ДИГИДРОХЛОРИД 1-(2-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛ)-2-ФЕНИЛИМИДАЗО[1,2-А]БЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ Российский патент 2008 года по МПК C07D487/04 A61K31/4188 

Изобретение относится к новому 1,2-дизамещенному имидазо[1,2-а]бензимидазола, а именно к водорастворимому дигидрохлориду 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I:

обладающему местноанестезирующим действием при инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезиях, и фармацевтической композиции на его основе.

Местноанестезирующим средством нового поколения является лидокаин, который находит широкое применение при инфильтрационном, проводниковом, спинномозговом и, иногда, терминальном методах обезболивания (Левшанков А.И., Костюченко А.Л., Ростомашвили Е.Т. и др. Каудальная эпидуральная анестезия при операциях на нижних конечностях в травматологии и ортопедии. Анестезиол. и реаниматол., 1992, №5-6, с.15-17; Машковский М.Д. Лекарственные средства. 15-е изд., перераб. и дополн. - М.: Медицина, 1998, ч.1, с.371-382).

Лидокаин обычно хорошо переносится, однако иногда может вызывать коллапс, анафилактическую реакцию, изменения в содержании цитоплазматических белков, поверхности и форме эритроцитов (Карицкий Г.И., Куйбида А.Н. и др. Выведение из анафилактического шока с клинической смертью после введения лидокаина. Вест. хир. им. И.И.Грекова, 1987, №4, с.131; Вахидов Н.Х., Абдуллаева И.А., Мурадов Т.Р. Успешная реанимация больных после побочной токсической реакции на введение лидокаина. Журнал ушных, носовых и горловых болезней, 1989, №6, с.60-61; Nidhiguchi E. et al. Factors of the share change of human erythrocytes induced with lidocaine. Cell. struct. and Funct., 1989, Vol.14, p.569-577; Машковский М.Д., 1998).

Большого внимания заслуживает местный анестетик маркаин (бупивакаин), который находит практическое применение в качестве средства для спинномозговой, эпидуральной, каудальной, внутрисуставной анестезии, при проведении парацервикальной и ретробульбарной блокад (например, Alston R.P., Spinal anaecthisis with 0,5% bupivacaine 3 ml: Comparison of plain and hyperbarric solutions administered to seated patients. Brit. J. Anaesrth, 1988, Vol.61, №4, p.385-389; Wolf A.R., Valey R.D., Fear D.W. et al. Bupivacaine for caudal analgesia in infants and children: the optimal effective concentration. Anaesthesiology, 1988, Vol.69, №1, p.101-105).

Следует отметить, что маркаин, подобно дикаину, не только высокоактивный, но и весьма токсичный анестетик (Рациборинская Н.Б. Местноанестезирующие свойства некоторых новых производных пиперидина и индола. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 1991; Kambarn J., Mets В., Hickman R. et al. Comparative systemic toxicity of intravenously infused bupivacaine (B), cocaine (C) and lidocaine (L) inpigs: [Abstr.] Int. Anesth. Res. Soc. 66^th Congr., San Francisco, Calif., March 13-17, 1992; anesth. and Analg., 1992, Vol.74, №25, p.87), что требует повышенного внимания при его использовании в практической медицине. Кроме того, маркаин может вызывать генерализованную сыпь, отек Квинке, стридор гортани, бронхоспазм (Gacl В., Reichert V., Kaufmann R, Localanastheticaintoleranz auf Leitungsanasthesia mit Prilocain und Bupivacain. Allergologie, 1992, Bd. 15, №3, S.89-91).

В ряду 1,2-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола известны соединения, обладающие местнообезболивающим действием.

Наиболее близким по структуре веществом среди 1,2-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола является дигидробромид 1-(2-диэтиламино-этил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола (II), обладающий местноанестезирующим действием (Анисимова В.А., Галенко-Ярошевский А.П., Попков В.Л. и др. Патент РФ №2160266 (2000), С07В 487/04, А61К 31/4188, А61Р 23/02).

