КОМПОЗИЦИИ РИФАМИЦИНА SV ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2023 года по МПК A61K31/4164 A61K9/20 A61K9/28 A61P1/10 A61P1/12 A61P31/04 

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Кишечные инфекции представляют собой распространенные заболевания, вызванные колонизацией кишечника чужеродными патогенными агентами различной этиологии или вызванные кишечными микроорганизмами, которые обычно присутствуют, становясь вирулентными.

Известно, что кишечник человека делится на две отдельные части:

- проксимальная часть, называемая «тонкой кишкой» или «тонким кишечником», которая образована тремя отделами, известными под названием, в краниокаудальном направлении, двенадцатиперстная кишка, тощая кишка и подвздошная кишка, и включена между двумя биологическими клапанами, а именно пилорусом и илеоцекальным клапаном;

- дистальная часть, называемая «толстой кишкой» или «толстым кишечником», которая образована толстой кишкой и прямой кишкой (Faller A, Scevola G. Anatomia e Fisiologia del Corpo Umano (Anatomy and Physiology of the Human Body). Vol I. Edizioni Minerva Medica, Turin, 1973, pp. 235-254). Данная часть кишечника, в свою очередь, включает несколько отделов, известных как восходящая ободочная кишка, поперечная ободочная кишка, нисходящая ободочная кишка, сигмовидная ободочная кишка и прямая кишка.

Две части, тонкая кишка и толстая кишка, функционально разделены анатомически илеоцекальным клапаном, который позволяет проходить содержимому кишечника от тонкой кишки к толстой кишке, но в нормальных условиях, а не наоборот. Кроме того, с анатомической-структурной точки зрения тонкая кишка также сильно отличается от толстой кишки и, прежде всего, с функциональной точки зрения (Braga P C. Enteric microflora and its regulation. In Drugs in Gastroenterology. Raven Press, New York, 1991, pp. 501-508), наличием большой абсорбционной поверхности и сильной перистальтики, поддерживаемой специфическими мышечными кольцами в тонкой кишке, и наличием эпителия фенестрата, а также явными и регулярными криптами в толстой кишке.

Местные факторы окружающей среды, такие как условия pH, наличие питательных веществ и ферментов и дифференцированное время прохождения для каждой анатомической области определяют, какие микробные виды преобладают, также как определяют концентрацию бактерий в конкретной области. Концентрация бактерий в тонкой кишке, как правило, на много величин ниже, чем в толстой кишке, вследствие микроокружения и анатомических различий между областями.

Данные многочисленные различия между физио-анатомическими характеристиками тонкой и толстой кишки объясняют особый характер некоторых патологий, возникающих за счет тонкой кишки.

Следует отметить, что заболевания пищеварительной системы имеют различные этиологические патологии и представляют различные симптомы, которые позволяют их диагностировать. Выражение «воспалительное заболевание кишечника» или ВЗК указывает на ряд хронических воспалительных кишечных патологий, включая главным образом язвенный колит и болезнь Крона, которые не следует путать с «синдромом раздраженного кишечника» или СРК. СРК может быть классифицирован как СРК-З (с преобладанием запоров) или СРК-Д (с преобладанием диареи), хотя смешанные симптомы или чередующиеся периоды с обоими симптомами могут присутствовать у одного и того же пациента в представлении СРК-С (смешанный тип), и также была предложена четвертая категория СРК-Н (неклассифицированный), однако подкатегория может изменяться для пациента с течением времени.

В отличие от ВЗК СРК не проявляет явных анатомических нарушений слизистой оболочки, поэтому считается преимущественно функциональным заболеванием. С чисто клинической точки зрения СРК характеризуется нарушением функции кишечника с болью в животе, вздутием живота и измененной функцией кишечника (диарея, запор или оба). Этиология и патогенез СРК неизвестны, но различные факторы могут способствовать его возникновению. Данные факторы часто включают аномалии в регуляции тонуса и активности гладкой мускулатуры кишечной стенки, эффекты раздражающих веществ бактериальной природы и психологические и эмоциональные воздействия. Поскольку патофизиология и причины СРК плохо изучены, подходы к лечению на сегодняшний день в основном направлены на управление симптомами для поддержания повседневного функционирования и улучшения качества жизни пациента. Основой вмешательства на сегодняшний день является фармакологическое лечение спазмолитическими средствами и противодиарейными средствами при диарее, прокинетиками и диетами с высоким содержанием клетчатки при запорах, и поддерживающей терапией с низкими дозами антидепрессантов для нормализации желудочно-кишечной моторики, направленной на облегчение функциональных симптомов заболевания. Другие вмешательства, включая рекомендации по образу жизни и изменениям в питании и психологическое консультирование также используют. Тем не менее, СРК часто не реагирует на текущие варианты лечения, включая рекомендации по питанию и образу жизни, консультирование, добавление клетчатки, психологическую терапию и/или фармакотерапию.

Недавно было сообщено, что рецептор прегнана X (PXR), лиганд-активированный ядерный рецептор, который распознает и реагирует на различные химические раздражители, включая кишечные микробные метаболиты, играет ключевую роль в кишечном эпителии, регулируя воспалительные реакции, усиливающие заживление ран и поддержание барьерной функции в условиях воспаления (Garg A et al in The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 359:91-101, October 2016). У людей PXR наиболее широко экспрессируется в тонкой кишке, толстой кишке, печени и желчном пузыре и в меньшей степени в желудке. Активация PXR индуцирует метаболические ферменты (например, CYP3A4), которые могут влиять на фармакокинетику ксенобиотиков и эндобиотиков. Кроме того, было показано, что активация PXR ослабляет передачу сигналов ядерного фактора-kB (NF-kB), ключевого фактора транскрипции, который регулирует экспрессию генов провоспалительных цитокинов и хемокинов. Распределение и функции PXR в ЖКТ позволяют предположить, что функция PXR может играть роль в поддержании гомеостаза слизистой оболочки. Таким образом, активация PXR может потенциально способствовать терапевтическим эффектам у пациентов с СРК.

Воспаление и иммунная дисрегуляция способствуют патофизиологии ряда желудочно-кишечных (ЖК) заболеваний, таких как воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), синдром раздраженного кишечника (СРК) и дивертикулярная болезнь. Изменения в реципрокных взаимовлияниях между двумя основными регуляторами воспаления, PXR и NFkB, могут играть роль в нарушении регуляции воспалительных механизмов при ВЗК и СРК.

Постоянное воздействие ксенобиотиков не только способно вызывать воспаление и повреждение кишечника, но также может нарушать иммунную функцию. В дополнение к своей роли в механизмах детоксикации, PXR, как было показано, косвенно ингибирует воспаление путем подавления активности NFkB. NFkB является основным фактором транскрипции, который регулирует экспрессию генов провоспалительных цитокинов и хемокинов. Пациенты с ВЗК имеют значительно более высокую экспрессию NFkB по сравнению с пациентами без ВЗК. Аномальная активация NFkB приводит к чрезмерной выработке провоспалительных цитокинов, которые вызывают хроническое воспаление в кишечнике, основному механизму СРК.

Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР) является нарушением нормальной микрофлоры ЖКТ. При СИБР концентрация бактериальных организмов в терминальном отделе тощей кишки и подвздошной кишки увеличивается и нормальное распределение бактерий нарушается. При СИБР наблюдается повышенное количество и/или тип бактерий в тонкой кишке. Типичным является обнаружение >10⁵ КОЕ бактерий на мл аспирата проксимального отдела тощей кишки, при котором в нормальных условиях концентрация бактерий в тонкой кишке не превышает 10² КОЕ.

В соответствии с общепринятым мнением специалиста в данной области техники СИБР может возникать в результате основного состояния, такого как недостаточность поджелудочной железы, синдромы иммунодефицита, дивертикулы, хирургические вмешательства в анамнезе, склеродермия, вегетативная невропатия при диабете, лучевая энтеропатия или комбинация данных факторов. Прогноз для пациентов с СИБР обычно серьезен и связан с основным состоянием. В результате мальабсорбция питательных веществ может привести к различным симптомам. Например, данное изменение в распределении и концентрации нормальной микрофлоры ЖКТ при СИБР изменяет метаболизм молекул сахара, которые в рамках реакции ферментации первоначально распадаются на короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), углекислый газ (CO₂) и водород (H₂). Большая часть CO₂ остается в кишечнике и приводит к симптомам вздутия живота. КЦЖК генерируют осмотический градиент и, таким образом, поглощают воду в просвет кишечника, что приводит к симптому диареи при СРК.

В результате существует значительная неудовлетворенная медицинская потребность в более эффективных способах лечения СРК. Прямое измерение аспирата тощей кишки и диагностика СИБР может привести к ложноотрицательным результатам, так как не включает оценку избыточного бактериального роста в других менее доступных частях дистального отдела тонкой кишки. Менее инвазивный водородный тест дыхания может предоставить дополнительную информацию о степени СИБР. Хотя терапии пребиотиками и пробиотиками, направленные на восстановление естественной микрофлоры ЖКТ, эмпирически использовались в течение многих лет у пациентов с СРК, было показано, что устранение избыточного бактериального роста с помощью антибиотиков уменьшает симптомы СРК. Целый ряд антибиотиков широкого спектра действия, включая тетрациклин, амоксициллин/клавуланат, метронидазол и различные фторхинолоны, использовали для сокращения избыточного бактериального роста и лечения СРК. Однако данные соединения часто имеют системные побочные эффекты. Более того, особенно при частом использовании они также могут способствовать общей резистентности к антибиотикам в бактериальных видах/штаммах.

Следовательно, существует значительная неудовлетворенная медицинская потребность в более эффективных и местно ограниченных способах лечения СИБР и/или СРК.

Холера является острой диарейной инфекцией, вызываемой при попадании в организм пищи или воды, зараженной бактерией Vibrio cholerae. Холера остается глобальной угрозой для общественного здравоохранения, особенно в странах третьего мира или в развивающихся странах: по оценкам исследователей, во всем мире ежегодно происходит от 1,3 до 4,0 миллионов случаев заболевания и от 21000 до 143000 случаев смерти (M. Ali et al. Updated Burden of Cholera in Endemic Countries. Negl. Trop. Dis 2015, 9(6)). Передача холеры может носить эндемический или эпидемический характер.

Холера передается фекально-оральным путем. Патогенные микроорганизмы чувствительны к кислоте, и большинство из них погибает в желудке; выжившие могут придерживаться и колонизировать тонкую кишку, где они выделяют мощный энтеротоксин холеры (ХТ, также называемый «холероген»). Холера является чрезвычайно вирулентным заболеванием, которое может вызывать тяжелую острую водянистую диарею, которая поражает как детей, так и взрослых, и может привести к смерти в течение нескольких часов при отсутствии лечения.

Хотя существуют вакцины против холеры, их защита от V. cholerae ограничена несколькими месяцами: (Cholera vaccines: WHO position paper-August 2017. Weekly epidemiological record. 92: 477-500. 25 August 2017). Следовательно, вакцина не может полностью защитить от вспышек холеры в эндемичных районах. Современное лечение холеры включает быструю регидратацию (пероральное или внутривенное введение), чтобы заместить жидкости и электролиты, потерянные вследствие водянистой диареи. Кроме того, рекомендуется лечение антибиотиками, особенно для пациентов с тяжелой или умеренной дегидратацией, у которых продолжается выделение большого объема кала во время регидратационной терапии. Выбор антибиотиков должен основываться на местных особенностях восприимчивости к антибиотикам. В большинстве стран доксициклин рекомендуется в качестве лечения первой линии для взрослых, в то время как азитромицин рекомендуется в качестве лечения первой линии для детей и беременных женщин. Также ампициллин, эритромицин и фторхинолоны были описаны как эффективные антибиотики для лечения холеры. Однако в последние годы в специальной научной литературе было опубликовано несколько сообщений о штаммах V. cholerae с множественной лекарственной устойчивостью (T. Shrestha et al. BMC Infectious Diseases (2015) 15:104; J Health Popul. Nutr. (2007), 25(2):241-243; M. Kitaoka et al. Journal of Medical Microbiology (2011), 60, 397-407).

Следовательно, существует необходимость в новой антибиотикотерапии при холере, возможно, нацеленной на ЖКТ, где Vibrio Cholerae колонизирует хозяина: это позволило бы получить локальную максимальную концентрацию антибиотика там, где он должен действовать, с последующим более быстрым уничтожением патогенных бактерий и более быстрым устранением симптомов.

В настоящее время при пероральной терапии кишечных инфекций используются вещества, обладающие антибактериальной активностью, которые должны обладать определенными характеристиками, такими как: широкий спектр действия на грам+ и грам- бактерии, устойчивость к сильнокислым средам, таким как желудочная среда, противоинфекционная активность, независимая от наличия кишечной биомассы, пребывание в кишечнике в течение соответствующего периода времени, хорошая проницаемость в заражающую клетку-хозяина и хорошая переносимость (Braga P C. Interaction of antibiotics on enteric microflora. In: Drugs in Gastroenterology. Raven Press, New York, 1991, pp. 509-517).

Терапия антибактериальными средствами, вводимыми в пероральных препаратах, применяемых на сегодняшний день, имеет, по меньшей мере, два ограничения. Во-первых, антибактериальные средства, если они не защищены соответствующим образом, могут потерять свою эффективность вследствие ферментативной или деструктивной инактивации, которая происходит во время их прохождения через желудок.

Кроме того, используемые в настоящее время лекарственные формы, хотя они позволяют вводить активный ингредиент в дискретных дозах, высвобождают его слишком быстро по отношению ко времени, которое требуется для прохождения через пищеварительный тракт, так что активный ингредиент выполняет свою противоинфекционную активность бессистемно по всему желудочно-кишечному тракту.

Кроме того, хотя противомикробные средства, используемые для дезинфекции пищеварительного тракта, не часто имеют высокую скорость метаболизма, чтобы сохранить неизменной терапевтическую возможность, связанную с введением традиционной формы, содержащей противомикробные средства, явления метаболического распада не должно происходить, чтобы избежать какого-либо ослабления терапевтической эффективности, связанной с присутствием противомикробного средства.

Следовательно, в таких случаях для обеспечения реальной эффективности противоинфекционной терапии при СИБР, СРК или холере существует необходимость в расширенной и сайт-специфической форме введения в тонкую кишку с возможным переносом в толстую кишку в соответствии с прохождением болюса внутри пищеварительного тракта.

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) представляет собой заболевание головного мозга, которое развивается у некоторых пациентов с заболеванием печени. ПЭ представляет собой сложное заболевание, которое охватывает спектр или континуум заболеваний, который варьируется от слабовыраженного состояния без внешних признаков или симптомов до тяжелой формы, которая может вызывать серьезные, опасные для жизни осложнения. Симптомы связаны с прогрессирующей дисфункцией головного мозга и могут включать изменения личности, интеллектуальные нарушения, нарушения памяти и потерю сознания (кому). ПЭ может возникать у людей с острым или хроническим заболеванием печени (печеночным) или у пациентов, чья печень обойдена портосистемным шунтом (без заболевания печени). Портосистемный шунт представляет собой аномальный сосуд, который позволяет крови из желудочно-кишечного тракта обходить печень. Они могут присутствовать при рождении (врожденные) или приобретаться в течение жизни. ПЭ возникает, когда токсины, которые обычно выводятся из организма печенью, накапливаются в крови, в конечном итоге попадая в головной мозг. Многие из симптомов печеночной энцефалопатии обратимы при своевременном выявлении и лечении. Точный патогенез ПЭ полностью не изучен. Предполагается, что нейротоксичные вещества, включая аммиак и марганец, могут проникать в головной мозг при печеночной недостаточности. В частности, аммиак вырабатывается в желудочно-кишечном тракте при разложении аминов, аминокислот, пуринов и мочевины бактериальной микрофлорой. Обычно полученный аммиак детоксифицируется в печени путем превращения в мочевину с помощью цикла Кребса-Хенселейта. Аммиак также расходуется на превращение глутамата в глутамин, реакции, которая зависит от активности глутаминсинтетазы. Два фактора способствуют гипераммониемии, которая наблюдается при ПЭ у пациентов с циррозом. Во-первых, происходит снижение массы функционирующих гепатоцитов, что приводит к уменьшению вероятности детоксикации аммиака при вышеуказанных процессах. Во-вторых, портосистемный шунт может отвести содержащую аммиак кровь от печени в системный кровоток.

Первоначальные методы лечения могут быть направлены на выявление и устранение запускающего явления, такого как инфекция, желудочно-кишечное кровотечение, определенные лекарственные средства или почечная дисфункция. Такие методы лечения могут включать лекарственные препараты для лечения инфекций, лекарственные препараты или процедуры для облегчения или контроля кровотечения, прекращения использования лекарственных препаратов, которые могут вызвать приступ, и любую подходящую терапию для проблем с почками.

