ПРИМЕНЕНИЕ МЕТИЛНАЛТРЕКСОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА Российский патент 2009 года по МПК A61K31/485 A61P1/06 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области лечения синдрома раздраженного кишечника. Изобретение, в частности, относится к открытию, что синдром раздраженного кишечника можно лечить путем введения периферических опиоидных антагонистов, таких как метилналтрексон.

Уровень техники

Синдром раздраженного кишечника (IBS, СРК) представляет собой желудочно-кишечное расстройство, которое характеризуется изменением кишечных отправлений и болью в животе, как правило, в отсутствие наблюдаемых структурных аномалий. СРК является одним из наиболее распространенных состояний, оставаясь при этом одним из наименее понятных состояний в клинической практике. Определение СРК основано на его клинической картине, поскольку для СРК не существует явных диагностических указателей. СРК часто путают с воспалительной болезнью кишечника (IBD, ВБК), колитом, слизистым колитом, синдромом раздраженной толстой кишки или спастическим заболеванием кишечника. Для диагностики СРК и исключения других заболеваний можно использовать римские критерии. Римские критерии включают боль в животе и/или дискомфорт, которые ослабляются после дефекации, и/или изменение частоты стула, и/или включают изменение консистенции стула в течение, по крайней мере, трех месяцев и включают два или более изменений в частоте стула, изменение консистенции, трудности с отхождением кала, чувство неполного опорожнения кишечника и присутствие слизи в стуле, по крайней мере, в 25% случаев в течение, по меньшей мере, трех месяцев (см. Harrison's Principals of Internal Medicine; Braunwald, E., et al. Ed.; McGraw-Hill: New York 2001, которая включена в настоящее описание посредством ссылки). Лишь недавно все врачи признали СРК заболеванием, а не соматическим проявлением физиологического стресса. Несмотря на прогресс, достигнутый на пути лучшего понимания патогенеза СРК, необходимы улучшенные способы лечения, поскольку в настоящее время удовлетворительных способов лечения не существует.

СРК наблюдается приблизительно у 20% взрослого населения Соединенных Штатов. СРК обычно наблюдается у молодых людей, при этом большинство случаев наблюдается у людей моложе 45 лет. Тем не менее, от симптомов СРК страдают и пожилые пациенты, а также дети. У женщин СРК диагностируют от двух до трех раз чаще, чем у мужчин, и они составляют до 80% населения, у которого диагностируют тяжелые случаи СРК. Хотя СРК не представляет угрозы для жизни, он является болезненным и может быть социально утомительным.

Пациенты, у которых наблюдается СРК, распадаются на две обширные клинические группы. Большинство пациентов с СРК попадает в первую группу, в которой боли в животе связаны с изменением кишечных отправлений, включающих запор, диарею, перемежающиеся запор и диарея. Вторую группу пациентов с СРК составляют пациенты, у которых диарея не сопровождается болями. Большинство пациентов с СРК испытывают несколько симптомов СРК, таких как боль в животе, изменение кишечных отправлений, газовыделение, метеоризм, верхние желудочно-кишечные симптомы, в частности диспепсия, изжога, тошнота, рвота. Многие пациенты страдают также от депрессии, которая является косвенным результатом СРК.

Патогенез СРК плохо понятен; предполагали, что свою роль играют аномальная двигательная активность кишечника и рецепторная активность, дисфункция центральной нервной системы, физиологические расстройства, стресс и величина просвета полости.

Обычно считается, что центральная нервная система играет важную роль в патогенезе СРК. Эта роль находит веское подтверждение в клинической связи, существующей между эмоциональными расстройствами и обострением симптомов СРК, в клинической связи, существующей между стрессом и обострением симптомов СРК, и терапевтической ответной реакцией на терапию СРК, которая воздействует на церебральные кортикальные участки. Кроме того, позитронная эмиссионная томография показала изменения в региональном церебральном кровообращении у пациентов с СРК, по сравнению со здоровыми индивидами. Например, у здоровых индивидов ректальное вздутие усиливает кровообращение в коре передней части поясной извилины, области, которая изобилует опиатными рецепторами. При активации эти центральные опиатные рецепторы могут помочь снизить чувствительность при первичном воздействии. Однако у пациентов с СРК в ответ на ректальную активацию или в ответ на преждевременное ректальное вздутие наблюдается не усиление кровообращения в коре передней части поясной извилины, а активация префронтальной коры. Полагают, что активация лобных долей головного мозга приводит к активации областей, связанных с бессонницей, которые повышают алертность. Считается, что кора передней части поясной извилины и префронтальная кора образуют обратные ингибирующие связи. Полагают, что у пациентов с СРК предпочтительная активация префронтальной доли без активации коры передней части поясной извилины представляет собой форму церебральной дисфункции, которая приводит к повышенному восприятию висцеральной боли. У пациентов с СРК часто наблюдается повышенная моторная активность толстой кишки и тонкой кишки к действию различных стимулов и измененное висцеральное восприятие с пониженными порогами чувствительности, что, как полагают, является результатом нарушения регуляции центральной нервной системы.

При СРК обнаружены изменения в сократительной способности кишечника. Например, у пациентов, страдающих от СРК с преобладанием запоров, наблюдается меньшее количество проталкивающих сокращений после еды (Talley, N.J., and Spiller, R., Lancet 2002; 360: 555-564). У пациентов, страдающих от СРК с преобладанием диареи, время продвижения по кишечнику и толстой кишке может быть меньше, чем у пациентов, страдающих от СРК с преобладанием запоров. Измененные моторные ответные реакции в тканях кишечника у пациентов с СРК частично могут быть следствием значительно усиленных ответных реакций на стимулы, связанные с нарушением регулирования между мозгом и кишечником. Неизвестно, играют ли значительную роль изменения, связанные с кишечной областью.

Опиоиды могут принимать участие в контролировании сократительной способности кишечника. Экзогенные опиоиды, такие как морфин, подавляют проталкивание, вызванное сократительными движениями кишечника, по механизму, который включает как центральные, так и периферические компоненты (Manara, L., and Bianchetti, A., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1985; 25: 249-273). Хорошо известно, что введение экзогенных опиоидов с целью вызвать аналгезию у пациентов, страдающих от боли, часто приводит к побочным желудочно-кишечным эффектам, таким как гипокинезия желудка и кишечника, что в свою очередь приводит к ухудшению пищеварения, запору и дискомфорту. Было установлено прямое воздействие опиоидов на кишечник. Например, в кишечнике обнаружены эндогенные опиоиды. Они включают опиоидные пептиды энцефалин, динорфин и эндорфин. Эндогенные опиоидные пептиды вызывают сегментацию и подавляют перистальтику кишечника (Kromer, W., Dig. Dis. 1990; 8: 361-373). Кроме того, опиоиды в кишечнике обладают способностью повышать тонус гладких мышц, изменять абсорбцию электролитов и изменять секреторные функции кишечной стенки. В кишечнике эндогенные опиоиды располагаются в нервной системе брюшной полости, системе нейронов, расположенной между слоями круглых гладких мышц и продольными гладкими мышцами в кишечной стенке, при этом эндогенные опиоиды в наибольшей степени накапливаются в мышечно-кишечном нервном сплетении и подслизистом нервном сплетении. В указанных клетках идентифицированы мю-, каппа- и дельта-опиоидные рецепторы (Hedner, T., and Cassuto, J., Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 1987; 130: 27-46). Эндогенные и экзогенные опиоиды главным образом действуют, связываясь с опиоидными рецепторами на ацетилхолинсодержащих нервах кишечника, вызывая гиперполяризацию клеток и подавляя высвобождение ацетилхолина из пресинаптических нервных окончаний. Снижение высвобождения ацетилхолина может представлять собой немедленный эффекторный механизм, посредством которого снижаются функции кишечника или каким-либо иным образом разрушается нормальное чередование сегментации/проталкивания, вызванного сократительными движениями кишечника. Побочные эффекты, включая гипокинезию кишечника, которые сопровождают применение, с целью аналгезии, экзогенных опиоидов, могут быть сильно увеличенными ответными реакциями на нормальные функции опиоидов в этом органе.

Не было продемонстрировано успешное лечение СРК с помощью оказывающих центральное действие опиоидных антагонистов. Оказывающий центральное действие опиоидный антагонист налоксон был безуспешно испытан в ходе коротких исследований. Hawkes et al. провели рандомизованное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для 25 субъектов, для которых выполнялся римский критерий для СРК и которые страдали от СРК с преобладанием запоров и СРК чередующегося типа (Hawkes, N.D., et al., Aliment. Pharmacol. Ther. 2002; 16: 1649-1654). Субъектам назначали режим лечения, предусматривающий введение плацебо или 1 мг налоксона дважды в день в течение 8 недель. Когда провели изучение принципиальной конечной точки для “адекватного ослабления симптомов”, то результаты в группе, проходившей лечение налоксоном, не отличались статистически значимо от результатов в группе, получавшей плацебо. Отмечались маргинальные, но статистически не значимые улучшения в субъективных оценках, таких как оценка тяжести и показатели боли; однако интерпретация этих наблюдений в отношении желудочно-кишечных эффектов опиоидных антагонистов осложняется тем, что налоксон оказывает действие и на центральную нервную систему. В отдельном исследовании в клинике налоксон в количестве 0,4 мг или плацебо вводили внутривенно подряд 50 пациентам с СРК. Величину мышечного спазма и относительную интенсивность боли определяли с помощью вдувания воздуха в процессе ректороманоскопии. Лечение с помощью налоксона не подтверждается какими-либо объективными и субъективными доказательствами наличия благотворного воздействия (Fielding, J.F. and O'Malley, K., Ir. J. Med. Sci., 1981; 150: 41-2).

В другом исследовании производное антагониста опиоидного рецептора налмефена, а именно глюкуронида налмефена, изучали для восьми пациентов, страдающих от СРК с преобладанием запоров (Chalmi, T.N., et al., Am. J. Gastroenterol. 1993; 88: 1568 [реферат]). В течение восьми недель пациентам вводили 16 мг глюкуронида налмефена трижды в неделю. Пациенты отмечали сокращение времени перемещения по кишечнику и увеличение частоты стула; тем не менее соединение не снижало боли в желудке или метеоризм, а консистенция стула не улучшилась.

В патенте США № 6395705 описывается применение “возбуждающих” опиоидных антагонистов для лечения СРК. Приводятся результаты исследования на 705 пациентах с применением чрезвычайно низких доз указанных антагонистов, более низких, чем дозы, обычно применяемые для подавления побочных эффектов лечения с использованием опиоидов (таких как гипокинезия кишечника). Приведенные “возбуждающие” антагонисты оказывают центральное действие и воздействуют как на центральные, так и периферические опиоидные рецепторы.

Полагают, что в организме кальциевые каналы клеток в центральной нервной системе принимают участие в патогенезе опосредованных эндорфином патологий, таких как СРК. Указанные патологии характеризуются повышенными титрами свободного и связанного эндорфина, как описывается в патенте США № 5811451, который включен в настоящее описание посредством ссылки. В патенте США № 5811451 утверждается, что повышенные титры эндорфинов в тканях и крови оказывают влияние на метаболизм кальция. Когда содержание эндорфинов превосходит определенные физиологические пределы, поток ионов кальция в клетке ослабляется, что приводит к “эндоклеточному и эндотканевому” дефициту кальция с усилением кальциемии. В итоге, как полагают, сигнал о потребности повысить уровень эндоклеточного кальция вызывает приток внешнего кальция к поврежденным тканям и тем самым приводит к накоплению эндорфинов. Хотя присутствие эндорфинов, связанных с рецепторами нервной системы, является нормальным при определенных титрах, увеличение количества связанных эндорфинов, вызываемое дефицитом кальция, приводит к накоплению большого количества нейромодуляторов, которые образуют “эндорфиновый туман”. Эндорфиновый туман изменяет мембранный потенциал и проницаемость клеток нервной системы, а также других клеток, имеющих эндорфиновые рецепторы. Изменение проницаемости клеток, вызванное дефицитом кальция, влияет на активность и функциональность кальциевых каналов и связанных с ними и зависимых от них активностей и функций. Кальций назначали вместе с введением опиатных антагонистов с целью предотвратить отток кальция из клеток и тем самым воспрепятствовать усилению повреждения клеток, и с целью лечения опосредованных эндорфинов патологий, таких как СРК.

Опиоидные антагонисты в комбинации с солями кальция описываются в патенте США № 5811451. Полагают, что введение кальция в сочетании с опиоидными антагонистами является критическим для предотвращения последующего оттока кальция из клеток в систему кровообращения, поскольку клетки уже ослаблены дефицитом кальция.

Хотя введение кальция оказывает благотворное воздействие при лечении опосредованных эндорфинов патологий, таких как СРК, часто нежелательно вводить кальций, например, потому что много людей страдает от гиперкальциемии, избыточного количества кальция в крови.

Паратироидный гормон (РТН) и витамин D регулируют баланс кальция в организме. Повышенные титры РТН, часто вызываемые первичным гиперпаратироидизмом, являются обычной причиной гиперкальциемии. Повышенные титры РТН взывают также гиперкальциемию, которая наблюдается у пациентов с семейной гипокальциевой гиперкальциемией. Многие больные раком с гиперкальциемией имеют нормальные титры РТН, поскольку злокачественные опухоли часто продуцируют РТН-связанный белок (PTHrP), который также повышает титры кальция в крови.

Другой обычной причиной гиперкальциемии является избыток витамина D как результат выбранной диеты или расстройств, таких как гранулематозные заболевания.

Гиперкальциемия может быть также следствием почечной недостаточности, недостаточности надпочечников, гипертироидизма, продолжительной неподвижности, применения терапевтических средств, таких как тиазиды, и прием или введение больших количеств кальция.

Симптомы гиперкальциемии разнообразны и включают симптомы, связанные с брюшной полостью, симптомы, связанные со скелетом, такие как боли в костях, почечные симптомы, такие как опоясывающая боль и камни в почках, физиологические симптомы, такие как депрессия и раздражительность, и мышечные симптомы, такие как атрофия мышц.

Симптомы гиперкальциемии, связанные с брюшной полостью, включают боли в животе, тошноту, рвоту, плохой аппетит и запор. Поскольку пациенты с СРК также страдают от этих же симптомов, то нежелательно вводить этим пациентам экзогенный кальций, поскольку кальций потенциально может обострить их симптомы.

Сущность изобретения

Одной из основных патофизиологических причин, которые вносят свой вклад в изменение сократительной способности кишечника при синдроме раздраженного кишечника, может быть нарушение нормальной перистальтики, в результате чего преобладает сегментация. Без нормальной перистальтики движение содержимого кишечника замедляется и приостанавливается. Это может явиться факторами, которые вносят свой вклад в клинические симптомы запора и боли, например, у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с преобладанием запора или со спектром симптомов запор/боль. Если допустить, что эндогенные опиоиды являются возможными медиаторами при контролировании сегментации и перистальтики кишечника, которые нарушаются при СРК, то авторы настоящего изобретения полагают, что оказывающие периферическое действие опиоидные антагонисты, такие как метилналтрексон, могут оказать благотворное действие при лечении синдрома раздраженного кишечника.

