Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к лекарству или, более конкретно, к средству для лечения синдрома раздраженного кишечника с преобладанием диареи или для снижения выраженности (облегчения) симптома диареи при синдроме раздраженного кишечника.
Предпосылки создания изобретения
Химическим наименованием рамозетрона является (-)-(R)-5-[(1-метил-1Н-индол-3-ил)карбонил]-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол.
Гидрохлорид рамозетрона доступен на рынке как средство для снижения выраженности гастроинтестинальных симптомов (тошнота и рвота), связанных с терапией противораковыми лекарствами (такими как цисплатин), и обычно вводится взрослым либо перорально по 0,1 мг один раз в день, или внутривенно по 0,3 мг один раз в день (таблетка "Nasea OD 0,1 мг", "Инъекция Nasea OD 0,3 мг" в JAPAN PHARMACEUTICAL REFERENCE, PRODUCTS and ADMINISTRATION in JAPAN, пятое издание (1999), опубликовано Международной торговой ассоциацией японских медицинских продуктов).
В ЕР-А-381422 раскрыто, что ряд производных тетрагидробензимидазола, включающий рамозетрон и его фармацевтически приемлемые соли, обладает антагонистическим действием по отношению к 5НТ3 рецепторам (являются антагонистами 5НТ3 рецепторов). На основании данного действия предложена возможность подавления рвоты, вызванной противораковыми лекарствами, такими как цисплатин и радиоактивное облучение, и предотвращения и лечения мигрени, головной боли смешанного генеза, невралгии тройничного нерва, симптомов тревоги, ненормальной гастроинтестинальной моторики, пептической язвы, синдрома раздраженной кишки, и т.д. и описано, что обычная клиническая доза для взрослых в день составляет от 0,1 до 10 мг при внутривенной инъекции и от 0,5 до 50 мг при пероральном введении, вводимая однократно или разделяемая на несколько приемов.
С другой стороны, в WO 99/17755 описано, что антагонист 5НТз рецепторов применим при лечении женщин, страдающих не вызывающим запоров синдромом раздраженного кишечника, и что терапевтически эффективная доза находится в пределах от 0,01 до 500 мг или, предпочтительно, от 0,05 до 50 мг в день. Более конкретно, по данным клинических исследований, где от 1 до 8 мг алозетрона вводилось дважды в день пациентам, страдающим не вызывающим запоров синдромом раздраженного кишечника, у женщин, по сравнению с плацебо, было отмечено значительное улучшение в купировании боли и дискомфорта, оформленности стула, частоты сокращений кишечника и соотношении промежутков времени между необходимостью экстренного лечения, у мужчин, по сравнению с плацебо, улучшения не было отмечено, за исключением оформленности стула.
Кроме того, в WO 2002/007713 описано применение антагониста 5НТ3 рецептора при лечении синдрома раздраженного кишечника у мужчин и женщин, когда от 1 до 16 мг вводилось трижды в день.
Раскрытие изобретения
Авторы настоящего изобретения проводили интенсивные исследования с целью создания нового лекарственного средства для лечения синдрома раздраженного кишечника с преобладанием диареи, для которого не существовало достаточно эффективных лекарственных средств. Проведенные ранее авторами настоящего изобретения клинические исследования, где гидрохлорид рамозетрона вводился дважды в день пациентам, страдающим синдромом раздраженного кишечника, не смогли подтвердить значимый терапевтический эффект по сравнению с плацебо.
Впоследствии у авторов настоящего изобретения возникла концепция, что терапевтически эффективная доза рамозетрона при синдроме раздраженного кишечника может быть значительно ниже, чем от 0,1 до 0,3 мг, которая в настоящее время является принятой дозой средства для снижения выраженности гастроинтестинальных симптомов, связанных с противораковой терапией. Принимая во внимание вышесказанное, был разработан стабильный препарат, содержащий очень малое количество (от 0,001 до 0,01 мг) гидрохлорида рамозетрона, и данный препарат был использован в клиническом исследовании в течение 12 недель у мужчин и женщин, страдающих синдромом раздраженного кишечника с преобладанием диареи. В результате неожиданно была подтверждена выдающаяся эффективность и, таким образом, была достигнута цель настоящего изобретения.
Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения синдрома раздраженного кишечника у мужчин и женщин с преобладающей диареей, содержащей от 0,001 до 0,05 мг гидрохлорида рамозетрона как суточную дозу или эквивалентное молярное количество рамозетрона или другой его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента, или оно относится к фармацевтической композиции для снижения выраженности (облегчения) симптома диареи при синдроме раздраженного кишечника у мужчин и женщин, содержащей от 0,001 до 0,05 мг гидрохлорида рамозетрона как суточную дозу или эквивалентное молярное количество рамозетрона или другой его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента.
Также настоящее изобретение относится к применению гидрохлорида рамозетрона в суточной дозе от 0,001 до 0,05 мг, или рамозетрона, или его другой фармацевтически приемлемой соли в эквимолярном количестве для получения (производства) лекарства для лечения синдрома раздраженного кишечника с преобладанием диареи у мужчин и женщин, или оно относится к применению гидрохлорида рамозетрона в суточной дозе от 0,001 до 0,05 мг, или рамозетрона, или другой его фармацевтически приемлемой соли в эквимолярном количестве для производства лекарства для снижения выраженности диареи у мужчин и женщин, страдающих синдромом раздраженного кишечника.
Также данное изобретение относится к способу лечения преобладающей при синдроме раздраженного кишечника у мужчин и женщин диареи, включающему введение пациенту от 0,001 до 0,05 мг гидрохлорида рамозетрона как суточной дозы или эквивалентного молярного количества рамозетрона или другой его фармацевтически приемлемой соли, или оно относится к способу снижения выраженности симптомов диареи при синдроме раздраженного кишечника у мужчин и женщин, включающему введение пациенту от 0,001 до 0,05 мг гидрохлорида рамозетрона как суточной дозы или эквивалентного молярного количества рамозетрона или его другой фармацевтически приемлемой соли.
В соответствии с настоящим изобретением в настоящее время возможно обеспечить превосходное средство для лечения синдрома раздраженного кишечника с преобладанием диареи или средство для снижения выраженности диареи при синдроме раздраженного кишечника с диареей независимо у мужчин и женщин.
Как показано в примере испытаний 1, который будет приведен ниже, гидрохлорид рамозетрона был эффективен для пациентов, страдающих синдромом раздраженного кишечника с преобладанием диареи независимо от пола при пероральном введении 0,005 мг или 0,01 мг один раз в день. Поскольку введение 0,005 мг давало значимый терапевтический эффект, в некоторых случаях как и при введении 0,01 мг, в дальнейшем можно ожидать эффективность при дозе, равной половине данной. Пациентами примера испытаний 1 являлись взрослые японцы и возможно допустить, что оптимальная доза для детей будет меньшей, в то время как часто оптимальная доза для европейцев и американцев является вдвое большей, чем для японцев. Следовательно, несмотря на то что особенно предпочтительная доза для гидрохлорида рамозетрона находится в пределах от 0,002 до 0,02 мг, вероятно, в зависимости от возрастного различия пациентов и расовой принадлежности, для лечения синдрома раздраженного кишечника с преобладанием диареи или снижения выраженности симптома диареи при синдроме раздраженного кишечника возможна суточная доза в пределах от 0,001 до 0,05 мг.
Как описано в ЕР-А-381422, клиническая доза производного тетрагидробензимидазола, включающего рамозетрон, обычно составляет 0,1 мг или более в день, и не сообщалось ни об одном предположении, или раскрытии, что гидрохлорид рамозетрона демонстрирует клинический эффект при суточной дозе в пределах от 0,002 до 0,02 мг. Кроме того, настоящее изобретение является лучше:
1) чем улучшенные средства для снижения выраженности гастроинтестинальных симптомов, связанных с терапией противораковыми лекарствами, содержащие рамозетрон как эффективный ингредиент и коммерчески доступные в настоящее время, терапевтически эффективная доза которых снижена от 1/5 до 1/50,
2) чем лекарства, раскрытые в WO 99/17755, в том, что достаточный терапевтический эффект достигается независимо у мужчин и женщин и
3) чем лекарства, раскрытые в WO 2002/007713, в том, что достаточный терапевтический эффект достигается введением сниженных от 1/50 до 1/500 дозы один раз в день
и такие преимущества не являются предсказуемыми, исходя из вышеприведенного предыдущего уровня техники.
