ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ N-(ИНДОЛКАРБОНИЛ)ПИПЕРАЗИНА Российский патент 2008 года по МПК A61K31/496 A61K31/404 A61P3/04 A61P25/18 A61P25/24 A61P25/28 

Настоящее изобретение касается применения соединений формулы I

в которой

R¹ представляет собой фенильный или нафтильный радикал, каждый из которых незамещен или замещен R² и/или R³, или представляет собой Het¹,

R² и R³ каждый, независимо друг от друга, представляют собой Hal, А, ОА, ОН или CN,

R⁴ и R⁵ каждый, независимо друг от друга, представляют собой Н, CN, ацил, Hal, A, OA, ОН, CONH₂, CONHA или CONA₂,

R⁴ и R⁵ вместе, альтернативно, представляют собой алкиленовую группу, которая имеет от 3 до 5 атомов углерода;

Het¹ представляет собой моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклическую кольцевую систему, которая является незамещенной, или монозамещенной, или дизамещенной группами Hal, A, OA или ОН, и которая содержит один, два или три одинаковых или различных гетероатома, таких как азот, кислород и сера,

А представляет собой алкил, который имеет от 1 до 6 атомов углерода,

Hal представляет собой F, Cl, Br или I,

и их физиологически приемлемых солей и сольватов, для изготовления лекарственного средства для лечения ожирения, подтипов беспокойства, подтипов шизофрении и типов деменции различного происхождения.

Для всех радикалов, которые встречаются больше чем один раз, таких как, например, А или Hal, их значения являются независимыми друг от друга.

Радикал А представляет собой алкил, который имеет от 1 до 6, предпочтительно 1, 2, 3 или 4, в частности 1 или 2 атома углерода. Следовательно, алкил представляет собой, в частности, например, метил, кроме того, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того, также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил.

Ацил предпочтительно имеет от 1 до 6 атомов углерода и представляет собой, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, кроме того, трифторацетил.

Алкилен представляет собой пропилен, бутилен или пентилен.

OA представляет собой предпочтительно метокси, кроме того, также этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси или трет-бутокси.

Hal представляет собой фтор, хлор, бром или йод, в частности фтор или хлор.

R¹ представляет собой фенил или нафтил, каждый из которых незамещен или предпочтительно монозамещен - как указано - особенно предпочтительно фенил, о-, м- или п-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или п-пропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, м- или п-трифторметилфенил, о-, м- или п-гидроксифенил, о-, м- или п-нитрофенил, о-, м- или п-(трифторметокси)-фенил, о-, м- или п-цианофенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или п-этоксифенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-, м- или п-хлорфенил, о-, м- или п-(дифторметокси)фенил, о-, м- или п-(фторметокси)фенил, кроме того, предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2-хлор-3-метил-, 2-хлор-4-метил-, 2-хлор-5-метил-, 2-хлор-6-метил-, 2-метил-3-хлор-, 2-метил-4-хлор-, 2-метил-5-хлор-, 2-метил-6-хлор-, 3-хлор-4-метил-, 3-хлор-5-метил- или 3-метил-4-хлорфенил, 2-бром-3-метил-, 2-бром-4-метил-, 2-бром-5-метил-, 2-бром-6-метил-, 2-метил-3-бром-, 2-метил-4-бром-, 2-метил-5-бром-, 2-метил-6-бром-, 3-бром-4-метил-, 3-бром-5-метил- или 3-метил-4-бромфенил, 2,4- или 2,5-динитрофенил, 2,5-или 3,4-диметоксифенил, 3-нитро-4-хлорфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,6-три-трет-бутилфенил, кроме того, предпочтительно 2-нитро-4-(трифторметил)фенил, 3,5-ди(трифторметил)фенил, 2,4-диметилфенил, 2-гидрокси-3,5-дихлорфенил, 2-фтор-5- или 4-фтор-3-(трифторметил)фенил, 4-хлор-2- или 4-хлор-3-(трифторметил)-, 2-хлор-4- или 2-хлор-5-(трифторметил)-фенил, 4-бром-2- или 4-бром-3-(трифторметил)фенил, п-йодфенил, 2-нитро-4-метоксифенил, 2,5-диметокси-4-нитрофенил, 2-метил-5-нитрофенил, 2,4-диметил-3-нитрофенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 4-фтор-3,5-диметилфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, 2,4-дихлор-5-метилфенил, 3-бром-6-метоксифенил, 3-хлор-6-метоксифенил, 2-метокси-5-метилфенил или 2,4,6-триизопропилфенил.

R¹ также представляет собой Het¹.

Het¹ представляет собой предпочтительно 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-,3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, кроме того, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-З- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-З- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-2Н-тиопиранил, 2-, 3- или 4-4Н-тиопиранил, 3- или 5-пиридазинил, пиразинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиенил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил.

R¹ особенно предпочтительно представляет собой фенил, п-хлорфенил, п-фторфенил, тиофен-2-ил, 5-хлортиофен-2-ил, 2,5-дихлортиофен-3-ил или 2- или 3-фурил.

R⁴ и R⁵ каждый, независимо друг от друга, представляют собой предпочтительно Н, Hal, алкил, который имеет от 1 до 6 атомов углерода, алкоксигруппу, которая имеет от 1 до 6 атомов углерода или гидроксильную группу, кроме того, циано группу или ацильную группу.

R⁴ представляет собой предпочтительно Н, Hal, A, OA, CN, ацил, CONH₂ или CONHA. R⁵ предпочтительно представляет собой Н.

Предпочтение отдается соединениям формулы I, в которой R¹-СН₂-СН₂-пиперазинкарбонильный радикал замещает индольное ядро в 4-, 5-, 6- или 7-положении.