Настоящее изобретение частично основывается на неожиданном открытии, что введение периферических опиоидных антагонистов, таких как четвертичные производные нороксиморфона, в отсутствие кальция может применяться для лечения синдрома раздраженного кишечника (СРК). Поскольку механизм синдрома раздраженного кишечника не выяснен, но имеются веские свидетельства в пользу роли центральной нервной системы, и известно то важное значение, которое имеет введение ионов кальция при лечении опосредованных эндорфином патологий, таких как СРК, то непредсказуемым и неожиданным оказалось то, что периферические опиоидные антагонисты, такие как четвертичные производные нороксиморфона, которые не оказывают воздействия на центральную нервную систему, являются в отсутствие кальция эффективными терапевтическими средствами для лечения синдрома раздраженного кишечника.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предлагаются способы лечения синдрома раздраженного кишечника. Способы включают введение пациентам, нуждающимся в подобном лечении, эффективного количества фармацевтического препарата, включающего периферический опиоидный антагонист и свободного от биодоступного кальция и его солей, с целью уменьшить интенсивность, по меньшей мере, одного симптома синдрома раздраженного кишечника. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтический препарат вводят парентерально. В других вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтический препарат вводят внутривенно, подкожно, внутримышечно, посредством безыгольной инъекции и посредством вливания. В других вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтический препарат вводят интраректально, интраназально или чрескожно. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтический препарат готовят в виде раствора. В других вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтический препарат готовят в виде суппозитория. В других вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтический препарат готовят в виде клизмы, таблетки, капсулы или состава для чрескожного введения. Предпочтительным периферическим опиоидным антагонистом является мю-опиоидные антагонисты, такие как четвертичные производные нороксиморфона, пиперидин-N-алкилкарбоксилаты, производные опиумных алкалоидов и четвертичные бензоморфаны. Наиболее предпочтительным антагонистом является метилналтрексон, четвертичное производное нороксиморфона.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предлагаются способы лечения СРК путем перорального введения фармацевтического препарата, включающего периферический опиоидный антагонист и свободного от биодоступного кальция и его солей, при этом пациенту, нуждающемуся в подобном лечении, вводят эффективное количество фармацевтического препарата. Важные варианты осуществления настоящего изобретения включают приведенные выше предпочтительные опиоидные антагонисты.

Симптомы СРК, интенсивность которых можно уменьшить с помощью способов по настоящему изобретению, включают боли в животе, вздутие живота, аномальную консистенцию стула, анормальную частоту стула, изменение кишечных отправлений, вспучивание (в частности, вздутие живота), запор, диарея, чередование диареи и запора, метеоризм, газовыделение, слизь в стуле и верхние желудочно-кишечные симптомы, в том числе диспепсию, изжогу, тошноту и рвоту. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения снижается интенсивность одного симптома. В других вариантах осуществления настоящего изобретения снижается интенсивность двух или нескольких симптомов. Симптомы, интенсивность которых снижается, могут представлять собой один симптом, любую комбинацию двух или всех ранее отмеченных симптомов. Подразумевается, что каждая комбинация включена в настоящее изобретение, как если бы она специально была оговорена в настоящем описании.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пациентам также назначают антибиотики. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пациентам также назначают терапевтическое средство против синдрома раздраженного кишечника. Терапевтические средства против синдрома раздраженного кишечника, которые могут назначаться пациенту, с целью снизить остроту, по крайней мере, одного симптома СРК, включают антиспазматические средства, антимускариновые средства, средства против диареи, противовоспалительные средства, средства, усиливающие сократительную способность кишечника, 5НТ₁-агонисты, 5НТ₃-антагонисты, 5НТ₄-антагонисты, 5НТ₄-агонисты, средства, усиливающие экскрецию желчных солей, наполнители, объемные слабительные средства, очистительные слабительные средства, дифенилметановые слабительные средства, осмотические слабительные средства, солевые слабительные средства, другие слабительные средства, размягчители стула, альфа2-адренергические агонисты, минеральные масла, антидепрессанты и травяные лекарственные средства.

Предпочтительным четвертичным производным нороксиморфона во всех способах и составах, приведенных в настоящем описании, является метилналтрексон или его соли.

Периферический опиоидный антагонист может назначаться с помощью любых коммерческих способов введения или любых других способов введения, известных специалистам. Опиоидный антагонист может вводиться энтерально или парентерально. Указанные способы введения включают, но этим не ограничиваясь, внутривенное, подкожное, пероральное, чрескожное, чрезслизистое, местное и ректальное введение. Кроме того, периферический опиоидный антагонист может вводиться в виде таблетки или капсулы с энтеросолюбильной оболочкой. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения опиоидный антагонист вводят методом вливания (в частности, методом медленного вливания) или методом замедленного высвобождения. В других вариантах осуществления настоящего изобретения опиоидный антагонист вводят в виде суппозитория или клизмы.

В любом из приведенных выше аспектов или в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения периферический опиоидный антагонист обычно назначают в количестве в интервале от 0,01 до 1000 мг в день.

Когда периферический опиоидный антагонист назначают парентерально, например, внутривенно или подкожно, то доза обычно составляет в интервале от 0,001 до 5,0 мг/кг массы тела пациента в день. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения доза может составлять в интервале от 0,001 до 0,45 мг/кг массы тела пациента в день. В других вариантах осуществления настоящего изобретения доза может составлять в интервале от 0,1 до 0,3 мг/кг массы тела пациента в день. При подкожном введении, чтобы не причинять боль пациенту, предпочтительный объем составляет от 0,5 до 1,5 кубических сантиметров.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения периферический опиоидный антагонист назначают перорально в количестве в интервале от 10 до 750 мг в день. В других вариантах осуществления настоящего изобретения количество составляет в интервале от 50 до 250 мг в день. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения количество составляет 75 мг. В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения количество составляет 225 мг. Дозировка зависит от применяемого состава, например, пероральные дозы с энтеросолюбильными оболочками обычно назначают в количествах, меньших, чем пероральные дозы, не покрытые энтеросолюбильной оболочкой. Подходящие дозировочные единицы могут быть легко определены специалистами.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способы по описываемому здесь изобретению обеспечивают среднепиковые концентрации периферического опиоидного антагониста в плазме, составляющие 1400 мг/мл или меньше. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения среднепиковые концентрации в плазме составляют 1200 мг/мл или меньше. В других вариантах осуществления настоящего изобретения среднепиковые концентрации в плазме составляют 1000 мг/мл или меньше.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения титры периферического опиоидного антагониста в плазме пациента не превышают 1000 нг/мл. Периферический опиоидный антагонист может вводиться в эффективном количестве, так что среднепиковые концентрации четвертичного производного в плазме пациента не превышают 2000, 1500, 750, 500, 400, 300, 250, 200, 150, 100, 50 и даже 20 нг/мл. В других вариантах осуществления настоящего изобретения периферический опиоидный антагонист вводят в таком количестве, чтобы поддерживать среднепиковые концентрации в плазме пациента, составляющие 1400 нг/мл или меньше; 1200 н/мг или меньше; 1000, 500, 400, 300, 200, 100 или даже 20 нг/мл. Титры лекарства в плазме пациента могут быть измерены с использованием методов ВЭЖХ, известных специалистам в данной области техники.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтический препарат назначают перорально виде состава, покрытого энтеросолюбильной оболочкой. В других вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтический препарат назначают в виде составов с медленным высвобождением лекарства. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтический препарат назначают в виде состава, покрытого энтеросолюбильной оболочкой, который обеспечивает медленное высвобождение лекарства. Наконец, в других вариантах осуществления настоящего изобретения четвертичное производное назначают в виде состава, нацеленного на участок в толстой кишке.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пациентами, которых можно лечить с помощью способов по настоящему изобретению, являются взрослые. В других вариантах осуществления настоящего изобретения пациентами являются дети. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пациентами, которых можно лечить с помощью способов по настоящему изобретению, являются женщины. В других вариантах осуществления настоящего изобретения пациентами являются мужчины. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пациенты моложе 60 лет, а в других вариантах осуществления настоящего изобретения пациенты старше 60 лет.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения периферический опиоидный антагонист назначают пациенту в количестве, эффективном для снижения интенсивности, по меньшей мере, одного симптома СРК. В других вариантах осуществления настоящего изобретения снижается интенсивность двух или нескольких симптомов.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пациентам не назначают экзогенные опиоиды, т.е. они не проходят лечение с использованием экзогенных опиоидов. В других вариантах осуществления настоящего изобретения пациентам назначают экзогенные опиоиды, например, в качестве терапии против боли, т.е. они проходят лечение с использованием экзогенных опиоидов. В некоторых из этих вариантах осуществления настоящего изобретения пациентам опиоиды назначают хронически, т.е. в течение одной недели или больше. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения опиоидом является алфентанил, анилеридин, асимадолин, бремазоцин, бурпренорфин, буторфанол, кодеин, дезоцин, диацетилморфин (героин), дигидрокодеин, дифеноксилат, федотозин, фентанил, фуналтрексамин, гидрокодон, гидроморфон, леваллорфан, левометадил ацетат, леворфанол, лоперамид, меперидин (петидин), метадон, морфин, морфин-6-глюкоронид, налбуфин, налорфин, опиум, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, пропирам, пропоксифен, ремифентанил, суфентанил, тилидин, тримебутин и трамадол. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения опииодом является лоперамид. В других вариантах осуществления настоящего изобретения опиоид представляет собой смешанный агонист, такой как буторфанол. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пациентам назначают более одного опиоида, например, морфин и героин или метадон и героин.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагаются композиции, включающие периферический опиоидный антагонист и терапевтическое средство против синдрома раздраженного кишечника. Наконец, в соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагаются составы, включающие периферический опиоидный антагонист и антибиотик. Предпочтительные периферические опиоидные антагонисты приведены выше. Приведенные выше составы могут дополнительно содержать опиоидный агонист. Составы могут дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель и могут представлять собой фармацевтические препараты.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтический препарат составляют для перорального введения. Составы для перорального введения включают капсулу (в частности, капсулу с твердым наполнителем), порошок, гранулу, кристалл, таблетку, раствор, экстракт, суспензию, бульон, сироп, эликсир, настой из трав, капсулу с жидким наполнителем, масло, жевательную таблетку, жевательную пластинку, таблетку с энтеросолюбильной оболочкой, дозировочную форму с замедленным и сайт-специфическим высвобождением лекарства, и таблетку или капсулу с энтеросолюбильной оболочкой, обеспечивающую замедленное высвобождение лекарства.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтический препарат составляют для ректального введения. Составы для ректального введения включают суспензии, растворы, суппозитории, масла и клизмы.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтический препарат составляют для сублингвального, интраназального, чрескожного, внутрикожного, внутримышечного, подкожного введения, введения в виде инъекции или посредством вливания.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, предлагаются лекарственные наборы. Набор представляет собой упаковку, содержащую препарат периферического опиоидного антагониста, и препарат антибиотика и/или терапевтического средства против СРК. Набор необязательно может содержать инструкции по введению субъекту антагониста, и антибиотика и/или терапевтического средства против СРК. Периферический опиоидный антагонист, и антибиотик и/или терапевтическое средство против СРК могут содержаться в одном и том же или в разных составах. Набор может включать любой состав, рассмотренный выше или приведенный в настоящем описании. Набор может также включать устройство для введения одного или нескольких препаратов. Устройство для введения может представлять собой любое средство, пригодное для введения одного из препаратов из лекарственного набора, такое как шприц, клизма, перчатка, набор для вливания, ингалятор, устройство для разбрызгивания, канюля и т.д.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предлагается способ приготовления. Способ включает объединение периферического опиоидного антагониста с антибиотиком и/или терапевтическим средством против СРК с целью приготовления состава по настоящему изобретению. Способ может также включать объединение фармацевтически приемлемого носителя и/или опиоида и антибиотика, и/или терапевтического средства с антагонистом, с целью приготовления состава. Антагонист, антибиотик и/или терапевтическое средство против СРК (и необязательно опиоид) и носитель могут быть любыми из рассмотренных в настоящем описании.

Краткое описание чертежа

На чертеже представлен набор по настоящему изобретению.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении предлагаются способы лечения синдрома раздраженного кишечника (СРК), включающие введение эффективного количества периферического опиоидного антагониста с целью снижения интенсивности, по крайней мере, одного симптома СРК.

Периферические опиоидные антагонисты хорошо известны из области техники. Периферические опиоидные антагонисты в настоящем описании обозначают такие опиоидные антагонисты, которые не способны эффективно преодолевать гематоэнцефалический барьер и попадать в центральную нервную систему. Большинство известных в настоящее время опиоидных антагонистов оказывает как центральное, так и периферическое действие и потенциально может давать опосредованные центральной нервной системой нежелательные побочные эффекты. Примерами являются налоксон и налтрексон. В настоящем изобретении применяют признанную в данной области техники группу соединений, известных как периферические опиоидные антагонисты.

Способы по настоящему изобретению, предпочтительно, включают введение пациенту соединения, которое представляет собой периферическое мю-опиоидное антагонистическое соединение. Термин периферический означает, что соединение действует главным образом на физиологические системы и компоненты, являющиеся внешними по отношению к центральной нервной системе, т.е. соединения с трудом преодолевают гематоэнцефалический барьер. Периферические мю-опиоидные антагонистические соединения, применяемые в способах по настоящему изобретению, обычно проявляют высокий уровень активности по отношению к тканям желудочно-кишечного тракта и в то же время проявляют пониженную активность, а предпочтительно в не значительной степени проявляют активность, по отношению к центральной нервной системе (CNS, ЦНС). Термин “в незначительной степени проявляют активность по отношению к ЦНС” по тексту настоящего описания означает, что менее 20% фармакологической активности периферических мю-опиоидных антагонистических соединений, применяемых в способах по настоящему изобретению, проявляется в ЦНС. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения периферические мю-опиоидные антагонистические соединения, применяемые в способах по настоящему изобретению, проявляют по отношению к ЦНС приблизительно меньше 5% от их фармакологической активности, а еще более предпочтительно, проявляют приблизительно 1% активности или меньше (т.е. не обладают активностью по отношению к ЦНС).

Периферическим опиоидным антагонистом может быть, например, пиперидин-N-алкилкарбоксилат, описанный в патентах США №№ 5250542; 5434171; 5159081; 5270328; и 6469030. Это может быть также производное опиумного алкалоида, такого как приведенное в патентах США №№ 4730048; 4806556; и 6469030. Другие периферические опиоидные антагонисты включают четвертичные бензоморфановые соединения, такие как приведенные в патентах США №№ 3723440 и 6469030. Предпочтительными антагонистами являются четвертичные производные нороксиморфона, такие как метилналтрексон, приведенный в патентах США №№ 4176186 и 5972954. Другие примеры четвертичных производных нороксиморфона включают метилналоксон и метилналорфин. Все приведенные выше патенты полностью включены в настоящее описание посредством ссылки.

Наиболее предпочтительным четвертичным производным нороксиморфона является метилналтрексон и его соли, которые впервые описали Goldberg et al. Метилналтрексон описывается также в патентах США №№ 4719215; 4861781; 5102887; 6274591; заявках на патент США с №№ 2002/0028825 и 2003/0022909; и публикациях РСТ с №№ WO 99/22737 и WO 98/25613; каждый из которых включен в настоящее описание посредством ссылки. По тексту настоящего описания “метилналтрексон” включает N-метилналтрексон и его соли.