Настоящее изобретение будет теперь ниже описано более детально.
Рамозетрон и его фармацевтически приемлемые соли легко получаются посредством способа, приведенного в ЕР-А-381422 или аналогичного данному способу.
Что касается фармацевтически приемлемой соли рамозетрона, ее конкретными примерами являются соль минеральной кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и бромистоводородная кислота; соль органической кислоты, такой как уксусная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, винная кислота и метансульфоновая кислота; и соль кислой аминокислоты, такой как глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота. Гидрохлорид рамозетрона является коммерчески доступным и наиболее предпочтительным среди них.
Лекарство настоящего изобретения может быть получено как пероральный твердый препарат, пероральный жидкий препарат или инъекционный препарат в соответствии с общепринятыми способами с использованием органического или неорганического носителя, эксципиента и других добавок, подходящих для перорального или парентерального введения. Предпочтительнее других являются такие, которые могут быть введены пациентом самостоятельно и являются удобными для хранения и ношения, более конкретно таблетки, растворимые порошки, гранулы, мелкие гранулы, капсулы, пилюли и т.д.
В твердом препарате как таковом, активную субстанцию смешивают, по меньшей мере, с одним инертным разбавителем, таким как лактоза, маннит, глюкоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон или алюминат метасиликата магния. Композиция может содержать, в соответствии с общепринятым способом, другие добавки, кроме инертного разбавителя, включающие связующее вещество, такое как гидроксипропилцеллюлоза и гироксипропилметилцеллюлоза; смазывающее вещество, такое как стеарат магния, стеарат кальция, полиэтиленгликоль, крахмал и тальк; дезинтегратор, такой как целлюлозогликолят кальция; стабилизатор, такой как лактоза; растворяющую добавку, такую как глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота; пластификатор, такой как Tween 80 или триацетин; и красящие средства, такие как оксид титана и сесквиоксид железа. Таблетки и пилюли могут быть покрыты, если необходимо, сахарной оболочкой или веществом, растворяющимся внутрижелудочно или внутрикишечно, таким как сахароза, желатин, агар, пектин, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.
Дополнительно, подобно коммерчески доступным таблеткам "Nasea OD 0,1 мг", препарат может быть таблеткой, распадающейся во рту (интраорально). Например, интраорально распадающаяся таблетка может быть приготовлена в соответствии, например, с US 5466464, US 5576014, US 6589554, WO 2003/009831, WO 2002/092058 и т.д.
Так как лекарство настоящего изобретения содержит рамозетрон в очень низкой дозе, получение его с применением метода стабилизации температуры и влажности является особенно предпочтительным.
Например, стабилизация рамозетрона по температуре и влажности может быть достигнута добавлением конкретного соединения, имеющего карбонильную группу. Что касается конкретного соединения, имеющего карбонильную группу, его конкретными примерами являются алифатическая карбоновая кислота (более конкретно, насыщенная или ненасыщенная и линейная или разветвленная алифитическая моно-, ди- или трикарбоновая кислота или, в частности, алифатическая карбоновая кислота, имеющая от 3 до 36 атомов углерода) или ее сложный эфир, гидроксикарбоновая кислота (более конкретно, насыщенная или ненасыщенная и линейная или разветвленная алифатическая гидроксимоно-, ди- или трикарбоновая кислота или, особенно, гидроксикарбоновая кислота, имеющая от 3 до 36 атомов углерода) или ее сложный эфир, кислотная (дикарбоновая) аминокислота, еноловая кислота, ароматическое карбоксильное соединение (более конкретно, ароматическая моно-, ди- или трикарбоновая кислота, которая может быть замещена алкильной группой или гидроксильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, или, в частности, ароматическая карбоновая кислота, имеющая от 7 до 20 углеродов) или его сложный эфир и макромолекулярное вещество, имеющее карбоксильную группу, и такие соединения могут быть соответственно использованы либо по отдельности, или совместно два и более из них.
