ДИГИДРОБРОМИД 1-(2-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛ)-2-ФЕНИЛИМИДАЗО [1,2-А]-БЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2000 года по МПК C07D487/04 A61K31/4188 A61P23/02 

Изобретение относится к новому производному 1Н-имидазо[1,2-а]бензимидазола, а именно, к водорастворимому дигидробромиду 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I:

обладающему местноанестезирующим действием при терминальной, проводниковой и спинномозговой анестезии.

Одним из наиболее активных и длительно действующих местных анестетиков является препарат маркаин (бупивакаин). Он находит широкое практическое применение для местной инфильтрационной анестезии (0,25%), блокады периферических нервов (0,25 - 0,5%) (М.Д. Машковский. Лекарственные средства, 15-е изд., перераб. и дополн., М.: Медицина, 1998, ч. 1, с. 378), спинномозговой, эпидуральной, каудальной, внутрисуставной анестезии, при проведении парацервикальной и ретробульбарной блокад (например, R.P.Alston. Spinal anaesthisis with 0,5% bupivacaine 3 ml: Comparison of plain and hyperbarric solutions administered to seated patients. Brit. J.Anatsth., 1988, vol. 61, N 4, p. 385-389; A.R.Wolf, R.D.Valley, D.W.Fear et al. Bupivacaine for caudal analgesia in infants and children: the optimal effective concentration. Anaesthesiology, 1988, vol. 69, N 1, p. 101- 105). Следует отметить, что маркаин не только высокоактивный, но и весьма токсичный анестетик (Н.Б.Рациборинская. Местноанестезирующие свойства некоторых новых производных пиперидина и индола. Автореф. дис. канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 1991; J.Kambarn, B. Mets, R.Hickman et al. Comparative systemic toxicity ofintravenously infused bupivacaine (B), cocaine (C) and lidocaine (L) inpigs: [Abstr.] Int. Anaesth. Res. Soc. 66^th Congr., San-Francisco, Calif, March 13-17, 1992; Anaesth. and Analg. , 1992, vol. 74, N 25, p. 87), что требует повышенного внимания при его использовании в практической медицине. При правильном подборе доз препарат обеспечивает сильную и длительную анестезию. При превышении их возможны судороги, угнетение сердечной деятельности (вплоть до остановки сердца) (М.Машковский, 1998). Кроме того, маркаин может вызывать генерализованную сыпь, отек Квинке, стридор гортани, бронхоспазм (H.Gacl, V. Reichert, R. Kaufmann. Localanaestheticaintoleranz auf Leitungsanaesthesia mit Prilocain und Bupiva-cain. Allergologie, 1992, Bd. 15, N 3, S. 89-91).

В ряду 1-замещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола не известны соединения, обладающие местно-обезболивающим действием.

Наиболее близкими по структуре среди производных имидазо[1,2-а]бензимидазола являются дигидрохлориды 1-диалкиламиноалкил-2-арилимидазо[1,2-а] бензимидазолы, проявляющие кальций - антагонистические свойства [В.А. Анисимова, А. А. Спасов, М.В. Левченко, Е.А. Александрова. 2- Арил-1-диалкиламиноалкилимидазо[1,2-а] бензимидазолы и их антагонизм к ионам кальция. Химико-фармацевтический журнал, 1995, N 10, с. 17 - 19.

Техническим результатом изобретения является новое соединение в ряду 1Н-2-фенилимидазо[1,2-а] бензимидазола, проявляющее неизвестное для данного класса местноанестезирующее действие, более эффективное, чем у известных местноанестезирующих препаратов.

Технический результат достигается соединением 1, синтез которого заключается во взаимодействии гидрохлорида 2-фенил-1-(2-хлорэтил)-имидазо[1,2-а] бензимидазола с диэтиламином и последующем переводе полученного 1-диэтиламиноэтил-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола в водорастворимый дигидробромид I:

Ниже приведена методика синтеза предлагаемого соединения.

Пример. Дигидробромид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо-[1,2-а]бензимидазола. Смесь 3,32 г (10 ммоль) гидрохлорида 2-фенил-1-(2-хлорэтил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (В.А. Анисимова, А.А. Спасов, М.В. Левченко, Е. А. Александрова. Хим.-фарм. ж. 1995, N 10, с. 18) и 10 мл диэтиламина нагревают 5 - 6 часов в запаянной ампуле при 145-150^oC. Затем охлажденную ампулу вскрывают, содержимое ее выливают в 100 мл воды и экстрагируют хлороформом (3 х 15 мл). Экстракт промывают водой (3 х 20 мл), сушат безводным сульфатом натрия, упаривают до небольшого объема (10- 15 мл) и раствор пропускают через слой окиси алюминия, элюируя 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а] - бензимидазол хлороформом. После упаривания элюата остается масло, которое растворяют в сухом ацетоне и раствор подкисляют 48% раствором бромистоводородной кислоты. Выпавший белоснежный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Высушивают в течение длительного времени при 120 -130^oC, так как соль образует очень трудно отдающий воду кристаллогидрат с 1 молекулой H₂O. Выход 82-85%. Т.пл. 225 - 226^oC (разложение). Кристаллогидрат подплавляется в районе 160^oC.