Печеночная энцефалопатия является хронически изнурительным осложнением цирроза печени. Другим осложнением цирроза печени являются бактериальные инфекции, которые чаще встречаются у пациентов с циррозом печени, чем среди населения в целом, и пациенты с декомпенсированным циррозом печени более восприимчивы к инфекции, чем с компенсированным поражением. Антибиотики представляют собой один курс лечения таких инфекций. Кроме того, антибиотикопрофилактика необходима у пациентов с циррозом печени, у которых есть желудочно-кишечное кровотечение.

Пациентам с ВЗК, особенно язвенным колитом (ЯК), у которых доступная медикаментозная терапия не имела результата или возникли серьезные опасные для жизни осложнения, необходимо перенести операцию по удалению толстой кишки и прямой кишки (проктоколэктомию) для устранения их заболеваний. После того, как пациент подвергся тотальной проктоколэктомии, выполняется процедура, называемая илеоанальный резервуарный анастомоз (ИАРА). При ИАРА подвздошная кишка или самая нижняя часть тонкой кишки соединяется с задним проходом, чтобы создать структуру (мешок), которая может хранить и удалять стул. ИАРА создает резервуар для кала в промежности, где находилась прямая кишка, и восстанавливает функциональность заднего прохода, когда стул проходит под добровольным контролем пациента. Паучит представляет собой воспаление (отек) мешка, которое возникает, когда мешок раздражается и воспаляется. Воспаление может вызвать увеличение частоты кишечника, спазмы или вздутие живота, боль в нижней части живота или иногда и кровь в стуле. Причина паучита не совсем ясна, но почти всегда он возникает у пациентов с язвенным колитом или другой формой колита и иногда у пациентов с семейным аденоматозным полипозом (САП), генетическим (наследственным) состоянием, при котором образуются многие полипы в толстой кишке. Паучит обычно лечится 14-дневным курсом антибиотиков. Острый паучит (отдельный эпизод паучита) обычно лечат антибиотиками, такими как метронидазол, рифаксимин или ципрофлоксацин, часто связанными с противовоспалительными препаратами.

Спонтанный бактериальный перитонит (СБП) определяется как инфекция асцитической жидкости без очевидного внутрибрюшного источника, поддающегося хирургическому лечению. Наличие СБП, который почти всегда возникает у пациентов с циррозом и асцитом, подозревается из-за указывающих признаков и симптомов, таких как лихорадка, боль в животе или изменение психического состояния, хотя некоторые пациенты являются бессимптомными и выявляются, когда они подвергаются парацентезу после госпитализации по другой причине. Пациенты, которые страдают от СБП, представляют ужасный прогноз и имеют одногодичную летальность в диапазоне от 50% до 90%. СБП лечат и могут предотвратить с помощью антибиотиков, таких как бета-лактамные антибиотики или хинолоны.

В настоящее время хорошо известно, что кишечная микрофлора и хронические заболевания печени тесно взаимосвязаны. Данная связь наиболее очевидна на поздних стадиях заболевания: цирроз и нарушение функции печени связаны с избыточным бактериальным ростом в кишечнике, нарушением моторики тонкой кишки, повышенной кишечной проницаемостью и пониженной иммунологической защитой, все из которых способствуют бактериальной транслокации из кишечника в системный кровоток, что приводит к инфекциям, которые в свою очередь усиливают нарушение функции печени в порочном круге. Дисбиоз кишечника (то есть изменения нормальной сапрофитной кишечной микрофлоры) связан с хроническими нарушениями обмена веществ, такими как ожирение, метаболический синдром, диабет и сердечно-сосудистые заболевания. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является печеночным проявлением метаболического синдрома и, следовательно, развивается в том же контексте, что и данные метаболические заболевания. Поэтому неудивительно, что в недавней литературе подчеркивается потенциальная роль дисбиоза кишечника в патофизиологии НАЖБП. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является частой причиной хронической болезни печени, которая является показателем возрастающей распространенности метаболического синдрома. Большинство пациентов с НАЖБП имеют непрогрессирующую простую жировую печень, а именно неалкогольную жировую печень (НАЖП). Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) является более тяжелой формой НАЖБП, которая широко определяется наличием стеатоза с воспалением и прогрессирующим фиброзом, что в конечном итоге приводит к циррозу и гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК). У подгруппы пациентов с НАЖБП развивается НАСГ по плохо изученным механизмам. Все больше данных свидетельствуют о наличии корреляции между кишечной микробиотой, бактериальной транслокацией и частотой возникновения НАЖБП. Изменения в кишечной микробиоте, возникающие в результате диеты с высоким содержанием жиров, могут вызвать НАСГ и обострение родственной ГЦК. Поскольку современные методы лечения печеночной энцефалопатии, цирроза печени, паучита, спонтанного бактериального перитонита, НАЖБП, НАЖП и НАСГ имеют несколько недостатков (низкая или ограниченная эффективность, появление осложнений или побочных явлений, рецидив), существует необходимость в новых методах лечения, которые должны быть разработаны. В частности, поскольку бактериальные инфекции играют важную роль в патогенезе данных заболеваний, существует значительная потребность в новых методах лечения антибиотиками, эффективных для устранения инфекций и ограничения системного воздействия антибиотика.

В US 8263120B2 описаны пероральные фармацевтические композиции с контролируемым и/или запрограммированным высвобождением, содержащие, по меньшей мере, один рифамицин SV или его фармацевтически приемлемую соль, обладающие антимикробной и/или антиинфекционной активностью, такой как рифамицин SV и/или метронидазол, для лечения инфекций толстой кишки, в частности ободочной кишки, где требуется их специфическое стерилизующее действие. В частности, пероральные фармацевтические композиции US 8263120B2 оставляют бактериальную микрофлору, присутствующую в частях тонкой кишки, неизменной, высвобождая рифамицин SV или его фармацевтически приемлемую соль, только в толстой кишке, таким образом обеспечивая локализованную и ограниченную антиинфекционную эффективность.

Рифамицин SV в настоящее время разрабатывается для лечения диареи путешественника (ДП) и инфекционного колита: он был составлен в виде кишечнорастворимой таблетки, чтобы избежать воздействия рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли на внутрижелудочную среду, где кислотный рН может повредить целостность лекарственного препарата, тем самым уменьшая эффект введенной дозы антибиотика. Учитывая, что ДП и инфекционный колит в основном локализуются в последней части желудочно-кишечного тракта, в частности в толстой кишке, раннее высвобождение рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли нежелательно, чтобы избежать какого-либо возможного воздействия на него метаболического действия ферментов, присутствующих в тонкой кишке или в желудке, а также возможно следует избежать разбавления лекарственного средства в водных жидкостях тонкой кишки.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к пероральным фармацевтическим композициям, содержащим рифамицин SV или его фармацевтически приемлемую соль, составленным для получения профиля замедленного высвобождения рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли. Профиль замедленного высвобождения композиций настоящего изобретения демонстрирует высвобождение рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли, начиная с проксимального отдела кишечника, то есть в тонкой кишке (двенадцатиперстной кишке, тощей кишке и подвздошной кишке), и может необязательно продолжаться по всей толстой кишке.

Пероральные фармацевтические композиции изобретения являются пригодными для профилактики и/или лечения заболевания или нарушения, такого как холера или синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР) и/или синдром раздраженного кишечника (СРК).

Пероральные фармацевтические композиции изобретения также являются пригодными для профилактики и/или лечения заболевания или нарушения, такого как печеночная энцефалопатия, цирроз печени, паучит, спонтанный бактериальный перитонит, НАЖБП, НАЖП и/или НАСГ.

В одном аспекте предоставлены пероральные фармацевтические композиции в форме твердой лекарственной формы, содержащей приблизительно 600 мг рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, в котором пероральная фармацевтическая композиция составлена для модифицированного высвобождения.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором пероральная фармацевтическая композиция составлена для замедленного высвобождения.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором пероральная фармацевтическая композиция составлена для отсроченного высвобождения.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором пероральная фармацевтическая композиция составлена для отсроченного и замедленного высвобождения.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором пероральная фармацевтическая композиция составлена для высвобождения рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли по существу в тонкой кишке.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, для применения при профилактике и/или лечении синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР).

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, для применения при профилактике и/или лечении синдрома раздраженного кишечника (СРК).

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, для применения при профилактике и/или лечении синдрома раздраженного кишечника с преобладанием диареи (СРК-Д).

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, для применения при профилактике и/или лечении синдрома раздраженного кишечника с чередованием преобладания диареи и запора (СРК-С).

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, для применения при профилактике и/или лечении холеры.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, для применения при профилактике и/или лечении печеночной энцефалопатии.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, для применения при профилактике и/или лечении цирроза печени.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, для применения при профилактике и/или лечении паучита.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, для применения при профилактике и/или лечении спонтанного бактериального перитонита.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, для применения при профилактике и/или лечении НАЖБП.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, для применения при профилактике и/или лечении НАЖП.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, для применения при профилактике и/или лечении НАСГ.

В одном аспекте предоставлен способ лечения и/или профилактики синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР) у объекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение объекту эффективного количества любой пероральной фармацевтической композиции, раскрытой в настоящем описании.

В одном аспекте предоставлен способ лечения и/или профилактики синдрома раздраженного кишечника (СРК) у объекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение объекту эффективного количества любой пероральной фармацевтической композиции, раскрытой в настоящем описании.

В одном аспекте предоставлен способ лечения и/или профилактики синдрома раздраженного кишечника (СРК) у объекта, нуждающегося в таком лечении, при котором СРК имеет преобладание диареи (СРК-Д).

В одном аспекте предоставлен способ лечения и/или профилактики синдрома раздраженного кишечника (СРК) у объекта, нуждающегося в таком лечении, при котором СРК имеет чередование преобладания диареи или запора (СРК-С).

В одном аспекте предоставлен способ лечения и/или профилактики холеры у объекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение объекту эффективного количества любой пероральной фармацевтической композиции, раскрытой в настоящем описании.

В одном аспекте предоставлен способ лечения и/или профилактики печеночной энцефалопатии у объекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение объекту эффективного количества любой пероральной фармацевтической композиции, раскрытой в настоящем описании.

В одном аспекте предоставлен способ лечения и/или профилактики цирроза печени у объекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение объекту эффективного количества любой пероральной фармацевтической композиции, раскрытой в настоящем описании.

В одном аспекте предоставлен способ лечения и/или профилактики паучита у объекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение объекту эффективного количества любой пероральной фармацевтической композиции, раскрытой в настоящем описании.

В одном аспекте предоставлен способ лечения и/или профилактики спонтанного бактериального перитонита у объекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение объекту эффективного количества любой пероральной фармацевтической композиции, раскрытой в настоящем описании.

В одном аспекте предоставлен способ лечения и/или профилактики НАЖБП у объекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение объекту эффективного количества любой пероральной фармацевтической композиции, раскрытой в настоящем описании.

В одном аспекте предоставлен способ лечения и/или профилактики НАЖП у объекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение объекту эффективного количества любой пероральной фармацевтической композиции, раскрытой в настоящем описании.

В одном аспекте предоставлен способ лечения и/или профилактики НАСГ у объекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение объекту эффективного количества любой пероральной фармацевтической композиции, раскрытой в настоящем описании.

Если не указано иначе, все термины, обозначения и другая научная терминология, используемые в настоящем описании, предназначены для того, чтобы иметь значения, обычно понятные специалисту в данной области техники, к которой относится данной раскрытие. В некоторых случаях термины с общепринятыми значениями определены в настоящем описании для ясности и/или для справочного материала; таким образом, включение таких определений в данное описание не должно истолковываться как представляющее существенную разницу по сравнению с тем, что обычно понимается в данной области техники.

Используемый в настоящем описании термин «амфифильный» относится к сродству к липидам и сродству к воде.

Используемые в настоящем описании термины «приблизительно» и «примерно» относятся к диапазону экспериментальной ошибки, которая может возникнуть при измерении, например, 10%, 5%, 2,5%, 2% или 1% ошибки.

Термин «биоэквивалент» имеет значение, определенное в 21 C.F.R. Раздел 314.3 и ссылается на отсутствие значительной разницы в скорости и степени, с которой рифамицин становится доступным в месте действия лекарственного средства при введении в той же молярной дозе и в аналогичных условиях. Два продукта могут считаться биоэквивалентными, если 90% доверительный интервал соответствующих фармакокинетических значений рифамицина, наблюдаемых у объекта, когда данная композиция вводится объекту, находится в пределах от приблизительно 80% до приблизительно 125% значений, наблюдаемых для референтного препарата.

Используемый в настоящем описании термин «холера» относится к патологическому состоянию, известному специалисту в данной области техники, как вызванному инфекцией микроорганизмом Vibrio cholerae.

Используемые в настоящем описании термины «содержащий», «имеющий», «включающий» и «охватывающий» могут использоваться взаимозаменяемо, и должны истолковываться как неограничивающие термины (то есть означающие «включающий, но не ограничивающийся ими»), и должны рассматриваться как осуществляющие поддержку также для таких терминов, как «состоит по существу из», «состоящий по существу из», «состоит из» или «состоящий из».

Используемые в настоящем описании термины «состоит по существу из», «состоящий по существу из» могут использоваться взаимозаменяемо и должны истолковываться как полузакрытые термины, означающие, что не включены никакие другие ингредиенты, которые существенно влияют на основные и новые характеристики изобретения (поэтому могут быть включены необязательные эксципиенты).

Используемые в настоящем описании термины «состоит из», «состоящий из» могут использоваться взаимозаменяемо и должны рассматриваться как закрытые термины.

Термин «ядро» относится к матрице, смеси, прессованной смеси или дисперсии рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли, по меньшей мере, одного липофильного соединения, по меньшей мере, одного гидрофильного соединения, и необязательно, по меньшей мере, одного амфифильного соединения, и необязательно, по меньшей мере, одного физиологически приемлемого эксципиента.

Используемый в настоящем описании термин «отсроченное высвобождение» в отношении лекарственной формы описывает лекарственную форму, которая высвобождает лекарственное средство (или лекарственные средства) во время, отличное от непосредственно после перорального введения лекарственной формы объекту.

Используемый в настоящем описании термин «замедленное высвобождение» в отношении лекарственной формы описывает лекарственную форму, составленную для обеспечения доступности лекарственного средства в течение продолжительного периода времени после перорального введения лекарственной формы объекту.

Используемый в настоящем описании термин «кишечнорастворимое покрытие» относится к покрытию, которое позволяет композиции, такой как твердая пероральная лекарственная форма, такая как таблетка проходить через желудочный тракт, такой как желудок без повреждения или разрушения и которое затем растворяется или разрушается или растворяется или разрушается по существу или полностью с последующим высвобождением рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли, содержащей лекарственную форму, например, когда условия окружающей среды изменяются, например, когда рН желудочно-кишечного тракта изменяется. Покрытие может быть нанесено непосредственно на ядро.

Используемый в настоящем описании термин «гидрофильный» относится к сродству к воде.

Используемые в настоящем описании термины «СРК» и «синдром раздраженного кишечника» относятся к состояниям, известным специалисту в данной области техники как функциональные расстройства кишечника, которые могут приводить к боли в животе, вздутию живота и нарушению функции кишечника (диарея, запор или оба). Используемый в настоящем описании термин «СРК» включает СРК-З (с преобладанием запоров), СРК-Д (с преобладанием диареи), СРК-С (смешанный тип) и СРК-Н (неклассифицированный).

Используемый в настоящем описании термин «толстая кишка» относится к последней части желудочно-кишечного тракта или пищеварительной системы. Толстая кишка включает слепую кишку, ободочную кишку, прямую кишку и анальный канал.

Используемый в настоящем описании термин «липофильный» относится к сродству к липидам и к плохому сродству к водным жидкостям.

Используемый в настоящем описании термин «матрица» относится к макроскопически однородной структуре, когда она идеально разрезана по всем ее осям или по всему ее объему. Термин «гомогенный» не требует, чтобы эксципиенты в ядре были однородно диспергированы или однородно смешаны, но предназначен для описания отсутствия дискретных слоев в структуре ядра.

Используемый в настоящем описании термин «смесь» относится к композиции, образованной или полученной смешением двух или более веществ, где вещества смешаны, но химически не объединены в новое вещество.