Особенно в отношении конкретного вещества, имеющего карбонильную группу, предпочтительными являются гидроксикарбоновая кислота и ее сложный эфир, макромолекулярное вещество, имеющее карбоксильную группу, ароматическое карбоксильное вещество или его сложный эфир и еноловая кислота; особенно предпочтительными являются гидроксикарбоновая кислота или ее сложный эфир, макромолекулярное вещество, имеющее карбоксильную группу, и ароматическое карбоксильное вещество или его сложный эфир; и более предпочтительными являются гидроксикарбоновая кислота или ее сложный эфир и макромолекулярное вещество, имеющее карбоксильную группу.
В отношении алифатической карбоновой кислоты предпочтительными являются малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота и фумаровая кислота. В качестве гидроксикарбоновой кислоты предпочтительными являются винная кислота, яблочная кислота и лимонная кислота, и наиболее предпочтительными являются винная кислота и лимонная кислота. Как дикарбоновая аминокислота предпочтительными являются глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота. Как ароматическое карбоксильное вещество предпочтительными являются фталевая кислота и пропилгаллат, и более предпочтительным является пропилгаллат. В отношении макромолекулярного вещества, имеющего карбоксильную группу, предпочтительными являются карбоксиметилцеллюлоза и альгиновая кислота, и более предпочтительной является карбоксиметилцеллюлоза. Как еноловая кислота предпочтительными являются аскорбиновая кислота и эриторбовая кислота, и более предпочтительной является аскорбиновая кислота.
Обнаружено, что вышеуказанное карбонильное вещество в форме гидрата или ангидрида, не имеющего кристаллизационной воды, такое как гидрат лимонной кислоты и ангидрид лимонной кислоты, также способствует стабилизирующему эффекту настоящего изобретения, и изобретение охватывает все гидраты, ангидриды и их смеси. В отношении степени полимеризации, молекулярной массы и т.д. макромолекулярного вещества, несмотря на то что данные параметры не особенно ограничены, но средняя величина молекулярной массы, составляющая приблизительно 110000 или приблизительно 200000, является предпочтительной для карбоксиметилцеллюлозы и альгиновой кислоты соответственно.
В отношении вводимого в состав количества вещества для стабилизации рамозетрона или его фармацевтически приемлемой соли также нет особенных ограничений, поскольку данное количество является количеством для достижения стабилизации. Например, от 0,01 до 90% мас., предпочтительно от 0,01 до 50% мас. или более предпочтительно, особенно принимая во внимание изготовление, от 0,1 до 10% состава.
Вводимое количество рамозетрона или его фармацевтически приемлемой соли может быть соответственно определено для каждого отдельно взятого случая: возраста, расы, пола и т.д. субъекта, учитывая путь введения. В случае однократного перорального введения гидрохлорида рамозетрона оно составляет примерно от 0,001 до 0,05 мг в день или, более предпочтительно, от 0,002 до 0,02 мг в день для взрослых, и такое пероральное введение применяется один раз в день после еды.
Как обсуждалось выше, для некоторых человеческих популяций, которые включают американцев и европейцев, для лечения синдрома раздраженного кишечника, включающего синдром раздраженного кишечника с преобладанием диареи, или снижения выраженности симптома диареи при синдроме раздраженного кишечника, оптимальная суточная доза рамозетрона (количества приведены в чистой форме) может быть в пределах от 0,0025 мг до 0,05 мг, или более подходящая суточная доза - в пределах от 0,0025 мг до 0,02 мг или эквивалентных молярных количеств фармацевтически приемлемой соли рамозетрона.