Соответственно изобретение в особенности касается применения соединений формулы I, в которых, по крайней мере, один из указанных радикалов принимает одно из предпочтительных значений, указанных выше. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть представлены следующими подформулами от Ia no Ih, которые соответствуют формуле I и в которых радикалы не обозначены в большей подробности, чем указано для формулы I, но в которых

в Ia R¹ представляет собой фенил;

в Ib R¹ представляет собой фенил, который незамещен или монозамещен Hal:

в Ic R¹ представляет собой фенил или Het¹, каждый из которых монозамещен Hal;

в Id R¹ представляет собой фенил или Het¹, каждый из которых незамещен или монозамещен Hal;

в Ie R¹ представляет собой фенил или Het¹, каждый из которых незамещен или монозамещен Hal;

Het¹ представляет собой ненасыщенную гетероциклическую кольцевую систему, которая является незамещенной, или монозамещенной, или дизамещенной группами Hal или А и которая содержит один или два одинаковых или разных гетероатома, таких как азот, кислород и сера;

в If R¹ представляет собой фенил или Het¹, каждый из которых незамещен или монозамещен Hal;

R⁴ и R⁵ каждый, независимо друг от друга, представляют собой Н, Hal или А;

Het¹ представляет собой ненасыщенную гетероциклическую кольцевую систему, которая является незамещенной, или монозамещенной, или дизамещенной Hal или А и которая содержит один или два одинаковых или разных гетероатома, таких как азот, кислород и сера;

в Ig R¹ представляет собой фенил или Het¹, каждый из которых незамещен или монозамещен Hal;

R⁴ и R⁵ каждый, независимо друг от друга, представляют собой Н, Hal или А;

R⁴ и R⁵ вместе, альтернативно, представляют собой алкиленовую группу, которая имеет от 3 до 5 атомов углерода;

Het¹ представляет собой тиенил или фурил, каждый из которых является незамещенным, или монозамещенным, или дизамещенным Hal или А;

в Ih R1 представляет собой фенил или Het¹, каждый из которых незамещен или монозамещен Hal;

R⁴ каждый, независимо друг от друга, представляют собой Н, Hal, CN, ацил или А;

R⁵ представляет собой Н;

R⁴ и R⁵ вместе, альтернативно, представляют собой алкиленовую группу, которая имеет от 3 до 5 атомов углерода;

Het¹ представляет собой тиенил или фурил, каждый из которых является незамещенным, или монозамещенным, или дизамещенным Hal или А;

в Ii R¹ представляет собой фенил, нафтил или Het¹, каждый из которых незамещен или монозамещен Hal;

R⁴ каждый, независимо друг от друга, представляют собой Н, Hal, CN, ацил, А или CONH₂;

R⁵ представляет собой Н;

R⁴ и R⁵ вместе, альтернативно, представляют собой алкиленовую группу, которая имеет от 3 до 5 атомов углерода;

Het¹ представляет собой тиенил или фурил, каждый из которых является незамещенным, или монозамещенным, или дизамещенным Hal или А;

и в которых индольное ядро может быть также заменено изатиновой единицей. Применение предпочтительно касается, в соответствии с настоящим изобретением, следующих соединений, которые более подробно охарактеризованы в WO 01/07435, где необходимо, в виде одной из их солей:

(1Н-индол-4-ил)(4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанон,

(1Н-индол-4-ил)[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон,

(1Н-индол-4-ил)[4-(2,5-дихлортиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

(3-формил-1Н-индол-5-ил)[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон,

(1Н-индол-6-ил)[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон,

(1Н-индол-6-ил)[4-(тиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид,

(1Н-индол-6-ил)[4-(2,5-дихлортиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

(3-циано-1Н-индол-6-ил)[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон,

(1Н-индол-7-ил)(4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанон,

(1Н-индол-7-ил)[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон,

(1Н-индол-7-ил)[4-(5-хлортиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

(3-формил-1Н-индол-7-ил)[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон,

(3-циано-1Н-индол-7-ил)[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон,

(2,3-диметил-1Н-индол-7-ил)[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон,

(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-ил)(4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанон,

(3-формил-1Н-индол-6-ил)[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон,

(1Н-индол-6-ил)[4-(5-хлортиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

(1Н-индол-4-ил)[4-(5-хлортиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

(3-циано-1Н-индол-5-ил)[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон,

(3-циано-1Н-индол-7-ил)[4-(нафт-2-илэтил)пиперазин-1-ил]метанон,

(3-циано-1Н-индол-4-ил)[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон,

(3-циано-1Н-индол-4-ил)[4-(2-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон,

(3-циано-1Н-индол-7-ил)[4-(2-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон,

(3-аминокарбонил-1Н-индол-7-ил)[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон,

(3-циано-1Н-индол-7-ил)[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон,

(3-циано-1Н-индол-7-ил)[4-(5-хлортиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

(3-циано-1Н-индол-7-ил)(4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанон,

(3-циано-1Н-индол-7-ил)[4-(2,4-дифторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон.

Особенное предпочтение отдается, в соответствии с настоящим изобретением, применению (3-циано-1Н-индол-7-ил)[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанона и (3-аминокарбонил-1Н-индол-7-ил)[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанона.

Наибольшее предпочтение отдается (3-циано-1Н-индол-7-ил)[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанону.

Изобретение, кроме того, касается применения соединений формулы I, как определено выше, для изготовления лекарственного средства для лечения подтипов состояний беспокойства, выбранных из группы, которая включает социофобию, специфические фобии, неофобию, посттравматические стрессовые нарушения, острое напряженное состояние беспокойства, генерализованные расстройства, связанные с беспокойством, и биполярные нарушения (мания).

Следующим аспектом изобретения является применение соединений формулы I для изготовления лекарственного средства для лечения подтипов шизофрении, выбранных из группы, которая включает шизотипические расстройства личности, предупреждение шизофрении у родственников первого рода, устойчивую к лечению шизофрению и психоз при поздней дискинезии.

Изобретение, кроме того, касается применения соединений формулы I для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, выбранных из группы, которая включает агрессию (включая агрессивные расстройства у подростков и взрослых) и поведенческие нарушения при деменции (в особенности у пожилых).

Изобретение аналогично касается применения соединений формулы I для изготовления лекарственного средства для дополнительной терапии при лечении низкими дозами нейролептиков.

Дальнейший аспект изобретения касается применения соединений формулы I для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, выбранных из группы, которая включает болезнь Паркинсона (включая идиопатическую болезнь Паркинсона) и расстройства недостатка внимания с гиперактивностью и поведенческими нарушениями.