Техническим результатом изобретения является новое соединение в ряду 1,2-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола, а также композиция на его основе, проявляющие местноанестезирующее действие, более эффективное, чем известный в этом ряду дигидробромид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола (II), а также более эффективное, чем известные, широко применяемые обезболивающие препараты лидокаин и маркаин.

Технический результат изобретения достигается соединением I, a также композицией на основе соединения I, взятого в эффективном количестве. Синтез соединения I заключается во взаимодействии гидрохлорида 2-фенил-1-(2-хлорэтил)имидазо[1,2-а]бензимидазола с диэтиламином и последующем переводе полученного 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола в водорастворимый дигидрохлорид I:

Получение композиции заключается в смешении раствора соединения I с нейтральными носителями, в том числе консервантом для придания стерильности (метилпарабен и др.), комплексоном для связывания ионов тяжелых металлов, попадающих в раствор из-за низкого качества стекла и для выщелачивания раствора - ЭДТА или эдетат натрия и др.

Ниже приведена методика синтеза предлагаемого соединения.

Пример. Дигидрохлорид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола (I). Смесь 3,32 г (10 ммоль) гидрохлорида 2-фенил-1-(2-хлорэтил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Анисимова В.А, Спасов А.А., Левченко М.В., Александрова Е.А. Хим.-фарм. ж., 1995, №10, с.18) и 10 мл диэтиламина нагревают 5-6 ч в запаянной ампуле при 145-150°С. После вскрытия ампулы содержимое ее выливают в 100 мл воды и экстрагируют хлороформом (3×20 мл). Экстракт промывают водой от избытка диэтиламина (3×25 мл), сушат безводным Na₂SO₄, упаривают до небольшого объема и пропускают через слой окиси алюминия, элюируя 1-(2-диэтил-аминоэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола хлороформом. Элюат подкисляют насыщенным раствором HCl в сухом изопропиловом спирте, выпавший белоснежный осадок I через час отфильтровывают, промывают сухим ацетоном, высушивают в вакуум-эксикаторе. Выход 75-80%. Соль перекристаллизовывают из изопропилового спирта (1 г/15-16 мл) и высушивают при 120°С до постоянного веса. Белоснежные гигроскопичные иголочки, очень легко растворимые в воде и этаноле с т. разл. 226-227°С (запаянный капилляр, вещество вначале подплавляется при ˜190°С).

Найдено, %: С 55,2; Н 6,7; Cl 15,5; N 12,0.

C₂₁H₂₄N₄·2HCl·3Н₂О.

Вычислено, %: С 54.9; Н 7,0; Cl 15,4; N 12,2.

ИК-спектр (вазелин. масло), см^-1: 1665 (С=N⁺<), 2250-2720, 3300-3600 (N⁺H).

Спектр ¹Н ЯМР основания (CDCl₃), δ, м.д.: 0,70 (6Н, т, 2СН₃), 2,35 (4Н, кв, N(CH₂)₂), 2,73 (2Н, т, CH₂N), 4,10 (2Н, т, NCH₂), 7,12-7,45 (10Н, м, ароматические протоны).

В основу проведенных исследований положены Методические указания по изучению местноанестезирующей активности фармакологических веществ (Игнатов Ю.Д., Червякова И.В., Васильев Ю.Н., Галенко-Ярошевский А.П., Жуков В.Н. Методические указания по изучению местноанестезирующей активности фармакологических веществ // В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией чл.-корр. РАМН, проф. Р.У.Хабриева, 2-е изд., перераб. и доп., М., ОАО "Издательство "Медицина", 2005, с.364-392).

Эксперименты проведены в соответствии со статьей 11-й Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), "Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных" (1985) и Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ №267 от 19.06.2003 г.).