Как должно быть ясно, рекомендованные здесь в качестве суточных доз количества рамозетрона или его фармацевтически приемлемой соли вводят в течение 24-часового периода, причем полное количество может быть введено однократным введением (т.е. однократная суточная доза) или многократными введениями (т.е. две или более доз, вводимых в течение 24-часового периода, где общее количество многократных дозировок составляет суточное количество в пределах описанного здесь). Как обсуждалось ранее, однократное введение может быть удобным, по крайней мере, в некоторых схемах. Терапевтические способы изобретения также могут включать меры по определению субъекта, нуждающегося в лечении синдрома раздраженного кишечника и/или облегчении, или снижении иным способом выраженности симптомов диареи при синдроме раздраженного кишечника. Определение, соответственно, может заключаться в оценке пациента или профессионального врача и может быть субъективным (например, отзыв, мнение) или объективным (например, измеримое с помощью теста или диагностического метода).
Могут быть использованы разнообразные терапевтические режимы. Например, пациент может заболевать эпизодически, т.е. в случае болевого приступа при синдроме раздраженной кишки рамозетрон или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены в количестве суточной дозы, как описано здесь, в течение периода, достаточного для облегчения симптомов синдрома раздраженного кишечника, такой как введение рамозетрона или его фармацевтически приемлемой соли в количестве суточной дозы, как описано здесь, ежедневно в течение 7 дней, 14 дней, 21 дня, 28 дней, 6 недель, 8 недель, 12 недель, 16 недель или более, и данное введение прекращают, пока у пациента снова не возникнут симптомы синдрома раздраженного кишечника. Альтернативно пациент может продолжать более пролонгированную терапию, т.е. неограниченное или пролонгированное введение (т.е., например, 6, 9, 12 или 15 месяцев) рамозетрона или его фрамацевтически приемлемой соли в количестве суточной дозы, как описано здесь, ежедневно как профилактическую терапию, устраняющую или минимизирующую случаи симптомов синдрома раздраженного кишечника. Могут быть также применены другие схемы лечения.
Пациентов с синдромом раздраженного кишечника с преобладанием диареи определяли по Rome II Diagnosis Criteria, включающим пациентов с синдромом раздраженной толстой кишки в фазе диареи (D.A.Drossman et al., pages 351 по 432, Degnon Associates, McLean, 2000).
Наилучший способ осуществления изобретения
Настоящее изобретение будет теперь описано более детально со ссылкой на примеры и примеры испытаний, хотя настоящее изобретение не ограничено данными примерами, и т.д.
Пример 1
Гидроксипропилцеллюлозу (3 части), 0,02 части гидрохлорида рамозетрона и 1 часть винной кислоты растворяют в 35 частях воды при перемешивании с использованием магнитной мешалки и замешивают с 10 частями оксида титана и 0,2 частями желтого сесквиоксида железа, используя аппарат для размола, и готовят распыляемую жидкость (концентрация гидроксипропилцеллюлозы: 8% мас.). Далее 86 частей лактозы загружают в гранулятор с ожиженным слоем (Flow Coater; произведен Freund) и распыляемую жидкость распыляют со скоростью 5 г/мин, проводя грануляцию в ожиженном состоянии. Гранулы сушат в течение 5 минут при подаче воздуха, имеющего температуру 40°С, и затем перемешивают с 0,3 частями легкого ангидрида кремниевой кислоты до получения разбавленного порошка.
Пример 2
Мальтозу (10 частей), 0,0008 части гидрохлорида рамозетрона, 0,1 части ангидрида лимонной кислоты и 1 часть красного сесквиоксида железа суспендируют в 67 частях воды с перемешиванием магнитной мешалкой до получения распыляемой жидкости (концентрация: 15% от веса). Далее 89 частей маннита загружают в гранулятор псевдоожиженного слоя (Flow Coater; производство Freund) и распыляемую жидкость распыляют со скоростью 10 г/мин, проводя жидкую грануляцию. После грануляции гранулы сушат в течение 5 минут при подаче воздуха, имеющего температуру 40°С, и затем перемешивают с 1 частью стеарата магния. Смешанный порошок формируют в таблетки, в размере 120 мг в таблетке, используя ротационный таблетирующий аппарат, получая таблетки, имеющие исходную твердость около 1 кПа. Их сохраняют в течение 18 часов при относительной влажности 75%, а затем в течение 4 часов при относительной влажности 40%, получая интраоральные распадающиеся таблетки.