Используемый в настоящем описании термин «модифицированное высвобождение» в отношении дозировки описывает лекарственную форму, характеристики высвобождения лекарственного средства период действия и/или локализация которой выбраны для достижения терапевтических или благоприятных целей, не предлагаемых стандартными лекарственными формами, такими как раствор или лекарственная форма с немедленным высвобождением. Твердые пероральные лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают лекарственные препараты как с отсроченным, так и с замедленным высвобождением.

Используемый в настоящем описании термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к таким солям, которые обладают биологической эффективностью и свойствами солевого соединения и которые не вызывают нежелательных реакций при введении млекопитающему, предпочтительно человеку. Фармацевтически приемлемые соли могут быть неорганическими или органическими солями; примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими: натрий, калий, магний, карбонат, гидрокарбонат, хлорид, бромид, сульфат, гидросульфат, цитрат, малеат, фумарат, трифторацетат, 2-нафталинсульфонат и пара-толуолсульфонат. В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемая соль представляет собой натрий. Дополнительную информацию о фармацевтически приемлемых солях можно найти в Handbook of pharmaceutical salts, P. Stahl, C. Wermuth, WILEY-VCH, 127-133, 2008, который включен в настоящее описание посредством ссылки.

Используемый в настоящем описании термин «физиологически приемлемый эксципиент» относится к веществу, лишенному какого-либо собственного фармакологического эффекта, которое не вызывает нежелательных реакций при введении млекопитающему, предпочтительно человеку. Физиологически приемлемые эксципиенты хорошо известны в данной области техники и раскрыты, например, в Handbook of Pharmaceutical Excipients, sixth edition 2009, который включен в настоящее описание посредством ссылки.

Используемый в настоящем описании термин «рифамицин В» относится к химическому соединению, имеющему CAS № 13929-35-6 и химическое название 4-О-(карбоксиметил)рифамицин; [(1,2-дигидро-5,6,17,19,21-пентагидрокси-23-метокси-2,4,12,16,18,20,22-гептаметил-1,11-диоксо-2,7-(эпоксипентадека[1,11,13]триенимино)нафто[2,1-b]фуран-9-ил)окси]уксусной кислоты 21-ацетат.

Используемый в настоящем описании термин «рифамицин S» относится к химическому соединению, имеющему CAS № 13553-79-2 и химическое название 5,17,19,21-тетрагидрокси-23-метокси-2,4,12,16,18,20,22-гептаметил-2,7-(эпоксипентадека[1,11,13]триенимино)нафто[2,1-b]фуран-1,6,9,11(2H)-тетрона 21-ацетат.

Используемые в настоящем описании термины «рифамицин SV» и «рифамицин» являются взаимозаменяемыми и относятся к химическому соединению, имеющему CAS № 6998-60-3 и химическое название (2S,12Z,14E,16S,17S,18R,19R,20R,21S,22R,23S,24E)-21-(ацетилокси)-6,9,17,19-тетрагидрокси-23-метокси-2,4,12,16,18,20,22-гептаметил-1,11-диоксо-1,2-дигидро-2,7-(эпоксипентадека[1,11,13]триенимино)нафто[2,1-b]фуран-5-ол и (2S,12Z,14E,16S,17S,18R,19R,20R,21S,22R,23S,24E)-5,6,9,17,19-пентагидрокси-23-метокси-2,4,12,16,18,20,22-гептаметил-1,11-диоксо-1,2-дигидро-2,7-(эпоксипентадека[1,11,13]триеноимино)нафто[2,1-b]фуран-21-ила ацетат.

Используемые в настоящем описании термины «рифамицин натрия», «натриевая соль рифамицина», «натрия рифамицин», «рифамицин SV натрия», «натриевая соль рифамицина SV» и «натрия рифамицин SV» являются взаимозаменяемыми и относятся к натриевой соли рифамицина SV, имеющей CAS № 14897-39-3.

Выражение «600 мг рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли» в настоящем описании относится к количеству 600 мг рифамицина SV в виде сухого вещества (безводного) или к 600 мг фармацевтически приемлемой соли рифамицина SV в виде сухого вещества, включая, но не ограничиваясь ими, количество 600 мг натриевой соли рифамицина SV или количество фармацевтически приемлемой соли рифамицина SV, которое эквивалентно 600 мг рифамицина SV в виде сухого вещества (безводного). В одном аспекте 600 мг натриевой соли рифамицина SV в виде сухого вещества эквивалентно 582 мг рифамицина SV в виде сухого вещества. В одном аспекте 600 мг натриевой соли рифамицина SV эквивалентно 582 мг рифамицина SV и 18 мг ионов натрия.

Используемые в настоящем описании термины «предотвращать», «предотвращение» и «профилактика» относятся к снижению или ингибированию риска приобретения или развития данного состояния или к снижению или ингибированию рецидива или указанного состояния у объекта, который не болеет, но был или может находиться рядом с человеком с заболеванием или нарушением.

Используемые в настоящем описании термины «СИБР» и «синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке» впоследствии относятся к состояниям, известным специалисту в данной области техники как синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке, представляют собой нарушение нормальной микрофлоры ЖКТ. При СИБР концентрация бактериальных организмов в терминальной тощей кишке и подвздошной кишке увеличивается и нормальное распределение бактерий нарушается. При СИБР наблюдается повышенное количество и/или тип бактерий в тонкой кишке. Типичным является обнаружение >10⁵ КОЕ бактерий на мл проксимального аспирата тощей кишки, при котором в нормальных условиях концентрация бактерий в тонкой кишке не превышает 10².

Используемый в настоящем описании термин «тонкая кишка» относится к проксимальному отделу кишечника, который является областью желудочно-кишечного тракта между желудком и толстой кишкой, и в котором происходит большая часть конечного всасывания пищи. Тонкая кишка состоит из трех отдельных областей - двенадцатиперстной кишки, тощей кишки и подвздошной кишки.

Используемые в настоящем описании термины «лечить», «лечение» и «лечащий» относятся к терапевтическому лечению. Например, терапевтическое лечение включает ослабление или уменьшение интенсивности прогрессирования, степени тяжести и/или продолжительности состояний, опосредованных заболеванием или нарушением, или уменьшение интенсивности одного или более симптомов (в частности, одного или более явных симптомов) состояний, опосредованных заболеванием или нарушением, в результате введения одного или более методов лечения (например, одного или более терапевтических средств, таких как композиция изобретения). В определенных вариантах осуществления терапевтическое лечение включает уменьшение интенсивности, по меньшей мере, одного измеримого физического параметра состояния, опосредованного заболеванием или нарушением. В других вариантах осуществления терапевтическое лечение включает ингибирование прогрессирования состояния, опосредованного заболеванием или нарушением, или физически, например, посредством стабилизации явного симптома, физиологически, например, посредством стабилизации физического параметра, или одновременно. В других вариантах осуществления терапевтическое лечение включает ослабление или стабилизацию симптомов, опосредованных заболеванием или нарушением.

«C_max,0-6»: Максимальная концентрация в плазме, достигнутая за выбранный интервал (0-6 часов).

«C_max,0-24»: Максимальная концентрация в плазме, достигнутая за выбранный интервал (0-24 часа).

«t_max,0-6»: Время достижения C_max,0-6.

«t_max,0-24»: Время достижения C_max,0-24.

«λz»: Константа скорости терминальной элиминации, рассчитанная после первой дозы, если это возможно, логарифмической регрессией с использованием, по меньшей мере, трех точек.

«t_1/2»: Период полувыведения, рассчитанный после первой дозы, если это возможно, как ln2/λ_z.

«AUC_0-6»: Площадь под кривой концентрация/время в течение выбранного интервала (0-6 часов), рассчитанная методом трапеций.

«AUC_0-24»: Площадь под кривой концентрация/время в течение выбранного интервала (0-24 часа), рассчитанная методом трапеций.

«AUC_0-∞»: Площадь под кривой концентрация-время, экстраполированная на бесконечность, рассчитанная после первой дозы, если это возможно, как AUC_0-6+C_t/λ_z, где C_t представляет собой последнюю измеренную концентрацию лекарственного средства.

«Cl_t/F»: Общий клиренс, рассчитанный после первой дозы, если это возможно, как Доза/AUC_0-∞.

«Cl_r»: Почечный клиренс, рассчитанный после первой дозы как Ae0-6/AUC0-6.

«V_z/F»: Видимый конечный объем распределения, рассчитанный после первой дозы, если это возможно, как Доза/λ_z × AUC_0-∞.

«C_max,ss,12-18»: Максимальная концентрация в плазме за выбранный интервал (12-18 часов), достигнутая в равновесном состоянии.

«C_min,ss,12-18»: Минимальная концентрация в плазме за выбранный интервал (12-18 ч), достигнутая в равновесном состоянии.

«AUC_ss,12-18»: Площадь под кривой концентрация/время в течение выбранного интервала (12-18 часов) в равновесном состоянии, рассчитанная методом трапеций.

«AUC_ss,0-24»: Площадь под кривой концентрация/время в течение выбранного интервала (0-24 часа) в равновесном состоянии, рассчитанная методом трапеций.

«t_max,ss,12-18»: Время достижения C_max,ss,12-18.

«C_ave,12-18»: Средняя концентрация в плазме в выбранном интервале (12-18 часов), рассчитанная как AUC_ss,12-18/τ, где τ представляет собой интервал дозирования (6 часов).

«PTF%_12-18»: Колебания между максимальной и минимальной концентрациями в равновесном состоянии, рассчитанные в выбранном интервале (12-18 часов) как

«Ae_0-24»: Общее количество аналита, выделяемого с мочой в течение выбранного интервала (24 ч).

«%Ae_0-24»: Процентное содержание аналита, выделяемого с мочой, рассчитанное как (Ae_0-24/доза × 3) × 100.

EC₅₀: Полумаксимальная эффективная концентрация: относится к концентрации исследуемого соединения, которая вызывает ответную реакцию, равную половине между исходным уровнем и максимальной реакцией.

IC₅₀: Концентрация полумаксимального ингибирования: относится к концентрации исследуемого соединения, которая ингибирует ответную реакцию, равную половине между исходным уровнем и максимальной реакцией.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1: Показана средняя (± стандартное отклонение (СО)) концентрация рифамицина SV (нг/мл) в зависимости от времени в День 1 и День 7 во время лечения в рамках исследования здоровых добровольцев с помощью исследуемой покрытой таблетки 600 мг рифамицина SV в соответствии с изобретением, представленного в экспериментальном разделе. 1: концентрации рифамицина SV в зависимости от времени в день 1 (); 7: концентрации рифамицина SV в зависимости от времени в день 7 ().

Фиг. 2: Показана стимуляция рифамицином SV транскрипционной активности PXR. В данном исследовании активность рифамицина SV () сравнивается с рифаксимином () и рифампицином () (используется в качестве контроля). Данные были рассчитаны из 3 независимых экспериментов.

Фиг. 3: Показано ингибирование рифамицином SV активности NFkB (индуцированной ФНОα). В исследовании активность рифамицина SV () сравнивается с рифаксимином (), препаратом, получившим одобрение FDA для лечения СРК-Д. Данные были рассчитаны из 2 независимых экспериментов.

Фиг. 4A-4C: Показано ингибирование рифамицином SV (), рифаксимином () или рифампицином () транскрипционной активности NFkB, индуцированной PMA (4A), ФНОα (4B) или ЛПС (4C) в репортерной клеточной линии NFkB.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

В одном аспекте предоставлена пероральная фармацевтическая композиция в форме твердой лекарственной формы, содержащей приблизительно 600 мг рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, в котором пероральная фармацевтическая композиция составлена для модифицированного высвобождения. В одном аспекте 600 мг натриевой соли рифамицина SV в виде сухого вещества эквивалентно 582 мг рифамицина SV в виде сухого вещества.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором пероральная фармацевтическая композиция составлена для замедленного высвобождения.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором пероральная фармацевтическая композиция составлена для отсроченного высвобождения.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором пероральная фармацевтическая композиция составлена для отсроченного и замедленного высвобождения.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором пероральная фармацевтическая композиция составлена для высвобождения рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли по существу в тонкой кишке.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором пероральная фармацевтическая композиция составлена для высвобождения рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли по существу после прохождения твердой лекарственной формы в проток пилоруса в проксимальном отделе кишки.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, дополнительно содержащие одно или более из липофильного соединения, гидрофильного соединения и амфифильного соединения.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, дополнительно содержащие одно или более липофильных соединений.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, дополнительно содержащие одно или более гидрофильных соединений.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, дополнительно содержащие одно или более амфифильных соединений.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, дополнительно содержащие одно или более липофильных соединений и одно или более гидрофильных соединений.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, дополнительно содержащие одно или более липофильных соединений и одно или более амфифильных соединений.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, дополнительно содержащие одно или более гидрофильных соединений и одно или более амфифильных соединений.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, дополнительно содержащие кишечнорастворимое покрытие.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором рифамицин SV или его фармацевтически приемлемая соль высвобождается из твердой лекарственной формы, когда твердую лекарственную форму помещают в водную среду, имеющую рН в диапазоне от приблизительно рН 5 до приблизительно рН 7,5. В других аспектах предоставлены любые пероральные фармацевтические композиции, раскрытые в настоящем описании, в которых рифамицин SV или его фармацевтически приемлемая соль высвобождается из твердой лекарственной формы, когда твердую лекарственную форму помещают в водную среду, имеющую рН в диапазоне от приблизительно рН 5 до приблизительно рН 7, или от приблизительно рН 5 до приблизительно рН 6,5, или от приблизительно рН 5 до приблизительно рН 6.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором твердая лекарственная форма содержит ядро и кишечнорастворимое покрытие, покрывающее ядро. В одном аспекте ядро представляет собой матрицу, смесь, сжатую смесь или дисперсию ингредиентов, входящих в ядро. В одном аспекте покрытие наносится непосредственно на ядро. В одном варианте осуществления ядро также может содержать один или более из микрокристаллической целлюлозы, лактозы (такой как моногидрат лактозы), коллоидного диоксида кремния, повидона и/или коповидона и микрокристаллической целлюлозы.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором введение одной или более твердых лекарственных форм объекту проявляется в t_max,0-24 рифамицина SV в плазме объекта, приблизительно равном 9,50 часов.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором введение трех или более твердых лекарственных форм объекту показывает C_max,0-6 рифамицина SV в плазме объекта, равную приблизительно 2,19±1,94 нг/мл. В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором введение трех или более твердых лекарственных форм объекту показывает C_max,0-6 рифамицина SV в плазме объекта более чем приблизительно 2,19 нг/мл.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором введение трех или более твердых лекарственных форм объекту показывает C_max,0-24 рифамицина SV в плазме объекта приблизительно 5,79±4,24 нг/мл. В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором введение трех или более твердых лекарственных форм объекту показывает C_max,0-24 рифамицина SV в плазме объекта более чем приблизительно 5,79 нг/мл.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором введение трех или более твердых лекарственных форм объекту показывает AUC_0-6 рифамицина SV в плазме объекта приблизительно 3,26±2,85 (нг)(ч)/мл. В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором введение трех или более твердых лекарственных форм объекту показывает AUC_0-6 рифамицина SV в плазме объекта более чем приблизительно 3,26 (нг)(ч)/мл.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором введение трех или более твердых лекарственных форм объекту показывает AUC_0-24 рифамицина SV в плазме объекта приблизительно 43,67±20,15 (нг)(ч)/мл. В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором введение трех или более твердых лекарственных форм объекту показывает AUC_0-24 рифамицина SV в плазме объекта более чем приблизительно 43,67 (нг)(ч)/мл.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором введение пероральной фармацевтической композиции объекту показывает AUC и/или C_max рифамицина SV в плазме объекта, которое находится в пределах от приблизительно 80% до 125% значений, раскрытых в настоящем описании.