Метилналтрексон представляет собой белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде. Его температура плавления составляет 254-256°С. В порошкообразной форме метилналтрексон поставляется компанией Mallinckrodt Pharmaceuticals (Сент-Луис, Миссури). Чистота поставляемого соединения по данным ВЭЖХ с обращенной фазой составляет 99,4%, и оно содержит, по данным того же самого метода, менее 0,011% некватернизованного налтрексона. Метилналтрексон идентифицируют также как бромид N-метилналтрексона, N-метилналтрексон, MNTX, SC-37359, MRZ-2663-BR, метобромид налтрексона и N-циклопропил-метилнороксиморфин-метобромид.

В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения способы лечения СРК включают введение пациенту, страдающему от СРК, периферического опиоидного антагониста и, по меньшей мере, одного терапевтического средства против СРК, которое не является опиоидным агонистом или периферическим опиоидным антагонистом. Терапевтическое средство против СРК включает, но этим не ограничивается, бензодиазепиновые соединения, антиспазматические соединения, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs), антагонисты рецептора холецистокинина (ССК), агонисты или антагонисты рецептора мотилина, антагонисты рецептора природных клеток-киллеров (NK), агонисты или антагонисты рецептора фактора высвобождения кортикотропина (CRF), агонисты рецептора соматостатина, антациды, миорелаксанты желудочно-кишечного тракта, соединения против газовыделения, висмутсодержащие препараты, полисульфат пентозана, противорвотные антагонисты допамина D2, аналоги простагландина Е, аналоги гонадотропин-высвобождающего гормона (лейпролида), антагонисты кортикотропина-1, антагонисты рецептора нейрокинина 2, антагонисты холецистокинина-1, бета-блокаторы, средства против эзофагеального рефлюкса, антимускариновые средства, средства против диареи, противовоспалительные средства, средства, усиливающие сократительную способность, 5НТ₁-агонисты, 5НТ₃-антагонисты, 5НТ₄-антагонисты, 5НТ₄-агонисты, средства, усиливающие экскрецию желчных солей, наполнители, объемные слабительные средства, очистительные слабительные средства, дифенилметановые слабительные средства, осмотические слабительные средства, солевые слабительные средства, другие слабительные средства, размягчители стула, альфа₂-адренергические агонисты, минеральные масла, антидепрессанты, травяные лекарственные средства, соки, фрукты, овощи и травяные и овощные соки. В другом способе осуществления настоящего изобретения периферический опиоидный антагонист вводят в виде состава, содержащего периферический опиоидный антагонист и антибиотик. В настоящем изобретении терапевтическое средство против СРК специфически исключает периферические опиоидные антагонисты и опиоидные агонисты.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения опиоидные антагонисты назначают в виде состава, включающего периферический опиоидный антагонист и одно или несколько терапевтических средств против СРК. Указанные составы могут быть парентеральными или пероральными, такими как составы, приведенные в патентах США №№ 6277384; 6261599; 5958452; и публикации РСТ с № WO 98/25613, каждый из которых включен в настоящее описание посредством ссылки. Сюда включаются твердые, полутвердые, жидкие составы, составы с контролируемым высвобождением и другие подобные составы.

Примеры терапевтических средств против СРК, в соответствии с настоящим изобретением, включают, но этим не ограничиваясь, следующие:

Бензодиазепиновые соединения и аналоги, которые подавляют приступы за счет взаимодействия с рецепторами А-типа y-аминомасляной кислоты (GABA_А), например, DIASTAT® и VALIUM®; LIBRIUM®4 и ZANAX®.

Ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs), например, флувоксамин; флуоксетин; пароксетин; сертралин; циталопрам; венлафаксин; церикламин; дулоксетин; милнаципран; нефазодон и цианодотиепин (см. The Year Drugs New, 1995 Edition, pp. 47-48 by Prous J.R. и WO 97/29739).

Антагонисты рецептора ССК, например, девазепид; лорглумид; дексиоксиглумид; локсиглумид, D'Amato, M. et al., Br. J. Pharmacol. Vol. 102(2), pp. 391-395 (1991); Cl 988; L364,718; L3637260; L740,093 и LY288,513; антагонисты рецептора ССК, приведенные в патенте США № 5220017, Bruley-Des-Varannes, S. et al, Gastroenterol. Clin. Biol. Vol. 15(10) 9, pp. 744-757 (1991) и Worker C: EUPHAR'99 - Second European Congress of Pharmacology (Part IV) Budapest, Hungary Iddb Meeting Report 1999 July 3-7.

Агонисты или антагонисты рецептора мотилина, которые включают агонист мотилина АВТ-269, (эритромицин, 8,9-дидегидро-N-диметил деоксо-4”,6,12-тридеокси-6,9-эпокси-N-этил), де(N-метил-N-этил)-8,9-ангидроэритромицин А) и де(N-метил)-N-изопроп-8,9-ангидроэритромицин А), Sunazika T. et al., Chem. Pharm. Bull., Vol. 37(10), pp. 2687-2700 (1989); F-173508 (Abbot Laboratories); антагонисты мотилина (Phe3, Leu-13) свиной мотилин, 214^th American Chemical Society (ACS) Meeting (Part IV); Highlights from Medical Chemistry Poster Session, Wednesday 10 September, Las Vegas, Nevada (1997), Iddb Meeting Report September 7-11 (1997); и ANQ-11125, Peeters T.L., et al., Biochem. Biohys. Res. Commun., Vol. 198(2), pp. 411-416 (1994).

Антагонисты рецептора NK, которые включают, в частности

FK 888 (Fujisawa); GR 205171 (Glaxo Wellcom); LY 303870 (Lilly); MK 869 (Merck);GR82334 (Glaxo Wellcom); L758298 (Merck); L 742694 (Merck); PD 154075 (Parke-Davis); S1 8523 (Servier);S1 9752 (Servier); OT 7100 (Otsuka);WIN 51708 (Sterling Winthrop); NKP-608A;TKA457; DNK333;CP-96345; CP-99994;CP122721; L-733060; L-741671; L742694; L-758298; L-754030;GR-203040; GR-205171; RP-67580; RPR-100893 (дапитант); RPR-107880; RPR-111950; FK-888; SDZ-NTK-343; MEN-11149; S-18523; S-19752; PD-154075 (CAM-4261); SR-140333; LY-303870 (ланепитант); EP-00652218; EP00585913; L-737488; CGP-49823; WIN-51708; SR-48968 (саредутант); SR-144190; YM383336; ZD-7944; MEN-10627; GR-159897; RPR-106145; PD-147714(CAM-2291); ZM253270; FK-224; MDL-105212A; MDL-105172A; L-743986 аналоги; S-16474; SR-16474; SR-1 42801 (осанетант); PD-161182; SB-223412; SB-222200.

Агонисты или антагонисты рецептора CRF, в частности раскрытые в WO 99/40089, АХС 2219, анталармин, NGD 1, CRA 0165, CRA 1000, CRA 1001.

Агонисты рецептора соматостатина, в частности остреотид, варпреотид, ланреотид.

Противовоспалительные соединения, в особенности противовоспалительные соединения иммунорегуляторного типа, например, NSAIDS; ингибиторы фактора некроза опухолей (TNF, TNFα); базиликсимаб (в частности SIMULECT®); даклизумаб (в частности ZENAPAX®), инфликсимаб (в частности REMICADE®), микофенолят мофетил (в частности CELLCEPT®); азатиоприн (в частности IMURAN®); такролимус (в частности PROGRAF®); стероиды; и желудочно-кишечные противовоспалительные средства, например, сульфасалазин (в частности AZULFIDINE®); олсалазин (в частности DIPENTUM®); и мезаламин (в частности ASACOL®, PENTASA®, ROWASA®).

Антациды, такие как антациды алюминия и магния; и гидроксиды кальция, такие как MAALOX®.

Релаксанты желудочно-кишечного тракта, например, холестираминовая смола, выпускаемая под торговым знаком LOCHOLEST® и QUESTRAN®.

Соединения, подавляющие газовыделение, например, симетикон, выпускаемый под торговыми знаками MYLANTA® и MYLICON®; и ферментативные препараты, включая PHAZYME® и BEANO®.

Висмутсодержащие препараты, например, субсалицилат висмута, известный также как PEPTO-BISMOL®.

Полисульфат пентозана, гепариноподобное производное макромолекулярного углевода, которое химически и структурно напоминает гликозаминогликаны, поставляемые на рынок под торговым знаком ELMIRON®.

Противорвотные антагонисты допамина D2, которые включают домперидон.

Аналоги простагландина Е, аналоги гонадотропин-высвобождающего гормона (лейпролида), антагонисты кортикотропина-1, антагонисты рецептора нейрокинина, антагонисты холецистокинина-1, бета-блокаторы.

Средства против эзофагеального рефлюкса включают, но этим не ограничиваются, PRILOSEC®.

Спазмолитические средства и антимускариновые средства включают, но этим не ограничиваются, дицикломин, оксибутин (в частности оксибутин хлорид), толтеродин (в частности толтеродин тартрат), алверин анизотропин, атропин (в частности атропин сульфат), белладонну, гоматропин, гоматропин метобромид, гиосциамин (в частности гиосциамин сульфат), метскополамин, скополамин (в частности скополамин гидрохлорид), клидиниум, циметропиум, гексоциклиум, пинавериум, отилониум, гликопирролат и мебеверин.

Средства против диареи включают, но этим не ограничиваются, ипратропиум, изопропамид, мепензолат, пропантелин, оксифенциклимин, пирензепин, дифеноксилат (в частности дифеноксилат гидрохлорид), атропин сульфат, алосетрон гидрохлорид, дифеноксин гидрохлорид, субсалицилат висмута, лактобактус ацидофилус, тримебутин, азимадолин и октреотид ацетат.

Противовоспалительные средства включают, но этим не ограничиваются, мезаламин, сульфасалазин, динатрий балсалазид, гидрокортизон и натрий олсалазин.

Средства, усиливающие сократительную способность, включают, но этим не ограничиваются, метаклопрамид и цизаприд.

5НТ₁-агонисты включают, но этим не ограничиваются, буспирон.

5НТ₃-антагонисты включают, но этим не ограничиваются, ондансетрон, цилансетрон и алосетрон.

5НТ₄-антагонисты включают, но этим не ограничиваются, пипоскрод.

5НТ₄-агонисты включают, но этим не ограничиваются, тегасерод (в частности тегасерод малеат) и повкалоприд.

Средства, усиливающие экскрецию желчных солей, включают, но этим не ограничиваются, холестирамин.

Наполнители и объемные слабительные средства включают, но этим не ограничиваются, подорожник блошный, метилцеллюлозу, шелуху подорожника и родственные препараты и экстракты из видов рода Plantago, гидроколлоид подорожника, включая гидрофильные гелеобразующие волокна подорожника, волокна овсяной шелухи, овес, пузырник, волокна стручков кассии, сеннозиды, карбоксиметилцеллюлозу, камедь карайи и родственные препараты из видов рода Sterculia или Cochlospermum и экстракт мальтозного солода.

Очистительные слабительные средства включают, но этим не ограничиваются, алоэ и родственные препараты, и экстракты из видов рода Aloe, крушину и родственные препараты, и экстракты из видов Rhamnus purshiana, такие как касантранол, франгулу и родственные препараты, и экстракты из видов Rhamnus frangula, пузырник и родственные препараты, и экстракты из видов рода Cassia, сеннозиды А и В и их комбинации, а также комбинации вышеуказанных препаратов.

Дифенилметановые слабительные средства включают, но этим не ограничиваются, бисакодил, бисакодил таннекс, фенолфталеин, дифенилметановые производные, комбинации вышеуказанных препаратов с солями магния, такими как цитрат магния, и комбинации вышеуказанных препаратов с буферами на основе фосфата натрия.

Осмотические слабительные средства включают, но этим не ограничиваются, лактулозу, сорбит (d-глюцитол), раствор полиэтиленгликоля и глицерин.

Солевые слабительные средства включают, но этим не ограничиваются, цитрат магния, гидроксид магния, сульфат магния, оксид магния, фосфат натрия, одно- и двухосновный фосфат натрия, битартрат калия, бикарбонат натрия и агенты, высвобождающие диоксид углерода.

Другие слабительные средства включают, но этим не ограничиваются, сенноиды, касантанол, докузат натрия, бисакодил, лактулозу, синтетические дисахариды, агенты, повышающие кислотность толстой кишки, которые усиливают перистальтику кишечника, полиэтиленгликоли, полиэтиленгликоль 3350, гиафенсин, полоксамер 188 (сополимер, состоящий из поли(этиленоксида)-поли(пропиленоксида)-поли(этилен-оксида) в массовом соотношении приблизительно 4:2:4), 1,8-ди-гидроксиантрахинон, чайные сборы, поликарбофил, соевое молоко, каффеин, бентонитовую глину, касторовое масло, дегидрохолевую кислоту и клетчатку, входящую в состав пищи.

Размягчители стула включают, но этим не ограничиваясь, докузат, такой как докузат кальция (диоктилсульфосукцинат кальция), докузат калия (диоктилсульфосукцинат калия) и докузат натрия.

Альфа₂-адренергические агонисты включают, но этим не ограничиваются, клонидин.

Минеральные масла включают, но этим не ограничиваются, тяжелый жидкий вазелин, тяжелое минеральное масло, жидкий парафин и очищенное минеральное масло. Другие масла включают, но этим не ограничиваются, очищенное кокосовое масло.

Антидепрессанты включают, но этим не ограничиваются, дезипримин, амитриптилин, имипримин, флуоксетин и пароксетин.

Растительные лекарственные средства, соки, фрукты, овощи и растительные и овощные соки включают, но этим не ограничиваются: алоэ (aloe, разные), переступень белый (Bryonia alba), жостер слабительный (Rhamnus catharticus), крушину (Rhamnus purshianus), калину обыкновенную (Viburnum opulus), корень одуванчика (Taraxacum officinale), пажитник сенной (Trigonella foenum-graecum), лен (Linum usitatissumum), крушину ольховидную (Frangula alnus), имбирь лекарственный (Zingiber officinale), желтокорень канадский (Hydrastis canadensis), бурую водоросль (Fucus sp.), солодку (Glycyrrhiza glabra), чилибуху рвотную (Strychnos nux-vomica), ликоподий (Lycopodium sp.), подорожник или исфагулу (Plantago sp.), ревень (Rheum sp.), пузырник (Cassia senna), вяз ржавый (Ulmus rubra), зверобой (Hypericum perforatum), щавель курчавый (Rumex crispus), яблочный сок, сок аспарагуса, сок редиса китайского, грушевый сок, картофельный сок, сливовый сок, миндаль, яблоко, инжир, манго, папайю, петрушку огородную, хурму, ананас, сливу, брюкву, сою, индийский финик, репу, орех, горчицу полевую, аконит (Aconitum napellus), репешок (Agrimonia eupatoria), эгле мармеладное (Aegle marmelos), раковые шейки (Polygonum bistorta), белладонну (Atropa belladonna), черный катеху (Acacia catechu), переступень (Bryonia alba), рожковое дерево (Ceratonia siliqua), ромашку (Chamomilla recutita или Chamaemelum nobile), арбуз колоцинт (Colocynth cucumis), окопник лекарственный (Symphytum officinale), эхинацею (Echinacea sp.), пажитник сенной (Trigonella foenum-graecum), белену (Hyoscyamus sp.), таволгу (Cephaelis ipecacuanha), дуб (Quercus, разные), мяту перечную и мяту (Mentha sp.), подорожник (Plantago sp.), корень алтея лекарственного (Athaea officinalis), сон-траву (ветреницу), шалфей (Salvia officinalis), сумах (Rhus sp.), камелию (Camellia sinensis), валериану (Valerianna officinalis), чемерицу зеленую (Veratrum viride), ямс дикий (Dioscorea villosa), яблоко (Malus domestica), восковницу (Myrica cerifera), чернику или голубику (Vaccinium sp.), ежевику и малину (Rubus sp.), морковь (Daucus carota), гранат (Punica granatum), лист капиллярной полыни, корень атрацилода, плоды лимонника, семена слез Иовы, корень кодонопсиса, лист лофанта анисового, корень китайской володушки, кору китайского ясеня, порию кокосовидную, семена азиатского подорожника, кору бархата амурского, корень солодки, корень имбиря, кору магнолии, корень fang feng, кожуру мандарина, корень пиона, корень костуса, корень китайского коптиса, корень дудника ароматного.