Пример 3
Осуществляют тот же способ получения, что и в примере 2, за исключением того, что добавляемое количество ангидрида лимонной кислоты заменяют 0,2 частями, получая интраоральные распадающиеся таблетки.
Пример 4
Осуществляют тот же способ получения, что и в примере 2, за исключением того, что добавляемое количество ангидрида лимонной кислоты заменяют 0,5 частями, получая интраоральные распадающиеся таблетки.
Пример 5
Мальтозу (10 частей), 0,0008 части гидрохлорида рамозетрона, 0,2 части аскорбиновой кислоты и 1 часть красного сесквиоксида железа суспендируют в 67 частях воды с перемешиванием, используя магнитную мешалку, и получают распыляемую жидкость (концентрация: 15% от веса). После этого 89 частей маннита загружают в гранулятор кипящего слоя (Flow Coater; производство Freund) и распыляемую жидкость распыляют со скоростью 10 г/мин, проводя жидкую грануляцию. После грануляции гранулы сушат в течение 5 минут при подаче воздуха, имеющего температуру 40°С, и затем перемешивают с 1 частью стеарата магния. Смешанный порошок формируют в таблетки, в размере 120 мг в таблетке, используя ротационный таблетирующий аппарат, получая таблетки, имеющие исходную твердость 1 кПа. Их сохраняют при 25°С в течение 18 часов при относительной влажности 75%, а затем при 30°С в течение 4 часов при относительной влажности 40%, получая интраоральные распадающиеся таблетки.
Пример 6
Проводят тот же способ получения, что и в примере 5, за исключением того, что добавляемое количество аскорбиновой кислоты заменяют 0,5 частями, получая интраоральные распадающиеся таблетки.
Пример 7
Мальтозу (10 частей), 0,0008 части гидрохлорида рамозетрона, 1 часть красного сесквиоксида железа и 0,2 части ангидрида лимонной кислоты суспендируют в 67 частях воды с перемешиванием, используя магнитную мешалку, и получают распыляемую жидкость (концентрация: 15% от веса). После этого 88 частей маннита загружают в гранулятор с псевдоожиженным слоем (Flow Coater; производство Freund) и распыляемую жидкость распыляют со скоростью 10 г/мин, при подаче воздуха, имеющего температуру 50°С, и цикле распыления/высушивания/встряхивания по 15 секунд/15 секунд/10 секунд соответственно, проводя жидкую грануляцию. После грануляции гранулы сушат в течение 5 минут при подаче воздуха, имеющего температуру 40°С, и затем перемешивают с 1 частью стеарата магния. Смешанный порошок формируют в таблетки, в размере 120 мг в таблетке, используя ротационный таблетирующий аппарат, получая таблетки, имеющие исходную твердость 1 кПа. Их сохраняют при 25°С в течение 18 часов при относительной влажности 75%, а затем при 30°С в течение 4 часов при относительной влажности 40%, получая интраоральные распадающиеся таблетки.
Пример 8
Гидроксипропилцеллюлозу (3 части), 0,5 части ангидрида лимонной кислоты и 0,01 части гидрохлорида рамозетрона растворяют в 27 частях воды с перемешиванием, используя магнитную мешалку, и получают распыляемую жидкость (концентрация гидроксипропилцеллюлозы: 10% от веса). После этого 86 частей Avicel и 10 частей низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы загружают в гранулятор с псевдоожиженным слоем (торговое название: GPCG-5, производство Powlex) и распыляемую жидкость распыляют со скоростью 100 г/мин, проводя жидкую грануляцию. После грануляции гранулы сушат при 40°С в течение 5 минут, затем перемешивают с 0,5 г стеарата магния. Смешанный порошок формуют в таблетки, по 100 мг в таблетке, используя ротационный таблетирующий аппарат.