В одном аспекте предоставлены пероральные фармацевтические композиции, которые биоэквивалентны любым из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором они обеспечивают скорость элиминации в моче рифамицина SV у объекта, которому пероральная фармацевтическая композиция вводится, не более чем приблизительно 1% общего количества рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли, вводимой объекту.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором указанная фармацевтическая композиция высвобождает не более чем приблизительно 10% количества рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли, включая фармацевтическую композицию, когда фармацевтическая композиция помещена в устройство для определения скорости растворения II USP, соответствующее USP <711>, в течение 2 часов, в котором устройство для определения скорости растворения содержит 1000 мл водного раствора, содержащего 0,1 М хлористоводородную кислоту и 0,4% цетостеариловый эфир макрогола при pH 1 и температуре 37±0,5°C, и в котором водный раствор перемешивают со скоростью 50 об/мин. В других аспектах предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в которых фармацевтическая композиция высвобождает не более чем приблизительно 5%, не более чем приблизительно 2,5%, не более чем приблизительно 2% или не более чем приблизительно 1% количества рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли, включая фармацевтическую композицию, когда фармацевтическая композиция помещена в устройство для определения скорости растворения II USP, соответствующее USP <711>, в течение 2 часов, в которых устройство для определения скорости растворения содержит 1000 мл водного раствора, содержащего 0,1 М хлористоводородную кислоту и 0,4% цетостеариловый эфир макрогола при pH 1 и температуре 37±0,5°C, и в которых водный раствор перемешивают со скоростью 50 об/мин.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором фармацевтическая композиция высвобождает не более чем приблизительно 20% количества рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли, включая фармацевтическую композицию, когда фармацевтическая композиция помещена в устройство для определения скорости растворения II USP, соответствующее USP <711>, в течение 1 часа, в котором устройство для определения скорости растворения содержит 900 мл водного буфера при рН 6,4 и температуре 37±0,5°C, и в котором водный раствор перемешивают со скоростью 100 об/мин. В других аспектах предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в которых фармацевтическая композиция высвобождает не более чем приблизительно 15%, не более чем приблизительно 10%, не более чем приблизительно 5%, не более чем приблизительно 2,5%, не более приблизительно 2% или не более чем приблизительно 1% количества рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли, включая фармацевтическую композицию, когда фармацевтическая композиция помещена в устройство для определения скорости растворения II USP, соответствующее USP <711>, в течение 1 часа, в которых устройство для определения скорости растворения содержит 900 мл водного буфера при рН 6,4 и температуре 37±0,5°C, и в которых водный раствор перемешивают со скоростью 100 об/мин.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором фармацевтическая композиция высвобождает от приблизительно 20% до приблизительно 60% количества рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли, включая фармацевтическую композицию, когда фармацевтическая композиция помещена в устройство для определения скорости растворения II USP, соответствующее USP <711>, в течение 3 часов, в котором устройство для определения скорости растворения содержит 900 мл водного буфера при рН 6,4 и температуре 37±0,5°C, и в котором водный раствор перемешивают со скоростью 100 об/мин.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором фармацевтическая композиция высвобождает не менее чем приблизительно 50% количества рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли, включая фармацевтическую композицию, когда фармацевтическая композиция помещена в устройство для определения скорости растворения II USP, соответствующее USP <711>, в течение 6 часов, в котором устройство для определения скорости растворения содержит 900 мл водного буфера при рН 6,4 и температуре 37±0,5°C, и в котором водный раствор перемешивают со скоростью 100 об/мин. В других аспектах предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в которых фармацевтическая композиция высвобождает не менее чем приблизительно 60%, не менее чем приблизительно 70%, не менее чем приблизительно 75%, не менее чем приблизительно 80%, не менее приблизительно 85%, не менее чем приблизительно 90% или не менее чем приблизительно 95% количества рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли, включая фармацевтическую композицию, когда фармацевтическая композиция помещена в устройство для определения скорости растворения II USP, соответствующее USP <711>, в течение 6 часов, в которых устройство для определения скорости растворения содержит 900 мл водного буфера при рН 6,4 и температуре 37±0,5°C, и в которых водный раствор перемешивают со скоростью 100 об/мин.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором фармацевтическая композиция содержит не более чем приблизительно 2 масс.% рифамицина S. В других аспектах предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в которых композиция содержит не более чем приблизительно 1,5 масс.%, не более чем приблизительно 1,25 масс.%, не более чем приблизительно 1 масс.%, не более чем приблизительно 0,75 масс.%, не более чем приблизительно 0,5 масс.%, не более чем приблизительно 0,25 масс.%, не более чем приблизительно 0,2 масс.%, не более чем приблизительно 0,1 масс.% или не более чем приблизительно 0,05 масс.% рифамицина S.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором фармацевтическая композиция содержит не более чем приблизительно 1 масс.% рифамицина В. В других аспектах предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в которых фармацевтическая композиция содержит не более чем приблизительно 0,75 масс.%, не более чем приблизительно 0,5 масс.%, не более чем приблизительно 0,25 масс.%, не более чем приблизительно 0,2 масс.%, не более чем приблизительно 0,15 масс.% или не более чем приблизительно 0,1 масс.% рифамицина В.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором фармацевтическая композиция содержит не более чем 10000 частей на миллион этанола. В других аспектах предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в которых фармацевтическая композиция содержит не более чем 7500 частей на миллион, не более чем 7000 частей на миллион, не более чем 6000 частей на миллион, не более чем 5500 частей на миллион, не более чем 5000 частей на миллион или не более чем 4500 частей на миллион этанола.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором твердая лекарственная форма содержит менее чем приблизительно 2 масс.% рифамицина S после хранения твердой лекарственной формы при 25°С и относительной влажности 60% в течение 3 месяцев. В других аспектах предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в которых твердая лекарственная форма содержит менее чем приблизительно 1 масс.%, менее чем приблизительно 0,75 масс.%, менее чем приблизительно 0,5 масс.%, менее чем приблизительно 0,25 масс.% или менее чем приблизительно 0,1 масс.% рифамицина S после хранения твердой лекарственной формы при 25°С и относительной влажности 60% в течение 3 месяцев.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором твердая лекарственная форма содержит менее чем приблизительно 2 масс.% рифамицина S после хранения твердой лекарственной формы при 40°С и относительной влажности 75% в течение 1 месяца. В других аспектах предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в которых твердые лекарственные формы содержат менее чем приблизительно 1,75 масс.%, менее чем приблизительно 1,5 масс.%, менее чем приблизительно 1,25 масс.%, менее чем приблизительно 1 масс.%, менее чем приблизительно 0,75 масс.%, менее чем приблизительно 0,5 масс.%, менее чем приблизительно 0,25 масс.% или менее чем приблизительно 0,1 масс.% рифамицина S после хранения твердой лекарственной формы при 40°С и относительной влажности 75% в течение 1 месяца.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором твердая лекарственная форма содержит менее чем 1 масс.% рифамицина В после хранения твердой лекарственной формы при 40°С и относительной влажности 75% в течение 1 месяца. В других аспектах предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в которых твердые лекарственные формы содержат менее чем приблизительно 0,75 масс.%, менее чем приблизительно 0,5 масс.%, менее чем приблизительно 0,25 масс.% или менее чем приблизительно 0,1 масс.% рифамицина В после хранения твердой лекарственной формы при 40°С и относительной влажности 75% в течение 1 месяца.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором твердая лекарственная форма содержит менее чем 2 масс.% рифамицина S после хранения твердой лекарственной формы при 30°С и относительной влажности 65% в течение 1 месяца. В других аспектах предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в которых твердые лекарственные формы содержат менее чем приблизительно 1,75 масс.%, менее чем приблизительно 1,5 масс.%, менее чем приблизительно 1,25 масс.%, менее чем приблизительно 1 масс.%, менее чем приблизительно 0,75 масс.%, менее чем приблизительно 0,5 масс.%, менее чем приблизительно 0,25 масс.% или менее чем приблизительно 0,1 масс.% рифамицина S после хранения твердой лекарственной формы при 30°С и относительной влажности 65% в течение 1 месяца. Все вышеуказанные масс.% рифамицина S измеряют по отношению к количеству рифамицина SV (как указано в формуле изобретения), присутствующего в композиции.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором твердая лекарственная форма содержит менее чем 1 масс.% рифамицина В после хранения твердой лекарственной формы при 30°С и относительной влажности 65% в течение 1 месяца. В других аспектах предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в которых твердые лекарственные формы содержат менее чем приблизительно 0,75 масс.%, менее чем приблизительно 0,5 масс.%, менее чем приблизительно 0,25 масс.% или менее чем приблизительно 0,1 масс.% рифамицина В после хранения твердой лекарственной формы при 30°С и относительной влажности 65% в течение 1 месяца.

В вариантах осуществления, описанных выше, масс.% рифамицина S и рифамицина B выражены как количество рифамицина S и рифамицина B, соответственно, деленное на указанное заявленное количество рифамицина SV в композиции. Например, композиция, предназначенная для включения 600 мг натрия рифамицина SV, будет иметь указанное заявленное количество натрия рифамицина SV, равное 600 мг. Такое указанное заявленное количество натрия рифамицина SV, равное 600 мг, также может или альтернативно соответствует указанному заявленному количеству рифамицина SV 582 мг.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором твердая лекарственная форма содержится в упаковке, в котором упаковка содержит материалы для защиты твердой лекарственной формы от тепла и света. В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором упаковка содержит алюминий. В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором упаковка содержит алюминиевые блистерные упаковки.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором твердая лекарственная форма находится в форме таблетки. В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором таблетка содержит ядро таблетки и кишечнорастворимое покрытие, покрывающее указанное ядро таблетки. В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором кишечнорастворимое покрытие содержит один или более из полимера акриловой кислоты, сополимера акриловой кислоты, полимера метакриловой кислоты и сополимера метакриловой кислоты. В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором кишечнорастворимое покрытие наносят на ядро таблетки с использованием композиции для покрытия. В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором композиция для покрытия содержит один или более из органического растворителя и воды. В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором органический растворитель включает один или более из одного или более органических спиртов. В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором один или более органических спиртов выбраны из одного или более из этанола и полиэтиленгликоля. В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором композиция для покрытия по существу исключает воду. В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором композиция для покрытия по существу исключает этанол.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, для применения при профилактике возникновения/рецидива и/или лечении синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР).

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, для применения при профилактике возникновения/рецидива и/или лечении синдрома раздраженного кишечника (СРК).

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, для применения при профилактике возникновения/рецидива и/или лечении синдрома раздраженного кишечника с преобладанием диареи (СРК-Д).

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, для применения при профилактике возникновения/рецидива и/или лечении синдрома раздраженного кишечника с чередованием преобладания диареи и запора (СРК-С).

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, для применения при профилактике возникновения/рецидива и/или лечении холеры.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, для применения при профилактике возникновения/рецидива и/или лечении печеночной энцефалопатии. В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, для применения при снижении риска рецидива явной печеночной энцефалопатии (ПЭ) и/или снижении риска рецидива новой явной ПЭ.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, для применения при профилактике возникновения/рецидива и/или лечении цирроза печени.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, для применения при профилактике возникновения/рецидива и/или лечении паучита.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, для применения при профилактике возникновения/рецидива и/или лечении спонтанного бактериального перитонита.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, для применения при профилактике возникновения/рецидива и/или лечении НАЖБП.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, для применения при профилактике возникновения/рецидива и/или лечении НАЖП.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, для применения при профилактике возникновения/рецидива и/или лечении НАСГ.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором пероральную фармацевтическую композицию вводят объекту в суточной дозе приблизительно 600 мг, приблизительно 1200 мг или приблизительно 1800 мг фармацевтически приемлемой соли рифамицина SV. В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором пероральная фармацевтическая композиция содержит натриевую соль рифамицина SV и вводится объекту в суточной дозе, эквивалентной приблизительно 582 мг, приблизительно 1164 мг или приблизительно 1746 мг рифамицина SV.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором композицию вводят объекту один, два или три раза в день.

В одном аспекте предоставлен способ лечения и/или профилактики синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР) у объекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение объекту эффективного количества любой из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании.

В одном аспекте предоставлен способ лечения и/или профилактики синдрома раздраженного кишечника (СРК) у объекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение объекту эффективного количества любой из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании. В одном аспекте предоставлен способ лечения, в котором СРК имеет преобладание диареи (СРК-Д). В одном аспекте предоставлен способ лечения, в котором СРК имеет чередование преобладания диареи или запора (СРК-С).

В одном аспекте предоставлен способ лечения холеры у объекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение объекту эффективного количества любой из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании.

В одном аспекте предоставлен способ лечения и/или профилактики печеночной энцефалопатии у объекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение объекту эффективного количества любой из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании. В одном аспекте предоставлен способ снижения риска рецидива явной печеночной энцефалопатии (ПЭ) у объекта, нуждающегося в таком лечении, и/или снижении риска рецидива новой явной ПЭ у объекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение объекту эффективного количества любой из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании.

В одном аспекте предоставлен способ лечения и/или профилактики цирроза печени у объекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение объекту эффективного количества любой из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании.

В одном аспекте предоставлен способ лечения и/или профилактики паучита у объекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение объекту эффективного количества любой из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании.

В одном аспекте предоставлен способ лечения и/или профилактики спонтанного бактериального перитонита у объекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение объекту эффективного количества любой из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании.

В одном аспекте предоставлен способ лечения и/или профилактики НАЖБП у объекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение объекту эффективного количества любой из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании.

В одном аспекте предоставлен способ лечения и/или профилактики НАЖП у объекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение объекту эффективного количества любой из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании.

В одном аспекте предоставлен способ лечения и/или профилактики НАСГ у объекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение объекту эффективного количества любой из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании.

В одном аспекте предоставлен любой из способов лечения, раскрытых в настоящем описании, в котором пероральную фармацевтическую композицию вводят объекту в суточной дозе 600 мг, 1200 мг или 1800 мг фармацевтически приемлемой соли рифамицина SV. В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором пероральная фармацевтическая композиция содержит натриевую соль рифамицина SV и вводится объекту в суточной дозе, эквивалентной приблизительно 582 мг, приблизительно 1164 мг или приблизительно 1746 мг рифамицина SV.

В одном аспекте предоставлен любой из способов лечения, раскрытых в настоящем описании, в котором пероральную фармацевтическую композицию вводят объекту один, два, три раза или несколько раз в день.

В одном аспекте предоставлен любой из способов лечения, раскрытых в настоящем описании, включающий введение объекту любой из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором пероральную фармацевтическую композицию вводят объекту три раза в день в течение 1 или более дней. В других аспектах предоставлены любые из способов лечения, раскрытых в настоящем описании, включающие введение объекту любой из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором пероральную фармацевтическую композицию вводят объекту три раза в день в течение 1 или более, или 2 или более, или 3 или более, или 4 или более, или 5 или более, или 6 или более, или 7 или более, или 8 или более, или 9 или более, или 10 или более, или 11 или более, или 12 или более, или 13 или более, или 14 или более, или 15 или более, или 16 или более, или 17 или более, или 18 или более, или 19 или более, или 20 или более, или 21 или более, или 22 или более, или 23 или более, или 24 или более, или 25 или более, или 26 или более, или 27 или более, или 28 или более, или 29 или более, или 30 или более дней.

В одном аспекте предоставлен любой из способов лечения, раскрытых в настоящем описании, включающий введение объекту любой из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором пероральную фармацевтическую композицию вводят объекту три раза в день в течение 1 дня. В других аспектах предоставлены любые из способов лечения, раскрытых в настоящем описании, включающие введение объекту любой из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором пероральную фармацевтическую композицию вводят объекту три раза в день в течение 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 дней.

В одном аспекте предоставлен способ лечения объекта, имеющего СРК-Д, включающий введение объекту эффективного количества любой из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором после введения пероральной фармацевтической композиции объекту наблюдается улучшение по Бристольской шкале формы кала. В других аспектах после введения эффективного количества любой из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, объект испытывает на 20% или более, 25% или более, 30% или более, 40% или более, 45% или более, или 50% или более, 55% или более, 60% или более, 65% или более, 70% или более, 75% или более, 80% или более, 85% или более, 90% или более, или 95% или более уменьшение количества дней в неделю, в течение которых у объекта наблюдается стул типа 6 или 7 по Бристольской шкале формы кала.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором рифамицин SV или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой рифамицин натрия.

В одном аспекте предоставлено любое из применений или способов, раскрытых в настоящем описании, в котором рифамицин SV или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой рифамицин натрия.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, содержащие рифамицин SV или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно натриевую соль, которые составлены для получения профиля замедленного высвобождения рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, содержащие рифамицин SV или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно натриевую соль, которые высвобождают рифамицин SV или его фармацевтически приемлемую соль в тонкой кишке (двенадцатиперстной кишке, тощей кишке и подвздошной кишке).

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, содержащие рифамицин SV или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно натриевую соль, которые начинают высвобождение рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли в тонкой кишке (двенадцатиперстной кишке, тощей кишки и подвздошной кишки) и могут продолжать в толстой кишке.