Инфильтрационную анестезию исследовали в опытах на морских свинках (Игнатов Ю.Д. и соавт., 2005; Bülbring E., Wajda J. Biological comparison of local anaesthetica. // J. pharmacol. and exp. therap., 1945, vol.85, №1, p.78-84) и кроликах (Прянишникова Н.Т., Шаров Н.А., Тримекаин. Фармакология и клиническое применение. // Л., Медицина, 1967, 239 с.).

Проводниковую анестезию изучали в экспериментах на нервах хвоста мышей (Бианци С.А. Простой новый количественный метод тестирования местных анестетиков // Брит. ж. фармакол., 1956, №11, с.104-106; Игнатов Ю.Д. и соавт., 2005) и седалищном нерве кроликов (Прянишникова Н.Т., Шаров Н.А., 1967).

Эпидуральную анестезию исследовали в опытах на кроликах (Сачков В.И., Сухонещенко Е.А., Коган Е.А. и др. Эпидуральная анелгезия кетамином в эксперименте // Анестезиол. и реаниматол., 1986, №4, с.7-12; Игнатов Ю.Д. и соавт., 2005).

Острую токсичность исследовали [определяли среднюю летальную (смертельную) дозу - ЛД₅₀] в опытах на мышах при подкожном введении (Прозоровский В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности // Фармакол. и токсикол., 1962, т.25, №1, с.115-119).

Статистическую обработку данных, учитываемых в градированной форме, проводили по М.Л.Беленькому (Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. // Л., 1963, 152 с.) и с помощью таблиц Н.Н.Самойлова (Самойлов Н.Н. Таблицы значений средней ошибки и доверительного интервала средней арифметической величины вариационного ряда. // Томск, 1970, 63 с.). Учет результатов исследований, выраженных в альтернативной форме, определение ЛД₅₀, ЭК₅₀, границ доверительного интервала и терапевтического индекса, или широты терапевтического действия (ЛД₅₀/ЭК₅₀) осуществляли по методам, описанным В.Б.Прозоровским (1962) и М.Л.Беленьким (1963).

Установлено, что в условиях инфильтрационной анестезии в экспериментах на морских свинках минимальной обезболивающей концентрацией для дигидрохлорида I является 0,0078%, для дигидробромида II и маркаина - 0,0156%, для лидокаина - 0,0625%. Полный обезболивающий эффект (100%-ная анестезия в течение 30 мин) соль I вызывает в 0,0625% растворе, II и маркаин - в 0,125%, а лидокаин - в 0,5% растворах (табл.1).

Сопоставление ЭК₅₀, выраженных в мМ, показало (табл.2), что I в 3,03, 10,6 и 1,53 раза более активно, чем маркаин, лидокаин и II, соответственно. При этом по широте терапевтического действия соединение I в 3,19, 2,04 и 1,85 раза превосходит маркаин, лидокаин и соединение II соответственно.

В опытах на кроликах выявлено (табл.3), что под влиянием 0,5% раствора I обезболивающий эффект, по сравнению с маркаином и II, наступает практически через равные промежутки времени (5 мин). По продолжительности полной анестезии и общей длительности обезболивания соль I статистически достоверно в 1,30 и 1,39, 1,29 и 1,20 раза соответственно превосходит маркаин и II. По глубине анестезирующего действия I, маркаин и II сопоставимы.

В условиях проводниковой анестезии в экспериментах на хвостах мышей установлено (табл.4.), что соединение I по активности (ЭК₅₀, выраженных в мМ) в 4,93, 14,60 и 1,56 раза более значимо, чем маркаин, лидокаин и II, соответственно. По широте терапевтического действия I в 5,16, 2,94 и 1,92 раза превосходит маркаин, лидокаин и II соответственно.