Пример 9
Гидроксипропилцеллюлозу (3 части) и 0,1 части гидрохлорида рамозетрона растворяют в 35 частях воды с перемешиванием, используя магнитную мешалку, и получают распыляемую жидкость (концентрация гидроксипропилцеллюлозы: 8% от веса). После этого 77 частей лактозы, 19 частей кукурузного крахмала и 5 частей CMC загружают в гранулятор с псевдоожиженным слоем (торговое название: Flow Coater, производство Freund) и распыляемую жидкость распыляют со скоростью 10 г/мин, проводя жидкую грануляцию. После грануляции гранулы сушат в течение 5 минут при подаче воздуха, имеющего температуру 40°С, и затем перемешивают с 0,3 части стеарата магния. Смешанный порошок формуют в таблетки, по 120 мг в таблетке, используя ротационный таблетирующий аппарат.
Пример 10
Мальтозу (10 частей), 0,0008 части гидрохлорида рамозетрона и 5 частей пропилгаллата растворяют в 67 частях воды с перемешиванием, используя магнитную мешалку, и получают распыляемую жидкость (концентрация: 15% от веса). После этого 89 частей маннитола загружают в гранулятор с псевдоожиженным слоем (Flow Coater, производство Freund) и распыляемую жидкость распыляют, проводя жидкую грануляцию. После грануляции гранулы сушат в течение 5 минут при подаче воздуха, имеющего температуру 40°С, и затем перемешивают с 1 частью стеарата магния. Смешанный порошок формуют в таблетки, по 120 мг в таблетке, используя ротационный таблетирующий аппарат.
Пример испытания 1
Клиническое исследование с пациентами, страдающими синдромом раздраженного кишечника с преобладанием диареи
Клиническое исследование выполняют, используя как пациентов мужчин и женщин, страдающих синдромом раздраженного кишечника (IBS) с преобладанием диареи, в соответствии со следующим условиями.
Субъекты: пациенты, страдающие IBS с преобладанием диареи в соответствии с Rome II Diagnosis Criteria (D.A.Drossman и др., страницы с 351 по 432, Degnon Associates, McLean, 2000).
Количество больных: 418 больных.
Используемые лекарства и способы введения: плацебо и гидрохлорид рамозетрона вводят перорально в течение 12 недель по 0,005 мг или 0,01 мг в день.
Длительность теста: период наблюдения в течение одной недели и период лечения в течение 12 недель.
Наблюдаемые параметры:
1. Главные наблюдаемые параметры
(1) Общая оценка облегчения общих симптомов IBS (оценка субъектами)
После прохождения периода лечения дату начала введения тестируемого лекарства определяют как первый день. Каждую неделю наблюдают за общей оценкой облегчения общих симптомов IBS, учитывая все симптомы IBS, принятые во внимание субъектами, сравнивая с их состоянием в периоде наблюдения, и записывают данные наблюдения в дневник пациента. В частности, подсчитывают общие оценки облегчения общих симптомов IBS, как указано ниже.
0 = полное облегчение
1 = значительное облегчение
2 = некоторое облегчение
3 = без перемены
4 = ухудшение
Субъектов, имеющих оценки 0 или 1 в течение двух недель или более, в течение четырех недель, опрашивают ежемесячно и подсчитывают ежемесячную ответную оценку отдельно для каждой группы, принимающей 0,005 мг и 0,01 мг плацебо и гидрохлорида рамозетрона.
2. Дополнительные наблюдаемые параметры
(1) Общая оценка облегчения абдоминального дискомфорта/боли (оценка субъектами)
После прохождения периода лечения дату начала введения тестируемого лекарства определяют как первый день. Каждую неделю наблюдают за общей оценкой облегчения абдоминального дискомфорта/боли тестируемым лекарством, сравнивая с состоянием в периоде наблюдения, и записывают данные наблюдения в дневник пациента. В частности, подсчитывают общие оценки облегчения абдоминального дискомфорта/боли, как указано ниже.
0 = полное облегчение
1 = значительное облегчение
2 = некоторое облегчение
3 = без перемены
4 = ухудшение
(2) Общая оценка улучшения кишечного дискомфорта (оценка субъектами)
После прохождения периода лечения дату начала введения тестируемого лекарства определяют как первый день. Каждую неделю наблюдают за общей оценкой улучшения кишечного дискомфорта, сравнивая с состоянием в периоде наблюдения, и записывают данные наблюдения в дневник пациента. В частности, подсчитывают общие оценки улучшения кишечного дискомфорта, как следует ниже.