Другие терапевтические средства против СРК включают декслоксиглумид, ТАК-637, талнетант, SB 223412, AU 244, нейротрофин-3, GT 160-246, иммуноглобулин (IgG), рамопланин, ризаксмин, риметикон, дарифенацин, замифенацин, локсиглумид, мизопростил, лейпролид, домперидон, аналоги соматостатина, фенитоин, NBI-34041, саредутант и декслоксиглумид.

Антибиотики включают, но этим не ограничиваются, тетрациклиновые антибиотики, такие как хлортетрациклин, окситетрациклин, тетрациклин, деметилхлортетрациклин, метациклин, доксициклин, миноциклин и ролитетрациклин; такие как канамицин, амикацин, гентамицин С_1а, С₂, С_2b или С₁, сизомицин, нетилмицин, спектиномицин, стрептомицин, тобрамицин, неомицин В, дибекацин и канендомицин; макролиды, такие как маридомицин и эритромицин; линкомицины, такие как клиндамицин и линкомицин; производные пенициллановой кислоты (6-АРА)- и цефалоспорановой кислоты (7-АСА), содержащие (6β- или 7β-ациламиновые группы, соответственно, которые присутствуют в получаемой ферментативно, полусинтетически или получаемой полностью синтетически 6β-ацил-аминопенициллановой кислоты или производных 7β-ациламино-цефалоспорановой кислоты и/или производных 7β-ациламино-цефалоспорановой кислоты, которые модифицированы в положении 3, таких как производные пенициллановой кислоты, которые известны под именами пенициллин G или V, такие как фенетициллин, пропициллин, нафциллин, оксициллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, циклациллин, эпициллин, мециллинам, метициллин, азлоциллин, сулбенициллин, тикарциллин, мезлоциллин, пиперациллин, кариндациллин, азидоциллин или циклациллин, и производные цефалоспорина, которые известны под именами цефаклор, цефуроксим, цефазлур, цефацетрил, цефазолин, цефалексин, цефадроксил, цефалоглицин, цефокситин, цефалоридин, цефсулодин, цефотиам, цефтазидин, цефоницид, цефотаксим, цефменоксим, цефтизоксим, цефалотин, цефрадин, цефамандол, цефанон, цефапирин, цефроксадин, цефатризин, цефазедон, цефтриксон и цефоранид; и другие β-лактамовые антибиотики типа клавама, пенема и карбапенена, такие как моксалактам, клавулановая кислота, нокардицин А, сулбактам, азтреонам и тиенамицин; и другие антибиотики, в том числе бикозамицин, новобиоцин, хлорамфеникол или тиамфеникол, рифампицин, фосфомицин, колистин и ванкомицин.

Периферический опиоидный антагонист может вводиться также с лоперамидом, который представляет собой опиоидный агонист, обладающий действием против диареи. Его можно вводить с другими опиоидными агонистами, включая, но этим не ограничиваясь, алфентанил, анилеридин, асимадолин, бремазоцин, бурпренорфин, буторфанол, кодеин, дезоцин, диацетилморфин (героин), дигидрокодеин, дифеноксилат, федотозин, фентанил, фуналтрексамин, гидрокодон, гидроморфон, леваллорфан, левометадил ацетат, леворфанол, лоперамид, меперидин (петидин), метадон, морфин, морфин-6-глюкоронид, налбуфин, налорфин, опиум, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, пропирам, пропоксифен, ремифентанил, суфентанил, тилидин, тримебутин и трамадол.

По тексту настоящего описания количество, эффективное для лечения СРК, означает количество, необходимое для отсрочки наступления, или подавления развития, или приостановки возникновения, или приостановки развития, или ослабления интенсивности, по крайней мере, одного или нескольких симптомов СРК. Термин ослабление интенсивности, по крайней мере, одного или нескольких симптомов означает, что пациент ощущает улучшение и/или что в клинических условиях может быть определено заметное улучшение одного или нескольких симптомов СРК, снижение тяжести одного или нескольких симптомов СРК, снижение интенсивности одного или нескольких симптомов, или обеспечение переносимости одного или нескольких симптомов РСК.

В общем случае пероральные дозы четвертичных производных нороксиморфона составляют от приблизительно 0,25 до приблизительно 5,0 мг/кг массы тела в день. Ожидается, что пероральные дозы в интервале от 0,5 до 5,0 мг/кг массы тела дадут требуемые результаты. В общем случае при парентеральном введении, включая внутривенное и подкожное введение, доза составит приблизительно от 0,001 до 1,0 мг/кг массы тела. Ожидается, что дозы в интервале от 0,001 до 0,45 мг/кг массы тела дадут требуемые результаты, а дозы от 0,1 до 0,3 являются предпочтительными. Ожидается, что дозы при введении посредством вливания в интервале от 0,001 до 1 мг/кг массы тела дадут требуемые результаты. Дозы можно подобрать соответствующим образом с тем, чтобы достичь требуемых титров лекарства, как локальных, так и системных, в зависимости от способа введения. Например, ожидается, что дозировка для перорального введения опиоидных антагонистов в составах с энтеросолюбильным покрытием составит от 10 до 30% от дозы для составов для перорального введения, не имеющих покрытия. В том случае, когда ответная реакция пациента недостаточна для подобных доз, более высокие дозы (или эффективно более высокие дозы, доставляемые по другому, более локализованному пути) могут применяться в той степени, в какой позволяет индивидуальная переносимость пациента. Пероральный путь введения может также включать составы, направленные на высвобождение лекарственного средства в толстой кишке. Для обеспечения соответствующих системных уровней соединений применяют многократные дозы в течение дня. Соответствующие системные уровни могут быть определены, например, измерением пиковых или длительных концентраций лекарства в плазме пациента. Термины “доза” и “дозировка” по тексту настоящего изобретения применяются как взаимозаменяемые.

Препаративные формы могут быть разработаны и приготовлены таким образом, чтобы обеспечить среднепиковые уровни в плазме. Среднепиковые концентрации в плазме могут быть определены методами ВЭЖХ, которые известны специалистам в данной области техники. Среднепиковое (т.е. устойчивое состояние) достигается тогда, когда степень доступности лекарства равна степени выведения лекарства из кровообращения. В случае типичных терапевтических регулировок четвертичные производные нороксиморфона вводят пациенту либо по схеме введения периодических доз, либо по схеме непрерывного вливания. Концентрация лекарства в плазме обычно быстро возрастает непосредственно после начала введения, а затем наблюдается тенденция к снижению с течением времени, поскольку лекарство выводится из кровообращения за счет распределения по клеткам и тканям, за счет метаболизма или за счет экскреции. Среднепиковое значение будет получено в том случае, когда среднее значение концентрации лекарства остается постоянным с течением времени. В случае применения прерывистой дозировки картина концентрационного цикла лекарства с точностью повторяется для каждого интервала между дозами, при этом средняя концентрация остается постоянной. В случае непрерывного вливания средняя концентрация лекарства будет оставаться постоянной, демонстрируя лишь очень маленькие колебания. Достижение устойчивого состояния определяют путем измерения концентраций лекарства в плазме в течение, по крайней мере, одного цикла дозирования таким образом, чтобы можно было бы установить, что данный цикл идентично повторяется от одной дозы к другой. Как правило, при применении режимов с прерывистой дозировкой поддержание устойчивого состояния может быть подтверждено путем определения концентрации лекарства при последовательных минимумах цикла непосредственно перед введением другой дозы. При применении режимов с вливанием, в котором колебания концентрации являются низкими, устойчивое состояние можно подтвердить путем проведения двух последовательных измерений концентрации лекарства. Термины “среднепиковое” и “устойчивое состояние” используются по тексту настоящего описания как эквивалентные.

Известны разнообразные пути введения. Конкретный выбранный путь введения будет, конечно, зависеть от конкретной комбинации выбранных лекарств, тяжести СРК, лечение которого проводят или предотвращают, состояния пациента и дозы, требуемой для обеспечения терапевтической эффективности. Вообще говоря, способы по настоящему изобретению могут практиковаться с применением любого способа введения, который медицински приемлем, т.е. любого способа введения, который обеспечивает эффективные уровни активного соединения, не вызывая клинически неприемлемых побочных эффектов. Подобные способы введения включают пероральную, ректальную, местную, сублингвальную, чрескожную доставку, внутривенное вливание, внутрилегочную, внутримышечную, внутриполостную доставку, применение аэрозолей, ушную (в частности, с помощью ушных капель), внутриносовую доставку, ингаляцию, безыгольную инъекцию или подкожную доставку. Для местного введения предпочтительной может также оказаться прямая инъекция. Для постоянного вливания может применяться контролируемое пациентом обезболивающее устройство (РСА-устройство). Пероральное или подкожное введение может быть важным для профилактики или для долговременного лечения, поскольку они удобны для пациента и обеспечивают удобную схему дозирования. Предпочтительные ректальные способы доставки включают введение в виде суппозитория или раствора для клизмы. При чрескожном введении могут применяться устройства для лекарственного электрофореза, с целью усиления проникновения активного лекарства через кожу. Подобные устройства и способы, применимые при введении, усиленном током электрофореза, включают устройства и способы, приведенные в патентах США №№ 4141359; 5499967; и 6391015.

Фармацевтические препараты преимущественно могут представлять собой стандартные дозировочные формы и могут быть приготовлены любыми способами, известными из области фармации. Все способы включают стадию смешивания соединения по настоящему изобретению с носителем, который представляет собой один или несколько дополнительных ингредиентов. В общем случае, композиции готовят путем однородного и тщательного смешивания соединений по настоящему изобретению с жидким носителем, тщательно измельченным твердым носителем или с обоими типами носителей с последующим, если необходимо, формованием лекарственного средства.

При введении фармацевтические препараты по настоящему изобретению применяют в виде фармацевтические приемлемых составов. Подобные препараты могут, как обычно, содержать соли, буферные агенты, консерванты, совместимые носители, лубриканты и необязательно другие терапевтические ингредиенты. При использовании в медицине соли должны быть фармацевтически приемлемыми, однако фармацевтически неприемлемые соли успешно могут применяться для получения соответствующих фармацевтически приемлемых солей, а потому не исключаются из объема настоящего изобретения. Подобные фармакологически и фармацевтически приемлемые соли включают, но этим не ограничиваются, соли, получаемые из следующих кислот: хлористоводородной, бромистоводородной, серной, азотной, фосфорной, малеиновой, уксусной, салициловой, п-толуол-сульфоновой, винной, лимонной, метансульфоновой, муравьиной, янтарной, нафталин-2-сульфоновой, памовой, 3-гидрокси-2-нафталин-карбоновой и бензолсульфоновой кислоты.

Фармацевтические препараты по настоящему изобретению могут включать фармацевтически приемлемый носитель или могут быть разбавлены с помощью фармацевтически приемлемого носителя. Термин “фармацевтически приемлемый носитель” в настоящем описании означает один или несколько совместимых твердых или жидких наполнителей, разбавителей или инкапсулирующих веществ, которые пригодны для введения человеку или другому млекопитающему, такому как собака, кошка, лошадь, корова, овца или коза. Термин “носитель” обозначает органический или неорганический ингредиент, природный или синтетический, с которым активный ингредиент объединяют для облегчения его применения. Носители способны смешиваться с препаратами по настоящему изобретению и друг с другом таким образом, что между ними не наблюдается взаимодействия, которое существенно ухудшило бы требуемую фармацевтическую эффективность или стабильность препарата. Составы с носителями, пригодные для перорального введения, для приготовления суппозиториев и для парентерального введения и т.п. могут быть найдены в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa.

Фармацевтические препараты по настоящему изобретению, а также фармацевтические препараты, которые назначают для лечения СРК, свободны от биодоступного кальция и биодоступных солей кальция. Выражение “свободный от кальция” по тексту настоящего описания означает, что кальций, в том числе его ионы, содержатся в фармацевтических препаратах с концентрацией 1% или меньше. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанное количество может быть меньше 0,5%, 0,1%, 0,01%, 0,001% и даже 0,0001%. Предпочтительно, обнаруживаемые количества кальция отсутствуют. В частности, препараты по настоящему изобретению свободны от экзогенного или намеренно добавленного биодоступного кальция и биодоступных солей кальция, таких как растворимые соли кальция, включающие соль аскорбиновой кислоты, глюконат, глюкогептонат, добезилат, глюкобионат, левулинат, лактат, лактобионат, пантотенат, кетоглютарат, бороглюконат и т.п.

Водные препаративные формы могут включать один или несколько хелатообразующих агентов, буферных агентов, антиоксидантов, агентов, поддерживающих изотоничность и консервантов. В случае четвертичных аминовых производных нороксиморфона может быть добавлен хелатообразующий агент, а величину рН можно регулировать в интервале от 3,0 до 3,5. Предпочтительными являются составы, которые устойчивы к стерилизации в автоклаве и к длительному хранению и которые описываются в совместно подданной в один и тот же день заявке с серийным № 60/461611 и названием “Фармацевтическая препаративная форма ”, которая включена в настоящее описание посредством ссылки.

Хелатообразующие агенты включают: этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA, ЭДТК) и ее производные, лимонную кислоту и ее производные, ниацинамид и его производные, дезоксихолят натрия и его производные.

Буферные агенты включают: лимонную кислоту, цитрат натрия, ацетат натрия, уксусную кислоту, фосфат натрия и фосфорную кислоту, натриевую соль аскорбиновой кислоты, винную кислоту, малеиновую кислоту, глицин, лактат натрия, молочную кислоту, аскорбиновую кислоту, имидазол, бикарбонат натрия и угольную кислоту, сукцинат натрия и янтарную кислоту, гистидин, бензоат натрия и бензойную кислоту и их комбинации.

Антиоксиданты включают: антиоксиданты, выбранные из группы, содержащей производное аскорбиновой кислоты, бутилпроизводное гидроксианизола, бутилпроизводное гидрокситолуола, алкилгаллат, метабисульфит натрия, бисульфит натрия, дитионит натрия, натриевую соль тиогликолевой кислоты, натриевое производное сульфоксилата формальдегида, токоферол и его производные, монотиоглицерин и сульфит натрия. Предпочтительным антиоксидантом является монотиоглицерин.