В одном варианте осуществления рифамицин SV или его фармацевтически приемлемая соль высвобождается из композиции настоящего изобретения, начиная с растворения и/или разрушения кишечнорастворимого покрытия в начале проксимального отдела кишечника, а именно тонкой кишки. В одном варианте осуществления настоящего изобретения рифамицин SV или его фармацевтически приемлемая соль высвобождается из композиции настоящего изобретения только после прохождения пилоруса в проксимальном отделе кишечника, а именно в тонкой кишке, начиная с растворения и/или разрушения кишечнорастворимого покрытия. В одном варианте осуществления настоящего изобретения рифамицин SV или его фармацевтически приемлемая соль высвобождается из композиции настоящего изобретения, когда композицию подвергают воздействию среды от приблизительно рН 5 до приблизительно рН 7,5, предпочтительно от приблизительно рН 5,5 до приблизительно рН 7,0, более предпочтительно от приблизительно рН 6,0 до приблизительно рН 6,5. В предпочтительном варианте осуществления рифамицин SV или его фармацевтически приемлемая соль высвобождается из композиции настоящего изобретения, когда композицию подвергают воздействию среды приблизительно pH 6,4. В одном варианте осуществления настоящего изобретения рифамицин SV или его фармацевтически приемлемая соль высвобождается из композиции настоящего изобретения в количестве более чем 80% в течение периода от приблизительно 3 до приблизительно 12 часов, предпочтительно в течение периода времени от 4 до 11 часов, более предпочтительно в течение периода времени от приблизительно 5 часов до приблизительно 10 часов, наиболее предпочтительно от приблизительно 5 часов до приблизительно 9 часов. В предпочтительном варианте осуществления рифамицин SV или его фармацевтически приемлемая соль высвобождается из композиции настоящего изобретения в количестве более чем 80% в течение периода приблизительно 6 часов. В одном варианте осуществления настоящего изобретения рифамицин SV или его фармацевтически приемлемая соль высвобождается из композиции настоящего изобретения в количестве более чем 80% в течение периода от приблизительно 3 до приблизительно 12 часов при воздействии среды от приблизительно pH 5 до приблизительно pH 7,5.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в котором рифамицин SV или его фармацевтически приемлемая соль высвобождается из композиции настоящего изобретения, начиная с тонкой кишки и необязательно продолжая в толстой кишке.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, содержащие рифамицин SV или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно натриевую соль, которые начинают высвобождение рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли только после прохождения пилоруса в проксимальном отделе кишечника после растворения и/или разрушения кишечнорастворимого покрытия.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, содержащие рифамицин SV или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно натриевую соль, в котором рифамицин SV или его фармацевтически приемлемая соль высвобождается, когда композицию подвергают воздействию среды от приблизительно pH 5 до приблизительно pH 7,5, предпочтительно от приблизительно pH 5,5 до приблизительно pH 7,0, более предпочтительно от приблизительно pH 6,0 до приблизительно pH 6,5.

В одном аспекте предоставлены любые из пероральных фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, в которых высвобождение рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли из композиции начинается, когда композицию подвергают воздействию среды приблизительно pH 5,5. В другом варианте осуществления фармацевтические композиции, в которых высвобождение рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли начинается, когда композицию подвергают воздействию среды приблизительно pH 6,0. В другом варианте осуществления фармацевтические композиции, раскрытые в настоящем описании, начинают высвобождение рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли, когда композицию подвергают воздействию среды приблизительно pH 6,4.

Настоящее изобретение относится к пероральным фармацевтическим композициям, содержащим рифамицин SV или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно натриевую соль, которые начинают высвобождение рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли через приблизительно 3 часа после введения композиции и могут продолжать до 12 часов. Предпочтительно, высвобождение начинается через приблизительно 3 часа и продолжается до 9 часов.

Подходящие соли рифамицина SV в соответствии с изобретением могут быть выбраны между натрием или калием, предпочтительно натриевой солью.

Пероральные фармацевтические композиции изобретения являются пригодными для профилактики и/или лечения холеры, и/или СИБР, и/или СРК. В частности, пероральные фармацевтические композиции изобретения являются пригодными для профилактики и/или лечения СРК-З, СРК-Д, СРК-С и/или СРК-Н; предпочтительно композиции изобретения являются пригодными для профилактики и/или лечения СРК-Д.

Пероральные фармацевтические композиции изобретения также являются пригодными для профилактики и/или лечения заболеваний или нарушений, таких как печеночная энцефалопатия, цирроз печени, паучит, спонтанный бактериальный перитонит, НАЖБП, НАЖП и/или НАСГ.

В одном варианте осуществления пероральные фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат рифамицин SV или его фармацевтически приемлемую соль, по меньшей мере, одно липофильное соединение, по меньшей мере, одно гидрофильное соединение, необязательно, по меньшей мере, одно амфифильное соединение и необязательно кишечнорастворимое покрытие.

Дозировка рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли, то есть рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли в пероральных фармацевтических композициях изобретения может составлять от приблизительно 400 мг/единица дозы до приблизительно 2400 мг/единица дозы, от приблизительно 400 мг/единица дозы до приблизительно 2000 мг/единица дозы, от приблизительно 400 мг/единица дозы до приблизительно 1500 мг/единица дозы, от приблизительно 400 мг/единица дозы до приблизительно 1000 мг/единица дозы, от приблизительно 400 мг/единица дозы до приблизительно 800 мг/единица дозы, от приблизительно 500 мг/единица дозы до приблизительно 700 мг/единица дозы или от приблизительно 550 мг/единица дозы до приблизительно 650 мг/единица дозы, предпочтительно приблизительно 600 мг рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли в безводной форме (высушенной). Более предпочтительно, дозировка рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли в пероральной фармацевтической композиции изобретения составляет приблизительно 600 мг/единица дозы натриевой соли рифамицина SV в безводной форме (высушенной). Все вышеперечисленные дозировки должны быть в безводной форме (в сухом виде).

В одном аспекте, когда пероральная фармацевтическая композиция содержит натриевую соль рифамицина SV (в виде сухого вещества), эквивалентное количество рифамицина SV (в виде сухого вещества) в фармацевтической композиции составляет от приблизительно 388 мг/единица дозы до приблизительно 2328 мг/единица дозы, от приблизительно 388 мг/единица дозы до приблизительно 1940 мг/единица дозы, от приблизительно 388 мг/единица дозы до приблизительно 1455 мг/единица дозы, от приблизительно 388 мг/единица дозы до приблизительно 960 мг/единица дозы, от приблизительно 388 мг/единица дозы до приблизительно 776 мг/единица дозы, от приблизительно 485 мг/единица дозы до приблизительно 679 мг/единица дозы или от приблизительно 533,5 мг/единица дозы до приблизительно 630,5 мг/единица дозы, предпочтительно приблизительно 582 мг рифамицина SV в безводной форме (высушенной). Более предпочтительно, дозировка рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли в пероральной фармацевтической композиции изобретения составляет приблизительно 600 мг/единица дозы натриевой соли рифамицина SV в безводной форме (высушенной), что эквивалентно 582 мг/единица дозы рифамицина SV в безводной форме (высушенной). Все вышеперечисленные дозировки должны быть в безводной форме (в сухом виде).

В одном варианте осуществления фармацевтические композиции изобретения вводят в суточной дозе в диапазоне от приблизительно 600 мг до приблизительно 2400 мг, от приблизительно 600 мг до приблизительно 1800 мг, от приблизительно 600 мг до приблизительно 1200 мг, от приблизительно 800 мг до приблизительно 2400 мг, от приблизительно 1200 мг до приблизительно 2400 мг или от приблизительно 1200 мг до приблизительно 1800 мг в безводной форме (высушенной). В одном варианте осуществления фармацевтические композиции изобретения вводят в суточной дозе приблизительно 600 мг, или приблизительно 1200 мг, или приблизительно 1800 мг в безводной форме (высушенной).

В одном варианте осуществления, когда пероральная фармацевтическая композиция содержит натриевую соль рифамицина SV, эквивалентное количество рифамицина SV в виде сухого вещества в фармацевтической композиции вводят в суточной дозе в диапазоне от приблизительно 582 мг до приблизительно 2328 мг, от приблизительно 582 мг до приблизительно 1746 мг, от приблизительно 582 мг до приблизительно 1146 мг, от приблизительно 776 мг до приблизительно 2328 мг, от приблизительно 1164 мг до приблизительно 2328 мг или от приблизительно 1164 мг до приблизительно 1746 мг в безводной форме (высушенной). В одном варианте осуществления эквивалентное количество рифамицина SV в виде сухого вещества в фармацевтических композициях изобретения, таких фармацевтических композициях вводят в суточной дозе приблизительно 582 мг, или приблизительно 1164 мг, или приблизительно 1746 мг в безводной форме (высушенной).

Предпочтительная дозировка рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли, то есть рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли в пероральных фармацевтических композициях изобретения составляет приблизительно 600 мг/единица дозы в безводной форме (высушенной) или эквивалент 582 мг/единица дозы рифамицина SV в безводной форме (высушенной), когда дозировка составляет 600 мг/единица дозы натриевой соли рифамицина SV в безводной форме (высушенной). Известно, что содержание воды обычно составляет приблизительно 12-17% для рифамицина SV или его солей. Поэтому в соответствии с настоящим изобретением авторы изобретения ссылаются на рифамицин SV или его фармацевтически приемлемые соли в безводной форме (высушенной). Чтобы получить одну из дозировок рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли в безводной форме, указанной выше, взвешиваемое вещество должно быть скорректировано по содержанию воды.

В соответствии с вариантом осуществления изобретения массовое соотношение указанного, по меньшей мере, одного липофильного соединения и указанного, по меньшей мере, одного гидрофильного соединения составляет от приблизительно 1:30 до приблизительно 1:90, предпочтительно приблизительно 1:66 или приблизительно 1:67.

В соответствии с вариантом осуществления изобретения массовое соотношение указанного, по меньшей мере, одного липофильного соединения и указанного, по меньшей мере, одного необязательного амфифильного соединения составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 6:1, предпочтительно приблизительно 3:1.

В соответствии с вариантом осуществления изобретения массовое соотношение указанного, по меньшей мере, одного необязательного амфифильного соединения и указанного, по меньшей мере, одного гидрофильного соединения составляет от приблизительно 1:10 до приблизительно 1:30, предпочтительно приблизительно 1:20.

В соответствии с вариантом осуществления изобретения массовое соотношение рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно натриевой соли, и указанного, по меньшей мере, одного липофильного соединения составляет от приблизительно 10:1 до приблизительно 30:1, предпочтительно приблизительно 20:1.

В соответствии с вариантом осуществления изобретения массовое соотношение рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно натриевой соли, и указанного, по меньшей мере, одного гидрофильного соединения составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 6:1, предпочтительно приблизительно 3:1.

В соответствии с вариантом осуществления изобретения массовое соотношение рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно натриевой соли, и указанного, по меньшей мере, одного необязательного амфифильного соединения составляет от приблизительно 30:1 до приблизительно 90:1, предпочтительно приблизительно 60:1.

В соответствии с вариантом осуществления изобретения, по меньшей мере, одно липофильное соединение может быть выбрано из ненасыщенных или гидрогенизированных спиртов (таких как цетиловый спирт, стеариновый спирт, миристиловый спирт, лауриловый спирт или олеиловый спирт) или их жирных кислот, солей, сложных эфиров (таких как пальмитиновая, стеариновая, миристиновая, лауриновая, лауриловая или олеиновая кислота); моно-, ди- или триглицеридов жирных кислот или их полиэтоксилированных производных, таких как стеарин; восков, таких как пчелиный воск или карнаубский воск; церамидов; производных холестерина или их смесей. Стеариновая кислота или одна из ее солей (такая как, например, стеарат магния) является предпочтительным, по меньшей мере, одним липофильным соединением. В другом варианте осуществления липофильное соединение представляет собой сложный эфир гидрогенизированного жирного спирта. В одном варианте осуществления липофильное соединение представляет собой стеарилфумарат натрия. Необязательно, по меньшей мере, одно липофильное соединение имеет температуру плавления ниже чем приблизительно 250°С, предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 200°С.

В соответствии с другим вариантом осуществления, по меньшей мере, одно гидрофильное соединение представлено в основном сшитыми или линейными полимерными или сополимерными веществами, которые известны как гидрогели, то есть веществами, которые при переходе из сухого состояния в гидратированное, проходят так называемую «молекулярную релаксацию», а именно значительное увеличение массы и веса после координации большого количества молекул воды полярными группами, присутствующими в их полимерных цепях. В частности, по меньшей мере, один гидрофильный агент может быть выбран из производных целлюлозы и их сложных эфиров и/или солей, таких как гидроксиалкилцеллюлозы (например, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза натрия), алкилцеллюлозы, карбоксиалкилцеллюлозы (такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия); поливиниловых спиртов; карбоксивиниловых производных; полисахаридов, таких как декстрины, пектины, крахмалы и их производные; натуральных или синтетических камедей; альгиновой кислоты; полиспиртов, таких как ксилит, мальтит или маннит. Маннит или карбоксиметилцеллюлоза натрия являются предпочтительным, по меньшей мере, одним гидрофильным соединением; более предпочтительно, они оба содержатся в пероральной фармацевтической композиции настоящего изобретения. Например, по меньшей мере, одно гидрофильное соединение может включать крахмал или натрия крахмала гликолят. В одном варианте осуществления, по меньшей мере, одно гидрофильное соединение содержит крахмал. В одном варианте осуществления, по меньшей мере, одно гидрофильное соединение содержит натрия крахмала гликолят.

В соответствии с вариантом осуществления композиции изобретения дополнительно содержат, по меньшей мере, одно гигроскопическое вещество. Присутствие, по меньшей мере, одного гигроскопического вещества позволяет контролировать и/или корректировать уровень влажности в самой композиции, чтобы гарантировать, что рифамицин SV или его фармацевтически приемлемая соль не будет повреждена после хранения и/или воздействия влаги. По меньшей мере, одно гигроскопическое вещество может быть выбрано из маннита, сорбита, лактозы, мальтодекстринов или их смеси. Предпочтительно, по меньшей мере, одно гигроскопическое вещество представляет собой маннит.

Как упоминалось выше, рифамицин SV или его соли имеют содержание воды приблизительно 12-17%, и поэтому существует дополнительная потребность в поддержании или улучшении стабильности данного рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли в самой композиции при взаимодействии с другими вспомогательными веществами с меньшим содержанием координированной воды.

Контроль содержания воды в композиции, кроме того, чтобы способствовать поддержанию или улучшению профиля стабильности рифамицина SV или его солей в композиции, также обеспечивает более подходящие характеристики прессования в случае таблетки, создавая приемлемый профиль устойчивости к механическому напряжению промышленного метода прессования.

По меньшей мере, одно амфифильное соединение, которое может быть необязательно использовано в соответствии с изобретением, включает полярные липиды типа I или II (лецитин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин), церамиды, гликолевые алкиловые эфиры, такие как монометиловый эфир диэтиленгликоля (Транскутол®), природные или синтетические камеди. Лецитин представляет собой предпочтительное, по меньшей мере, одно амфифильное соединение в композиции.

Пероральная фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может также содержать, по меньшей мере, один физиологически приемлемый эксципиент, например, биоадгезивные эксципиенты, такие как хитозаны, полиакриламиды, природные или синтетические камеди, полимеры и сополимеры акриловой кислоты.

В любом случае следует отметить, что в различных средах вышеуказанные соединения и/или эксципиенты могут иметь различные свойства.

Пероральная фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть изготовлена в соответствии с более общим способом изготовления таблеток или способами, описанными в WO 0076478, которые включены в настоящее описание посредством ссылки.

В соответствии с вариантом осуществления пероральные фармацевтические композиции изобретения могут быть покрыты кишечнорастворимым покрытием (пленкой), которое может содержать полиметакрилаты, полимеры или сополимеры акриловой и/или метакриловой кислот или производные целлюлозы, такие как ацетофталат целлюлозы. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления кишечнорастворимое покрытие содержит полиметакрилаты, включая, но не ограничиваясь ими, соединения, известные коммерчески как Eudragit S100 (сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2), Eudragit L100 (сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1) и/или Eudragit L30 D55 (сополимер метилакриловой кислоты и этилакрилата 1:1). В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления кишечнорастворимое покрытие содержит сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1 (Eudragit L100). В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления кишечнорастворимое покрытие содержит сополимер метилакриловой кислоты и этилакрилата 1:1 (Eudragit L30 D55). В одном варианте осуществления кишечнорастворимое покрытие (пленка) может дополнительно содержать одно или более из талька, триэтилцитрата, диоксида титана и одного или более соединений, придающих цвет пероральной фармацевтической композиции.

В соответствии с вариантом осуществления растворитель, используемый для солюбилизации кишечнорастворимого покрытия, может быть органическим, водным и/или их смесью. Органические растворители могут быть выбраны из этанола, изопропанола, ацетона или их смеси. Предпочтительно, органический растворитель представляет собой этанол.