0 = полное облегчение
1 = значительное облегчение
2 = некоторое облегчение
3 = без перемены
4 = ухудшение
(3) Выраженность абдоминального дискомфорта/боли
В течение периода клинического исследования (период наблюдения и период лечения) субъекты каждый день наблюдают за выраженностью абдоминального дискомфорта/боли и описывают в дневнике пациента. Оценки выраженности абдоминального дискомфорта/боли приведены ниже.
0 = отсутствуют
1 = слабо выражены
2 = умеренно выражены
3 = выражены
4 = невыносимы
(4) Оформленность (внешний вид) стула
В течение периода клинического исследования субъекты каждый день описывают оформленность (внешний вид) стула в дневнике пациента, используя оценку (тип) по Бристольской шкале оформленности стула. Когда в течение дня отмечают множественные дефекации или отмечают различную оформленность (внешний вид) стула в одной дефекации, записывают только одну форму (внешний вид), которая более характерна для данного дня (или которая наиболее беспокоит субъекта).
(5) Частота сокращений кишечника (дефекации)
В течение периода клинического исследования субъекты каждый день записывают в дневник пациента частоту сокращений кишечника (дефекации).
(6) Неотложность
В течение периода клинического исследования субъекты каждый день записывают в дневник пациента, возникали ли неотложные ситуации.
(7) Ощущение недостаточного движения кишечника
В течение периода клинического исследования субъекты каждый день записывают в дневник пациента, возникало ли ощущение недостаточного сокращения кишечника (дефекации).
Что касается с (1) по (3) дополнительных наблюдаемых параметров, они подвергаются подсчету ежемесячно так же, как главные наблюдаемые параметры.
Результаты:
Что касается заключительной ежемесячной оценки респондента в общей оценке облегчения общих симптомов IBS, она составила 26,9% в группе, получавшей плацебо. С другой стороны, в группах, получавших 0,005 мг и 0,01 мг гидрохлорида рамозетрона, ежемесячная ответная оценка составила 42,6% и 43,0% соответственно, и более чем на 15% превысила ответную оценку в группе, получавшей плацебо. Величина р для групп, получавших 0,005 мг и 0,01 мг, к группе, получавшей плацебо, составила 0,0273 и 0,264 соответственно. Что касается различия между ответными оценками группы, получавшей плацебо, и группами, получавшими 0,005 и 0,01 мг рамозетрона, не отмечено различий между женщинами и мужчинами.
Что касается заключительных ежемесячных оценок респондентов в общей оценке облегчения абдоминального дискомфорта/боли и общей оценки улучшения кишечного дискомфорта, в группах, получавших 0,005 мг или 0,01 мг гидрохлорида рамозетрона, они также были лучше, чем в группе, получавшей плацебо, более чем на 10%.
Исходя из вышеописанного, подтвержден терапевтический эффект 0,005 мг или 0,01 мг гидрохлорида рамозетрона для пациентов, страдающих синдромом раздраженного кишечника с преобладанием диареи. Также подтверждено, что в отличие от алозетрона, описанного в WO 99/17755, гидрохлорид рамозетрона эффективен для мужчин и женщин, и что в отличие от лекарства, описанного в WO 2002/007713, он эффективен при приеме один раз в день.
Промышленная применимость
В соответствии с настоящим изобретением может быть предоставлено отличное средство для лечения синдрома раздраженного кишечника с преобладанием диареи или средство для облегчения синдрома раздраженного кишечника, эффективное для мужчин и женщин.
Настоящее изобретение относится к медицине и касается получения лекарственного средства для лечения диареи при синдроме раздраженного кишечника у мужчин, обладающего повышенной эффективностью и содержащего от 0,001 до 0,05 мг гидрохлорида рамозетрона как суточную дозу или эквивалентное молярное количество рамозетрона или другой его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента. 6 н. и 6 з.п. ф-лы.
| Прибор, замыкающий сигнальную цепь при повышении температуры | 1918 |
|
SU99A1 |
| РАССЕВ | 0 |
|
SU381422A1 |
| RU 2001101429 A 27.03.2003. | |||
