СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ РАСТВОРИМОСТИ КАЛЬЦИЯ СУКЦИНАТА, КАЛЬЦИЯ МАЛАТА И КАЛЬЦИЯ ЦИТРАТА ДЛЯ ДЕТСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ Российский патент 2007 года по МПК A61K33/06 A61K9/08 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, касается способа повышения растворимости кальция сукцината, кальция малата, кальция цитрата и может быть использовано в фармакологии и медицине для изготовления жидких лекарственных форм.

Кальций является жизненно необходимым элементом для организма и участвует во многих метаболических процессах. Как показали исследования, кальций усваивается лучше в виде соли с органической кислотой, чем в виде неорганических солей (Coder, S. Calcium Citrate / S.Coder, S.Edelstein // The World of Food Ingredients. Journal of the Practising Food Technologist. - 2001. Oct/Nov. - P.66-69).

Использование кальция в виде солей с анионами органических кислот, участвующими в цикле Кребса, значительно повышает биологическую ценность данной комбинации для организма. Кроме того, такое сочетание практически не приводит к анионному дисбалансу, как это имеет место, например, при введении в организм хлоридов, сульфатов или фосфатов.

Технологическим недостатком указанных солей является их низкая растворимость в воде, что не способствует увеличению биодоступности и ограничивает ассортимент препаратов и БАД в основном твердыми лекарственными формами: таблетками, капсулами, порошками и др. Однако известно, что в педиатрической и гериатрической практике удобнее применять лекарственные препараты в виде сиропов.

Исследования способов повышения растворимости указанных солей проводились и ранее.

Известен способ получения цитрат-малата кальция, обладающего несколько более высокой растворимостью, чем механическая смесь указанных солей (US 5186965 и др.).

Предложен способ получения аморфного кальция цитрата путем быстрой распылительной или лиофильной сушки его раствора. Аморфный высокодисперсный кальция цитрат обладает большей растворимостью по сравнению с его кристаллическим аналогом и стабилен в растворе в течение не менее двух дней при комнатной температуре (ЕР 1566373).

Раствор кальция глюконата для перорального приема с концентрацией действующего вещества более 3,5% получают по способу, предложенному в (JP 6192108). Для предотвращения кристаллизации кальция глюконата добавляют 0,3-0,5% лимонной, 0,2-0,3% винной, 0,1-2,5% аминоэтилсульфоновой кислот и 10-30% сорбита.

Разработан состав обогащенных соединениями кальция напитков и пищевых продуктов, содержащих кальция глюконат, кальция цитрат, кальция малат и другие соли (US 4740380, US 4830862, US 5389387, US 6235322 и др.). В указанных источниках для повышения растворимости солей предусматривается присутствие в системе дополнительного количества кислоты.

Известна зависимость растворимости кальция сукцината, кальция малата и кальция цитрата от рН среды. Особенно значительное повышение растворимости наблюдается при значениях рН менее 4. Однако изготовление сиропов с таким значением рН нецелесообразно ввиду неприятных органолептических свойств и влияния на слизистую желудка.

Целью настоящего изобретения является разработка более совершенного способа повышения растворимости кальция сукцината, кальция малата и кальция цитрата, исключающего добавление дополнительного количества кислоты.

Поставленная задача решается путем солюбилизации данных солей водным раствором сорбита.

Предлагаемый нами способ реализуется следующим образом. Готовят водный раствор сорбита с концентрацией 5-70%. К полученному раствору при температуре не выше 30°С добавляют измельченный кальция сукцинат, или кальция малат, или кальция цитрат в соответствии с табл.1. Смесь, периодически перемешивая, выдерживают в течение 6-24 часов при температуре 20°С до полного растворения соли, после чего от возможных механических примесей избавляются фильтрованием. Полученный раствор содержит большее количество соответствующей соли, чем ее растворимость в дистиллированной воде при данной температуре.

Пример 1:

Растворяют 50,0 г сорбита при температуре 80°С в 50 мл воды дистиллированной. После охлаждения до 20°С к раствору добавляют не более 0,7 г кальция малата (в пересчете на безводную соль) и, периодически перемешивая, выдерживают смесь в течение 24 часов. Полученный раствор фильтруют под вакуумом.

Пример 2:

Растворяют 65,0 г сорбита при температуре 80°С в 35 мл воды дистиллированной. После охлаждения до 20°С к раствору добавляют не более 5,1 г кальция сукцината (в пересчете на безводную соль) и, периодически перемешивая, выдерживают смесь в течение 24 часов. Полученный раствор фильтруют под вакуумом.

Пример 3:

Растворяют 40,0 г сорбита при температуре 80°С в 60 мл воды дистиллированной. После охлаждения до 20°С к раствору добавляют не более 0,3 г кальция цитрата (в пересчете на безводную соль) и, периодически перемешивая, выдерживают смесь в течение 24 часов. Полученный раствор фильтруют под вакуумом.

Предлагаемый способ увеличения растворимости кальция сукцината, кальция малата и кальция цитрата позволяет получать растворы указанных субстанций с повышенным содержанием действующего вещества и рН, близким к нейтральному. Описываемый способ позволяет расширить ассортимент лекарственных форм кальция сукцината, кальция малата и кальция цитрата путем разработки сиропов на основе сорбита.

Таблица 1
Зависимость растворимости кальция малата, кальция сукцината и кальция цитрата от концентрации сорбитаКонцентрация сорбита, %Растворимость солей, г/100 г (20°С; в пересчете на безводную соль)Кальция малатКальция сукцинатКальция цитрат00,2831,230,08650,3341,510,110100,3811,780,124150,4032,110,143200,4442,440,172250,4982,710,215300,5423,060,252350,6033,430,275400,6233,830,300450,6734,040,349500,7044,270,387550,7154,540,427600,7264,740,442650,7565,110,428700,7815,210,428

Способ повышения растворимости кальция сукцината, кальция малата и кальция цитрата с целью использования в фармакологии и медицине для изготовления жидких лекарственных форм. Увеличение растворимости достигается с помощью солюбилизации данных солей водным раствором сорбита. К водному раствору сорбита с концентрацией 5-70% и при температуре не выше 30°С добавляют измельченный кальция сукцинат, кальция малат или кальция цитрат. Смесь, периодически перемешивая, выдерживают в течение 6-24 часов при температуре 20°С до полного растворения соли, после чего очищают фильтрованием. Технический результат: получение растворов указанных солей с повышенным содержанием действующего вещества и рН, близким к нейтральному. Способ позволяет расширить ассортимент лекарственных форм кальция сукцината, кальция малата и кальция цитрата путем разработки сиропов на основе сорбита. 1 табл.

Способ повышения растворимости кальция сукцината, кальция малата и кальция цитрата, отличающийся тем, что в водном растворе сорбита с концентрацией 5-70% растворяют порошки указанных субстанций в количествах, превышающих их растворимость в воде при данной температуре, с последующей вакуум-фильтрацией для очистки от возможных механических примесей.