РАСТВОР ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ НА ОСНОВЕ БУТОРФАНОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2007 года по МПК A61K31/485 A61K9/08 A61P25/04 

Описание патента на изобретение RU2312662C1

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии - к раствору для инъекций на основе буторфанола тартрата, обладающему ярко выраженным анальгетическим действием. Изобретение может найти применение для устранения болевых синдромов средней и выраженной интенсивности при инфаркте миокарда, при подготовке к операции (профилактика) и в послеоперационном периоде, при травматизме различной этиологии, а также в качестве дополнительного средства обезболивания при общей анестезии.

Фармакологическое действие - анальгезирующее. Буторфанол обладает свойствами агониста-антагониста опиатных рецепторов. Угнетает ЦНС, оказывает анальгезирующее, снотворное, противокашлевое действие. Возбуждает мю-рецепторы и блокирует каппа-рецепторы.

Препарат оказывает быстрое обезболивающее действие: при внутривенном введении эффект развивается через 2-3 минуты, при внутримышечном введении через 10-30 минут. Максимальный обезболивающий эффект достигается через 30-60 минут, продолжительность действия составляет при в/м введении 3-4 часа, при в/в введении 2-4 часа. С белками плазмы крови связывается 80% препарата. Максимальная концентрация в плазме крови составляет 2,2 мг/мл. Период полувыведения составляет 2,5-4 часа, у пожилых - 6,6 часа.

Буторфанола тартрат (химическое название: (-)-17-(циклобутилметил)-морфинан-3,14-диол[S-(R*,R*)]-2,3-дигидроксибутандионата) тартрат:

Относится к фармакологической группе опиоидов и является производным морфина, однако характерной особенностью его молекулы является наличие метилциклобутильного радикала.

Наиболее близкий раствор для инъекций, обладающий выраженным анальгетическим действием, раскрыт в патенте РФ №2254852 по заявке №2004101727. Раствор содержит в качестве действующего вещества налбуфина гидрохлорид, а также стабилизатор, буферную смесь, комплексообразующий компонент, воду для инъекций, при следующем соотношении:

Налбуфина гидрохлорид 0,8-2,2;

Буферная смесь 0,5-3,5;

Стабилизатор 0,15-0,25;

Комплексообразующий компонент 0,001-0,2;

Вода - остальное.

Налбуфин и буторфанол относятся к производным морфина, но имеют различия в стехиометрических и стереохимических формулах.

Так молекула буторфанола по сравнению с молекулой налбуфина пространственно менее жесткая из-за отсутствия двойной связи в кольце, что делает ее более активной, повышает взаимодействие с мю-рецепторами и соответственно усиливает болеутоляющее действие в 3-5 раз. А отсутствие дополнительной гидроксильной группы в молекуле буторфанола позволяет предотвратить связывание препарата в сложные эфиры глюкуроновой кислоты, которые выводятся из организма, что и увеличивает период полувыведения буторфанола по сравнению с налбуфином более чем в 3 раза.

Недостатком раствора для инъекций на основе налбуфина, раскрытого в патенте РФ №2254852, является небольшой период полувыведения и слабое взаимодействие с мю-рецепторами. Это определяет достаточно высокую концентрацию в растворе налбуфина по сравнению с буторфанолом для получения равного фармакологического эффекта.

Поскольку наряду с терапевтическими эффектами все химические вещества оказывают неблагоприятное действие, к которому относятся отрицательное побочное действие неаллергической природы, аллергические реакции, токсические и другие нежелательные эффекты, снижение концентрации действующего вещества позволит снизить вредное влияние препарата с анальгетическим действием на организм.

Также существенным недостатком известного раствора является его опалесценция, что указывает на неоднородность раствора. Неоднородность раствора является результатом теплового движения молекул, при котором число молекул в одном микрообъеме может увеличиться, а в другом микрообъеме уменьшиться на непродолжительное время, что приводит к разности плотностей раствора. Такая неоднородность раствора приводит к уменьшению абсорбции при внутримышечном введении лекарственного средства и снижению желаемого терапевтического эффекта.

Кроме того, неоднородность раствора может приводить к нежелательным реакциям в месте введения раствора. Это выражается в виде боли, опухоли, красноты, раздражения и проявляется в основном при внутримышечном введении.

