера - carbomer 2001 и тщательно размешивают его в необходимом объеме воды при комнатной температуре (концентрация полимера 0,40%).

Затем проводят процесс формирования липосомальной суспензии: липидную смесь из лецитина, оливкового масла и мочевины в соотношении 1:2:0,5 соответственно и водные растворы сухих экстрактов лекарственных трав - экстракты череды и лаванды (добавки) вводят в реактор при максимальной интенсивности работы гомогенизатора (4 тыс.об/мин).

В результате формируют липосомы на границе раздела двухфазной системы вода/нерастворимые в воде частицы (твердой и жидкой фаз), которые имеют размеры в среднем от 80 до 100 нм. После окончательной нейтрализации общей массы щелочным раствором (гидроксид натрия или триэтаноламин) липосомальную субстанцию можно использовать при различных показателях рН от 5,5 до 7,0 в зависимости от назначения косметического средства. Средство можно использовать в детской и лечебной косметике для профилактики кожных болезней.

Пример 2.

Предварительно на этапе подготовки жировой фазы, смешивая все масляные компоненты (лецитин, оливковое масло, витаминный комплекс), проводят обработку смеси липидов раствором триэтаноламина для перераспределения заряда липидов и частичной гидратации.

Готовят водные растворы анестезина и диклофенака.

В смеситель-гомогенизатор загружают подготовленный гидратированный порошок полимера - carbomer 98 и тщательно размешивают его в объеме с дистиллированной водой при температуре 32°С, концентрация полимера 0,5%, затем вводят предварительно обработанную жировую фазу (лецитин, оливковое масло, витаминный комплекс), раствор триэтаноламина, растворы диклофенака, анастезина (добавки) в соотношении 1:4:0,5:0,01:0,003:0,1 соответственно при интенсивном перемешивании (количество об/мин 3,5-4,0 тыс.).

В процессе формируется липосомальная взвесь со средним размером частиц 50-100 нм. При этом рН среды колеблется в пределах 5,6-5,8. При нейтрализации полученной субстанции происходит загустение полимера и образуется пластичная гелевая масса - новая лекарственная форма для лечения и профилактики воспалительных заболеваний в суставах. Рецептура воспроизводится при использовании лабораторного гомогенизатора или бытового миксера со скоростью работы мешалки 1,5-2 тыс.об/мин и может быть использована для получения мазей по прописям в рецептурном отделе при минимальном объеме готовой композиции 100 мл.

Пример 3.

Предварительно на этапе подготовки жировой фазы готовят жировую фазу, смешивая все масляные компоненты (лецитин, оливковое масло), и обрабатывают раствором АСД (антисептик стимулятор Дорогова) и водно-спиртового экстракта лопуха для перераспределения заряда липидов и частичной гидратации.

Готовят водный раствор сухого экстракта тысячелистника.

В смеситель-гомогенизатор загружают подготовленный гидратированный стандартизованный порошок полимера - аристофлекс и тщательно размешивают его в объеме воды при комнатной температуре (концентрация полимера 0,15%), затем вводят жировую фазу из лецитина, оливкового масла, предварительно обработанную раствором АСД, водно-спиртового экстракта лопуха и добавку экстракт тысячелистника в соотношении 0,1:6:0,36:0,1:1 соответственно при максимальной интенсивности работы гомогенизатора.

В результате на границе раздела двухфазной системы вода/не растворимые в воде частицы формируют липосомы, которые имеют размеры в среднем от 60 до 120 нм. После окончательной нейтрализации щелочным раствором (гидроксид натрия или триэтаноламин) из полученной взвеси образуется сметанообразная масса для молочка косметического.

Молочко используется при проблемной коже, обладает увлажняющим, очищающим и регенерирующим действием. Пример демонстрирует возможность получения жидких и полужидких форм.

Пример 4.

Предварительно на этапе подготовки жировой фазы готовят жировую фазу, смешивая все масляные компоненты (лецитин, рыбий жир, эфирных масел розмарина, сосны, аниса), и обрабатывают раствором триэтаноламина для перераспределения заряда липидов и частичной гидратации.

Готовят водный раствор гиалуроновой кислоты.