Агенты, поддерживающие изотоничность, включают агенты, поддерживающие изотоничность, которые выбирают из группы, составленной из хлорида натрия, маннита, лактозы, декстрозы, глицерина и сорбита.

Консерванты, которые могут быть использованы в составах по настоящему изобретению, включают бензиловый спирт, парабены, тимеросал, хлорбутанол и хлорид бензалкония, и предпочтительно применяют хлорид бензалкония. Как правило, консервант присутствует в композиции с концентрацией вплоть до 2 мас.% Точные концентрации консерванта, тем не менее, будут варьировать в зависимости от предполагаемого применения и могут быть легко установлены специалистом.

Субъектов можно лечить с применением комбинации периферического опиоидного антагониста и терапевтического(их) агента(ов) и/или опиоида. В указанных обстоятельствах опиоидный антагонист и другой(ие) терапевтический(ие) агент(ы) вводят достаточно близко по времени, чтобы получить благотворное воздействие от обоих агентов. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения опиоидный антагонист вводят первым, в некоторых вариантах осуществления изобретения опиоидный антагонист вводят вторым, а в некоторых вариантах осуществления изобретения его вводят совместно. Периферические опиоидные антагонисты и терапевтическое(ие) средство(а) против СРК могут вводиться теми же самыми или разными путями введения. Как более подробно рассмотрено ниже, настоящее изобретение охватывает фармацевтические препараты, в которых средства содержатся в том же самом препарате.

Лекарственная форма, содержащая периферический опиоидный антагонист и терапевтическое средство против СРК (или опиоид), может быть приготовлена в виде пероральной дозы. Пероральная доза может быть жидкостью, полутвердым и твердым веществом. Пероральная доза может включать опиоидный антагонист вместе со слабительным средством или размягчителем стула. В пероральную дозу необязательно может быть добавлен опиоид. Пероральная доза может быть составлена таким образом, чтобы она высвобождала периферический опиоидный антагонист перед, после и одновременно со слабительным средством или размягчителем стула (и/или опиоидом). Пероральная доза может быть составлена таким образом, чтобы периферический опиоидный антагонист и другие агенты полностью высвобождались в желудке, частично высвобождались в желудке и частично высвобождались в кишечнике или высвобождались только в кишечнике. Пероральная доза может быть также составлена таким образом, чтобы высвобождение периферического опиоидного антагониста было предусмотрено в желудке или в кишечнике, в то время как место высвобождение другого активного агента специально не ограничено или же могло происходить отлично от высвобождения периферического опиоидного антагониста. Например, периферический опиоидный антагонист может содержаться в сердцевине, покрытой энтеросолюбильной оболочкой, или в гранулах, содержащихся в пилюле или капсуле, которая вначале высвобождает другой(ие) агент(ы), а периферический опиоидный антагонист высвобождается лишь после того, как периферический опиоидный антагонист минует желудок и попадает в кишечник. Периферический опиоидный антагонист может также содержаться в веществе с замедленным высвобождением, при этом периферический опиоидный антагонист высвобождается в желудочно-кишечном тракте, а другой(ие) агент(ы) высвобождается(ются) по той же или другой схеме. Та же цель при высвобождении периферического опиоидного антагониста может быть достигнута при немедленном высвобождении периферического опиоидного антагониста, объединенного с опиоидным антагонистом, покрытым энтеросолюбильной оболочкой. В этих случаях другой(ие) агент(ы) мог(гли) бы сразу же высвобождаться в желудке, в желудочно-кишечном тракте или только в кишечнике.

Вещества, пригодные для получения указанных различных профилей высвобождения, хорошо известны специалистам в данной области техники. Немедленное высвобождение достигается с помощью обычных таблеток со связующими, которые растворимы в желудке. Те же цели достигают с помощью покрытий, которые растворяются при величинах рН в желудке или которые растворяются при повышенной температуре. Высвобождение исключительно в кишечнике достигается при использовании обычных энтеросолюбильных покрытий, таких как чувствительные к рН покрытия, которые растворяются при величинах рН в кишечнике (но не в желудке) или которые растворяются с течением времени. Высвобождение в желудочно-кишечном тракте достигается при использовании веществ с замедленным высвобождением и/или комбинаций систем с немедленным высвобождением и систем с замедленным и/или намеренно замедленным высвобождением (в частности, пилюль, которые растворяются при различных величинах рН).

Лекарственная форма, одновременно содержащая периферический опиоидный антагонист и терапевтическое средство против СРК, может быть также приготовлена в виде суппозитория. Периферический опиоидный антагонист может быть размещен в любом месте внутри или на поверхности суппозитория с тем, чтобы способствовать относительному высвобождению опиоидного антагониста. Высвобождение, если необходимо, может протекать по нулевому порядку, первому порядку или по сигмоидному типу.

В том случае, когда желательно первым высвободить периферический опиоидный антагонист, периферический опиоидный антагонист может быть нанесен на поверхность суппозитория вместе с любым фармацевтически приемлемым носителем, пригодным для подобных покрытий и позволяющим высвободить периферический опиоидный антагонист, таким как чувствительный к температуре фармацевтически приемлемый носитель, который обычно применяют в суппозиториях. Другие покрытия, которые растворяются, когда их помещают в полости тела, хорошо известны специалисту в данной области техники.

Периферический опиоидный антагонист может быть также тщательно перемешан внутри суппозитория, при этом он высвобождается прежде, после или одновременно с другим(и) агентом(ами). Периферический опиоидный антагонист может быть свободным, т.е. может быть солюбилизован внутри вещества суппозитория. Периферический опиоидный антагонист может быть также в форме везикул, таких как покрытые воском микрогранулы, диспергированные внутри вещества суппозитория. Имеющим покрытие пилюлям можно придать форму, которая позволяет сразу же высвободить периферический опиоидный антагонист в зависимости от температуры, величины рН и т.п. Пилюлям можно также придать форму, которая замедляет высвобождение периферического опиоидного антагониста, что дает другому(им) агенту(ам) время для того, чтобы оказать свое действие прежде, чем начнет действовать периферический опиоидный антагонист. Пилюлям с периферическим опиоидным антагонистом можно также придать конфигурацию с тем, чтобы высвободить периферический опиоидный антагонист практически по любой схеме замедленного высвобождения, в том числе по схемам, которые показывают первый кинетический порядок высвобождения или сигмоидный кинетический порядок высвобождения при использовании веществ, известных из уровня техники и хорошо известных специалистам.

Периферический опиоидный антагонист может также содержаться в сердцевине суппозитория. Сердцевина может обладать любым свойством или любым сочетанием свойств, которые описаны выше для пилюль. Периферический опиоидный антагонист может, например, находиться в сердцевине, покрытой веществом, может быть диспергирован в веществе, нанесен на вещество, адсорбирован внутри или во всем объеме вещества.

Следует понимать, что пилюли или сердцевины могут быть любого типа. Они могут представлять собой лекарство, покрытое высвобождаемым веществом, лекарство, распределенное внутри вещества, лекарство, адсорбированное на веществе, и т.п. Вещество может быть разрушаемым и неразрушаемым.

Пероральное лекарственное средство или суппозиторий необязательно могут содержать опиоид. Опиоид может быть в любой форме, которая рассматривалась выше в связи с периферическим опиоидным антагонистом, однако он располагается отдельно от периферического опиоидного антагониста. Опиоид может быть также смешан с периферическим опиоидным антагонистом и приготовлен в любых формах, рассмотренных выше в связи с периферическим опиоидным антагонистом.

Любые из активных агентов (в частности, ингредиенты) могут быть приготовлены в виде частиц. Частицы в настоящем описании означают нано- или микрочастицы (или в некоторых случаях частицы большего размера), которые могут полностью или частично состоять из периферических опиоидных антагонистов или других приведенных в настоящем описании терапевтических средств. Частицы могут содержать активные ингредиенты в сердцевине, окруженной оболочкой, в том числе, но этим не ограничиваясь, энтеросолюбильной оболочкой. Активные ингредиенты могут также быть диспергированы среди частиц. Активные ингредиенты могут также быть адсорбированы на частицах. Частицы могут иметь любой кинетический порядок высвобождения, в том числе нулевой порядок высвобождения, первый порядок высвобождения, второй порядок высвобождения, обеспечивать отложенное высвобождение, замедленное высвобождение, мгновенное высвобождение или любую их комбинацию и т.д. Частицы могут включать, помимо активных ингредиентов, любые из веществ, обычно применяемых в области фармации и медицины, в том числе, но этим не ограничиваясь, включать разрушаемые, неразрушаемые, биоразлагаемые или небиоразлагаемые вещества или их сочетания. Частицы могут представлять собой микрокапсулы, которые содержат антагонист в виде раствора или в полутвердом состоянии. Частицы могут иметь практически любую форму.

Для приготовления частиц, с целью доставки терапевтических(ого) средств(а), могут использоваться как небиоразлагаемые, так и биоразлагаемые полимерные соединения. Указанные полимеры могут быть природными или синтетическими полимерами. Полимер выбирают на основании того периода времени, который требуется для высвобождения лекарства. Представляющие особый интерес биоадгезивные полимеры включают биоразлагаемые гидрогели, приведенные в документе H.S.Sawhney, C.P.Pathak and J.A.Hubell, Macromolecules, (1993) 26: 581-587, содержание которого включено в настоящее описание. Они включают полиалуроновые кислоты, казеин, желатин, глютин, полиангидриды, полиакриловую кислоту, альгинат, хитозан, поли(метилметакрилаты), поли(этилметакрилаты), поли(бутилметакрилат), поли(изобутилметакрилат), поли(гексилметакрилат), поли(изодецилметакрилат), поли(лаурилметакрилат), поли(фенилметакрилат), поли(метилакрилат), поли(изопропилакрилат), поли(изобутилакрилат) и поли(окта-децилакрилат).

Терапевтическое(ие) средство(ва) может(гут) содержаться в системе, обеспечивающей контролируемое высвобождение. Следует понимать, что термин “контролируемое высвобождение” относится к любым содержащим лекарство составам, в которых контролируется тип и профиль высвобождения лекарства из состава. Он относится к составам с немедленным высвобождением, а также к составам с замедленным высвобождением, при этом составы с замедленным высвобождением включают, но этим не ограничиваясь, составы с замедленным или отложенным высвобождением. Термин “замедленное высвобождение” (также обозначаемый как “длительное высвобождение“) применяется в его обычном значении для определения составов лекарств, которые обеспечивают постепенное высвобождение лекарства в течение длительного периода времени и которые предпочтительно, но необязательно, приводят к практически постоянным уровням лекарства в крови в течение длительного периода времени. Термин “отложенное высвобождение” применяется в его обычном значении для определения составов лекарств, для которых наблюдается отсрочка во времени между введением состава и высвобождением из него лекарства. “Отложенное высвобождение” может включать, а может и не включать постепенное высвобождение лекарства в течение длительного периода времени и, таким образом, может быть, а может и не быть “замедленным высвобождением”.

Системы доставки, специфичные для желудочно-кишечного тракта, делятся приблизительно на три типа: первый тип составляют системы с отложенным высвобождением, которые приготовлены таким образом, чтобы высвобождать лекарство в ответ, например, на изменение рН или температуры; второй тип составляют системы с постепенным высвобождением, которые приготовлены таким образом, чтобы высвобождать лекарство по прошествии определенного количества времени; и третий тип составляют ферментативные системы микрофлоры, в которых используют энтеробактерии, в изобилии находящиеся в нижней части желудочно-кишечного тракта.

Примером системы с отложенным высвобождением является система, в которой в качестве покрытия применяют акриловые или целлюлозные соединения, растворяющиеся при изменении рН. Вследствие простоты их приготовления, имеется много сообщений о подобных “энтеросолюбильных покрытиях”. В общем случае энтеросолюбильным покрытием является такое покрытие, которое проходит через желудок, не выделяя значительное количество лекарства в желудке (т.е. наблюдается менее 10% высвобождения, 5% высвобождения и даже 1% высвобождения в желудке) и эффективно разлагаясь в кишечном тракте (при контакте с приблизительно нейтральными или щелочными соками в кишечнике), и позволяет осуществить перенос (активный или пассивный) активного агента через стенки кишечного тракта.

Различные in vitro исследования с целью определить, может или нет покрытие быть классифицировано как энтеросолюбильное покрытие, опубликованы в фармакопеях различных стран. Одним из примеров является покрытие, которое сохраняется неизменным в течение, по меньшей мере, 2 часов в контакте с искусственными желудочными соками, такими как HCl с рН 1 при температуре от 36 до 38°С, а затем разлагается в течение 30 мин в искусственном кишечном соке, таком как буферный раствор КН₂РО₄ с рН 6,8. Одной из таких хорошо известных систем является вещество под названием EUDRAGIT, которое коммерчески доступно и о котором сообщают Behringer, Manchester University, Saale Co. и т.п. Энтеросолюбильные покрытия обсуждаются ниже.

Система с отложенным высвобождением представлена системой Time Erosion System (система с постепенной эрозией, TES), разработанной компанией Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., и системой Pulsincap, разработанной R.P.Scherer. В соответствии с указанными системами, место высвобождения лекарства устанавливают по времени транзита препарата в желудочно-кишечном тракте. Поскольку на транзит препарата в желудочно-кишечном тракте значительное влияние оказывает время опорожнения желудка, то некоторые системы с отложенным высвобождением также содержат энтеросолюбильные покрытия.

Системы, в которых используются энтеробактерии, могут быть разделены на системы, где используют разложение азоароматических полимеров под действием азоредуктазы, продуцируемой энтеробактериями, как сообщают группа из университета штата Огайо (M.Saffran et al., Science, Vol. 233: 1081 (1986)) и группа из университета штата Юта (J.Kopecek et al., Pharmaceutical Research, 9(12), 1540-1545 (1992)); и на системы, где используют разложение полисахаридов бета-галактозидазой энтеробактерий, как сообщают группа из Еврейского университета (не прошедшая экспертизу опубликованная патентная заявка Японии № 5-50863, в основе которой лежит публикация РСТ) и группа университета Фрайберга (K.H.Bauer et al., Pharmaceutical Research, 10(10), S218 (1993). Кроме того, сюда включена также система, в которой используют хитозан, способный разлагаться под действием хитозаназы, разработанная Teikoku Seiyaku K.K. (не прошедшая экспертизу опубликованная патентная заявка Японии № 4-217924 и не прошедшая экспертизу опубликованная патентная заявка Японии № 4-225922).

