ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ДИОСМИНА Российский патент 2008 года по МПК A61K31/7048 A61K36/87 A61K9/20 A61P9/14 

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, конкретно к твердой лекарственной форме диосмина, обладающей венотонизирующей и ангиопротекторной активностью, предназначенной для лечения хронической венозной недостаточности нижних конечностей, а также геморроя.

На ранних стадиях хроническая венозная недостаточность нижних конечностей проявляется ощущением тяжести в ногах, отеками и болью. При отсутствии или недостаточности лечения может развиваться варикозная болезнь вплоть до образования трофических язв. Фармакологическое действие диосмина проявляется в повышении венозного тонуса, резистентности капилляров, уменьшении венозного застоя, проницаемости капилляров и улучшении микроциркуляции (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. М.: «РЛС-2002», с.305).

В патенте Франции FR 6967M, 1969 г. впервые показана возможность применения диосмина (7-[[6-О-(-дезокси-альфа-L-маннопиранозил)-бета-D-глюкопиранозил]окси]-5-гидрокси-2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4Н-1-бензопиран-4-она), полученного дегидрированием гесперидина (3',5,7-тригидрокси-4'-метоксифлавонон-7-рамноглюкозида), а также фармацевтической композиции, содержащей диосмин в качестве действующего вещества отдельно и в комбинации с гесперидином и цитрофлавоноидами для лечения патологий, связанных с ломкостью капилляров. Известная фармацевтическая композиция может быть выполнена в различных лекарственных формах: капсул, таблеток, гранул, суспензии, крема, суппозиторий. Соотношение диосмин:гесперидин:цитрофлавоноиды в композиции составляет 1:1:0,5 (в мас. частях).

Таблетки по известному изобретению содержат:

Диосмин100 мгГесперидин100 мгЦитрофлавоноиды50 мгКрахмал рисовый40 мгТалькостальное

Недостатком данной лекарственной формы является незначительное количество действующего вещества, поскольку известно, что сосудосуживающее действие диосмина на вены носит дозозависимый характер (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. М.: «РЛС-2002», с.305).

В европейском патенте ЕР 0541874, 1993 г. раскрыты фармацевтические композиции на основе диосмина в форме порошка, таблеток или гранул с содержанием диосмина от 100 до 500 мг. Предложенные таблетки имеют следующий состав:

Диосмин микронизированный (100 мкм)300 мгКазеин марки Capillact45 мгПоливидон12 мгПалатинит420 мгГлицин25 мг

К недостаткам данной лекарственной формы следует отнести значительное количество подсластителя (палатинита), что может быть нежелательным и даже опасным, особенно для больных сахарным диабетом.

Наиболее близким к заявляемому изобретению является лекарственное средство «Детралекс» (Лаборатория Servier, Франция), в состав которого входит микронизированная флавоноидная фракция: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит диосмина 450 мг и гесперидина 50 мг (Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2005 г., с.Б-403). В качестве вспомогательных ингредиентов известное средство включает натрия карбоксиметилкрахмал, целлюлозу микрокристаллическую, желатин, магния стеарат, тальк, белый воск, глицерол, гипромеллозу, макрогол 6000, натрия лаурилсульфат, железа оксид желтый, титана диоксид. Количественный состав данного лекарственного препарата не раскрывается. Известная лекарственная форма в своем составе имеет дефицитные, дорогие ингредиенты, что значительно повышает стоимость препарата.

Задача настоящего изобретения состоит в расширении сырьевой базы для производства твердой лекарственной формы диосмина.

Технический результат изобретения заключается в использовании более доступных и менее дорогих вспомогательных компонентов для производства отечественной твердой лекарственной формы, содержащей диосмин в качестве активного вещества, соответствующей всем требованиям Государственной фармакопеи.

Указанный технический результат достигается тем, что твердая лекарственная форма диосмина, содержащая действующее вещество и целевые добавки, такие как целлюлоза микрокристаллическая, дополнительно содержит экстракт листьев красного винограда, кальция фосфат, поливинилпирролидон среднемолекулярный, натрия кроскармеллозу, натрия стеарилфумарат при следующем соотношении компонентов в мас.%:

Диосмин50-70Экстракт листьев красного винограда10-25Кальция фосфат1-20Поливинилпирролидон среднемолекулярный1-20Натрия кроскармеллоза0,5-5Натрия стеарилфумарат0,5-1,5Целлюлоза микрокристаллическаяостальное

Предпочтительной твердой лекарственной формой для заявляемого изобретения являются таблетки. Для таблеток особенно важен выбор наполнителей. Эти наполнители должны обеспечивать быстрое растворение и, с другой стороны, должную прочность и достаточную твердость. Кроме того, наполнители должны быть удобными для промышленного производства таблеток.

