Способ повышения растворимости Триазавирина Российский патент 2023 года по МПК A61K9/08 A61K31/4196 A61K47/26 

Заявляемое изобретение относится к области медицины, биотехнологии, а также химико-фармацевтической промышленности, в частности к производству лекарственных средств, предназначенных для аэрозольного применения при лечении гриппа и ОРВИ.

Уровень техники

Триазавирин (C5H7N6NaO5S) - натрия 7-метилтио-3-нитро-4-оксо-1,4-дигидро-[1,2,4]-триазоло-[5,1-с]-[1,2,4]-триазин-1-ид-дигидрат - противовирусный препарат семейства азолоазинов, являющийся синтетическим аналогом пуриновых нуклеозидов (гуанина) (ФС 000279-141211). Основным механизмом действия триазавирина является ингибирование синтеза вирусных РНК и репликации геномных фрагментов. Триазавирин обладает широким спектром противовирусной активности в отношении РНК- и ДНК-содержащих вирусов (преимущественно РНК) (Инструкция по применению препарата).

Мелко кристаллический порошок желтого или желто-зеленого цвета. Исследование растворимости триазавирина показало, что данное вещество легко растворимо в лимонной кислоте, что является возможным благодаря наличию третичных атомов азота триазавирина и карбоксильных групп лимонной кислоты. Растворим в воде, диметилсульфоксиде и диметилформамиде, малорастворим в метаноле и этаноле, практически нерастворим в ацетоне, бензоле, хлороформе, олеиновой кислоте и большинстве апротонных растворителей.

Меглюмин (C7H17NO5) - 1-Дезокси-1-(метиламино)-D-глюцит. Белый или почти белый кристаллический порошок, легко растворим в воде, мало растворим в спирте 96%, практически нерастворим в хлороформе и метиленхлориде.

Известны способы повышения растворимости гидрофобных и труднорастворимых веществ. Для повышения растворимости ЛВ используют низкомолекулярные марки поливинилпирролидона (как правило ПВП 12, ПВП17, ПВП 30) которые применяются как солюбилизаторы, диспергаторы и ингибиторы кристаллизации, а также стабилизаторы парентеральных суспензий. Данные сорастворители повышают растворимость гидрофобных веществ за счет формирования комплексов, устойчивых в кислой среде.

Также используют такие солюбилизаторы как: полиэтиленгликоль (ПЭГ, макрогол, полиэтиленоксид), Soluplus® (сополимер капролактама, поливинил ацетата и ПЭГ-6000 в соотношении 57%, 30% и 13%), Cremophor® ELP (макрогола глицерилрицинолеат, ПЭГ-35, Kolliphor® EL) которые обладают высокой растворимостью в воде, низкой токсичностью и хорошей переносимостью.

Для повышения растворимости так же применяют диметилсульфоксид - биполярный апротонный растворитель, обладает высокой проницаемостью через кожный барьер и другие биологические мембраны, не повреждая их. Циклодекстрины способны образовывать в водных растворах комплексы включения с другими молекулами органической и неорганической природы, благодаря тому, что внутренняя полость циклодекстринов является гидрофобной.

Еще одним способом повышения растворимости является изменение pH, многие ЛВ с целью повышения их растворимости выпускаются в виде солей.

Известен способ повышения растворимости кальция сукцината, кальция малата и кальция цитрата, отличающийся тем, что в водном растворе сорбита с концентрацией 5-70% растворяют порошки указанных субстанций в количествах, превышающих их растворимость в воде при данной температуре, с последующей вакуум-фильтрацией для очистки от возможных механических примесей [патент РФ №2313350].

За прототип нами принят патент РФ №2574007, из которого известно, что растворимость триазавирина в воде составляет 4% не зависимо от условий растворения. (Киселев О., Чупахин О., Русинов В., и др. Инъекционный раствор для лечения вирусных заболеваний, выбранных из гриппа h1n1, h3n2, h5n1, клещевого энцефалита и лихорадки западного Нила).

Технической задачей является повышение растворимости триазавирина в водных растворах.