Наконец, изобретение касается применения соединений формулы I для изготовления лекарственного средства для лечения типов деменции различного происхождения, включая мультиинфарктную деменцию, деменцию тела Леви (Lewy body dementia) и деменцию при болезни Паркинсона.

Соединения формулы I и способы их получения раскрыты в заявке WO 01/07435. Будучи хорошо переносимыми, они оказывают, среди прочего, влияние на центральную нервную систему и обладают ценными фармакологическими свойствами. Соединения обладают сильной аффинностью к 5-HT_2A рецепторам и имеют 5-НТ_2А рецептор-антагонистические свойства.

Соединения формулы I являются подходящими как в медицине, так и в ветеринарии для лечения функциональных нарушений центральной нервной системы и воспаления. Они могут применяться для профилактики и контроля последствий ишемического инсульта (apoplexia cerebri), такого как апоплектический удар (здесь, например, травма) и ишемии головного мозга, для лечения экстрапирамидных двигательных побочных эффектов, вызванных нейролептическими средствами (например, дистонического синдрома, жесткости мышцы, вызванной нейролептическими средствами, тремора (включая индуцированные веществом формы тремора), и болезни Паркинсона, включая допаминэргические побочные эффекты, вызванные обычными паркинсоническими лекарственными средствами, для острой и симптоматической терапии болезни Альцгеймера и для лечения бокового амиотрофического склероза. Аналогично соединения формулы I являются пригодными как терапевтические средства для лечения травм мозга (например, после черепно-мозговых травм) или травмы спинного мозга. Однако соединения формулы I являются особенно пригодными в качестве активных веществ лекарственного средства для транквилизаторов, антидепрессантов, антипсихотических средств, нейролептических средств, антигипертонических средств и/или для положительного влияния на обсессивно-компульсивное нарушение (OCD), включая ананкастные спектральные нарушения (обсессивно-компульсивные спектральные нарушения, OCSD), состояния беспокойства, приступы паники, психозы, шизофрению, анорексию, бредовые навязчивые идеи, агорафобию, мигрени, нарушения сна, позднюю дискинезию, нарушения, связанные с обучением, возрастные нарушения памяти, нарушения принятия пищи, такие как булимия, неправильное употребление лекарственных препаратов (включая нарушения, вызванные неправильным употреблением веществ) и/или нарушения половой функции.

Кроме того, они являются пригодными для лечения эндокринных болезней, таких как гиперпролактинемия, кроме того, при спазмах сосудов, артериальной гипертензии и желудочно-кишечных болезнях.

Кроме того, они являются пригодными для лечения сердечно-сосудистых болезней и экстрапирамидальных симптомов, как описано в WO 99/11641 на странице 2, строки 24-30.

Кроме того, они являются пригодными для понижения внутриглазного давления и для лечения глаукомы.

Целью изобретения является поиск новых применений для лекарственных средств, полученных из соединений формулы I.

Неожиданно было найдено, что соединения формулы I являются пригодными для лечения ожирения.

Эффективность соединений формулы I для лечения ожирения может быть определена in vivo, как изложено ниже (Пример В):

Определенную дозу или изменяемые дозы испытуемого соединения применяют к одной группе экспериментальных животных в течение длительного периода. Количество поглощенной пищи и вес тела экспериментальных животных регулярно записывают. В то же время поведение и общее состояние животных проверяют методом, известным per se. Заключение о пригодности тестируемого соединения для лечения ожирения могут быть сделаны исходя из уменьшения в весе тела и уменьшения принятия пищи в экспериментальный период с неизменяемыми другими показателями общего состояния и в отсутствие изменений в поведении.

Изобретение также касается применения соединений формулы I для получения фармацевтической композиции для лечения ожирения, которая включает, по крайней мере, одно лекарственное средство согласно изобретению и, при желании, наполнители и/или вспомогательные вещества и, при желании, другие активные вещества.

При этом лекарственные средства могут быть приведены в подходящую дозировочную форму вместе с, по крайней мере, одним твердым, жидким и/или полужидким наполнителем или вспомогательным веществом и, при желании, в комбинации с одним или более дополнительным(и) активным(и) веществом(ами).

Для лечения ожирения вещества согласно изобретению в основном назначают аналогично применению известных препаратов, предпочтительно в дозах приблизительно от 0,1 до 500 мг, в частности от 5 до 300 мг на единицу дозы. Суточная доза предпочтительно составляет приблизительно от 0,01 до 250 мг/кг веса тела, в частности от 0,02 до 100 мг/кг веса тела.

Для лечения ожирения вещества согласно изобретению предпочтительно назначают в дозах приблизительно от 1 до 500 мг, в частности от 5 до 100 мг на единицу дозы. Суточная доза предпочтительно составляет приблизительно от 0,02 до 10 мг/кг веса тела. Однако определенная доза для каждого пациента зависит от чрезвычайно многих видов факторов, например эффективности определенного используемого соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени и метода применения, скорости экскреции, лекарственной комбинации веществ и серьезности специфического расстройства, к которому относится терапия. Пероральное применение является предпочтительным.

Кроме того, было установлено, что соединения формулы I являются пригодными для лечения подтипов состояния беспокойства, выбранных из группы, которая включает социофобию, специфические фобии, неофобию, посттравматические стрессовые нарушения, острое напряженное состояние беспокойства, генерализованные расстройства, связанные с беспокойством, и биполярные нарушения (мания).

Модель социофобии представляет собой "исследование социального взаимодействия", как описано S.File, J.R.G.Hyde, J. Pharm. Pharmacol. 1977, 29:735-738.

В этом тесте крыс, которые не знают друг друга, помещают парами в открытой испытательной коробке, которая ярко освещена (аверсионное условие), и регистрируют, как часто и как долго происходят социальные контакты в течение пятиминутного испытательного сеанса.