Задачей изобретения является устранение вышеперечисленных недостатков и получение высокоэффективного отечественного препарата анальгезирующего действия с улучшенным фармакологическим действием, соответствующего требованиям ГФ XI.

Поставленная задача решается раствором для инъекций, обладающим анальгетическим действием, содержащим буторфанола тартрат, стабилизатор, комплексообразующий компонент и воду для инъекций, при следующем соотношении, мас.%:

буторфанола тартрата - 0,05-0,5;

стабилизатора - 1,6-5,4;

комплексообразующего агента - 0,001 - 5,0;

воды для инъекций - остальное.

В частных воплощениях изобретения поставленная задача решается тем, что:

- в качестве комплексообразующего компонента раствор может содержать N,N,N',N'-этилендиаминтетрауксусную кислоту или ее соли или другой известный комплексообразователь и/или антиоксидант, например унитиол, глицерин, маннит и др. Комплексообразующие вещества способствуют образованию внутрикомплексных водорастворимых соединений с большим числом катионов. В этом случае устойчивость комплексных соединений настолько велика, что невозможно обнаружить соответствующий катион.

- в качестве стабилизатора - стабилизатор рН (буферирующая смесь) и стабилизатор изотоничности и рН - смесь лимонной кислоты и, по меньшей мере, одного вещества, выбранного из группы, включающей натриевые соли лимонной кислоты или ее кристаллогидратов; упомянутая смесь может содержать натрия хлорид.

Стабилизаторы в заявленном количестве вводятся в раствор для создания и поддержания оптимальных для стабильности препарата границ рН. Для более быстрой стабилизации рН препарата добавляют натрия хлорид.

Использование буторфанола тартрата и вспомогательных веществ в заявляемых количествах позволяет получить раствор, удовлетворяющий всем требованиям Государственной Фармакопеи XI, предъявляемым к парентеральным лекарственным формам - препарат соответствует нормативам показателей качества на протяжении срока годности - не менее 3-х лет.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Буторфанола тартрата - 2,0 г (0,20%);

Кислоты лимонной - 3,3 г (0,33%);

Натрия цитрата или натрия гидроцитрата или натрия дигидроцитрата в эквивалентном количестве - 6,4 г (0,64%);

Натрия хлорида - 6,4 г (0,64%);

Воды для инъекций - до 1 л (остальное).

В аппарат (сталь-эмаль, сталь или стекло) загружают воду и барботируют азотом, очищенным методом мембранной фильтрации, в течение от 20 до 60 минут. Не прекращая барботажа на протяжения всего процесса в аппарат последовательно загружают кислоту лимонную, натрия цитрат, хлорид натрия и перемешивают до полного растворения.

В полученный раствор вносят буторфанола тартрат и продолжают перемешивание до его полного растворения. Объем полученного раствора доводят водой до номинального значения и перемешивают. Температура раствора на протяжении всего процесса не должна превышать 25°С. После приготовления раствор контролируют по показателю рН, значение которого должно быть от 3,0 до 5,5. Раствор фильтруют методом мембранной фильтрации (стерильная фильтрация), разливают в ампулы из стекла нейтрального, запаивают, стерилизуют.

Выводы: Свежеприготовленный раствор, полученный в стеклянном или эмалированном реакторе, удовлетворяет всем требованиям по показателям качества. Препарат, приготовленный в аппарате стальном, не удовлетворяет требованиям по показателям «Цветность и прозрачность» через 0,5 года. Также наблюдается рост содержания посторонних примесей, не превышающий 1,2% при сроке хранения 0,5 года (начальный уровень - не более 0,6%).

Основная причина отклонений в качестве препарата связана с наличием следовых количеств тяжелых металлов, катализирующих деструкцию буторфанола.

Пример 2.

С целью повышения стабильности препарата вводится комплексообразующий агент:

Буторфанола тартрата - 2,0 г (0,20%);

Кислоты лимонной - 3,3 г (0,33%);

Натрия цитрата - 6,4 г (0,64%);

Натрия хлорида - 6,4 г (0,64%);

N,N,N',N'-Этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее натриевой соли в эквивалентном количестве - от 0,01 до 5,0 г (от 0,001 до 0,5%);

Воды для инъекций - до 1 л (остальное).

Процесс тот же, что в примере 1.

Комплексообразующий агент вводится вместе с другими вспомогательными веществами перед внесением буторфанола.