Найдено, %: C 49,9; H 5,4; Br 32,0; N 11,1.

C₂₁H₂₄N₄ • 2HBr
Вычислено, %: C 51,0; H 5,3; Br 32,3; N 11,3.

ИК-спектр (вазелиновое масло), см^-1: 1660 (C = N⁺), 2500-2750, 3200-3460 (NH).

Спектр ПМР (DMSO-d₆), δ м.д.: 1,17 (6Н, т, 2CH₃), 3,14 (4Н, к, 2CH₂), 3,40 (2Н, т, CH₂), 4,90 (2Н, т, N-CH₂), 7,35 - 8,35 (10H, м, ароматич. H), 10,00 - 12,50 (1Н, широкая полоса, NH).

Ниже приведены методы и результаты исследования местноанестезирующих свойств соединения I.

При инфильтрационной анестезии, которую исследовали в опытах на коже морских свинок (E.Bubring, J.Wajda. Biological comparison of local anaesthetica. J. Pharmacol. and Exp.Therap., 1945, vol. 85, N 1, p. 78-84), минимальной обезболивающей концентрацией как для соединения I, так и маркаина является 0,0156%. Однако следует отметить, что в этой концентрации индекс Бюльбринг и Уэйд для соединения I равен 8,7, тогда как для маркаина - 6,4. С увеличением концентрации растворов до 0,0312 и 0,0625% индексы Бюльбринг и Уэйд для соединения I, соответственно, составляют 19,5 и 34,5, тогда как для маркаина - 10,8 и 32,6. Полный обезболивающий эффект (100%-ную анестезию в течение 30 мин) дигидробромид I и маркаин индуцируют в одинаковой концентрации, равной 0,125% (табл. 1).

Сопоставление EC₅₀, выраженных в мМ/л, показало (табл. 2), что соединение I в 1,98 раза более активно, чем маркаин. При этом по терапевтическому индексу (широте терапевтического действия) оно в 1,72 раза превосходит эталонный препарат.

В результате исследования проводниковой анестезии, которую изучали в экспериментах на нервах хвостов крыс (Ю.Д. Игнатов, Ю.Н. Васильев, В.Н. Жуков и др. Методические рекомендации по экспериментальному изучению местноанестезирующих средств. М., МЗ СССР, 1990, 49 с.), установлено (табл. 3), что в 0,25 и 0,5% растворах как соединение I, так и маркаин через 5 мин после введения их в корень хвоста вызывают полное (100%-ное) обезболивание, тогда как по длительности анестезирующего эффекта соединение I в 1,42 и 1,91 раза соответственно более значимо, чем маркаин.

В условиях спинномозговой анестезии, исследования которой проводили в опытах на крысах (Ю.Д. Игнатов и соавт., 1990) с катетеризацией субарахноидального пространства (А. А. Хван. Болеутоляющее действие клофелина при введении в желудочки головного мозга и под оболочки спинного мозга. Фармакол. и токсикол., 1987, N 2, с. 26 - 29; T.L.Yaksh, T.A.Rudy. Chronic catheterisation of the spinal subarachnoid space. Physiol. Behav., 1976, vol. 17, p. 1031 - 1036), показано (табл. 4), что в 0,25 и 0,5% растворах соединение I, подобно маркаину, индуцирует полное (100%-ное) обезболивание спустя 5 мин после субарахноидального введения, тогда как по длительности анестезирующего действия оно в 2,28 и 1,68 раза, соответственно, превосходит эталонный препарат.

Местно-раздражающее и повреждающее действие изучали в опытах на коже крыс (Ю.Д. Игнатов и соавт., 1990).

Соединение I в 0,5, 1 и 2% растворах не оказывает раздражающего и повреждающего действия на кожу крыс.

Таким образом, соединение I по местноанестезирующей активности (при инфильтрационном, проводником и спинномозговом методах обезболивания) и широте терапевтического действия значительно превосходит маркаин. На основе его представляется возможным создание местноанестезирующего лекарственного средства для инфильтрационной, проводниковой и спинномозговой анестезии.

Дигидробромид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а] -бензимидазола[1,2-а]бензимидазола формулы I обладает местноанестезирующим действием и может использоваться в качестве местноанестизирующего средства при инфильтрационной, проводниковой и спинномозговой анестезии. 4 табл.

Дигидробромид 1-(2-диэтиаминоэтил)-2-фенилимидазо[1,2-a] -бензимидазола формулы I
2