Модель специфических фобий представляет собой испытание образца удара, как описано D.Treit, MA Fundytus, Pharmacol. Biochem. Behav. 1988, 30:1071-1075. В этом испытании отдельных крыс знакомят с открытой заполненной опилками коробкой в течение четырех дней по 30 минут каждый день. В день испытания датчик, постоянно находящийся под электрическим напряжением, вводят в коробку на высоте 2 см от основания. Подсчитывают количество контактов с датчиком и регистрируют попытки животных закрыть датчик древесными опилками.

В типичной модели неофобии незнакомую пищу делают доступной мышам в новой среде после того, как они были ограничены от принятия пищи в течение 18 часов [Р.Soubrie и др., Psychopharmacologica, 1975, 45:203-210], причем с регистрацией потребления пищи.

Животные модели беспокойства, связанного с посттравматическим стрессовым нарушением, имеют отношения с долговременными изменениями в поведении, вызванными у животных, которых подвергали природному стрессору. Терапевтические эффекты вещества, которое является эффективным для острого лечения беспокойства, связанного с посттравматическим стрессом, оценивают на модели путем назначения вещества после конфронтации со стрессором. Терапевтические эффекты вещества, которые становятся очевидными в течение профилактического лечения беспокойства, связанного с посттравматическим стрессом, оценивают на модели путем назначения вещества после конфронтации со стрессором. Из различных методов тестирования поведения следующие демонстрируются наиболее часто [R.Е.Adamec и Т.Shallow, Physiology Behavior, 1993, 54:101-109; R.E.Adamec и др., Behav. Neurosci. 1997, 111:435-449]. В общем, крысу показывают коту в течение пяти минут, и через семь дней крыса может быть протестирована в ряде тестов - "тест с бортовыми отверстиями", тест "приподнятый - плюс" лабиринт и в "тесте на страх, вызванный звуком (тесте акустического страха)". "Тест с бортовыми отверстиями" состоит из коробки (60 см ×60 см) с четырьмя равноотстоящими отверстиями; в течение пятиминутного периода считают, как часто животное засовывает свою голову в отверстия. "Приподнятый - плюс" лабиринт состоит из Х-образной платформы, которая расположена выше основания и имеет два "открытых" незащищенных рукава и два "закрытых" защищенных рукава, крысы имеют свободный доступ к обоим типам рукав. Крысу помещают в центр рукавов и измеряют, как часто животное рискует зайти в открытые рукава (оценка риска) и как долго оно остается в открытых и закрытых рукавах. В "тесте на страх, вызванный звуком (тесте акустического страха)", крысу помещают в плексигласовый цилиндр и подвергают серии 20 акустических стимуляций ("взрывов") в виде белого шума в 120 децибел, начиная с фонового шума в 60 децибел; измеряют время ожидания и максимальную амплитуду страха. В общем крысы, которых подвергли стрессору, такому как кот, помещают свою голову в отверстие менее часто, имеют более низкую оценку риска и более явную реакцию испуга и проводят меньше времени в открытых рукавах.

Типичной моделью острого напряженного состояния беспокойства является "тест четырех пластин", как описано С.Aron и др., Neuropharmacology 1971, 10:459-469. Устройство состоит из маленькой коробки, основание которой состоит из четырех металлических пластин. Каждый раз, когда мышь перемещается с одной пластины на другую, она получает кратковременный импульс тока по лапам, таким образом уменьшается исследовательское поведение. Количество переходов с одной пластины на другую, которые происходят с наказанием (то есть количество импульсов тока, полученное животным), регистрируют в течение 5-минутного периода исследования. Нормальные мыши делают только несколько переходов с наказанием, то есть они получают только несколько импульсов тока по лапам, в то время как (3-циано-1Н-индол-7-ил)[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]-метанон увеличивает количество переходов с наказанием.

Типичной моделью генерализованных нарушений, связанных с беспокойством, является "тест выбора свет-темнота", как описано J.N.Crawly, Pharmacol. Biochem Behav. 1981, 15:695-699.

Соответствующее устройство для выбора света или темноты состоит из двух соединенных между собой коробок, одна коробка затемнена, а другая - ярко освещена. Мышь помещают в одну из коробок, и измеряют, сколько времени мышь проводит в освещенной коробке в течение 5 минут. Нормальные мыши достаточно редко входят в освещенную коробку и почти все время проводят в темной коробке. (3-циано-lH-индол-7-ил)[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон увеличивает время нахождения мышей в освещенной коробке.

В типичной модели биполярных расстройств (мания), циклическую активность (гипер- и гиподвигательную активность) вызывают у крыс фармакологическими средствами. Используемыми фармакологическими стимулами может быть или уабаин (El Mallakh, R.S. и др., Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry, 1995; 19:955-962), или амфетамин (Cappaliez, Р. и Moore, E., Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry, 1990; 14:347-358). В другом варианте симптомы мании лишают крыс сна (Gessa, G.L. и др., Eur. Neuropsychopharmacol. 1995; 5 (Доп.):89-93).

Изобретение также касается применения соединений формулы I для получения фармацевтической композиции для лечения подтипов состояний беспокойства, включающей, по крайней мере, одно лекарственное средство согласно изобретению, и при желании наполнители и/или вспомогательные вещества, и при желании другие активные ингредиенты.

При этом лекарственные средства могут быть приведены в подходящую дозировочную форму вместе с, по крайней мере, одним твердым, жидким и/или полужидким наполнителем или вспомогательным веществом и при желании в комбинации с одним или более дополнительным(и) активным(и) ингредиентом(ами).

Для лечения подтипов состояний беспокойства вещества согласно изобретению в основном назначают аналогично применению известных препаратов, предпочтительно в дозах приблизительно от 0,1 до 500 мг, в частности от 5 до 300 мг на единицу дозы. Суточная доза предпочтительно составляет от приблизительно 0,01 до 250 мг/кг, в частности от 0,02 до 100 мг/кг веса тела.

Для лечения подтипов состояний беспокойства вещества согласно изобретению предпочтительно назначают в дозах от приблизительно 1 до 500 мг, в особенности от 5 до 100 мг на единицу дозы. Суточная доза предпочтительно составляет приблизительно от 0,02 до 10 мг/кг веса тела. Однако определенная доза для каждого пациента зависит от чрезвычайно многих видов факторов, например эффективности определенного используемого соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени и метода применения, скорости экскреции, фармацевтической комбинации веществ и серьезности специфического расстройства, к которому относится терапия. Пероральное применение является предпочтительным.