Таблетки должны иметь достаточную твердость и прочность, главным образом, потому, что в промышленных условиях их получают на прессах с высокой скоростью. При недостаточной прочности таблетки могут крошиться, что недопустимо, так как пациент не будет уверен в приеме необходимой дозы лекарственного препарата.

Подбор вспомогательных целевых добавок для заявляемой твердой лекарственной формы осуществлялся экспериментальным путем. Некоторые наполнители в составе заявляемой лекарственной формы выполняют одновременно несколько функций.

Известно, что экстракт листьев красного винограда содержит фармакологически активные флавоноиды, основными из которых являются кверцетин-глюкоронид и изокверцетин, и может использоваться для профилактики и лечения хронической венозной недостаточности (FR 2466989, 1981 г.).

Неожиданно было обнаружено, что введение в состав лекарственной формы в качестве наполнителей экстракта листьев красного винограда, обладающего венотонизирующей активностью, в сочетании с фосфатом кальция и микрокристаллической целлюлозой позволяет получить хорошо сыпучую массу с высокой однородностью распределения активного вещества, что позволяет снизить разброс содержания активного вещества в таблетках. Таким образом, экстракт листьев красного винограда, введенный в состав заявляемой твердой лекарственной формы как целевая добавка, может проявлять венотонизирующие свойства наряду с диосмином. Микрокристаллическая целлюлоза, кроме того, является наполнителем, который обладает свойствами придавать таблеткам необходимую твердость и свойствами разрыхлителя, поскольку волокна целлюлозы при контакте с водой набухают.

Содержание экстракта листьев красного винограда может составлять от 10 до 25 мас.%, предпочтительно от 15 до 20 мас.%. Содержание фосфата кальция может варьироваться от 1 до 20 мас.%, предпочтительно от 5 до 10 мас.%.

В качестве связующего агента согласно изобретению используется поливинилпирролидон среднемолекулярный. Содержание поливинилпирролидона среднемолекулярного может составлять от 1 до 20 мас.%, предпочтительно от 3 до 10 мас.%.

Хорошее высвобождение действующего вещества обусловлено наличием натрия кроскармеллозы, способствующей распадаемости таблетки, а также оптимальным соотношением остальных целевых добавок. Содержание натрия кроскармеллозы в составе лекарственной формы может составлять от 0,5 до 5 мас.%.

В качестве скользящего агента в составе предлагаемой лекарственной формы используется натрия стеарилфумарат при его содержании от 0,5 до 1,5 мас.%.

Предпочтительной формой выполнения фармацевтической композиции является таблетка, покрытая пленочной оболочкой. Оболочка значительно улучшает внешний вид таблетки, повышает ее механическую прочность, а также стабильность лекарственного средства при хранении.

Однако необходимо отметить, что таблетки заявляемого состава, непокрытые пленочной оболочкой, также достаточно прочны и стабильны.

Согласно настоящему изобретению оптимальный состав пленочной оболочки следующий (в мас.%):

Гидроксипропилметилцеллюлоза50-80Полиэтиленгликоль5-20Тальк1-10Диоксид титана5-20Оксид железа (III) желтый0,1-1

Большинство используемых в настоящем изобретении компонентов лекарственной формы являются недорогими и доступными продуктами отечественного производства и обеспечивают хорошее качество заявляемой твердой лекарственной формы.

Следующий пример иллюстрирует предпочтительный способ получения заявляемой фармацевтической композиции.