В опытах на седалищном нерве кроликов выявлено (табл.5), что при применении 0,5% растворов веществ I, II и маркаина обезболивающее действие наступает через практически равные временные интервалы (10,4, 12,6 и 11,7 мин соответственно). По продолжительности полной анестезии и общей длительности обезболивания дигидрохлорид I статистически значимо в 1,42 и 1,58, 1,20 и 1,32 раза соответственно превосходит маркаин и II. По глубине анестезирующего действия соли I, II и маркаин равнозначны.

При эпидуральной анестезии в экспериментах на кроликах установлено (табл.6), что под влиянием 0,5% раствора I обезболивающий эффект, по сравнению с маркаином, наступал через практически равные промежутки времени - 1,4 и 1,7 мин соответственно, тогда как по сравнению с таковым, вызванным II, - спустя 2, 3 мин, т.е. в этом отношении I в 1,64 раза превосходит II. По продолжительности полной анестезии и общей длительности обезболивания дигидрохлорид I статистически достоверно в 1,51 и 1,91, 1,39 и 1,47 раза соответственно превосходит маркаин и дигидробромид II. По глубине анестезирующего действия соли I, II и маркаин сопоставимы.

Таким образом, соединение I по активности и широте терапевтического действия значительно превосходит лидокаин, маркаин и дигидробромид II. На основе его возможно создание местнообезболивающего лекарственного средства, предназначенного, подобно лидокаину и маркаину, для инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезии.

Таблица 1
Сравнительная активность (по индексам Бюльбринг и Уэйд) соединений I, II, лидокаина и маркаина при инфильтрационной анестезии в опытах на коже морских свинок (n=5-6)Соединение и препаратИндексы Бюльбринг и Уэйд при концентрациях, %0,00780,01560,03120,06250,1250,250,5I11,5 [31,9]
(9,4÷13,6)22,3 [61,9]
(20,2÷21,5)34,0 [94,4]
(32,4÷35,6)36,0 [100,0]   II 8,7 [24,1]
(7,5÷9,9)19,5 [54,2]
(15,9÷23,1)34,7 [96,3]
(33,1÷36,3)36,0
[100,0]  Лидокаин   9,9 [27,5]
(7,3÷12,5)22,6 [62,7]
(18,9÷26,3)29,7 [82,5]
(26,3÷33,1)36,0 [100,0]Маркаин 6,4 [17,8]
(4,8÷8,0)10,8 [30,0]
(9,0÷12,6)32,6 [90,6]
(29,6÷35,6)36,0
[100,0]  Примечание. В скобках: круглых - доверительные границы при р=0,05, квадратных - индексы в %.

Таблица 2
Сравнительная активность [по ЭК₅₀ и терапевтическому индексу (широте терапевтического действия)] соединений I, II, лидокаина и маркаина при инфильтрационной анестезии в опытах на коже морских свинокСоединение и препаратМестноанестезирующая активностьТоксичность 0,5% раствора при подкожном введении мышамТерапевтический индексЭК₅₀ ¹относительная²ЛД₅₀ относительная²абсолютныйотносительный²%мМмг/кгмМ/кг123456789I 0,0148 [18]
(0,0108÷0,0188)0,3686,2 [35]
(83,4÷89,0)0,2135824,6II0,0270 [18]
(0,0230÷0,0310)0,5584,8 [35]
(81,9÷87,9)0,1723140,7Лидокаин0,100 [18]
(0,080÷0,130)3,80285,1 [35]
(271,9÷299,0)1,0562851,0Маркаин0,0340 [15]
(0,0250÷0,0450)1,0962,0 [30]
(54,7÷70,2)0,2021823,5¹ При расчете ЭК₅₀ для I использованы индексы Бюльбринг и Уэйд (в %) при концентрациях 0,0078, 0,0156 и 0,0312%, для II и маркаина - 0,0156, 0,0312 и 0,0625%, для лидокаина - 0,0625, 0,125 и 0,25%.
² Над чертой - по отношению к маркаину, под чертой - к лидокаину.
Примечание. В скобках: круглых - доверительные границы при р=0,05, квадратных - количество опытов.