Энтеросолюбильное покрытие, как правило, но необязательно, представляет собой полимерное вещество. Предпочтительные вещества для энтеросолюбильных покрытий включают биоразлагаемые, постепенно гидролизующиеся и/или постепенно растворяющиеся в воде полимеры. “Масса покрытия” или относительное количество вещества покрытия на одну капсулу в общем случае задает интервал времени между приемом лекарства и его высвобождением. Любое покрытие должно иметь достаточную толщину, так чтобы покрытие полностью не растворялось в жидкостях внутри желудочно-кишечного тракта с рН меньше 5, но растворялось при рН приблизительно 5 и больше. Предполагается, что в практике настоящего изобретения в качестве вещества для энтеросолюбильного покрытия может использоваться любой анионогенный полимер с зависимым от рН профилем растворимости. Выбор конкретного вещества для энтеросолюбильного покрытия будет зависеть от следующих свойств: устойчивости к растворению и разложению в желудке; непроницаемости за время нахождения в желудке по отношению к желудочным сокам и лекарствам/носителям/ферментам; способности быстро растворяться или разлагаться в намеченном месте в кишечнике; физической и химической стабильности при хранении; нетоксичности; легкости применения в качестве покрытия (нейтральности по отношению к субстрату); и экономической целесообразности.

Подходящие вещества для энтеросолюбильных покрытий включают, но этим не ограничиваются, полимеры целлюлозы, такие как ацетат фталат целлюлозы, ацетат тримеллитат целлюлозы; фталат гидроксипропилметилцеллюлозы; сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы и натриевое производное карбоксиметилцеллюлозы; полимеры и сополимеры акриловой кислоты, преимущественно полученные из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, метилакрилата, метилакрилата аммония, этилакрилата, метилметакрилата и/или этилметакрилата (в частности, сополимеры с торговым знаком “EUDRAGIT”); виниловые полимеры и сополимеры, такие как поливинилпирролидон, поливинилацетат, поливинилацетат фталат, сополимер винилацетата и кротоновой кислоты, и сополимеры этилена и винилацетата; и шеллак (очищенный шеллак). Могут использоваться комбинации различных веществ для получения покрытий. Хорошо известными веществами для энтеросолюбильных покрытий, применяемых в настоящем изобретении, являются такие полимеры и сополимеры акриловой кислоты, которые доступны под торговым знаком EUDRAGIT от компании Rohm Pharma (Германия). Сополимеры EUDRAGIT серии E, L, S, RL, RS и NE доступны в виде веществ, солюбилизующихся в органических растворителях, в виде водных дисперсий или в виде сухого порошка. Сополимеры EUDRAGIT серии RL, NE и RS не растворимы в желудочно-кишечном тракте, но проницаемы и применяются в основном для продолжительного выделения. Сополимеры EUDRAGIT серии Е растворяются в желудке. Сополимеры EUDRAGIT серии L, L-30D и S не растворимы в желудке и растворяются в кишечнике и, таким образом, наиболее пригодны для использования по настоящему изобретению.

Конкретным метакриловым сополимером является EUDRAGIT L, в частности L-30D и EUDRAGIT L100-55. В EUDRAGIT L-30D отношение свободных карбоксильных групп к сложноэфирных группам приблизительно составляет 1:1. Кроме того, известно, что сополимер не растворим в желудочно-кишечных жидкостях, имеющих рН ниже 5,5, в общем случае 1,5-5,5, т.е. при обычных значениях рН в жидкости в верхней части желудочно-кишечного тракта, но легко растворим или частично растворим при рН больше 5,5, т.е. при обычных значениях рН в жидкости в нижней части желудочно-кишечного тракта. Другим конкретным полимером метакриловой кислоты является EUDRAGIT S, который отличается от EUDRAGIT L-30D тем, что отношение свободных карбоксильных групп к сложноэфирных группам приблизительно составляет 1:2. EUDRAGIT S не растворим при рН ниже 5,5, но в отличие от EUDRAGIT L-30D плохо растворим в жидкостях желудочно-кишечного тракта с рН в интервале от 5,5 до 7,0, таких как соки в тонкой кишке. Указанный полимер растворим при величине рН 7,0 и выше, т.е. при обычном значении рН в толстой кишке. EUDRAGIT S может использоваться самостоятельно в виде покрытия с тем, чтобы доставить лекарство в толстую кишку. Иначе EUDRAGIT S, поскольку он плохо растворим в кишечных соках с величиной рН меньше 7, может применяться в сочетании с EUDRAGIT L-30D, который растворим в кишечных соках с величиной рН выше 5,5 с тем, чтобы получить композиции с отложенным высвобождением, которые могут быть составлены таким образом, чтобы доставить активный агент в различные сегменты кишечного тракта. Чем большее количество EUDRAGIT L-30D используют, тем раньше начинается высвобождение и доставка лекарства, а чем больше EUDRAGIT S используют, тем позднее начинается высвобождение и доставка лекарства. Для специалиста должно быть понятно, что как EUDRAGIT L-30D, так и EUDRAGIT S могут быть заменены другими фармацевтически приемлемыми полимерами, имеющими аналогичные параметры растворимости при разных значениях рН.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предпочтительным энтеросолюбильным покрытием является ACRYL-EZE™ (сополимер метакриловой кислоты типа С; Coloron).

Энтеросолюбильное покрытие обеспечивает контролируемое высвобождение активного агента, так что высвобождение лекарства может быть достигнуто в некоторых в общем случае предсказуемых участках. Энтеросолюбильное покрытие защищает терапевтический агент и носитель от воздействия эпителиальных и слизистых тканей внутриротовой полости, глотки, пищевода и желудка и от действия связанных с ними ферментов. Таким образом, энтеросолюбильное покрытие помогает защищать активный агент, носитель и внутренние ткани пациента от вредных событий, предшествующих высвобождению лекарства в требуемом месте его доставки. Более того, имеющее покрытие вещество по настоящему изобретению позволяет оптимизировать поглощение лекарства, защиту активного агента и безопасность. Несколько энтеросолюбильных покрытий, нацеленных на высвобождение активного агента в различных частях желудочно-кишечного тракта позволяют осуществить более эффективную и действительно улучшенную доставку лекарства через желудочно-кишечный тракт.

Покрытие может содержать, и обычно содержит, пластификатор, чтобы предотвратить образование пор и трещин, которые могли бы позволить проникать желудочным сокам. Подходящие пластификаторы включают, но этим не ограничиваясь, триэтилцитрат (цитрофлекс 2), триацетин (глицерил триацетат), ацетилтриэтилцитрат (цитрофлек А2), карбовакс 400 (полиэтиленгликоль 400), диэтилфталат, трибутилцитрат, ацетилированные моноглицериды, глицерин, сложные эфиры жирных кислот, пропиленгликоль и дибутилфталат. В частности, покрытие, состоящее из анионогенного карбоксильного полимера акриловой кислоты, обычно содержит приблизительно от 10% до 25 мас.% пластификатора, в частности дибутилфталата, полиэтиленгликоля, триэтилцитрата и триацетина. Покрытие может также содержать другие наполнители для формирования покрытий, такие как средства для снижения клейкости, пеногасители, лубриканты (в частности, стеарат магния) и стабилизаторы (в частности, гидроксипропилцеллюлозу, кислоты и основания), с целью солюбилизовать или диспергировать вещество для формирования покрытия и улучшить его кроющую способность, а также свойства лекарственного средства с нанесенным на него покрытием.

Покрытие может наноситься на частицы терапевтических(ого) средств(а), таблетки терапевтических(ого) средств(а), капсулы, содержащие терапевтические(ое) средства(о) и т.п. с помощью обычных способов и оборудования для нанесения покрытий. Например, энтеросолюбильное покрытие может быть нанесено на капсулы с использованием выпарного аппарата для нанесения покрытия, с помощью безвоздушных методов разбрызгивания, с использованием оборудования для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое и т.п. Подробную информацию относительно материалов, оборудования и способов приготовления дозировочных форм с нанесенным покрытием можно найти в Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, eds. Lieberman, et al. (New York: Marcel Dekker, Inc., 1989) и в Ansel, et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6^th Ed. (Media, PA: Williams & Wilkins, 1995). Толщина покрытия, как указано выше, должна быть достаточной для обеспечения того, чтобы пероральная дозировочная форма оставалась нетронутой, пока не будет достигнуто требуемое место для доставки, которое находится в нижней части кишечного тракта.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются дозировочные формы, которые включают покрытое энтеросолюбильной оболочкой и осмотически активируемое устройство, содержащее препаративную фому по настоящему изобретению. В этом варианте осуществления настоящего изобретения содержащее лекарство препаративную форму инкапсулируют в полупроницаемую мембрану или барьер, имеющий маленькое отверстие. Как известно из области техники для устройства для нанесения лекарства, называемого “осмотическим насосом”, полупроницаемая мембрана позволяет воде, но не лекарству, проникать в обоих направлениях. Поэтому, когда устройство погружают в водную среду, вода попадает внутрь устройства вследствие разницы в осмотическом давлении между внутренней и внешней частью устройства. По мере того, как вода проникает внутрь устройства, находящийся внутри и содержащее лекарство препаративная форма “выкачивается” наружу через отверстие. Скорость высвобождения лекарства будет эквивалентна скорости потока воды, умноженной на концентрацию лекарства. Подходящие материалы для полупроницаемых мембран включают, но этим не ограничиваются, поливиниловый спирт, поливинилхлорид, полупроницаемые полиэтиленгликоли, полупроницаемые полиуретаны, полупроницаемые полиамиды, полупроницаемые сульфонированные полистиролы и производные полистиролов; полупроницаемый поли(стиролсульфонат натрия), полупроницаемый поли(винилбензилтрметиламмоний хлорид) и полимеры на основе целлюлозы, такие как ацетат целлюлозы, диацетат целлюлозы, триацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы, ацетат пропионат целлюлозы, ацетат бутират целлюлозы, тривалерат целлюлозы, трилмат целлюлозы, трипальмитат целлюлозы, триоктаноат целлюлозы, трипропионат целлюлозы, дисукцинат целлюлозы, дипальмитат целлюлозы, ацетат сукцинат целлюлозы, пропионат сукцинат целлюлозы, ацетат октаноат целлюлозы, валерат пальмитат целлюлозы, ацетат гептанат целлюлозы, ацетальдегид диметилацетат целлюлозы, ацетат этилкарбамат целлюлозы, ацетат метилкарбамат целлюлозы, диметиламиноацетат целлюлозы и этилцеллюлозу.

Осмотически активируемые устройства, покрытые энтеросолюбильной оболочкой, могут быть изготовлены с использованием обычных веществ, способов и оборудования. Например, активируемые осмосом устройства могут быть изготовлены путем заполнения, вначале, фармацевтически приемлемой мягкой капсулы с помощью жидкого или полутвердого состава, как уже указывалось выше. Затем эту внутреннюю капсулу покрывают композицией полупроницаемой мембраны (состоящей, например, из ацетата целлюлозы и полиэтиленгликоля 4000 в подходящем растворителе, таком как смесь метиленхлорид-метанол), например, с помощью устройства на пневматической подвеске, до тех пор, пока не образуется довольно толстый ламинат, в частности, с толщиной приблизительно 0,05 мм. Капсулу с нанесенной на нее полупроницаемой мембраной затем сушат с помощью известных способов. Затем в стенке капсулы, покрытой полупроницаемой мембраной, делают отверстие с требуемым диаметром (в частности, с диаметром приблизительно 0,99 мм) с помощью, например, механического сверления, лазерного сверления, механического разрыва или эрозии разлагающегося элемента, такого как желатиновая пробка. Затем активируемое осмосом устройство может быть, как указывалось выше, покрыто энтеросолюбильной оболочкой. Для активируемых осмосом устройств, содержащих твердый, а не жидкий или полутвердый носитель, внутренняя капсула не является обязательной; т.е. полупроницаемая мембрана может быть сформирована непосредственно вокруг композиции лекарство - носитель. Тем не менее, предпочтительными носителями для применения в содержащих лекарство составах для активируемых осмосом устройств являются растворы, суспензии, жидкости, несмешивающиеся между собой жидкости, эмульсии, золи, коллоиды и масла. Наиболее приемлемые носители включают, но этим не ограничиваясь, капсулы с энтеросолюбильной оболочкой, содержащие состав в виде жидкости или полутвердого вещества.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются дозированные лекарственные формы, которые представляют собой устройство, покрытое оболочкой для замедленного высвобождения и содержащее препаративный состав по настоящему изобретению. В этом варианте осуществления настоящего изобретения содержащий лекарство препаративный состав инкапсулируют в мембрану для замедленного высвобождения. Как указывалось выше, мембрана может быть полупроницаемой. Полупроницаемая мембрана позволяет воде проникнуть внутрь покрытого оболочкой устройства и затем растворить лекарство. После этого растворенное лекарство диффундирует наружу через полупроницаемую мембрану. Таким образом, скорость высвобождения лекарства зависит от толщины нанесенной пленки, и высвобождение лекарства может начаться в любой части желудочно-кишечного тракта. Подходящее вещество для мембраны включает этилцеллюлозу.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются дозировочные формы лекарства, которые представляют собой устройство для замедленного высвобождения, содержащее состав по настоящему изобретению. В этом варианте осуществления настоящего изобретения содержащий лекарство состав тщательно смешивают с полимером, обеспечивающим замедленное высвобождение. Указанные полимеры, обеспечивающие замедленное высвобождение, могут быть водорастворимыми полимерами с большой молекулярной массой, которые при контактировании с водой могут набухать и создавать каналы для диффузии воды внутрь и растворения лекарства. По мере того как полимеры набухают и растворяются в воде, все большее количество лекарства подвергается воздействию воду, которая его растворяет. Подобную систему в общем случае относят к матрице с замедленным выделением. Подходящие вещества для указанной системы включают гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и метилцеллюлозу.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются дозировочные формы лекарства, которые представляют собой устройство, покрытое энтеросолюбильной оболочкой и содержащее состав для замедленного высвобождения по настоящему изобретению. В этом варианте осуществления настоящего изобретения описанное выше лекарственное средство, содержащее лекарство, покрывают энтеросолюбильными полимерами. Подобное устройство никаких лекарств в желудке не высвобождает. После того, как устройство достигнет кишечника, энтеросолюбильный полимер начинает растворяться и высвобождать лекарство. Процесс высвобождения лекарства может протекать в течение длительного времени.

Покрытия на основе целлюлозы включают покрытия из ацетата фталата целлюлозы и ацетата тримеллитата целлюлозы; сополимеры метакриловой кислоты, в частности, сополимеры, получаемые из метилакриловой кислоты и ее сложных эфиров, содержащих, по меньшей мере, 40% метилакриловой кислоты; и особенно фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Метилакрилаты включают такие метилакрилаты, молекулярная масса которых превышает 100000 дальтон и основу которых составляют метилакрилат и метил- или этилметакрилат в соотношении 1:1. Типичным соединением является EUDRAGIT L, в частности L 100-55, поставляемый на рынок компанией Rohm GmbH, Дармштадт, Германия. В типичных ацетатах фталатах целлюлозы содержание ацетильных групп составляет 17-26%, а содержание фталата составляет 30-40% при вязкости приблизительно 45-90 сП. В типичных ацетатах тримеллитатах целлюлозы содержание ацетильных групп составляет 17-26%, а содержание тримеллитильных групп составляет 25-35% при вязкости приблизительно 15-20 сСт. Примером ацетата тримеллитата целлюлозы является соединение, поставляемое на рынок под названием САТ (Eastman Kodak Company, США). Фталаты гидроксипропилметилцеллюлозы обычно имеют молекулярную массу от 20000 до 130000 дальтон, при этом содержание гидроксипропильных групп составляет в интервале от 5 до 19%, содержание метокси-групп составляет в интервале от 18 до 24%, а содержание фталильных групп составляет в интервале от 21 до 35%. Примером ацетата фталата целлюлозы является соединение, поставляемое на рынок под названием САР (Eastman Kodak Company, Рочестер, штат Нью-Йорк, США). Примерами фталатов гидроксипропилметилцеллюлозы являются поставляемые на рынок соединения, где содержание гидроксипропильных групп составляет 6-10%, содержание метокси-групп составляет 20-24%, содержание фталильных групп составляет 21-27%, а молекулярная масса составляет около 84000 дальтон, которые известны под торговым знаком НР50 и поставляются компанией Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., Токио, Япония, и соединения, где содержание гидроксипропильных групп, метокси-групп и фталильных групп составляет 5-9%, 18-22% и 27-35%, соответственно, а молекулярная масса составляет 78000 дальтон, которые известны под торговым знаком НР55 и поставляются тем же поставщиком.