В смеситель-гомогенизатор загружают подготовленный гидратированный порошок полимера, раствор гиалуроновой кислоты и карбоксиметилцеллюлозу в качестве добавок и тщательно размешивают их в объеме воды при комнатной температуре (суммарная концентрация полимеров 0,90% в разных соотношениях), затем вводят предварительно обработанную жировую фазу из лецитина, рыбьего жира, раствор триэтаноламина, эфирных масел розмарина, сосны, аниса в соотношении 2:2:0,26:0,4:0,1:0,03 соответственно при максимальной интенсивности работы гомогенизатора. Причем липосомы формируют на границе раздела двухфазной системы вода/не растворимые в воде частицы, которые имеют размеры в среднем от 80 до 150 нм. После окончательной нейтрализации щелочным раствором (гидроксид натрия или триэтаноламин) субстанцию можно использовать при рН от 5,5 до 7,0 в зависимости от назначения средства. Регулированием процентного содержания эфирных масел (ЭМ) можно получить эффективное профилактическое средство или пищевую добавку в виде геля-соуса.

Пример 5.

Предварительно на этапе подготовки жировой фазы готовят жировую фазу, смешивая все масляные компоненты (лецитин, репейное масло, витаминный комплекс, ланолин), и обрабатывают раствором АСД для перераспределения заряда липидов и частичной гидратации.

В смеситель-гомогенизатор загружают подготовленный гидратированный мелкодисперсный порошок - аристофлекс и тщательно размешивают его в объеме воды при температуре 32°С, концентрация полимера 0,9%, затем вводят липидную смесь из лецитина, репейного масла, витаминного комплекса, ланолина и раствор АСД в соотношении 1:2:0,3:0,1:1,0 соответственно при интенсивном перемешивании.

В процессе на границе разделов твердой и жидкой фаз формируется липосомальная взвесь со средним размером частиц 80-150 нм. При этом рН среды колеблется в пределах 5,6-6,8. При нейтрализации триэтаноламином полученной субстанции происходит загустение полимера и образуется пластичная гелевая масса - новая форма ветпрепарата для лечения и профилактики аллергических заболеваний животных.

Средство оказывает общее тонизирующее действие, увлажняет кожу, стимулирует кровообращение в капиллярах, улучшает обменные процессы, тургор кожи, укрепляет иммунитет, ускоряет процессы обновления клеток.

Пример 6.

Предварительно на этапе подготовки жировой фазы готовят жировую фазу, смешивая все масляные компоненты (лецитин и эфирные масла мяты и розмарина), и обрабатывают раствором гидроксида натрия для перераспределения заряда липидов и частичной гидратации.

Готовят водный раствор сухого экстракта травы стевии.

В смеситель-гомогенизатор загружают подготовленный гидратированный порошок абразива для зубных паст (аэросил) и карбоксиметилцеллюлозу с глицерином и тщательно размешивают их в объеме воды при комнатной температуре, затем вводят липидную смесь из лецитина, гидроксида натрия, эфирных масел мяты и розмарина в соотношении 20:1:1:25:1:0,4:0,3:0,1 соответственно при максимальной интенсивности работы гомогенизатора.

В результате на границе разделов твердой и жидкой фаз формируется липосомы, которые имеют размеры в среднем от 80 до 150 нм. После окончательной нейтрализации щелочным раствором (гидроксид натрия или триэтаноламин) субстанцию можно использовать при рН от 5,5 до 7,0 в зависимости от назначения средства. Липосомальную композицию используют при получении зубной пасты без поверхностно-активных веществ для сверхчувствительных десен.

Способ получения липосомальной композиции позволяет увеличить нагрузку по липидным компонентам и существенно расширить спектр инкорпорируемых активных веществ. Способ экономичен во времени, универсален, позволяет получать серии средств на одной промышленной установке, легко адаптируется при различных условиях технического оснащения и лабораторного обеспечения (от инновационных устройств до простых смешивающих установок).