Таблица 3
Сравнительная активность 0,5% растворов соединений I, II и маркаина при инфильтрационной анестезии в опытах на кроликах (М±m, n=5)Соединение и препаратАнестезиянаступление, минглубина, %полная, минобщая длительность, минI5,0±0,0100,0286,0±4,0532,0±3,8   (274,9÷297,1)(520,8÷543,2)II5,5±0,5100,0222,0±10,2442,0±2,4 (4,1÷6,9) (193,4÷250,6)(435,4÷448,6)Маркаин5,2±0,5100,0218,0±3,2384,0±4,6 (3,8÷6,6) (209,1÷226,9)(370,9÷397,1)Примечание. В скобках - доверительные границы при р=0,05.

Таблица 4
Сравнительная активность [по ЭК₅₀ и терапевтическому индексу (широте терапевтического действия)] соединений I, II, лидокаина и маркаина при проводниковой анестезии в опытах на хвостах мышейСоединение и препаратМестноанестезирующая активностьТоксичность 0,5% раствора при подкожном введении мышамТерапевтический индексЭК₅₀относительная¹ЛД₅₀относительная¹абсолютныйотносительный¹мг/млмМмг/кгмМ/кг123456789I 0,35 [35]
(0,32÷0,38)0,8686,2 [35]
(83,4÷89,0)0,213246,3II0,66 [30]
(0,61÷0,73)1,3484,8 [35]
(81,9÷87,9)0,172128,5Лидокаин3,40 [30]
(3,09÷3,75)12,59285,1 [35]
(271,9÷299,0)1,05683,9Маркаин1,30 [30]
(1,12÷1,51)4,2462,0 [30]
(54,7÷70,2)0,20247,7¹ Над чертой - по отношению к маркаину, под чертой - к лидокаину.
Примечание. В скобках: круглых - доверительные границы при p=0,05, квадратных - количество опытов.

Таблица 5
Сравнительная активность 0,5% растворов соединений I, II и маркаина при проводниковой анестезии в опытах на седалищном нерве кролика (М±m, n=5)Соединение и препаратАнестезиянаступление, минглубина, %полная, минобщая длительность, минI10,4±0,8
(8,7÷12,1)100,0335,0±4,0
(353,9±346,1)525,0±4,5
(512,6÷537,4)II12,6±0,8
(10,9÷14,3)100,0279,0±12,6
(243,9÷314,1)397,1±13,7
(359,0÷435,2)Маркаин11,7±0,8
(10,0÷13,4)100,0236,2±13,0
(200,5÷271,9)332,0±12,6
(296,9÷367,1)Примечание. В скобках - доверительные границы при р=0,05.

Таблица 6
Сравнительная активность 0,5% растворов соединений I, II и маркаина при эпидуральной анестезии в опытах на кроликах (М±m, n=5)Соединение и препаратАнестезиянаступление, минглубина, %полная, минобщая длительность, минI1,4±0,2100,0115,0±3,2218,0±4,3 (0,8÷2,0) (106,1÷123,9)(206,1÷229,9)II2,3±0,2100,083,0±4,0148,6±3,2 (1,7÷2,9) (71,7÷94,3)(139,7÷157,5)Маркаин1,7±0,2100,076,0±1,4114,2±2,0 (1,1÷2,3) (72,1÷79,9)(108,2÷120,2)Примечание. В скобках - доверительные границы при р=0,0

Изобретение относится к новому 1,2-дизамещенному имидазо[1,2-а]бензимидазола. Описывается дигидрохлорид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а] бензимидазола формулы I:

Также описывается фармацевтическая композиция местноанестезирующего действия, включающая в качестве активного начала дигидрохлорид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I, взятый в эффективном количестве. Технический результат - получено новое соединение, обладающее полезными биологическими свойствами. 2 н.п. ф-лы, 6 табл.

1. Дигидрохлорид 1 -(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а] бензимидазола формулы I

взятый в эффективном количестве.