Выводы: Препарат удовлетворяет требованиям по показателям качества для всех типов аппаратов и на протяжении срока хранения не менее 3,5 лет.

Пример 3.

С целью снижения затрат.

Пример тот же, что пример 2, но вводится кислота лимонная в количестве от 0,05 до 1,5% и цитрат натрия от 0,095 до 2,90%.

Выводы: Препарат удовлетворяет всем требованиям в течение всего срока годности. Для повышения гарантии качества препарата рекомендуемое значение содержания кислоты лимонной - не менее 0,1%, натрия цитрата - не менее 0,19%.

Пример 4.

Тот же, что пример 3. Барботирование азотом проводится только до стадии растворения буторфанола.

Выводы: Препарат не удовлетворяет требованиям по показателям: внешний вид, цветность, прозрачность.

Пример 5.

Тот же, что пример 3.

Количество натрия хлорида изменяли от 0,1 до 0,9%.

Выводы: Препарат удовлетворяет всем требованиям в течение всего срока годности. Изменение времени стабилизации рН незначительно.

Пример 6.

Тот же, что пример 3.

Количество буторфанола тартрата изменяется от 0,05 до 1,0%.

Выводы: Препарат удовлетворяет всем требованиям в течение всего срока годности до содержания буторфанола не более 0,5%. При превышении указанной концентрации препарат не удовлетворяет требованиям по показателям качества: внешний вид, прозрачность, цветность, количественное содержание.

Пример 7.

Тот же, что пример 3.

Кислота лимонная заменяется кислотой аскорбиновой, обладающей одновременно свойствами кислоты и антиоксиданта. Кислота аскорбиновая вводится совместно с кислотой лимонной в количестве от 0,02 до 0,2% или отдельно в количестве от 0,05 до 2,0%. Выводы: Препарат удовлетворяет всем требованиям в течение всего срока годности.

Пример 8.

Тот же, что пример 2, 3 и 5.

Температурный режим на стадии приготовления и хранения выдерживали на уровне 35±5°С.

Выводы: Препарат удовлетворяет всем требованиям в течение всего срока годности, эквивалентному 3 года.

Пример 9.

Тот же, что пример 8. В качестве стабилизатора, обладающего комплексообразующим и/или антиоксидантным действием, используются унитиол в количестве от 0,05 до 0,2%, глицерин - от 0,5 до 5,0%, маннит - от 0,05 до 2,0%.

Выводы: Препарат удовлетворяет всем требованиям в течение всего срока годности, эквивалентному 3 года.

Похожие патенты RU2312662C1

название год авторы номер документа
РАСТВОР ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ, ОБЛАДАЮЩИЙ ВЫРАЖЕННЫМ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2004
  • Нежинский Ефим Давыдович
  • Исакулян Л.Г.
RU2254852C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ИНЪЕКЦИОННОЙ ФОРМЕ С АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ (ВАРИАНТЫ) 2013
  • Пятин Борис Михайлович
  • Алексеев Константин Викторович
  • Авдюнина Нина Ивановна
  • Грушевская Любовь Николаевна
  • Блынская Евгения Викторовна
  • Илларионов Александр Анатольевич
  • Гаевая Людмила Михайловна
  • Тихонова Наталья Викторовна
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Петров Владимир Иванович
  • Гречко Олеся Юрьевна
  • Ращенко Андрей Игоревич
  • Штарёва Дарья Михайловна
  • Анисимова Вера Алексеевна
  • Минкин Владимир Исаакович
RU2563211C2
РАСТВОР ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ, СОДЕРЖАЩИЙ НАЛБУФИН 2012
  • Дунаева Марина Владимировна
  • Меркишева Зинаида Алексеевна
  • Камадеева Нелля Александровна
RU2483731C1
АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕВОГО СИНДРОМА РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ С ПОМОЩЬЮ ЭТОГО СРЕДСТВА 2007
  • Крылов Борис Владимирович
  • Лопатина Екатерина Валентиновна
RU2367432C2
АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПРИГОТОВЛЕНИЯ 1997
  • Агатова О.И.
  • Буданова Л.И.
  • Власов М.И.
  • Гойзман М.С.
  • Граник Е.М.
  • Никульшина Н.И.
  • Петрунин В.А.
  • Поляков В.С.
RU2117481C1
СУППОЗИТОРИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕВОГО СИНДРОМА СРЕДНЕЙ И ВЫСОКОЙ ИНТЕНСИВНОСТИ 2019
  • Несповитый Геннадий Владимирович
RU2723952C1
СУППОЗИТОРИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕВОГО СИНДРОМА СРЕДНЕЙ И ВЫСОКОЙ ИНТЕНСИВНОСТИ 2019
  • Несповитый Геннадий Владимирович
RU2723954C1
СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ, АНАЛЬГЕТИЧЕСКИМ, ЖАРОПОНИЖАЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ В ФОРМЕ ТАБЛЕТКИ 2004
  • Казакова Галина Львовна
  • Лукьянов Андрей Борисович
  • Иоффе Ирина Давидовна
RU2276982C2
СПОСОБ МЕСТНОГО ЛЕЧЕНИЯ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ И ПОСТТРАВМАТИЧЕСКИХ ГЕМОСИНОВИТОВ КОЛЕННОГО СУСТАВА В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ 2010
  • Васильев Владимир Николаевич
RU2460545C2
РАСТВОР ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ НА ОСНОВЕ ПРЕПАРАТОВ ГРУППЫ ВИТАМИНОВ В И ЛИДОКАИНА 2006
  • Кучугурин Владимир Александрович
  • Бариленко Ирина Ивановна
  • Баскакова Валентина Григорьевна
  • Лазарева Ольга Алексеевна
RU2326669C1