В смеситель загружают просеянные порошки диосмина, кальция фосфата и микрокристаллической целлюлозы. Смесь перемешивают в течение 5-7 минут, увлажняют 10% раствором Коллидона 30 (марка поливинилпирролидона среднемолекулярного), вновь перемешивают до равномерного распределения влаги. К увлажненной массе прибавляют экстракт листьев красного винограда, перемешивают массу в течение 3-5 минут, затем гранулируют через сито с диаметром отверстий 1,5-2 мм. Влажный гранулят сушат при температуре 50-55°С до остаточной влаги не более 4,0 мас.%. Высушенные гранулы просеивают через сито с диаметром отверстий 0,8-1,0 мм. Полученный сухой гранулят опудривают смесью примеллозы (натрия кроскармеллозы) и натрия стеарилфумарата. Полученную массу таблетируют. Таблетки-ядра покрывают пленочной оболочкой при помощи распылителя, используя гомогенизированную суспензию, приготовленную из порошков гидроксипропилметилцеллюлозы, талька, диоксида титана, оксида железа (III) желтого, а также очищенной воды и полиэтиленгликоля (ПЭГ 6000). Проведение технологического процесса сушки влажного гранулята в аппарате с кипящим (псевдоожиженным) слоем также способствует получению таблеток высокой прочности.

В качестве примера могут быть приведены следующие составы твердой лекарственной формы диосмина.

Пример 1

Таблетка-ядро:

Диосмин0,424 гЭкстракт листьев красного винограда0,100 гКальция фосфат0,060 гКоллидон 250,035 гНатрия кроскармеллоза0,008 гЦеллюлоза микрокристаллическая0,027 гНатрия стеарилфумарат0,006 г

Средняя масса таблетки-ядра составляет 0,66 г.

Оболочка:

Гидроксипропилметилцеллюлоза0,0170 гПолиэтиленгликоль (ПЭГ 6000)0,0040 гТальк0,0015 гТитана диоксид0,0018 гОксид железа (III) желтый0,00025 г

Суммарная масса таблетки составляет 0,685 г.

Пример 2

Таблетка-ядро:

Диосмин0,5 гЭкстракт листьев красного винограда0,100 гКальция фосфат0,068 гКоллидон 250,035 гНатрия кроскармеллоза0,008 гЦеллюлоза микрокристаллическая0,055 гНатрия стеарилфумарат0,004 г

Средняя масса таблетки-ядра составляет 0,77 г.

Оболочка:

Гидроксипропилметилцеллюлоза0,0190 гПолиэтиленгликоль (ПЭГ 6000)0,0048 гТальк0,0015 гТитана диоксид0,0060 гОксид железа (III) желтый0,0003 г

Суммарная масса таблетки составляет 0,802 г.

Полученные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, удовлетворяют всем требованиям Государственной фармакопеи. Распадаемость лекарственной формы составляет 10 минут (норма для таблеток, покрытых оболочкой, - 30 мин), прочность 110 Н. За 45 минут из таблетки высвобождается и переходит в раствор 95-97% действующего вещества.

Благодаря описанной рецептуре твердой лекарственной формы (таблетки) диосмина достигается заявленный технический результат - получение более доступной твердой лекарственной формы диосмина гидрохлорида, соответствующей требованиям Государственной фармакопеи, и упрощение технологии производства данных лекарственных форм.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, конкретно к твердой лекарственной форме диосмина, обладающей венотонизирующей и ангиопротекторной активностью. Предложена твердая лекарственная форма диосмина, содержащая действующее вещество, целевую добавку в качестве экстракта листьев красного винограда и вспомогательные вещества. Таблетка состоит из ядра и оболочки. Терапевтический эффект при использовании таблетки выше известных форм диосмина, поскольку за 45 минут из таблетки происходит высвобождение 95-97% действующего вещества. 1 з.п. ф-лы.

1. Твердая лекарственная форма диосмина, выполненная в виде таблетки, ядро которой покрыто оболочкой, отличающаяся тем, что дополнительно содержит экстракт листьев красного винограда, кальция фосфат, поливинилпирролидон среднемолекулярный, натрия кроскармеллозу, натрия стеарилфумарат при следующем соотношении компонентов, мас.%:

диосмин50-70экстракт листьев красного винограда10-25кальция фосфат1-20поливинилпирролидон среднемолекулярный1-20натрия кроскармеллоза0,5-5натрия стеарилфумарат0,5-1,5целлюлоза микрокристаллическаяостальное

при этом оболочка включает гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана, оксид железа (III) оксид желтый при следующем соотношении компонентов, мас.%:

гидроксипропилметилцеллюлоза50-80полиэтиленгликоль5-20тальк1-10диоксид титана5-20оксид железа (III) оксид желтый0,1-1