Кроме того, было найдено, что соединения формулы I являются пригодными для лечения подтипов шизофрении, выбранных из группы, которая включает шизотипические расстройства личности, предупреждение шизофрении у родственников первого рода, устойчивую к лечению шизофрению и психоз при поздней дискинезии.

Типичной животной моделью шизотипических расстройств личности и предупреждения шизофрении у родственников первого рода является недостаточное ингибирование предпульса. Ингибирование предпульса представляет собой невидоспецифический феномен, при котором нормальные рефлексные реакции на дискретные сенсорные акты уменьшаются, если небольшая предшествующая стимуляция была проведена заранее; ингибирование предпульса может использоваться для оценки сенсомоторных синхронизирующих процессов. У больных шизотипическими расстройствами личности и их родственников первого рода (у которых есть высокий риск развития шизотипических расстройств личности) нормальная функция ингибирования предпульса нарушена (Braff, D. и др., Psychophysiology, 1978; 15:339-343; Braff, D., Arch Gen Psychiatry, 1992; 49:206-215; Bolino, F. и др., Biol Psychiatry, 1994; 36:670-679). Рекомбинантные мыши, полученные разведением от родственных особей, имеющие наследственно слабое ингибирование предпульса (скрещивание пород C57ML/6J и DBA/2J), представляют соответствующую животную модель (McCaughran, J.A.Jr. и др., Psychopharmacology 1997; 134:131-140; McCaughran, J.A.Jr. и др., Behav. Genetics, 1999; 29:21-30). (3-циано-1Н-индол-7-ил)[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]-метанон значительно уменьшает недостаточность ингибирования предпульса у этой рекомбинантной породы мыши.

Животными моделями устойчивой к лечению шизофрении и психоза при поздней дискинезии являются так называемые стимулянт-вызванные психозы (Ellison, G., Brain Res. Rev. 1994; 137:193-197). Хроническое неправильное применение агонистов допамина, таких как, например, амфетамин или кокаин, или антагонистов N-метил-D-аспартата (NMDA), таких как, например, кетамин, фенциклидин и дизоцилпин (dizocilpine), вызывает синдром поведенческих эффектов, который имеет много общих особенностей с комплексом симптомов шизофрении, то есть эти вещества вызывают подобные шизофрении симптомы у здоровых людей и ускоряют психотические реакции у стабильных пациентов, больных шизофренией (Luby, E.D. и др.. Am. Med. Assoc. Arch. Neural. Psychiatry, 1959; 119:61-67; Lahti, А.С. и др., Neuropsychopharmacology, 1995; 13:9-19; Malhotra, А.К. и др., Neuropsychopharmacology, 1996; 14:301-307; Adier, С.М. и др., Biol. Psychiatry 1998; 43:811-816). У грызунов эти стимулянты вызывают чрезвычайную гипердвигательную активность (Schaefer, G, J. и др., Neuropharmacology 1984; 23: 909-914; Millan, M.J. и др., Eur. J. Neurosci. 1999; 11:419-432; O'Neill, M.F. и др., Psychopharmacology, 1999, 145:237-250). В экспериментах с мышами, (3-циано-1Н-индол-7-ил)[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]-метанон значительно уменьшает гипердвигательную активность, вызванную дизоцилпином.

Изобретение также касается применения соединений формулы I для получения фармацевтической композиции для лечения подтипов шизофрении, включающей, по крайней мере, одно лекарственное средство согласно изобретению, и при желании наполнители и/или вспомогательные вещества, и при желании другие активные ингредиенты.

При этом лекарственные средства могут быть приведены в подходящую дозировочную форму вместе с, по крайней мере, одним твердым, жидким и/или полужидким наполнителем или вспомогательным веществом и при желании в комбинации с одним или более дополнительным(и) активным(и) ингредиентом(ами).

Для лечения подтипов шизофрении вещества согласно изобретению в основном назначают аналогично применению известных препаратов, предпочтительно в дозах приблизительно от 0,1 до 500 мг, в частности от 5 до 300 мг на единицу дозы. Суточная доза предпочтительно составляет от приблизительно 0,01 до 250 мг/кг, в частности от 0,02 до 100 мг/кг веса тела.

Для лечения подтипов шизофрении вещества согласно изобретению предпочтительно назначают в дозах от приблизительно 1 до 500 мг, в особенности от 5 до 100 мг на единицу дозы. Суточная доза предпочтительно составляет приблизительно от 0,02 до 10 мг/кг веса тела. Однако определенная доза для каждого пациента зависит от чрезвычайно многих видов факторов, например эффективности определенного используемого соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени и метода применения, скорости экскреции, фармацевтической комбинации веществ и серьезности специфического расстройства, к которому относится терапия. Пероральное применение является предпочтительным.

Также было обнаружено, что соединения формулы I, как указано выше, являются пригодными для лечения заболеваний, выбранных из группы, которая включает агрессию (включая агрессивные расстройства у подростков и взрослых) и поведенческие нарушения при деменции (в особенности у пожилых).

Типичной животной моделью агрессии является вызванное изоляцией боевое поведение у мышей (Paivarinta, P., Pharmacol. Biochem. Behav., 1992; 42:35-39; Haller, J. и др., Psychopharmacology, 1996; 126:345-350). Мышь, которую держали изолированной в течение нескольких дней, показывает агрессивное боевое поведение при столкновении с другой мышью после времени изоляции. Количество укусов или атак с укусами может использоваться как мера агрессии. (3-циано-1Н-индол-7-ил)[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]-метанон уменьшает вызванное изоляцией боевое поведение у мышей.

Так как та же самая модель может использоваться для агрессивных расстройств у подростков и взрослых, результаты, достигнутые в экспериментах агрессии, предполагают медицинское применение (3-циано-1Н-индол-7-ил)[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанона при нарушениях этого типа.