Технический результат получение водного раствора триазавирина с концентрацией до 8%, который достигается за счет солюбилизации триазавирина раствором меглюмина.

Раскрытие изобретения

Предлагаемый нами способ реализуется следующим образом. Для повышения растворимости триазавирина его растворяют в растворе меглюмина с концентрацией от 2% до 10%.

Готовят водный раствор меглюмина с концентрацией от 2% до 10%. Порошок триазавирина растворяют в растворе меглюмина при температуре не ниже 25°С. Смесь, перемешивая не реже 1 раза в 15 минут, выдерживают в течение 2 часов до полного растворения триазавирина, после чего от возможных механических примесей избавляются фильтрованием. Полученный раствор содержит большее количество триазавирина (до 8%), чем его растворимость в дистиллированной воде и физиологическом растворе при данной температуре.

Данные были получены и подтверждены экспериментально путем приготовления серии растворов (как минимум в трех независимых повторениях) по описанной технологии, триазавирин растворяли в растворах меглюмина с концентрацией от 0,5% до 10% при температурах растворения от 25 до 50 градусов Цельсия с последующим охлаждением до 25 градусов Цельсия. При этом максимально полученная концентрация триазавирина в водном растворе составила 8%, и была достигнута при растворении триазавирина в растворах меглюмина с концентрацией от 2% до 10%.

Сущность изобретения поясняется на следующих примерах:

Пример 1:

Готовят 2% раствор меглюмина, к 2 граммам порошка меглюмина добавляют воду очищенную до 100 мл, перемешивают до растворения. К 8 граммам порошка триазавирина добавляют раствор меглюмина до 100 мл при температуре не ниже 25°С. Смесь, перемешивая не реже 1 раза в 15 минут, выдерживают в течение 2 часов до полного растворения триазавирина, после чего от возможных механических примесей избавляются фильтрованием.

Полученный раствор содержит 8% триазавирина.

Пример 2:

Готовят 6% раствор меглюмина, к 6 граммам порошка меглюмина добавляют воду очищенную до 100 мл, перемешивают до растворения. К 7 граммам порошка триазавирина добавляют раствор меглюмина до 100 мл при температуре не ниже 25°С. Смесь, перемешивая не реже 1 раза в 15 минут, выдерживают в течение 2 часов до полного растворения триазавирина, после чего от возможных механических примесей избавляются фильтрованием.

Полученный раствор содержит 7% триазавирина.

Пример 3:

Готовят 10% раствор меглюмина, к 10 граммам порошка меглюмина добавляют воду очищенную до 100 мл, перемешивают до растворения. К 8 граммам порошка триазавирина добавляют раствор меглюмина до 100 мл при температуре не ниже 25°С. Смесь, перемешивая не реже 1 раза в 15 минут, выдерживают в течение 2 часов до полного растворения триазавирина, после чего от возможных механических примесей избавляются фильтрованием.

Полученный раствор содержит 8% триазавирина.

Настоящее изобретение относится к способу повышения растворимости триазавирина, характеризующемуся тем, что для получения водного раствора триазавирина с концентрацией до 8% масс./об. к триазавирину добавляют водный раствор меглюмина с концентрацией от 2 до 10% масс./об. при температуре не ниже 25°С, затем полученную смесь, перемешивая не реже 1 раза в 15 минут, выдерживают в течение 2 часов до полного растворения триазавирина, после чего от возможных механических примесей избавляются фильтрованием. Настоящее изобретение обеспечивает получение водного раствора триазавирина с концентрацией до 8%. 3 пр.

Способ повышения растворимости триазавирина, характеризующийся тем, что для получения водного раствора триазавирина с концентрацией до 8% масс./об. к триазавирину добавляют водный раствор меглюмина с концентрацией от 2 до 10% масс./об. при температуре не ниже 25°С, затем полученную смесь, перемешивая не реже 1 раза в 15 минут, выдерживают в течение 2 часов до полного растворения триазавирина, после чего от возможных механических примесей избавляются фильтрованием.