Реферат патента 2007 года РАСТВОР ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ НА ОСНОВЕ БУТОРФАНОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ

Раствор для инъекций содержит компоненты, мас.%: буторфанола тартрата 0,05-0,5; стабилизатора 1,6-5,4; комплексообразующего агента 0,001-5,0; воды для инъекций - остальное. Изобретение обеспечивает снижение концентрации действующего вещества при получении равного фармакологического эффекта по сравнению с раствором налбуфина, что позволит уменьшить вредное влияние препарата с анальгетическим действием на организм. Раствор для инъекций по изобретению соответствует нормативам показателей качества на протяжении срока годности - не менее 3-х лет. 5 з.п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 312 662 C1

1. Раствор для инъекций, обладающий анальгетическим действием, характеризующийся тем, что содержит буторфанола тартрат, стабилизатор, комплексообразующий компонент и воду для инъекций, при следующем соотношении, мас.%:

Буторфанола тартрат0,05-0,5Стабилизатор1,6-5,4Комплексообразующий агент0,001-5,0Вода для инъекцийОстальное

2. Раствор по п.1, отличающийся тем, что в качестве комплексообразующего компонента содержит N,N,N',N'-этилендиаминтетрауксусную кислоту или ее соли, унитиол, глицерин или маннит.3. Раствор по п.1, отличающийся тем, что в качестве стабилизатора содержит стабилизатор рН и стабилизатор изотоничности и рН.4. Раствор по п.3, отличающийся тем, что в качестве стабилизатора рН содержит смесь лимонной и/или аскорбиновой кислоты и натриевые соли лимонной кислоты или ее кристаллогидратов, причем натриевых солей лимонной кислоты или ее кристаллогидратов содержится в количестве от 0,19 до 4,4%.5. Раствор по п.3 или 4, отличающийся тем, что в качестве стабилизатора рН содержит кислоту лимонную в количестве 0,1-1,5% или смесь лимонной и аскорбиновой кислот, причем аскорбиновой кислоты в смеси от 0,02 до 0,2%, или только аскорбиновую кислоту в количестве от 0,05 до 2,0%.6. Раствор по п.3, отличающийся тем, что в качестве стабилизатора изотоничности и рН содержит натрия хлорид в количестве от 0,1 до 0,9%.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2007 года RU2312662C1

РАСТВОР ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ, ОБЛАДАЮЩИЙ ВЫРАЖЕННЫМ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2004
  • Нежинский Ефим Давыдович
  • Исакулян Л.Г.
RU2254852C1
Способ приготовления мыла 1923
  • Петров Г.С.
  • Таланцев З.М.
SU2004A1
Способ и приспособление для нагревания хлебопекарных камер 1923
  • Иссерлис И.Л.
SU2003A1

RU 2 312 662 C1

Авторы

Кучугурин Владимир Александрович

Бариленко Ирина Ивановна

Баскакова Валентина Григорьевна

Дмитренко Ирина Олеговна

Даты

2007-12-20Публикация

2006-05-10Подача