Животными моделями, используемыми для поведенческих нарушений при деменции, являются или обучающими моделями у грызунов или обезьян для исследования когнитивных дефицитов при деменции или моделями агрессии у грызунов.

Из обучающих моделей DMTS метод (DMTS = отсроченное соответствие образцу) на обезьянах (Buccafusco, J.J. и др., Psychopharmacology, 1995; 120:256-266; Buccafusco, J.J. и др., Drug Dev. Res., 1996; 38:196-203; Prendergast, M.А. и др., Pharmacol. Biochem. Behav., 1997; 56:81-87) потенциально имеет интерес, так как различные аспекты обучения и памяти могут быть установлены в этом методе. Эксперимент начинается с освещения образца ключа, обеспеченного одним из трех цветных дисков. Обезьян учат нажимать освещенный ключ-образец, чтобы начать эксперимент. После интервала задержки освещают эти два ключа, доступные для выбора, но не ключ-образец. Один из этих двух ключей, доступных для выбора, предлагается с цветом, который имел ключ-образец до интервала задержки, в то время как другой (неправильный) ключ, доступный для выбора, имеет один из двух других цветов. Если обезьяна делает правильный выбор (то есть если она нажимает ключ, доступный для выбора, который имеет тот же самый цвет, что и ключ стимула), ответ вознаграждают. Правильные реакции были выбраны таким способом, что простые стратегии, такие как, например, предпочтение положения, изменяющееся между правым/левым или даже изменяющееся между дважды левым и дважды правым, привели к степени совпадения как раз на уровне случайной вероятности (50%). Наконец, всем стимулирующим компенсационным характеристикам приписывают продолжительности задержки. Обезьяны имеют индивидуальную способность сохранять ту же самую степень совпадения после времени запаздывания различной длины, и самое длинное время запаздывания, выбранное для определенной обезьяны, является таким, при котором степень совпадения несколько больше, чем случайная вероятность (приблизительно 60% правильных) является постоянно возможной. В условиях этих экспериментов (3-циано-1Н-индол-7-ил)[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон явно улучшает DMTS степень совпадения и множество общих аспектов рабочей памяти, включая внимание и воссоздание из памяти.

В модели обучения и памяти у крыс используют метод Т-лабиринта, при котором крысы после отказа в предоставлении пищи должны учиться находить вознаграждение в рукаве лабиринта, который находится напротив рукава, в котором вознаграждение предлагалось в предыдущем эксперименте (Moran, Р. и др.. Brain Res. 1992; 569:156-158). (3-циано-1Н-индол-7-ил)[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]-метанон обладает память-стимулирующими эффектами в обучающем процессе и способствует лучшему и более быстрому обучению с более коротким временем выполнения.

Изобретение также касается применения соединений формулы I для получения фармацевтической композиции для лечения агрессии (включая агрессивные расстройства у подростков и взрослых) и поведенческих расстройств при деменции, включающей, по крайней мере, одно лекарственное средство согласно изобретению, и при желании наполнители и/или вспомогательные вещества, и при желании другие активные ингредиенты.

При этом лекарственные средства могут быть приведены в подходящую дозировочную форму вместе с, по крайней мере, одним твердым, жидким и/или полужидким наполнителем или вспомогательным веществом и при желании в комбинации с одним или более дополнительным(и) активным(и) ингредиентом(ами).

Для лечения агрессии (включая агрессивные расстройства у подростков и взрослых) и поведенческих расстройств при деменции вещества согласно изобретению в основном назначают аналогично применению известных препаратов, предпочтительно в дозах приблизительно от 0,1 до 500 мг, в частности от 5 до 300 мг на единицу дозы. Суточная доза предпочтительно составляет от приблизительно 0,01 до 250 мг/кг, в частности от 0,02 до 100 мг/кг веса тела.

Для лечения подтипов агрессии (включая агрессивные расстройства у подростков и взрослых) и поведенческих расстройств при деменции вещества согласно изобретению предпочтительно назначают в дозах от приблизительно 1 до 500 мг, в особенности от 5 до 100 мг на единицу дозы. Суточная доза предпочтительно составляет приблизительно от 0,02 до 10 мг/кг веса тела. Однако определенная доза для каждого пациента зависит от чрезвычайно многих видов факторов, например эффективности определенного используемого соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени и метода применения, скорости экскреции, фармацевтической комбинации веществ и серьезности специфического расстройства, к которому относится терапия. Пероральное применение является предпочтительным.

Также было найдено, что соединения формулы I являются пригодными для дополнительной терапии при лечении низкими дозами нейролептиков.

Для дополнительной терапии при лечении низкими дозами нейролептиков можно использовать животные модели апоморфин-вызванных стереотических образцов поведения у мышей (Protais, P. и др., Psychopharmacology, 1976; 50:1-6) или крыс (Puech, A.J. и др., Eur. J. Pharmacol., 1978; 50:291-300). Антипсихотические лекарственные средства вызывают сильное ингибирование апоморфин-вызванного стереооптического поведения. Если одновременное назначение того же неэффективного вещества увеличивает действие обычных нейролептических средств, можно сделать заключение, что вещество полезно для дополнительной терапии при лечении низкими дозами нейролептиков с целью предоставления возможности применения более низких доз нейролептических средств и, таким образом, ослабления их частых побочных эффектов.

Изобретение также касается применения соединений формулы I для получения фармацевтической композиции для дополнительной терапии при лечении низкими дозами нейролептиков, включающей, по крайней мере, одно лекарственное средство согласно изобретению, и при желании наполнители и/или вспомогательные вещества, и при желании другие активные ингредиенты.

При этом лекарственные средства могут быть приведены в подходящую дозировочную форму вместе с, по крайней мере, одним твердым, жидким и/или полужидким наполнителем или вспомогательным веществом и при желании в комбинации с одним или более дополнительным(и) активным(и) ингредиентом(ами).

Для дополнительной терапии при лечении низкими дозами нейролептиков вещества согласно изобретению в основном назначают аналогично применению известных препаратов, предпочтительно в дозах приблизительно от 0,1 до 500 мг, в частности от 5 до 300 мг на единицу дозы. Суточная доза предпочтительно составляет от приблизительно 0,01 до 250 мг/кг, в частности от 0,02 до 100 мг/кг веса тела.