Терапевтические средства могут поставляться в капсулах, имеющих или не имеющих покрытие. Вещество, из которого готовят капсулу, может быть твердым или мягким, что должно быть понятно специалисту в данной области техники, и обычно оно представляет собой не имеющее вкуса, легко вводимое и легко растворимое в воде соединение, такое как желатин, крахмал или производное целлюлозы. Капсулы преимущественно герметично закрываются, например, с помощью желатиновых лент и т.п. См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th Edition (Easton, P.A.: Mark Publishing Co, 1995), где приводятся вещества и способы приготовления инкапсулированных фармацевтических средств.

Фармацевтические средства могут поставляться в виде суппозиториев. Суппозитории представляют собой твердые дозировочные формы лекарственного средства, предназначенные для введения через прямую кишку. Суппозитории составляют таким образом, чтобы они плавились, размягчались или растворялись в полости тела (приблизительно при 98,6°F) и при этом высвобождали содержащееся в них лекарственное средство. Основы для приготовления суппозиториев должны быть устойчивыми, не раздражающими, химически инертными и физиологически инертными. Многие коммерчески доступные суппозитории содержат вещества на основе масел или жиров, таких как масло какао, кокосовое масло, масло из сердцевины пальм, пальмовое масло, которые часто размягчаются или деформируются при комнатной температуре, поэтому их необходимо хранить в холоде или учитывать другие ограничения при хранении. В патенте США № 4837214, выданном на имя Tanaka et al. приводятся основы для суппозиториев, которые на 80-99 мас.% состоят из жира лаурилового типа с гидроксильным числом 20 или меньше и содержат глицериды жирных кислот, имеющих от 8 до 18 атомов углерода, вместе с 1-20 мас.% диглицеридов жирных кислот (примером которых является эруковая кислота). Время хранения суппозиториев указанного типа ограничено вследствие разложения. Другие основы суппозиториев содержат спирты, поверхностно-активные вещества и т.п., которые повышают температуру плавления, но также приводят к ухудшению абсорбции лекарственного средства и усиливают побочные эффекты вследствие раздражения местных слизистым мембран (см., например, патент США № 6099853, выданном на имя Hartelendy et al., патент США № 4999342, выданном на имя Ahmad et al., и патент США № 4765978, выданном на имя Abidi et al.).

Основы, используемые в составах фармацевтических суппозиториев по настоящему изобретению, в общем случае включают масла и жиры, основным компонентом которых являются триглицериды, такие как масло какао, пальмовый жир, масло из сердцевины пальм, кокосовое масло, фракционированное кокосовое масло, свиной жир и WITEPSOL®, воски, такие как ланолин и ланолин, освобожденный от летучих веществ; углеводороды, такие как VASELINE®, сквален, сквалан и жидкий парафин; жирные кислоты со средней или длинной углеродной цепью, такие как каприловая кислота, лауриловая кислота, стеариновая кислота и олеиновая кислота; высшие спирты, такие как лауриловый спирт, цетиловый спирт и стеариловый спирт; сложные эфиры жирных кислот, такие как бутилстеарат и дилаурилмалонат; сложные эфиры глицерина с жирными кислотами со средней и длинной углеродной цепью, такие как триолеин и тристеарин; глицеринзамещенные сложные эфиры карбоновых кислот, такие как ацетоацетат глицерина; и полиэтиленгликоли и их производные, такие как макроголи и кетомакроголь. Они могут использоваться как индивидуально, так и в виде комбинации двух или нескольких веществ. Если необходимо, составы по настоящему изобретению могут также включать поверхностно-активное вещество, краситель и т.п., которые обычно используют в суппозиториях.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена путем тщательного смешивания определенных количеств активного ингредиента, вещества, способствующего абсорбции, и, необязательно, основы и т.п. в смесителе или мельнице, если необходимо, при повышенной температуре. Из полученной композиции можно изготовить суппозитории в виде стандартных дозировочных форм, например, отливкой в форму или заполнением желатиновой капсулы с помощью машины для заполнения капсул.

Композиции по настоящему изобретению можно также вводить в виде спрея для носа, капель в нос, суспензии, мази, крема или порошка. При введении состава могут также применяться внутриносовой тампон или внутриносовая губка, содержащие композиции по настоящему изобретению.

Системы введения через нос, которые могут применяться по настоящему изобретению, могут принимать различные формы, в том числе представлять собой водные препараты, неводные препараты и их комбинации. Водные препараты включают, например, водные гели, водные суспензии, водные дисперсии липосом, водные эмульсии, водные микроэмульсии и их сочетания. Неводные препараты включают, например, неводные гели, неводные суспензии, неводные дисперсии липосом, неводные эмульсии, неводные микроэмульсии и их сочетания. Различные формы системы введения через нос могут включать буфер для поддержания рН, фармацевтически приемлемый загуститель и увлажнитель. Величину рН буфера можно выбрать таким образом, чтобы оптимизировать абсорбцию терапевтических(ого) средств(а) через слизистую оболочку носа.

Что касается неводных внутриносовых составов, то подходящие формы буферных агентов могут быть выбраны таким образом, что когда состав вводят в носовую полость млекопитающего, то выбранные диапазоны значений рН достигаются при контактировании, в частности со слизистой оболочкой носа. В соответствии с настоящим изобретением, значение рН композиций должно поддерживаться в интервале от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0. Величина рН композиций, желательно, должна быть такой, чтобы при введении реципиенту она не приводила к значительному раздражению слизистой оболочки носа.

Вязкость композиций по настоящему изобретению можно поддерживать на заданном уровне с помощью фармацевтически приемлемых загустителей. Загустители, которые могут быть использованы по настоящему изобретению, включают метилцеллюлозу, смолу ксантана, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбомер, поливиниловый спирт, альгинаты, камедь, хитозаны и их комбинации. Концентрация загустителя будет зависеть от выбранного агента и требуемой вязкости. Подобные агенты могут также применяться в рассмотренных выше порошкообразных составах.

Композиции по настоящему изобретению могут также включать увлажнитель с целью уменьшить или предотвратить высыхание слизистой мембраны и предотвратить ее раздражение. Подходящие увлажнители, которые могут использоваться по настоящему изобретению, включают сорбит, минеральное масло, растительное масло и глицерин; умягчители; вещества, улучшающие свойства мембран; подсластители; и их сочетания. Концентрации увлажнителя по настоящему изобретению будут варьировать в зависимости от выбранного агента.

Одно или несколько терапевтических средств против СРК и/или опиоиды могут включаться в азальные систеыдоставки или любую другую систему, описанную в настоящем изобретении.

В соответствии с некоторыми аспектами настоящего изобретения предлагаются наборы лекарственных средств. В частности, на чертеже приведен набор 10. Набор 10 включает пузырек с фармацевтическим препаратом 12, пузырек с разбавителем для фармацевтического препарата 14, необязательно пузырек 16 и необязательно пузырек для разбавителя 18. Набор включает также инструкции 20. Пузырек 14, содержащий разбавитель для фармацевтического препарата, необязателен. Пузырек 14 содержит разбавитель, такой как физиологический солевой раствор, с целью разбавления, например, концентрированного раствора или лиофилизованного препарата метилналтрексона, содержащегося в пузырьке 12. Инструкции могут содержать указания по смешиванию определенного количества разбавителя с конкретным количеством концентрированного фармацевтического препарата, при этом получают конечный состав для инъекции или вливания. Инструкции могут включать указания применению по РСА-устройства. Аналогично, в пузырьке 16 набор необязательно содержит антибиотик и/или терапевтическое средство против СРК, которое необязательно также может быть в концентрированной форме. Необязательный пузырек 18 содержит разбавитель для концентрированного антибиотика и/или терапевтического средства против СРК. Инструкции могут также включать указания по смешиванию антибиотика и/или терапевтического средства против СРК с фармацевтическим препаратом и/или по разбавлению опиоида с помощью разбавителя для антибиотика и/или терапевтического средства против СРК, который содержится в пузырьке для разбавителя опиоида 18. Таким образом, инструкции могут быть разными, в зависимости от присутствия или отсутствия разбавителя и антибиотика и/или терапевтического средства против СРК. Инструкции 20 могут включать наставления по лечению пациента эффективным количеством метилналтрексона. Следует также понимать, что контейнеры, содержащие фармацевтический препарат, независимо от того, является ли контейнер бутылочкой, пузырьком с перегородкой, ампулой с перегородкой, склянкой для вливания и т.п., могут содержать индикаторы, такие как обычные метки, которые меняют цвет, если фармацевтический препарат подвергают стерилизации в автоклаве или другому способу стерилизации.

Все патенты, заявки на патенты и ссылки, приведенные в настоящем описании, целиком включены в настоящее описание посредством ссылки.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры приведены с целью иллюстрации настоящего изобретения и их не следует рассматривать как ограничивающие настоящее изобретение.

Пример 1. Введение метилналтрексона людям, которые не получают опиоиды

С одобрения наблюдательного совета института, в контрольном эксперименте принимали участие 12 нормальных субъектов (8 мужчин и 4 небеременные женщины). Средний возраст составлял 29,3 ± 5,8 (среднее значение ± стандартное отклонение

[SD]) лет. Ни у кого из субъектов не наблюдалось заболеваний, вызванных злоупотреблением лекарств, и никто из них не получал опиоиды в ходе исследования. Субъектам вводили 12 последовательных доз метилналтрексона с величиной дозы 0,3 мг/кг каждые 6 час с помощью внутривенной инъекции. В данном исследовании для осуществления введения метилналтрексон растворяли в изотоническом солевом растворе. Во вводимом растворе отсутствовали какие-либо другие наполнители. Время транзита от рта до слепой кишки определяли перед первой дозой и после последней дозы с последующим повторяющимся введением доз в течение 3 дней, используя лактулозный водородный дыхательный тест (Yuan, C.S., et al., Clin. Pharmacol. Ther. 1996; 59: 469-475). Использовали также субъективную оценку возможных воздействий опиоидного антагониста (Yuan, C.S., et al., Drug Alcohol Dependence 1998; 52: 161-165). В процессе исследования никаких значительных вредных эффектов не наблюдалось. В результате исследования времени транзита от рта до слепой кишки было показано, что через 3 дня лечения время транзита уменьшилось по сравнению с базовым средним значением перед первой дозой метилналтрексона, которое составляло 101,3 ± 29,4 мин, до значения 82,5 ± 20,7 мин. В соответствии с результатами парного t-теста и знаково-рангового теста Уилкоксона, уменьшение среднего значения было статистически значимым для уровня P <0,05. Общие субъективные оценки действия опиоида имели тенденцию к снижению в течение 3 дней лечения, однако снижение не достигало статистически значимого значения. Полученные результаты показали, что метилналтрексон в отсутствие ионов кальция вызывал статистически значимое снижение времени транзита через кишечник у нормальных субъектов, которые не получали экзогенные опиоиды. Отсутствие статистически значимых изменений в общей субъективной оценке действия опиоидов согласуется с отсутствием проникновения метилналтрексона в центральную нервную систему. Полученные данные показывают, что действие эндогенного опиоида включается в регулирование сократительной способности кишечника и что периферический опиоидный антагонист может быть использован, с целью оказывать благотворное воздействие на сегментацию и перистальтику кишечника и, таким образом, может быть использован для лечения СРК.

Пример 2. Детальное описание приготовления таблеток (без энтеросолюбильного покрытия), содержащих 225 мг метилналтрексона

Используемые ингредиенты (торговый знак) мг на таблетку Метилналтрексон 225 Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH 101) 80 Поливинилпирролидон (Povidone K30) 10,50 Натриевое производное кроскармелозы (Ac-Di-Sol SD-711) 8 Двухосновный фосфат кальция (Encompress) 25 Не используют Avicel PH 200   Стеарат магния (Hyqual) 1,7 Opadry II Clear 7,00 Вода По потребности

Используемое оборудование

Гранулятор Key KG-5 устройство по типу тестомешальной машины для изготовления гранул Сушилка Glatt WSG-1, Uniglatt для сушки гранул Измельчитель Quadro Comill для измельчения гранул для получения частиц нужного размера Смеситель Cross-Flow для смешения компонентов Пресс Manesty beta-press для прессования порошка в таблетки O'Hara Labcoat II-X для нанесения покрытия на таблетки

Различное оборудование, такое как весы, перистальтический насос, пропеллерная мешалка, шпатели и т.п.

Стадии приготовления:

1. Просеивают метилналтрексон, Avicel 101 и Ac-Di-Sol (часть его) через сито 20 меш и помещают в гранулятор.

2. Гранулируют полученную выше смесь, используя раствор повидона в воде.

3. После формирования гранул, вещество переносят в Uniglatt и высушивают смесь.

4. Повторяют стадии 1-3 восемь или большее количество раз и объединяют смесь. Эту стадию проводят, поскольку вместимость оборудования составляет 1/9 от общей массы.

5. Пропускают смесь со стадии 4 через Comill.

6. Просеивают Avicel 101, Encompress и оставшийся Ac-Di-Sol через сито 20 меш и помещают в смеситель.

7. Добавляют вещество со стадии 5 к веществу со стадии 6 и смешивают в течение 10 мин.

8. Добавляют в смеситель стеарат магния и смешивают в течение 3 мин.

9. Переносят вещество в Manesty beta-press и прессуют таблетки.

10. Покрывают таблетки раствором Opadry II Clear в воде с помощью O'Hara Labcoat.

Пример 3. Детальное описание приготовления энтеросолюбильного покрытия (как для 75, так и 225 мг)

По окончании стадии 9 из предыдущего примера:

11. Покрывают таблетки суспензией Eudragit L в воде.

12. Покрывают вещество со стадии 11 с помощью Opadry white.

Полимер, который применяют для получения энтеросолюбильного покрытия, является одним из следующих:

Eudragit L От компании Degussa или Rohm Pharma Eudragit L 50D От компании Degussa или Rohm Pharma Acryl-eze (сополимер метакриловой кислоты типа С) От компании Coloron Sureteric (поливинил ацетат фталат) От компании Coloron

Пример 4: Детальное описание приготовления пероральных таблеток замедленного высвободжения с энтеросолюбильным покрытием

Используемые ингредиенты: Метилналтрексон 250 г Докузат натрия 100 г Лактоза 20 г Гидроксипропилметилцеллюлоза (1000 cps) 120 г Поливинилпирролидон 10 г Двухосновный фосфат кальция 50 г Стеарат магния 3 г Ацетат фталат целлюлозы 50 г Вода По потребности

Стадии приготовления:

1. Смешивают 250 г метилналтрексона с 100 г докузата натрия в смесителе с большим сдвиговым усилием.