Было неожиданно обнаружено, что водный растворитель, используемый для получения кишечнорастворимого покрытия изобретения, может обеспечить улучшенную стабильность рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтических композициях, уменьшая образование примесей рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли сам по себе. Было очень удивительно обнаружено, учитывая известную чувствительность рифамицина SV или его соли к присутствию воды, и было неожиданным, что стабилизация такого рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли была получена в композиции настоящего изобретения. В одном варианте осуществления водное кишечнорастворимое покрытие обеспечивает содержание менее чем приблизительно 2,0 масс.% общего количества примесей через 24 месяца при 25°С и относительной влажности 60%. В другом варианте осуществления водное кишечнорастворимое покрытие обеспечивает содержание менее чем приблизительно 1,5 масс.% общего количества примесей через 24 месяца при 25°С/60% ОВ.

В одном варианте осуществления водное кишечнорастворимое покрытие обеспечивает содержание менее чем приблизительно 3,0 масс.% общего количества примесей через 36 месяцев при 25°С и относительной влажности 60%. В другом варианте осуществления водное кишечнорастворимое покрытие обеспечивает содержание менее чем приблизительно 2,5 масс.% общего количества примесей через 36 месяцев при 25°С и относительной влажности 60%. В другом варианте осуществления водное кишечнорастворимое покрытие обеспечивает содержание менее чем приблизительно 2,0 масс.% общего количества примесей через 36 месяцев при 25°С и относительной влажности 60%. Вышеуказанные масс.% общего количества примесей подсчитаны относительно количества рифамицина SV (как указано в формуле изобретения).

Кишечнорастворимое покрытие фармацевтических композиций изобретения может модулировать начало высвобождения рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли из фармацевтических композиций изобретения, как раскрыто выше.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления кишечнорастворимое покрытие может также необязательно содержать, по меньшей мере, один пластификатор, по меньшей мере, один краситель или их смесь.

Пероральная фармацевтическая композиция изобретения может быть выбрана из таблеток, капсул, гранул и/или микрогранул, предпочтительно таблеток.

В соответствии с вариантом осуществления изобретения пероральная фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, содержащую ядро и кишечнорастворимое покрытие. В другом варианте осуществления пероральная фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, состоящую по существу из ядра и кишечнорастворимого покрытия. В другом варианте осуществления пероральная фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, состоящую из ядра и кишечнорастворимого покрытия. В одном варианте осуществления покрытие покрывает ядро. В другом варианте осуществления покрытие наносят непосредственно на или полностью на ядро.

В одном варианте осуществления ядро представляет собой матрицу, содержащую ингредиенты, обнаруженные в ядре, как описано в настоящей заявке. В другом варианте осуществления ядро представляет собой смесь, содержащую ингредиенты, обнаруженные в ядре, как описано в настоящей заявке. В одном варианте осуществления ядро представляет собой прессованную смесь, содержащую ингредиенты, обнаруженные в ядре, как описано в настоящей заявке. В одном варианте осуществления ядро представляет собой дисперсию, содержащую ингредиенты, обнаруженные в ядре, как описано в настоящей заявке.

В одном варианте осуществления ядро представляет собой матрицу, состоящую из ингредиентов, где ингредиенты содержат ингредиенты, описанные в настоящей заявке. В другом варианте осуществления ядро представляет собой смесь, состоящую из ингредиентов, где ингредиенты содержат ингредиенты, описанные в настоящей заявке. В одном варианте осуществления ядро представляет собой прессованную смесь, состоящую из ингредиентов, где ингредиенты содержат ингредиенты, описанные в настоящей заявке. В одном варианте осуществления ядро представляет собой дисперсию, состоящую из ингредиентов, где ингредиенты содержат ингредиенты, описанные в настоящей заявке.

В соответствии с одним вариантом осуществления ядро может содержать натрия рифамицин SV, аскорбиновую кислоту, лецитин, стеариновую кислоту, натрий карбоксиметилцеллюлозу, маннит, коллоидный безводный диоксид кремния и стеарат магния; кишечнорастворимое покрытие может содержать поли(метакриловая кислота-этилакрилат 1:1 - Eudragit L30 D55) или поли(метакриловая кислота-метилметакрилат 1:1 - Eudragit L100), один или более красителей (таких как диоксид титана и оксид железа), тальк, триэтилцитрат и необязательно ПЭГ6000. Кишечнорастворимое покрытие может быть получено в водных или спиртовых (органических) растворах.

Поэтому одним из преимуществ пероральной фармацевтической композиции изобретения является ее определенная сайт-специфичность по отношению к тонкой кишке. Благодаря определенной композиции настоящего изобретения рифамицин SV или его фармацевтически приемлемая соль фактически высвобождается из композиции, начиная с растворения и/или разрушения кишечнорастворимого покрытия в начале проксимального отдела кишечника, максимизируя терапевтический эффект рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли в той части, на которую воздействует СИБР, и/или СРК, и/или холера.

Другое преимущество пероральной фармацевтической композиции изобретения заключается в возможности получения улучшенной стабилизации рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте осуществления пероральные фармацевтические композиции настоящего изобретения имеют скорость растворения ниже чем приблизительно 10% в течение приблизительно 2 часов при измерении при рН 1.

В одном варианте осуществления пероральные фармацевтические композиции настоящего изобретения имеют скорость растворения ниже чем приблизительно 20% в течение приблизительно 1 часа при измерении при приблизительно рН 6,4.

В одном варианте осуществления пероральные фармацевтические композиции настоящего изобретения имеют скорость растворения от приблизительно 20% до приблизительно 60% в течение приблизительно 3 часов при измерении при приблизительно рН 6,4.

В одном варианте осуществления пероральные фармацевтические композиции настоящего изобретения имеют скорость растворения, большую или равную приблизительно 80% рифамицина SV в течение приблизительно 6 часов при измерении при приблизительно рН 6,4.

В соответствии с изобретением растворимость измеряют с помощью устройства для определения скорости растворения типа II USP, оборудованного лопаткой, при 100 об/мин при 37°±2°С.

В одном варианте осуществления пероральные фармацевтические композиции настоящего изобретения имеют скорость растворения ниже чем приблизительно 20% в течение приблизительно 1 часа от приблизительно 20% до приблизительно 60% в течение приблизительно 3 часов и равную или более чем приблизительно 80% в течение приблизительно 6 часов при измерении при приблизительно рН 6,4 с помощью устройства для определения скорости растворения типа II USP, оборудованного лопаткой, при 100 об/мин при 37°±2°С.

В некоторых вариантах осуществления рифамицин SV или его фармацевтически приемлемая соль, таким образом, высвобождается исключительно в тонкой кишке, обеспечивая полное высвобождение рифамицина SV или его соли, предпочтительно натриевой соли, где это необходимо для максимизации лечения и эффективности.

В некоторых других вариантах осуществления рифамицин SV или его фармацевтически приемлемая соль высвобождается, начиная с тонкой кишки и продолжая в толстой кишке.

Пероральные фармацевтические композиции изобретения являются наиболее пригодными для профилактики и/или лечения СИБР и/или СРК, поскольку они подавляют избыточный рост бактерий до нормального уровня роста.

Пероральные фармацевтические композиции изобретения являются наиболее пригодными для профилактики и/или лечения холеры.

Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой способ профилактики и/или лечения СИБР, СРК и/или холеры, включающий введение пероральной фармацевтической композиции настоящего изобретения, как описано выше, объекту, нуждающемуся в таком лечении, предпочтительно человеку.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой способ профилактики и/или лечения СРК-З, СРК-Д, СРК-С и/или СРК-Н; предпочтительно лечения СРК-Д, включающий введение пероральной фармацевтической композиции настоящего изобретения объекту, нуждающемуся в таком лечении, предпочтительно человеку.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой способ лечения холеры, включающий введение пероральной фармацевтической композиции настоящего изобретения объекту, нуждающемуся в таком лечении, предпочтительно человеку.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой способ лечения и/или профилактики печеночной энцефалопатии, цирроза печени, паучита и/или спонтанного бактериального перитонита, включающий введение пероральной фармацевтической композиции настоящего изобретению объекту, нуждающемуся в таком лечении, предпочтительно человеку.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой способ лечения и/или профилактики НАЖБП, НАЖП и/или НАСГ, включающий введение пероральной фармацевтической композиции настоящего изобретению объекту, нуждающемуся в таком лечении, предпочтительно человеку.

Пероральные фармацевтические композиции изобретения предпочтительно содержат приблизительно 600 мг/единица дозы рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли в безводной форме (то есть рифамицин SV или его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно натриевая соль рифамицина SV). Когда пероральные фармацевтические композиции изобретения содержат 600 мг/единица дозы натриевой соли рифамицина SV в безводной форме, эквивалентное количество рифамицина SV в безводной форме составляет 582 мг/единица дозы.

В одном варианте осуществления композиции предпочтительно вводят в соответствии с режимом дозирования по три таблетки в день (то есть t.i.d., три раза в день или все вместе один раз в день), чтобы достичь оптимальной суточной дозы приблизительно 1800 мг/день. Указанный t.i.d. суточный режим дозирования предпочтительно длится 14 дней, но может продлиться в течение нескольких месяцев.

В другом варианте осуществления пероральную фармацевтическую композицию изобретения предпочтительно вводят в соответствии с режимом дозирования по две таблетки в день (то есть b.i.d., два раза в день или все вместе один раз в день), чтобы достичь оптимальной суточной дозы приблизительно 1200 мг/день. Указанный b.i.d. суточный режим дозирования предпочтительно длится в течение периода 1-4 недель, предпочтительно в течение 14 дней, но может продлиться в течение нескольких месяцев.

В следующем экспериментальном разделе подробно описывается изобретение, ни коим образом не ограничивая его содержание.

ПРИМЕРЫ

Пример 1 : Были изготовлены 600 мг рифамицина натрия таблетки с покрытием с замедленным высвобождением, имеющие качественно-количественную композицию, раскрытую в Таблице 1.

Покрытые органической пленкой (кишечнорастворимое покрытие)

Таблица 1

Ингредиенты Единица Количество в таблетке Композиция ядра Натрия рифамицин SV⁽¹⁾ мг 600⁽¹⁾ Аскорбиновая кислота мг 30,0 Лецитин мг 10,0 Стеариновая кислота мг 30,0 Натрия карбоксиметилцеллюлоза (Na КМЦ) мг 200,0 Маннит мг 215,0⁽²⁾ Коллоидный безводный диоксид кремния мг 20,0 Стеарат магния мг 25,0 Композиция покрытия Сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:1) (Eudragit® L100) мг 41,0 Диоксид титана мг 11,0 Оксид железа красный мг 0,6 Тальк мг 18,2 Триэтилцитрат мг 8,2 Полиэтиленгликоль 6000 мг 1,0 Этанол³ -- -- Очищенная вода³ -- --

⁽¹⁾ в виде безводного вещества (высушенного), эквивалентного приблизительно 702 мг натриевой соли рифамицина SV в гидратированной форме, учитывая среднее содержание воды приблизительно 14,5%.

⁽²⁾ количество маннита корректируется для компенсации коррекции количества натрия рифамицина SV на основе содержания воды.

⁽³⁾ очищенная вода и этанол по существу удаляются в процессе изготовления.

Рифамицин SV (натриевую соль), аскорбиновую кислоту, лецитин, стеариновую кислоту и часть стеарата магния смешивали в подходящем контейнере до получения однородной дисперсии. Затем добавляли маннит, натрия карбоксиметилцеллюлозу и диоксид кремния и смесь снова перемешивали; добавление стеарата магния завершали и порошок прессовали в роторной таблеточной машине для получения ядер таблеток. Последние затем покрывали в устройстве для нанесения покрытия Eudragit L100, триэтилцитратом, тальком, диоксидом титана и красным диоксидом железа (III) с использованием этанола в качестве растворителя для нанесения кишечнорастворимого слоя покрытия. Затем таблетки полировали, добавляя небольшое количество полиэтиленгликоля 6000 в водный раствор.

Приготовленные таблетки оценивали в испытании на растворимость при pH 1 в условиях, приведенных в Таблице 2:

Таблица 2

Инструментарий Устройство для определения скорости растворения II USP, соответствующее USP <711>; спектрофотометр УФ и видимой областей спектра, подключенный к ПК для регистрации данных Скорость мешалки 50 об/мин Среда HCl 0,1M+0,4% цетостеариловый эфир макрогола Объем 1000 мл Средняя температура 37±0,5°C Период испытаний 2 часа Длина волны 299 нм Ячейка из кварцевого стекла 0,1 см

Испытание на растворимость проводили путем переноса 1000 мл среды растворения с pH 1 в испытательный сосуд и нагревания раствора до 37°C±0,5°C. Одна таблетка композиции была добавлена в испытательный сосуд. Через 2 часа среду растворения каждого сосуда отбирали, фильтровали и анализировали в сравнении с холостым образцом, содержащим среду растворения, с использованием спектрофотометра УФ и видимой областей спектра.

В конце периода растворения (2 часа) среда растворения каждого сосуда будет отобрана, отфильтрована и проанализирована в сравнении с холостым образцом с использованием спектрофотометра УФ и видимой областей спектра. Количество натрия рифамицина SV, высвобождаемое из таблетки в испытательном сосуде, рассчитывали с использованием формулы:

где:

A_c=Абсорбция раствора образца;

R_f=Фактор отклика калибровочной кривой (концентрация мг/мл в сравнении с абсорбцией стандартных растворов);

1000=Объем растворения (мл);

600=Теоретическое количество натрия рифамицина SV (мг/таблетка).

Количество рифамицина SV, высвобождаемое из таблеток, изготовленных в соответствии с Примером 1, в испытании на растворимость при pH 1 раскрыто в Таблице 3:

Таблица 3

Время Количество рифамицина SV, высвобождаемое из таблетки в среде растворения при pH 1 (% общее количество натрия рифамицина SV, содержащееся в исследуемой таблетке) 2 часа Н/О*

*Н/О=не обнаружено в пределах обнаружения используемого аналитического метода.

Приготовленные таблетки также оценивали в испытании на растворимость при pH 6,4 в условиях, приведенных в Таблице 4.

Таблица 4

Инструментарий Устройство для определения скорости растворения II USP, соответствующее USP <711>; спектрофотометр УФ и видимой областей спектра, подключенный к ПК для регистрации данных Скорость мешалки 100 об/мин Среда Буфер pH 6,4 USP Объем 900 мл Средняя температура 37±0,5°C Период испытаний 6 часов в буфере pH 6,4 USP Длина волны 314 нм Ячейка из кварцевого стекла 0,1 см

Исследуемый раствор получали растворением 6,8 г одноосновного фосфата калия (KH₂PO₄) и 0,5 г NaOH в приблизительно 400 мл очищенной воды и разбавлением очищенной водой до общего объема 1000 мл. Стандартный раствор для использования в аналитическом методе получали в виде раствора 0,67 мг/мл рифамицина SV W.S. в среде растворения.

Испытание на растворимость проводили путем переноса 900 мл буфера с рН 6,4 в испытательный сосуд и нагревания раствора до 37°C±0,5°C. Одна таблетка композиции была добавлена в испытательный сосуд. В предварительно определенное время отбора проб среду растворения каждого сосуда отбирали, фильтровали и анализировали в сравнении с холостым образцом, содержащим среду растворения, с использованием спектрофотометра УФ и видимой областей спектра. Количество натрия рифамицина SV, высвобождаемое из таблетки в испытательном сосуде, рассчитывали с использованием формулы:

где:

A_c=Абсорбция раствора образца;

R_f=Фактор отклика калибровочной кривой (концентрация мг/мл в сравнении с абсорбцией стандартных растворов);

900=Объем растворения (мл);

600=Теоретическое количество натрия рифамицина SV (мг/таблетка).

Количества рифамицина SV, высвобождаемые из таблеток, изготовленных в соответствии с Примером 1, в испытании на растворимость при pH 6,4 раскрыты в Таблице 5.

Таблица 5

Время Количество рифамицина SV, высвобождаемое из таблетки в среде растворения при pH 6,4 (% общее количество натрия рифамицина SV, содержащееся в исследуемой таблетке) 1 час 2% 2 часа 13% 3 часа 37% 4 часа 58% 6 часов >80% (95%, 96% и 94% на основе исследования трех таблеток)

Стабильность: исследование стабильности проводили на одной партии таблеток, изготовленных в соответствии с Примером 1, в соответствии с Руководством ICH по исследованиям стабильности новых лекарственных препаратов. Таблетки помещали при 25°С/60% ОВ. Результаты представлены в Таблице 5а ниже.