Для дополнительной терапии при лечении низкими дозами нейролептиков, вещества согласно изобретению предпочтительно назначают в дозах от приблизительно 1 до 500 мг, в особенности от 5 до 100 мг на единицу дозы. Суточная доза предпочтительно составляет приблизительно от 0,02 до 10 мг/кг веса тела. Однако определенная доза для каждого пациента зависит от чрезвычайно многих видов факторов, например эффективности определенного используемого соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени и метода применения, скорости экскреции, фармацевтической комбинации веществ и серьезности специфического расстройства, к которому относится терапия. Пероральное применение является предпочтительным.

Также было найдено, что соединения формулы I являются пригодными для лечения типов деменции различного происхождения, включая мультиинфарктную деменцию, деменцию тела Леви и деменцию при болезни Паркинсона.

Типичными экспериментальными моделями деменции являются тест пассивного уклонения на крысах [S.D.Glick и В.Zimmerberg, Behav. BioL, 1972, 7:245-254; О.К.Rush, Behav. Neural Biol., 1988, 50:255-274] и испытание функций памяти с помощью теста в водном лабиринте Морриса на относительно старых крысах [R.Morris, J.Neurosci. Methods, 1984, 11:47-60; F.H.Gage и др.; Neurobiol. Aging. 1984, 5:43-48].

Прибор, используемый в тесте пассивного уклонения, состоит из дорожки, отделенной от темной камеры маленькой дверкой. Активный ингредиент скополамин, вызывающий амнезию, применяют к животным перед экспериментом обнаружения. Крысу помещают в начале дорожки напротив темной камеры. Время задержки перед входом в темную камеру измеряют. Как только крыса заходит в темную камеру, дверцу закрывают и удар током передается к ногам крысы через сетку дна. 48 часов спустя проводят эксперимент сохранения в памяти в соответствии с той же самой схемой, что и эксперимент обнаружения (без скополамина), и снова измеряют время задержки до входа в темную камеру. Нормальные крысы, обработанные скополамином, не помнят удар током в эксперименте обнаружения и в эксперименте сохранения в памяти заходят в темную камеру с подобным временем задержки.

Экспериментальное устройство в водном лабиринте Морриса состоит из заполненного круглого водного резервуара с диаметром 150 см и платформы спасения с диаметром 15 см, которая установлена ниже поверхности воды в 18 см от края. Воду замутняют так, чтобы платформа была невидима. Если крыс помещают в водный резервуар, они плавают вокруг, пока случайно не находят скрытой платформы после некоторого времени (задержка). Это время задержки перед нахождением платформы служит в качестве времени сравнения. После проведения повторного обучения найдено, что время задержки до нахождения платформы сокращается день ото дня, то есть крысы помнят положение платформы, они учатся. По сравнению с молодыми крысами относительно старые крысы учатся более медленно за этот период. Они показывают сниженную способность к обучению. Эффективные лекарственные средства против деменции и, в частности, болезни Альцгеймера улучшают способность к обучению относительно старых крыс.

Изобретение также касается применения соединений формулы I для получения фармацевтической композиции для лечения типов деменции различного происхождения, включая мультиинфарктную деменцию, деменцию тела Леви и деменцию при болезни Паркинсона, включающей, по крайней мере, одно лекарственное средство согласно изобретению, и при желании наполнители и/или вспомогательные вещества, и при желании другие активные ингредиенты.

При этом лекарственные средства могут быть приведены в подходящую дозировочную форму вместе с, по крайней мере, одним твердым, жидким и/или полужидким наполнителем или вспомогательным веществом и при желании в комбинации с одним или более дополнительным(и) активным(и) ингредиентом(ами).

Для лечения типов деменции различного происхождения, включая мультиинфарктную деменцию, деменцию тела Леви и деменцию при болезни Паркинсона, вещества согласно изобретению в основном назначают аналогично применению известных препаратов, предпочтительно в дозах приблизительно от 0,1 до 500 мг, в частности от 5 до 300 мг на единицу дозы. Суточная доза предпочтительно составляет от приблизительно 0,01 до 250 мг/кг, в частности от 0,02 до 100 мг/кг веса тела.

Для лечения типов деменции различного происхождения, включая мультиинфарктную деменцию, деменцию тела Леви и деменцию при болезни Паркинсона, вещества согласно изобретению предпочтительно назначают в дозах от приблизительно 1 до 500 мг, в особенности от 5 до 100 мг на единицу дозы. Суточная доза предпочтительно составляет приблизительно от 0,02 до 10 мг/кг веса тела. Однако определенная доза для каждого пациента зависит от чрезвычайно многих видов факторов, например, эффективности определенного используемого соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени и метода применения, скорости экскреции, фармацевтической комбинации веществ и серьезности специфического расстройства, к которому относится терапия. Пероральное применение является предпочтительным.

И наконец, было найдено, что соединения формулы I являются пригодными для лечения болезни Паркинсона (включая идиопатическую болезнь Паркинсона) и психотических состояний, которые происходят при этом, таких как, например, зрительные и слуховые галлюцинации, и допаминомиметических побочных эффектов обычных паркинсонических лекарственных средств (например, все типы L-допа- и допамин агонист-вызванной дискинезии, дистония, двигательные колебания и психотические состояния: такие как, например, зрительные и слуховые галлюцинации) и/или расстройства недостатка внимания с гиперактивностью и поведенческими расстройствами.

Типичной животной моделью для идиопатической болезни Паркинсона и допаминомиметических побочных эффектов обычных паркинсонических лекарственных средств является паркинсоническая cynomolgus обезьяна, как описано Р.J.Blanchet и др., Exp. Neurology 1998; 153:214-222. Паркинсонические симптомы вызывают у обезьян путем многократных инъекций 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МРТР). Паркинсонические симптомы качественно оценивают путем применения "Шкалы Инвалидности Университета Лаваля" (В.Gomez-Mancilla и др., 1993; Mov. Disord. 8:144-150), измеряя следующие симптомы: осанка, подвижность, самоподъем, походка, держание пищи, произношение слов, приведение надлежащего вида, социальное взаимодействие.