2. Помещают в смеситель 20 г лактозы и 120 г гидроксипропилметилцеллюлозы и тщательно смешивают.

3. Гранулируют полученную смесь с использованием раствора поливинилпирролидона в воде (10 г в 100 мл).

4. После получения гранул вещество переносят в сушилку с псевдоожиженным слоем и высушивают смесь.

5. Пропускают смесь со стадии 4 через мельницу, с целью уменьшить размер частиц гранул и сделать смесь более однородной.

6. Помещают вещество со стадии 5 в смесительную машину опрокидывающегося типа, добавляют 50 г двухосновного фосфата кальция и тщательно смешивают в течение 10 мин.

7. Помещают в смеситель 3 г стеарата магния и смешивают в течение 3-5 мин.

8. Помещают вещество в пресс для изготовления таблеток и прессуют таблетки с заданной массой 553 мг на одну таблетку.

9. В перфорированном чане покрывают таблетки со стадии 8 с помощью ацетата фталата целлюлозы и получают таблетки с весом 603 мг.

Пример 5: Детальное описание приготовления суппозитория:

Используемые ингредиенты: Метилналтрексон 250 г Глицерин 500 г Полиэтиленгликоль 1000 100 г Полиэтиленгликоль 4000 800 г

Стадии приготовления:

1. В котел, снабженный рубашкой теплообменника, помещают 250 г метилналтрексона и 500 г глицерина и начинают перемешивание.

2. К веществу на стадии 1 добавляют 100 г полиэтиленгликоля 1000 и 800 г полиэтиленгликоля 4000 и продолжают перемешивание.

3. Вещество со стадии 2 нагревают через рубашку теплообменника, чтобы смесь могла течь и ее можно было разливать в форму.

4. Смесь выливают в контейнеры для изготовления суппозиториев и дают остыть до комнатной температуры.

5. Затвердевшие суппозитории извлекают из контейнеров. Масса каждого суппозитория составит 1650 мг.

Группа изобретений относится к медицине и предназначена для лечения синдрома раздраженного кишечника. Вводят пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтический препарат, содержащий метилналтрексон. Фармацевтический препарат включает в себя метилналтрексон, средство для лечения синдрома раздраженного кишечника, фармацевтически приемлемый носитель. Набор для лечения включает упаковку, содержащую препарат метилналтрексона и инструкцию по использованию препарата метилналтрексона для лечения синдрома раздраженного кишечника. Группа изобретений позволяет добиться благотворного воздействия на сегментацию и перистальтику кишечника и тем самым обеспечивает возможность регуляции сократительной способности кишечника. 4 н. и 99 з.п. ф-лы, 1 ил.

1. Способ лечения синдрома раздраженного кишечника, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, количество фармацевтического препарата, содержащего метилналтрексон, эффективного для лечения синдрома раздраженного кишечника.

2. Способ по п.1, в котором фармацевтический препарат вводят парентерально.

3. Способ по п.2, в котором фармацевтический препарат вводят внутривенно.

4. Способ по п.2, в котором фармацевтический препарат вводят подкожно.

5. Способ по п.2, в котором фармацевтический препарат вводят с помощью безыгольной инъекции.

6. Способ по п.2, в котором фармацевтический препарат вводят посредством вливания.

7. Способ по п.1, в котором фармацевтический препарат вводят интраректально.

8. Способ по п.1, в котором фармацевтический препарат вводят трансдермально.

9. Способ по п.1, в котором фармацевтический препарат вводят интраназально.

10. Способ по п.1, в котором фармацевтический препарат вводят в виде раствора.

11. Способ по п.1, в котором фармацевтический препарат вводят в виде суппозитория.

12. Способ по п.1, в котором фармацевтический препарат вводят в виде клизмы.

13. Способ по п.1, в котором фармацевтический препарат вводят в виде таблетки или капсулы.

14. Способ по п.1, в котором пациент не подвергается лечению экзогенным опиоидом.

15. Способ по п.1, в котором пациентом является женщина.

16. Способ по п.1, в котором пациентом является мужчина.

17. Способ по п.1, в котором пациентом является ребенок.

18. Способ по п.1, который дополнительно включает введение пациенту антибиотика.

19. Способ по п.1, который дополнительно включает введение пациенту опиоидного агониста.

20. Способ по п.1, который дополнительно включает введение пациенту, по крайней мере, одного терапевтического средства против синдрома раздраженного кишечника.

21. Способ по п.20, который дополнительно включает введение пациенту опиоидного агониста.

22. Способ по п.20, в котором средство для лечения синдрома раздраженного кишечника выбирают из группы, состоящей из противовоспалительных средств, средств, усиливающих сократительную способность кишечника, 5НТ₄-антагонистов, 5НТ₄-агонистов, средств, увеличивающих объем минеральных масел, антидепрессантов, травяных лекарственных средств и их комбинаций.

23. Способ по п.20, в котором средство для лечения синдрома раздраженного кишечника не является 5НТ₃-антагонистом, 5НТ₄-антагонистом или 5НТ₄-агонистом.

24. Способ по п.20, в котором средством для лечения синдрома раздраженного кишечника является антидепрессант.

25. Способ по п.20, в котором средством для лечения синдрома раздраженного кишечника является травяное лекарственное средство.

26. Способ по п.20, в котором средством является 5НТ₄-агонист.

27. Способ по п.26, в котором 5НТ₄-агонистом является 3-(5-метокси-IM-индол-3-илметилен)-N-пентилкарбазимидамид.

28. Способ по п.20, в котором средством является полиэтиленгликоль 3350.

29. Способ по п.1, в котором количество метилналтрексона составляет от 1,0 до 3,0 мг/кг.

30. Способ по п.1, в котором количество метилналтрексона составляет от 0,1 до 0,45 мг/кг.

31. Способ по п.1, в котором количество метилналтрексона эффективно для достижения среднепиковой концентрации в плазме, составляющей 1400 нг/мл или меньше.

32. Способ по п.31, в котором среднепиковая концентрация метилналтрексона в плазме составляет 1200 нг/мл или меньше.

33. Способ по п.31, в котором среднепиковая концентрация метилналтрексона в плазме составляет 1000 нг/мл или меньше.

34. Способ по п.1, в котором фармацевтический препарат свободен от кальция или его солей.

35. Способ по п.34, в котором кальций, включая его ионы, присутствует в концентрации менее чем 0,5%.

36. Способ по п.35, в котором кальций, включая его ионы, присутствует в концентрации менее чем 0,1%.

37. Способ по п.36, в котором кальций, включая его ионы, присутствует в концентрации менее чем 0,01%.

38. Способ по п.37, в котором обнаруживаемый уровень кальция отсутствует.

39. Способ по любому из пп.35-37 или 38, в котором препарат является водной препаративной формой, включающей хелатирующий агент.

40. Способ лечения синдрома раздраженного кишечника, включающий пероральное введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, количество фармацевтического препарата, содержащего метилналтрексон.

41. Способ по п.40, в котором фармацевтический препарат вводят в виде препаративной формы, покрытой энтеросолюбильной оболочкой.

42. Способ по п.40, в котором фармацевтический препарат вводят в виде препаративной формы с замедленным высвобождением.

43. Способ по п.40, в котором фармацевтический препарат вводят в виде препаративной формы с замедленным высвобождением, покрытой энтеросолюбильной оболочкой.

44. Способ по п.40, в котором фармацевтический препарат вводят в виде препаративной формы, направленной на участок в толстой кишке.

45. Способ по п.40, в котором пациента не подвергают лечению экзогенным опиоидом.

46. Способ по п.40, в котором пациентом является женщина.

47. Способ по п.40, в котором пациентом является мужчина.

48. Способ по п.40, в котором пациентом является ребенок.

49. Способ по п.40, который дополнительно включает введение пациенту антибиотика.

50. Способ по п.40, который дополнительно включает введение, по крайней мере, одного средства для лечения синдрома раздраженного кишечника.

51. Способ по п.50, в котором средством для лечения синдрома раздраженного кишечника является антидепрессант.

52. Способ по п.50, в котором средством для лечения синдрома раздраженного кишечника является травяное лекарственное средство.

53. Способ по п.50, в котором средством для лечения синдрома раздраженного кишечника является опиоидный агонист.

54. Способ по п.50, в котором средством для лечения синдрома раздраженного кишечника является 5-НТ₄-агонист.

55. Способ по п.54, в котором 5-НТ₄-агонистом является 3-(5-метокси-1M-индол-3-илметилен)-N-пентилкарбазимидамид.

56. Способ по п.50, в котором средство для лечения синдрома раздраженного кишечника не является 5НТ₃-антагонистом, 5-НТ₄-антагонистом или 5-НТ₄-агонистом.

57. Способ по п.54, в котором средством для лечения синдрома раздраженного кишечника является полиэтиленгликоль 3350.

58. Способ по п.40, в котором количество составляет в интервале от 50 до 750 мг в день.

59. Способ по п.40, в котором количество составляет 75 мг метилналтрексона.

60. Способ по п.40, в котором количество составляет 225 мг метилналтрексона.

61. Способ по п.40, в котором фармацевтический препарат свободен от кальция или его солей.

62. Способ по п.61, в котором кальций, включая его ионы, присутствует в концентрации менее чем 0,5%.

63. Способ по п.62, в котором кальций, включая его ионы, присутствует в концентрации менее чем 0,1%.

64. Способ по п.63, в котором кальций, включая его ионы, присутствует в концентрации менее чем 0,01%.

65. Способ по п.64, в котором обнаруживаемый уровень кальция отсутствует.

66. Способ по любому из пп.62-64 или 65, в котором препарат является водной препаративной формой, включающей хелатирующий агент.

67. Фармацевтический препарат, включающий метилналтрексон и средство для лечения синдрома раздраженного кишечника и фармацевтически приемлемый носитель.

68. Фармацевтический препарат по п.67, в котором фармацевтический препарат свободен от биодоступного кальция или его солей.

69. Фармацевтический препарат по п.67, в котором средство для лечения синдрома раздраженного кишечника выбирают из группы, состоящей из противовоспалительных средств, средств, усиливающих сократительную способность кишечника, 5НТ₄-антагонистов, 5НТ₄-агонистов, средств, увеличивающих объем минеральных масел, антидепрессантов, травяных лекарственных средств и их комбинаций.

70. Фармацевтический препарат по п.67, в котором средством для лечения синдрома раздраженного кишечника является противовоспалительное средство.

71. Фармацевтический препарат по п.67, в котором средством для лечения синдрома раздраженного кишечника является средство, усиливающее сократительную способность кишечника.

72. Фармацевтический препарат по п.67, в котором средством для лечения синдрома раздраженного кишечника не является 5НТ₃-антагонистом, 5НТ₄-антагонистом или 5НТ₄-агонистом.

73. Фармацевтический препарат по п.67, в котором средством для лечения синдрома раздраженного кишечника является 5НТ₄-агонист.

74. Фармацевтический препарат по п.73, в котором средством для лечения синдрома раздраженного кишечника является 3-(5-метокси-IM-индол-3-илметилен)-N-пентилкарбазимидамид.

75. Фармацевтический препарат по п.67, в котором средством для лечения синдрома раздраженного кишечника является средство, увеличивающее объем.

76. Фармацевтический препарат по п.67, в котором средством для лечения синдрома раздраженного кишечника является минеральное масло.

77. Фармацевтический препарат по п.67, в котором средством для лечения синдрома раздраженного кишечника является антидепрессант.

78. Фармацевтический препарат по п.67, в котором средством для лечения синдрома раздраженного кишечника является травяное лекарственное средство.

79. Фармацевтический препарат по любому из пп.67-77, который составлен для перорального введения.

80. Фармацевтический препарат по п.78, в котором препаративную форму выбирают из группы, состоящей из капсулы, порошка, гранулы, кристалла, таблетки, раствора, экстракта, суспензии, бульона, сиропа, эликсира, чая, капсулы с жидким наполнителем, масла, жевательной таблетки, жевательной пластинки, таблетки с энтеросолюбильной оболочкой, таблетки или капсулы с замедленным высвобождением лекарства и таблетки с энтеросолюбильной оболочкой с замедленным высвобождением.

81. Фармацевтический препарат по п.67, который составлен для ректального введения.

82. Фармацевтический препарат по п.81, в котором препаративную форму выбирают из группы, состоящей из суспензии, раствора, суппозитория, масла и клизмы.

83. Фармацевтический препарат по п.67, который составлен для пути введения, выбранного из группы, состоящей из сублингвального, интраназального, чрескожного, внутрикожного, внутримышечного, подкожного введения, введения в виде инъекции или посредством вливания.

84. Набор, включающий:
упаковку, содержащую препарат метилналтрексона, и инструкции по использованию препарата метилналтрексона для лечения синдрома раздраженного кишечника.

85. Набор по п.84, который дополнительно содержит антибиотик.

86. Набор по п.84, который дополнительно содержит средство для лечения синдрома раздраженного кишечника.

87. Набор по п.84, в котором метилналтрексон представляет собой фармацевтический препарат по любому из пп.67-83.

88. Набор по п.84, в котором фармацевтический препарат свободен от кальция или его солей.

89. Набор по п.88, в котором кальций, включая его ионы, присутствует в концентрации менее чем 0,5%.

90. Набор по п.89, в котором кальций, включая его ионы, присутствует в концентрации менее чем 0,1%.

91. Набор по п.90, в котором кальций, включая его ионы, присутствует в концентрации менее чем 0,01%.

92. Набор по п.91, в котором обнаруживаемый уровень кальция отсутствует.

93. Набор по любому из пп.89-91 или 92, в котором препарат является водной препаративной формой, включающей хелатирующий агент.

94. Способ по п.26, в котором 5НТ₄-агонистом является тегасерода малеат.

95. Способ по п.54, в котором 5НТ₄-агонистом является тегасерода малеат.

96. Фармацевтический препарат по п.73, в котором терапевтическим средством для лечения синдрома раздраженного кишечника является тегасерода малеат.

97. Способ по п.50, в котором средство для лечения синдрома раздраженного кишечника выбрано из группы, состоящей из противовоспалительных средств, средств, усиливающих сократительную способность кишечника, 5НТ₁-агонистов, 5НТ₄-агонистов, средств, увеличивающих объем минеральных масел, полиэтиленгликоля 3350, антидепрессантов, травяных лекарственных средств и их комбинаций.

98. Фармацевтический препарат по п.67, в котором фармацевтический препарат свободен от кальция или его солей.

99. Фармацевтический препарат по п.98, в котором кальций, включая его ионы, присутствует в концентрации менее чем 0,5%.

100. Фармацевтический препарат по п.99, в котором кальций, включая его ионы, присутствует в концентрации менее чем 0,1%.

101. Фармацевтический препарат по п.100, в котором кальций, включая его ионы, присутствует в концентрации менее чем 0,01%.

102. Фармацевтический препарат по п.101, в котором обнаруживаемый уровень кальция отсутствует.

103. Фармацевтический препарат по любому из пп.99-101 или 102, в котором препарат является водной препаративной формой, включающей хелатирующий агент.