Таблица 5а

Момент времени Анализ (мг/таблетка) Анализ (% заявленного содержания) Рифамицин S (%) Любые другие родственные соединения (%) Общее количество родственных соединений (%) 0 592,0 98,7 <0,02 0,09 0,32 6 месяцев 576,3 96,1 0,06 0,24 0,71 12 месяцев 579,6 96,6 0,07 0,28 1,23 24 месяца 574,2 95,7 0,07 0,35 1,68 36 месяцев 574,0 95,7 0,11 0,33 2,02

Пример 2 : Были изготовлены 600 мг рифамицина натрия таблетки с покрытием с замедленным высвобождением, имеющие качественно-количественную композицию, раскрытую в Таблице 6.

Покрытые водной пленкой (кишечнорастворимое покрытие)

Таблица 6

Ингредиенты Единица Количество в таблетке Композиция ядра Натрия рифамицин SV⁽¹⁾ мг 600,0⁽¹⁾ Аскорбиновая кислота мг 30,0 Лецитин мг 10,0 Стеариновая кислота мг 30,0 Натрия карбоксиметилцеллюлоза (Na КМЦ) мг 200,0 Маннит² мг 215,0² Коллоидный безводный диоксид кремния мг 20,0 Стеарат магния мг 25,0 Композиция покрытия Поли(метакриловая кислота-этилакрилат (1:1) (Eudragit® L30 D55) мг 49,8³ Диоксид титана мг 2,7 Оксид железа красный мг 0,2 Тальк мг 22,2 Триэтилцитрат мг 5,1 Очищенная вода⁴ -- --

⁽¹⁾ в виде безводного вещества (высушенного), эквивалентного приблизительно 702 мг натриевой соли рифамицина SV в гидратированной форме, учитывая среднее содержание воды приблизительно 14,5%.

⁽²⁾ количество маннита корректируется для компенсации коррекции количества натрия рифамицина SV на основе содержания воды.

⁽³⁾ в безводной форме.

⁽⁴⁾ очищенная вода по существу удаляется в процессе изготовления.

Стабильность: исследование стабильности проводили на одной партии таблеток, изготовленных в соответствии с Примером 2, в соответствии с Руководством ICH по исследованиям стабильности новых лекарственных препаратов. Таблетки помещали при 25°С/60% ОВ. Результаты представлены в Таблице 6а.

Таблица 6а

Момент времени Анализ (мг/таблетка) Анализ (% заявленного содержания) Рифамицин S (%) Любые другие родственные соединения (%) Общее количество родственных соединений (%) 0 592,7 98,8 0,08 0,09 0,45 6 месяцев 590,0 98,3 0,09 0,19 0,73 12 месяцев 586,9 97,8 0,06 0,25 1,12 24 месяца 588,4 98,1 0,05 0,29 1,22 36 месяцев 583,3 97,2 0,10 0,36 1,48

Пример 3: In vitro характеристика противовоспалительных свойств рифамицина SV

Воспаление играет основную роль в патогенезе СРК, поэтому была охарактеризована способность рифамицина SV ингибировать воспаление. Характеристику с помощью стимуляции PXR и ингибирования NFkB проводили in vitro в клеточных системах, имитирующих кишечную среду применительно к СРК.

Исследование для анализа и количественного определения активности PXR:

Система анализа ядерных рецепторов, где применяются запатентованные клетки человека, сконструированные для обеспечения конститутивного, экспрессии с высокой эффективностью человеческого PXR, была использована для определения EC50 активности агониста рифамицина SV в отношении PXR.

В данном аналитическом продукте Indigo Biosciences (Пенсильвания, США) используются клетки, которые экспрессируют гибридную форму человеческого PXR. N-концевая последовательность, кодирующая ДНК-связывающий домен PXR (DBD), была заменена дрожжевой GAL4-DBD. Нативный лиганд-связывающий домен PXR (LBD) и другие С-концевые домены остаются интактными и функциональными. Взаимодействие лиганда активирует рецептор, заставляя его связываться с ДНК-связывающей последовательностью GAL4, которая функционально связана с резидентным геном-репортером люциферазы. Таким образом, количественная оценка изменений активности люциферазы в обработанных репортерных клетках обеспечивает чувствительную суррогатную меру изменений активности PXR. Принципиальное применение данной системы репортерного анализа заключается в скрининге испытуемых образцов для количественной оценки любой функциональной активности, как агониста, так и антагониста, которую они могут оказывать в отношении человеческого PXR. Повышение концентрации рифамицина SV проверяли по сравнению с рифаксимином. Рифампицин был использован в качестве положительного контроля для анализа. Эксперименты повторяли 3 раза и рассчитывали стандартное отклонение. EC50 и 95% ДИ определяли с использованием программного обеспечения для статистического анализа Prism, подбирая нелинейную кривую по точкам данных, выраженным как log(агонист) в зависимости от отклика - изменяемый наклон (4 параметра). Значение p рассчитывали с использованием параметрического парного t-критерия анализа Prism.

Анализ для измерения активности NFkB:

В анализе для определения IC50 антагонизма рифамицина SV к транскрипционному фактору NFkB использовали подобную репортерную систему, как и в анализе PXR. Система анализа ядерных рецепторов NFkB от Indigo Biosciences использует эпителиальные клетки почки человека, временно трансфицированные репортером NF-kB. Биологическая активность NFkB, измеренная как транскрипционная активность данных репортерных клеток, требует одинакового согласования всех внутриклеточных молекулярных взаимодействий и явлений, которые, как ожидается, могут встречаться in vivo.

Клетки обрабатывали в режиме антагониста в присутствии 30 нг/мл ФНОα для стимуляции воспалительного каскада NFkB. Повышение концентрации рифамицина SV проверяли по сравнению с рифаксимином. Через 24 часа количественно определяли люминесценцию, которая пропорциональна транскрипционной активности NFkB. Эксперименты повторяли 2 раза и рассчитывали стандартное отклонение. IC50 и 95% ДИ определяли с использованием программного обеспечения для статистического анализа Prism, подбирая нелинейную кривую по точкам данных, выраженным как log(ингибитор) в зависимости от отклика (3 параметра). Значение p рассчитывали с использованием параметрического парного t-критерия анализа Prism.

Экспериментальные результаты показали, что рифамицин SV в 200-440 раз более эффективен, чем рифаксимин при стимуляции транскрипционной активности PXR. Кроме того, рифамицин SV также в 4000 раз более эффективен, чем рифаксимин при ингибировании транскрипционной активности NFkB.

Все представленные данные показывают, что рифамицин SV обладает высокой противовоспалительной активностью, которая значительно превосходит рифаксимин. Эти характеристики делают рифамицин SV очень хорошим кандидатом для лечения СРК и идеальным субстратом для состава, предназначенного для облегчения симптомов СРК, в частности СРК-Д. Конечно, чтобы быть эффективным средством для выздоровления пациента, рифамицин SV или его фармацевтически приемлемую соль следует вводить в правильной дозе и с идеальной скоростью и степенью доставки, что было обеспечено в предшествующих примерах, которые предназначены для обеспечения того, чтобы правильное количество рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли вводилось пациентам и доставлялось в органы, где оно могло бы проявлять соответствующую фармакодинамическую активность.

Пример 4: Фармакокинетика и оценка безопасности : Таблетки из Примера 1 (600 мг натрия рифамицина SV таблетки) исследовали на здоровых добровольцах мужского и женского пола для оценки безопасности введения и ФК профиля, полученного после однократной дозы (в день 1) и многократной дозы (после 7 дней) введения рифамицина SV изобретения в таблетках TID для суммарной суточной дозы 1800 мг/день.

Первичной конечной точкой исследования была оценка фармакокинетики рифамицина SV в плазме и моче после однократной (день 1) и многократных доз (день 7) таблеток Примера 1, вводимых здоровым объектам в соответствии с режимом дозирования 600 мг t.i.d. (три раза в день).

Вторичной конечной точкой исследования была оценка безопасности и переносимости таблеток Примера 1, вводимых в соответствии с режимом дозирования t.i.d. в течение 14 дней подряд. Все участники исследования получали таблетки Примера 1 в соответствии с режимом введения многократных доз с 1 дня по 14 день следующим образом:

- 1800 мг натрия рифамицина SV в виде одной 600 мг таблетки Примера 1 3 раза в день (t.i.d.) в течение 7 дней подряд в 08:00±1 ч (перед завтраком), 14:00±1 ч (перед обедом) и 20:00±1 ч (перед ужином). Между 1-ой и 2-ой и между 2-ой и 3-ей дозой τ=6 ч в каждый день лечения. Между 3-ей дозой одного дня и 1-ой дозой следующего дня τ=12 ч.

- после выписки на 8 день объекты продолжали лечение в соответствии с тем же режимом дозирования дома до 14 дня для 42 введений в общей сложности.

Фармакокинетические критерии оценки были следующими:

- C_max,0-6, t_max,0-6, AUC_0-6, AUC_0-∞, t_½, λ_z, Cl_t/F, Cl_r и V_z/F рифамицина SV в плазме после первой дозы таблеток Примера 4;

- C_max,0-24, t_max,0-24 и AUC_0-24 рифамицина SV в плазме после первых 3 доз 600 мг рифамицина SV в таблетках;

- C_max,ss,12-18, t_max,ss,12-18, C_min,ss,12-18, C_ave,12-18, PTF%_12-18 и AUC_ss,_12-18 рифамицина SV в плазме после последней многократной дозы 600 мг рифамицина SV в таблетках;

- AUC_ss,0-24 рифамицина SV в плазме после последних 3 доз 600 мг рифамицина SV в таблетках и

- A_e0-24 и %A_e0-24 рифамицина SV в моче после 3 первых и 3 последних многократных доз 600 мг рифамицина SV в таблетках.

Фармакокинетические параметры и результаты:

Средняя (+SD) концентрация рифамицина SV (нг/мл) в зависимости от временных профилей в день 1 и день 7 во время лечения в рамках исследования испытуемым составом показана на Фиг. 1.

Фармакокинетические параметры рифамицина SV в плазме, измеренные и рассчитанные в 1 и 7 дни лечения, показаны ниже; среднее значение±SD указано (N=18) за исключением t_max, для которого медиана (диапазон) показана в Таблице 7.

Таблица 7

Параметр Единица День 1 Параметр Единица День 7 C_max,0-6 нг/мл 2,19±1,94 C_max,ss12-18 нг/мл 2,90±1,73 t_max,0-6 ч 6,00 (4,00-6,00) t_max,ss12-18 ч 12,00 (12,00-18,00) AUC_0-6 (нг)(ч)/мл 3,26±2,85 Cmin, ss_ss12-18 нг/мл 1,55±0,39 C_max,0-24 нг/мл 5,79±4,24 C_{average,12-18} нг/мл 2,02±0,66 t_max,0-24 ч 9,50 (4,00-24,00) AUC_ss,12-18 (нг)(ч)/мл 12,15±3,95 AUC_0-24 (нг)(ч)/мл 43,67±20,15 PTF%_12-18 % 59,70±42,48 AUC_ss,0-24 (нг)(ч)/мл 80,08±34,09

C_max,0-6 соответствует «пиковой концентрации», то есть пиковой концентрации лекарственного средства в плазме в период 0-6 ч после перорального введения, и t_max,0-6 соответствует «времени до пиковой концентрации», то есть времени для достижения пиковой концентрации в плазме в период 0-6 ч после перорального введения лекарственного средства.

C_max,0-24 соответствует «пиковой концентрации», то есть пиковой концентрации лекарственного средства в плазме в период 0-24 ч после перорального введения, и t_max,0-24 соответствует времени до пиковой концентрации, то есть времени для достижения пиковой концентрации в плазме в период 0-24 ч после перорального введения лекарственного средства.

AUC, которая соответствует «площади под кривой», то есть интеграл кривой концентрация-время (после однократной дозы или в устойчивом состоянии). В частности, AUC0-6 представляет собой площадь под кривой до 6 ч, AUC0-24 представляет собой площадь под кривой до 24 ч и AUC0-∞ представляет собой площадь под кривой до бесконечности.

Общее количество рифамицина SV, выделяемое с мочой, рассчитанное в 1 и 7 дни лечения, указано в Таблице 8 ниже (среднее значение ± SD указано).

Таблица 8

Ae_0-24 нг 27173,3359±16935,3754 Ae_0-24 нг 59628,8089±24946,1413 %Ae_0-24 % 0,0015±0,0009 %Ae_0-24 % 0,0033±0,0014

Результаты безопасности:

Не сообщалось о тяжелых НЯ, и ни один объект не прекратил исследование из-за НЯ. Никаких значительных изменений показателей жизнедеятельности, массы тела, ЭКГ или лабораторных показателей не наблюдалось после лечения рифамицином SV. Никаких значительных изменений в функции печени или почек не наблюдалось во время лечения многократными дозами.

Выводы:

ФК профиль и безопасность системно доступного рифамицина SV после однократной и многократных доз t.i.d. 600 мг рифамицина SV в таблетках были исследованы у 18 здоровых объектов мужского и женского пола. Объекты впервые подвергали действию суточной дозы 1800 мг рифамицина SV в течение 14 дней подряд. ФК рифамицина SV исследовали в плазме и в моче в дни 1 и 7. В день 1 уровни рифамицина SV определяли количественно в плазме у всех объектов, начиная с 9 ч после 1-ой дозы. В среднем рифамицин SV достигал пика в медианном времени 9,5 ч (C_max,0-24: 6,23±4,52 нг/мл). В день 7 все объекты имели количественно определяемые уровни рифамицина SV в плазме в каждый момент отбора проб. Рифамицин SV достигал пика через 2 ч после 1-ой дозы в день 7 и после этого снижался до уровней, в среднем аналогичных уровням в день 1. Через 7 дней t.i.d. лечения абсорбция рифамицина SV несколько увеличилась в скорости и степени и не показала каких-либо заметных признаков накопления. Общее количество рифамицина SV, выделяемое с мочой, составило 0,0033% в день 7.

Таблетки 600 мг рифамицина SV показали превосходный профиль безопасности.

Пример 5 : Активность рифамицина SV в отношении бактериальных штаммов

Эффективность рифамицина SV и его соли при лечении СИБР и/или СРК была подтверждена оценкой МИК (минимальной ингибирующей концентрации) на конкретном патогенном бактериальном штамме, т.е. Methanobrevibacter smithii, который обычно присутствует у пациентов с СРК, особенно пациентов с СРК-Д, по сравнению с другими антибактериальными средствами, как показано в Таблице 9.

Таблица 9

МИК Methanobrevibacter smithii
(DSMZ 11975) Натрия рифамицин SV (партия №: QRM0030) <1 мкг/мл Рифаксимин (партия №: TF10106) 25 мкг/мл Неомицин (Код: N0401000 партия 4,0) >100 мкг/мл Метронидазол (Код M3761 партия 095K0693) 25 мкг/мл

Очевидно, что рифамицин SV является более эффективным, чем другие активные средства, которые уже были описаны как подходящие для лечения СИБР и/или СРК.

Активность рифамицина SV в анализе агонизма транскрипционной активности PXR по сравнению с активностью рифаксимина и рифампицина представлена в Таблице 10.

Таблица 10

Исследуемое соединение Агонизм транскрипционной активности PXR, выраженной как EC50 молярная (95% ДИ диапазон) Рифамицин SV 6,08 E-09 (значения в нМ диапазоне) Рифаксимин 1,8 E-06 (значения в мкМ диапазоне) Рифампицин (положительный контроль для анализа) 1,1 E-06 (значения в мкМ диапазоне)

Исходя из значений ЕС50 агонистической активности в отношении транскрипционной активности PXR, рифамицин SV в 200-440 раз более эффективен, чем рифаксимин и рифампицин. Разница в эффективности между рифаксимином и рифамицином SV в данном анализе была определена как статистически значимая, имеющая значение p 0,018. Рифаксимин при 30 мкМ в 2,5 раза менее эффективен, чем рифамицин SV при 0,3 мкМ. Это означает, что рифамицин SV в 250 раз более эффективен, чем рифаксимин при стимулировании транскрипционной активности PXR. Таким образом, подтверждается, что рифамицин SV является эффективным при лечении воспалительных заболеваний кишечника и более сильнодействующим при стимулировании активности PXR: на самом деле, использование ожидаемой дозы в 100 раз ниже. Также показано, что рифамицин SV является в 180 раз более эффективным, чем рифампицин, используемый в экспериментальном анализе в качестве положительного контроля.

Пример 6А : Активность рифамицина и рифаксимина в анализе агонизма NFkB.

Агонизм NFkB-агонизма рифамицина SV и рифаксимина исследовали в анализе. Результаты показаны в Таблице 11.