Похожие патенты RU2311449C2

название год авторы номер документа
ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ КОСМЕТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО "АЙСЕДОРА" 1998
  • Дорогова О.А.
  • Чубатова С.А.
RU2126676C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРЕМНИЙОРГАНОЛИПИДНЫХ МИКРОКАПСУЛ ДЛЯ СОЗДАНИЯ МЕДИЦИНСКИХ, КОСМЕТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ 2000
  • Чубатова С.А.
  • Тульский В.С.
RU2173140C1
КОМПОЗИЦИЯ ИЗ ВЗВЕСИ ЛИПОСОМ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ВОЗДУШНО-КАПЕЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ, В ЧАСТНОСТИ ТУБЕРКУЛЕЗА (ВАРИАНТЫ), И СПОСОБ ЕЕ АЭРОГЕННОЙ ДОСТАВКИ 2011
  • Чубатова Светлана Александровна
  • Зурабов Александр Юрьевич
  • Чубатова Ольга Игоревна
  • Потапов Василий Дмитриевич
  • Вострокнутова Галина Николаевна
RU2452470C1
КОСМЕТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ОМОЛАЖИВАЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2005
  • Чубатова Светлана Александровна
  • Кузнецова Галина Викторовна
  • Тульский Владимир Семенович
  • Голубева Ольга Владимировна
  • Аитова Екатерина Николаевна
  • Голубков Андрей Станиславович
  • Голубкова Ольга Гаевна
RU2290170C1
КОСМЕТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО 2005
  • Чубатова Светлана Александровна
  • Тульский Владимир Семенович
  • Аитова Екатерина Николаевна
  • Голубкова Ольга Гаевна
RU2290172C1
СРЕДСТВО ДЛЯ ОБРАБОТКИ СРЕДЫ ПРЕБЫВАНИЯ ПТИЦЫ НА ОСНОВЕ ЛИПОСОМ С ФИТОКОМПОЗИЦИЕЙ С ИММУНОТРОПНЫМ ДЕЙСТВИЕМ И ИЗБИРАТЕЛЬНЫМ АНТИСЕПТИЧЕСКИМ ЭФФЕКТОМ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ 2018
  • Чубатова Ольга Игоревна
  • Чубатова Светлана Александровна
  • Петров Тимофей Вячеславович
  • Мандровский Валерий Алексеевич
RU2707950C1
КОМПОЗИЦИЯ С ФУНГИЦИДНЫМ, АНТИМИКРОБНЫМ И ВИРУЛЕЦИДНЫМ ДЕЙСТВИЕМ НА ОСНОВЕ ФИТОЭКСТРАКТОВ (ВАРИАНТЫ) 2008
  • Чубатова Светлана Александровна
  • Кузнецова Галина Викторовна
  • Зурабов Александр Юрьевич
  • Чумбуридзе Георгий Георгиевич
RU2372096C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ РЕЗОРБЦИИ КОСТНОЙ ТКАНИ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ, СПОСОБ ЕЕ ТРАНСДЕРМАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ 2006
  • Диковский Александр Владимирович
  • Чубатова Светлана Александровна
  • Дорожко Олег Валентинович
  • Рудой Борис Анатольевич
RU2325165C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛИПОСОМАЛЬНОЙ КОМПОЗИЦИИ (ВАРИАНТЫ) 1995
  • Вирясов С.Н.
  • Чубатова С.А.
  • Кравцов Ю.В.
RU2104691C1
ГИДРАТАНТНЫЙ РЕГЕНЕРИРУЮЩИЙ КРЕМ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 1998
  • Кузякова Л.М.
  • Ефременко В.И.
  • Умнов А.В.
RU2139041C1

Реферат патента 2007 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛИПОСОМАЛЬНОЙ КОМПОЗИЦИИ

Изобретение относится к пищевой промышленности, ветеринарии, фармакологии, биологии, медицине и косметической промышленности. Способ включает формирование смеси липидов с липофильными и гидрофильными добавками, мелкодисперсным порошком и диспергирование. При этом на предварительном этапе подготовки жировой фазы ее обрабатывают аминосодержащими соединениями для перераспределения заряда, а также частично гидратируют липиды. Затем вводят в необходимых количествах добавки, причем липосомы формируют на границе раздела двухфазной системы вода/нерастворимые в воде частицы. Изобретение позволяет получить композицию с высокой степенью стабильности и инкорпорирующей способности, а также снизить энергозатраты. 2 з.п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 311 449 C2

1. Способ получения липосомальной композиции, включающий формирование смеси липидов с липофильными и гидрофильными добавками, мелкодисперсным порошком и диспергирование, отличающийся тем, что предварительно на этапе подготовки жировой фазы проводят обработку липидов аминосодержащими соединениями для перераспределения заряда, а также частичную гидратацию липидов, затем вводят в необходимых количествах добавки, причем липосомы формируют на границе раздела двухфазной системы вода/нерастворимые в воде частицы.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве добавок вводят липофильные и/или гидрофильные активные компоненты растительного, и/или животного, и/или морского происхождения.3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве добавок вводят липофильные или гидрофильные лекарственные субстанции.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2007 года RU2311449C2

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛИПОСОМАЛЬНОЙ КОМПОЗИЦИИ (ВАРИАНТЫ) 1995
  • Вирясов С.Н.
  • Чубатова С.А.
  • Кравцов Ю.В.
RU2104691C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛИПОСОМАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ 1998
  • Автушенко С.С.
RU2130771C1
Мегомметр 1959
  • Цвикевич В.А.
SU130577A1

RU 2 311 449 C2

Авторы

Чубатова Светлана Александровна

Чубатова Ольга Игоревна

Даты

2007-11-27Публикация

2005-12-20Подача