Таблица 11

Исследуемое соединение Антагонизм активности NFkB
IC50 молярная (95% ДИ диапазон) Рифамицин SV 2,3 E-08=23 нМ Рифаксимин 8,3 E-05=83 мкМ

Пример 6В : Ингибирование транскрипционной активности NFkB в репортерной клеточной линии.

Чтобы установить, что ингибирование NFκB происходит после рифамицин-индуцированной активации PXR, репортерную клеточную линию, экспрессирующую полноразмерный NFκB и несущую репортерный ген люциферазы, функционально связанную с вышестоящими элементами генетического ответа NFκB, стимулировали или PMA, ФНОα, или ЛПС для индуцирования NFκB. Рифамицин или рифаксимин дозировали на данные стимулированные клетки. После 24-часовой инкубации количественно определяли люминесценцию, коррелирующую с транскрипционной активностью NFκB. Рифамицин был более эффективен, чем рифаксимин в отношении антагонизации PMA-индуцированной активности NFκB со значениями IC₅₀ 1,56 × 10^-8 М по сравнению с 9,39 × 10^-8 М соответственно, что в 6 раз выше, чем у рифаксимина (Фиг. 4А). Рифамицин также вызывал антагонизм в отношении ФНОα-индуцированной активности NFκB со значением IC₅₀ 1,48 × 10^-5 М (Фиг. 4B) и ЛПС-индуцированной активности NFκB со значением IC₅₀ 3,49 × 10^-6 М (Фиг. 4C). В противоположность этому, рифаксимин не ингибировал ФНОα- или ЛПС-индуцированную активность NFκB до самой высокой исследуемой концентрации. Данные результаты устанавливают убедительную корреляцию между активацией PXR и ингибированием NFκB рифамицином независимо от стимула воспаления.

Поскольку PXR может косвенно регулировать воспаление посредством ингибирования NFκB, данные показывают, что рифамицин индуцирует альтернативный или параллельный путь для нормализации иммунной функции кишечника посредством антагонизма в отношении активности NFκB. Рифамицин проявлял сильный антагонизм в отношении PMA, ФНОα- и ЛПС-индуцированной активности NFκB. PMA обходит индукцию NFκB, которая опосредуется через рецепторы клеточной поверхности путем непосредственной активации протеинкиназы C. Таким образом, антагонизм PMA-индуцированного NFκB является индикатором потенциального ингибирования передачи сигналов от множества рецепторов клеточной поверхности. Рифамицин был более эффективен, чем рифаксимин в антагонизации PMA-индуцированного NFκB. Когда рецептор ФНОα специфически активировали для стимуляции NFκB, рифамицин эффективно вызывал антагонизм в отношении ФНОα-индуцированной передачи сигналов, тогда как рифаксимин был неэффективным. Что еще более важно, имело место сильное ингибирование рифамицином ЛПС-индуцированного NFκB, в то время как рифаксимин был неэффективным.

Интересно, что эти данные показывают, что ингибирование NFκB рифамицином не зависит от стимула, поскольку рифамицин эффективно ингибировал PMA, ФНОα и ЛПС-индуцированный NFκB, в отличие от рифаксимина, который ингибировал только PMA-индуцированный NFκB. PMA или диацилглицерин-активированная ПКС важна для рецептора T-клеток или IgE-индуцированного NFκB, который встречается в иммунных клетках, таких как T-клетки и тучные клетки, соответственно. С другой стороны, ФНО или ЛПС-индуцированный NFκB, который встречается в эпителиальных клетках толстой кишки, требует других сигнальных факторов (TRAFs, TNFR-ассоциированные факторы). Что еще более важно, для его значимости при СРК или ВЗК биологическая функция NFκB была подтверждена в эпителиальных клетках толстой кишки. Рифамицин значительно ингибировал ИЛ1β-индуцированный синтез NFκB-регулируемого хемокина ИЛ-8. Эти клеточно-зависимые требования для индуцирования воспаления подразумевают, что, воздействуя на различные клетки-мишени, противовоспалительный потенциал рифамицина является широким, поскольку разрегулированные иммунные и эпителиальные клеточные взаимодействия вносят вклад в патогенез некоторых заболеваний ЖКТ.

Пример 7 : Фаза II, многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое предварительное исследование клинической эффективности и безопасности 600 мг таблеток Примера 1 у объектов с синдромом раздраженного кишечника с преобладанием диареи (СРК-Д).

Объекты, страдающие СРК-Д, будут случайным образом распределены (1:1:1) в одну из трех групп лечения и будут получать одно из следующих видов лечения в течение 14 дней подряд:

Группа лечения 1:

Таблетки Примера 1 будут вводить объекту три раза в день (t.i.d.) в соответствии со следующей схемой: (а) одна 600 мг таблетка утром; (b) одна 600 мг таблетка днем и (c) одна 600 мг таблетка вечером.

Группа лечения 2:

Таблетки Примера 1 будут вводить объекту два раза в день (b.i.d.) плюс соответствующее плацебо ежедневно (q.d.) в соответствии со следующей схемой: (а) одна 600 мг таблетка утром; (b) таблетка плацебо днем и (c) одна 600 мг таблетка вечером.

Группа лечения 3:

Таблетки плацебо будут вводить объекту три раза в день (t.i.d.) в соответствии со следующей схемой: (а) одна таблетка плацебо утром; (b) одна таблетка плацебо днем и (с) одна таблетка плацебо вечером.

Все объекты будут принимать назначенные таблетки t.i.d. в течение 14 дней, в идеале в следующие моменты времени: 07:30±2 ч, 15:30±2 ч и 23:30±2 ч. За неделями лечения последуют десять (10) недель последующего наблюдения.

Первичной конечной точкой исследования будет доля респондентов, которые еженедельно определялись как объекты, у которых еженедельно наблюдалось облегчение сочетания боли в животе и консистенции кала на основе их ежедневных оценок. Облегчение боли в животе определяется как уменьшение средней еженедельной оценки боли в животе, по меньшей мере, на 30% по сравнению с исходным уровнем, и улучшение консистенции кала определяется как уменьшение количества дней в неделю на 50% или более, по меньшей мере, с одним видом кала, который имеет консистенцию типа 6 или 7, по сравнению с исходным уровнем 7 в соответствии с 7-балльной Бристольской шкалой формы кала.

Бристольская шкала формы кала представляет собой градуированную визуальную шкалу плотности кала. Она утверждена как показатель времени прохождения пищи по желудочно-кишечному тракту и используется для определения «диареи» Европейским обществом по клинической микробиологии и инфекционным болезням при инфекции, вызываемой Clostridium difficile (CDI). Параметры шкалы описаны в Таблице 12.

У объектов, которым вводили 600 мг таблетки Примера 1 два или три раза в день в соответствии с вышеприведенной схемой, будут наблюдать уменьшение боли в животе, измеренное как уменьшение средней еженедельной оценки боли в животе, по меньшей мере, на 30% по сравнению с исходным уровнем и улучшение консистенции стула, измеренное как уменьшение количества дней в неделю на 50% или более, по меньшей мере, с одним видом кала, который имеет консистенцию типа 6 или 7, по сравнению с исходным уровнем 7 в соответствии с 7-балльной Бристольской шкалой формы кала.

Таблица 12

Тип Описание 1 Отдельные твердые комки, как орехи 2 В форме колбаски, но комковатый 3 В форме колбаски, но с ребристой поверхностью 4 В форме колбаски или змеи, гладкий и мягкий 5 Мягкие маленькие шарики с ровными краями 6 Рыхлые частицы с неровными краями, кашицеобразный стул 7 Водянистый, без твердых частиц, полностью жидкий

Хотя объект данного раскрытия был описан и показан довольно подробно со ссылкой на определенные иллюстративные варианты осуществления, включая различные комбинации и подкомбинации признаков, специалист в данной области техники легко оценит другие варианты осуществления и их вариации и модификации, которые охватываются объемом настоящего раскрытия. Кроме того, описания таких вариантов осуществления, комбинаций и подкомбинаций не предназначено для того, чтобы передавать, что заявленный объект требует признаков или комбинаций признаков, отличных от явно указанных в формуле изобретения. Соответственно, объем данного раскрытия предназначен для включения всех модификаций и вариаций, охватываемых существом и объемом следующей прилагаемой формулы изобретения.

Пероральные фармацевтические композиции, содержащие рифамицин SV или его фармацевтически приемлемую соль, отличающиеся тем, что они составлены в более высокой концентрации (приблизительно 600 мг/таблетка) и таким образом, чтобы получить модифицированный профиль рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли в проксимальном отделе кишечника, то есть в тонкой кишке (двенадцатиперстной кишке, тощей кишке и подвздошной кишке). В одном варианте осуществления раскрытые пероральные фармацевтические композиции используются при профилактике и/или лечении у объекта синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР), и/или синдрома раздраженного кишечника (СРК), и/или при лечении холеры. В одном варианте осуществления раскрытые пероральные фармацевтические композиции используются при профилактике и/или лечении у объекта печеночной энцефалопатии, цирроза печени, паучита и/или спонтанного бактериального перитонита. В одном варианте осуществления раскрытые пероральные фармацевтические композиции используются при профилактике и/или лечении у объекта неалкогольной жировой болезни печени, неалкогольной жировой печени или неалкогольного стеатогепатита. 16 з.п. ф-лы, 4 ил., 14 табл., 7 пр.

1. Пероральная фармацевтическая композиция для модифицированного высвобождения, включая замедленное и/или отсроченное высвобождение, рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли, где композиция представлена в форме твердой лекарственной формы, содержащей приблизительно 600 мг рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, где пероральная фармацевтическая композиция содержит кишечнорастворимое покрытие, содержащее сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1 или сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата 1:1, и дополнительно содержит:

по меньшей мере одно липофильное соединение, выбранное из ненасыщенных или гидрогенизированных спиртов (таких как цетиловый спирт, стеариновый спирт, миристиловый спирт, лауриловый спирт или олеиловый спирт) или жирных кислот, их солей, сложных эфиров (таких как пальмитиновая, стеариновая, миристиновая, лауриновая, лауриловая или олеиновая кислота); моно-, ди- или триглицеридов жирных кислот или их полиэтоксилированных производных, такие как стеарин; восков, таких как пчелиный воск или карнаубский воск; церамидов; производных холестерина или их смесей;

по меньшей мере одно гидрофильное соединение, выбранное из производных целлюлозы и их сложных эфиров и/или солей, таких как гидроксиалкилцеллюлозы (такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза натрия), алкилцеллюлозы, карбоксиалкилцеллюлозы (такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия); поливиниловых спиртов; карбоксивиниловых производных; полисахаридов, таких как декстрины, пектины, крахмалы и их производные; натуральных или синтетических камедей; альгиновой кислоты; многоатомных спиртов, таких как ксилит, мальтит или маннит; и

по меньшей мере одно амфифильное соединение, содержащее полярные липиды типа I или II (лецитин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин), церамиды, гликолевые алкиловые эфиры, такие как монометиловый эфир диэтиленгликоля (Transcutol®), природные или синтетические камеди, где пероральная фармацевтическая композиция составлена для высвобождения рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли по существу в тонкой кишке, где высвобождение рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли начинается в тонком кишечнике и может необязательно продолжаться в толстом кишечнике.

2. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, где пероральная фармацевтическая композиция составлена для высвобождения рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли по существу после прохождения твердой лекарственной формы пилоруса в проксимальном отделе кишечника.

3. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где рифамицин SV или его фармацевтически приемлемая соль высвобождается из твердой лекарственной формы, когда твердую лекарственную форму помещают в водную среду, имеющую рН в диапазоне от приблизительно рН 5 до приблизительно рН 6,5.

4. Пероральная фармацевтическая композиция по любому одному из предшествующих пунктов, где твердая лекарственная форма содержит ядро и кишечнорастворимое покрытие, покрывающее ядро.

5. Пероральная фармацевтическая композиция по любому одному из предшествующих пунктов, где введение одной или более твердых лекарственных форм объекту показывает t_max,0-24 рифамицина SV в плазме объекта приблизительно 9,50 ч.

6. Пероральная фармацевтическая композиция по любому одному из предшествующих пунктов, где введение трех или более твердых лекарственных форм объекту показывает C_max,0-6 рифамицина SV в плазме объекта приблизительно 2,30±2,14 нг/мл,

показывает C_max,0-24 рифамицина SV в плазме объекта приблизительно 6,23±4,52 нг/мл,

показывает AUC_0-6 рифамицина SV в плазме объекта приблизительно 3,34±2,96 (нг)(ч)/мл и/или

показывает AUC_0-24 рифамицина SV в плазме объекта приблизительно 947,92±20,24 (нг)(ч)/мл после введения человеку трех пероральных фармацевтических композиций.

7. Пероральная фармацевтическая композиция по любому одному из предшествующих пунктов, где она обеспечивает скорость элиминации в моче рифамицина SV у объекта, которому пероральная фармацевтическая композиция вводится, не более чем приблизительно 1% общего количества рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли, вводимой объекту.

8. Пероральная фармацевтическая композиция по любому одному из предшествующих пунктов, где указанная фармацевтическая композиция высвобождает не более чем 10% количества рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли, включая фармацевтическую композицию, когда фармацевтическая композиция помещена в устройство для определения скорости растворения II USP, соответствующее USP <711>, в течение 2 ч, в котором устройство для определения скорости растворения содержит 1000 мл водного раствора, содержащего 0,1 М хлористоводородную кислоту и 0,4% цетостеариловый эфир макрогола при pH 1 и температуре 37±0,5°C, и в котором водный раствор перемешивают со скоростью 50 об/мин.

9. Пероральная фармацевтическая композиция по любому одному из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция высвобождает не более чем приблизительно 20% количества рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли, включая фармацевтическую композицию, когда фармацевтическая композиция помещена в устройство для определения скорости растворения II USP, соответствующее USP <711>, в течение 1 ч, в котором устройство для определения скорости растворения содержит 900 мл водного буфера при рН 6,4 и температуре 37±0,5°C, и в котором водный раствор перемешивают со скоростью 100 об/мин.

10. Пероральная фармацевтическая композиция по любому одному из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция высвобождает не менее чем приблизительно 50% количества рифамицина SV или его фармацевтически приемлемой соли, включая фармацевтическую композицию, когда фармацевтическая композиция помещена в устройство для определения скорости растворения II USP, соответствующее USP <711>, в течение 6 ч, в котором устройство для определения скорости растворения содержит 900 мл водного буфера при рН 6,4 и температуре 37±0,5°C, и в котором водный раствор перемешивают со скоростью 100 об/мин.

11. Пероральная фармацевтическая композиция по любому одному из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит не более чем приблизительно 2 масс. % рифамицина S или не более чем приблизительно 1 масс. % рифамицина В.

12. Пероральная фармацевтическая композиция по любому одному из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит не более чем 10000 частей на миллион этанола.

13. Пероральная фармацевтическая композиция по любому одному из предшествующих пунктов, где твердая лекарственная форма содержит менее чем 2 масс. % рифамицина S после хранения твердой лекарственной формы при 25°С и относительной влажности 60% в течение 3 месяцев,

содержит менее чем 1 масс. % рифамицина B после хранения твердой лекарственной формы при 25°С и относительной влажности 60% в течение 3 месяцев,

содержит менее чем 2 масс. % рифамицина S после хранения твердой лекарственной формы при 40°С и относительной влажности 75% в течение 1 месяца,

содержит менее чем 1 масс. % рифамицина В после хранения твердой лекарственной формы при 40°С и относительной влажности 75% в течение 1 месяца,

содержит менее чем 2 масс. % рифамицина S после хранения твердой лекарственной формы при 30°С и относительной влажности 65% в течение 1 месяца,

содержит менее чем 1 масс. % рифамицина В после хранения твердой лекарственной формы при 30°С и относительной влажности 65% в течение 1 месяца.

14. Пероральная фармацевтическая композиция по любому одному из предшествующих пунктов, где твердая лекарственная форма содержится в упаковке, где упаковка содержит материалы для защиты твердой лекарственной формы от тепла и света.

15. Пероральная фармацевтическая композиция по любому одному из предшествующих пунктов, где твердая лекарственная форма находится в форме таблетки.

16. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 15, где таблетка содержит ядро таблетки и кишечнорастворимое покрытие, покрывающее указанное ядро таблетки.

17. Пероральная фармацевтическая композиция по любому одному из пп. 1-16 для применения при профилактике и/или лечении синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР), синдрома раздраженного кишечника (СРК), синдрома раздраженного кишечника с преобладанием диареи (СРК-Д), синдрома раздраженного кишечника с чередованием преобладания диареи и запора (СРК-С).