Животной моделью, используемой для нарушений недостатка внимания с гиперактивностью (ADHD) и поведенческими расстройствами, была крыса с самопроизвольным высоким давлением, так как эти крысы гиперактивны и имеют недостаток в долговременном внимании в поведенческих задачах (Sagvolden, Т. и др., Physiol. Behav., 1993; 54:1047-1055). Мутантная колобома мышь, которая имеет фенотипические аномалии, подобные ADHD, была недавно представлена как животная модель (Wilson, M.С., Neurosci. Biobehav. Rev., 2000, 24:51-57).

Изобретение также касается применения соединений формулы I для получения фармацевтической композиции для лечения болезни Паркинсона (включая идиопатическую болезнь Паркинсона) и психотических состояний, которые происходят при этом, допаминомиметических побочных эффектов обычных паркинсонических лекарственных средств и расстройства недостатка внимания с гиперактивностью и поведенческими нарушениями, включающей, по крайней мере, одно лекарственное средство согласно изобретению, и при желании наполнители и/или вспомогательные вещества, и при желании другие активные ингредиенты.

При этом лекарственные средства могут быть приведены в подходящую дозировочную форму вместе с, по крайней мере, одним твердым, жидким и/или полужидким наполнителем или вспомогательным веществом и при желании в комбинации с одним или более дополнительным(и) активным(и) ингредиентом(ами).

Для лечения болезни Паркинсона (включая идиопатическую болезнь Паркинсона) и психотических состояний, которые происходят при этом, допаминомиметических побочных эффектов обычных паркинсонических лекарственных средств и расстройства недостатка внимания с гиперактивностью и поведенческими нарушениями вещества согласно изобретению в основном назначают аналогично применению известных препаратов, предпочтительно в дозах приблизительно от 0,1 до 500 мг, в частности от 5 до 300 мг на единицу дозы. Суточная доза предпочтительно составляет от приблизительно 0,01 до 250 мг/кг, в частности, от 0,02 до 100 мг/кг веса тела.

Для лечения болезни Паркинсона (включая идиопатическую болезнь Паркинсона) и психотических состояний, которые происходят при этом, допаминомиметических побочных эффектов обычных паркинсонических лекарственных средств и расстройства недостатка внимания с гиперактивностью и поведенческими нарушениями вещества согласно изобретению предпочтительно назначают в дозах приблизительно от 1 до 500 мг, в особенности от 5 до 100 мг на единицу дозы. Суточная доза предпочтительно составляет приблизительно от 0,02 до 10 мг/кг веса тела. Однако определенная доза для каждого пациента зависит от чрезвычайно многих видов факторов, например эффективности определенного используемого соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени и метода применения, скорости экскреции, фармацевтической комбинации веществ и серьезности специфического расстройства, к которому относится терапия. Пероральное применение является предпочтительным.

Соединения согласно настоящему изобретению могут также использоваться вместе с другими активными ингредиентами при лечении указанных болезней.

Определенное представление касательно синтеза соединений формулы I дано в WO 01/07435.

Фармацевтические композиции могут использоваться как лекарственные средства в медицине и ветеринарии. Подходящими эксципиентами являются органические или неорганические вещества, которые подходят для энтерального (например, перорального), парентерального или местного применения и не вступают в реакцию с новыми соединениями, например вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, желатин, углеводы, такие как лактоза или крахмал, магния стеарат, тальк или вазелин. Подходящими для энтерального применения являются, в частности, таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, сиропы, соки, капли или суппозитории, подходящими для парентерального введения являются растворы, предпочтительно растворы на масляной основе или водные растворы, кроме того, суспензии, эмульсии или импланты, и подходящими для местного применения являются мази, кремы или порошки. Новые соединения могут быть также лиофилизированы и полученные лиофилизаты использованы, например, для получения инъекционных препаратов.

Указанные препараты могут быть стерилизованы и/или включать вспомогательные вещества, такие как скользящие вещества, консерванты, стабилизаторы и/или смачивающие вещества, эмульгаторы, соли, для модифицирования осмотического давления, буферные вещества, красители, ароматизаторы и/или ароматические вещества. Они могут также при желании включать, например, один или более витаминов.

Следующие примеры относятся к фармацевтическим композициям.

Пример А1: Ампулы для инъекций

рН раствора, приготовленного из 100 г активного компонента формулы I и 5 г гидрофосфата натрия в 3 л бидистиллированной воды, доводят до 6,5, используя 2н. соляную кислоту, полученный раствор фильтруют в стерильных условиях, распределяют в инъекционные ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильной условиях. Каждая инъекционная ампула содержит 5 мг активного компонента.

Пример А2: Суппозитории

Смесь 20 г активного компонента формулы I сплавляют с 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, разливают в формочки и охлаждают. Каждая суппозитория содержит 20 мг активного компонента.

Пример A3: Раствор

Раствор готовят из 1 г активного компонента формулы I, 9,38 г NaH₂PO₄·2H₂O, 28,48 г Na₂HPO₄·12H₂O и 0,1 г бензалкониум хлорида в 940 мл бидистиллированной воды. рН смеси доводят до 6,8, объем раствора доводят 1 л и стерилизуют облучением. Этот раствор может использоваться как глазные капли.

Пример А4: Мазь

500 мг активного компонента формулы I смешивают с 99,5 г вазелина в стерильных условиях.

Пример А5: Таблетки

Смесь 1 кг активного компонента формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния спрессовывали для получения таблеток обычным способом таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного компонента.

Пример А6: Таблетки с покрытием

Таблетки спрессовывали аналогично Примеру А5 и затем покрывали обычным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.

Пример А7: Капсулы

2 кг активного компонента формулы I помещали в твердые желатиновые капсулы обычным способом таким образом, что каждая капсула содержала 20 мг активного компонента.

Пример А8: Ампулы

Раствор 1 кг активного компонента формулы I в 60 л бидистиллированной воды переносили в ампулы, лиофилизировали в стерильных условиях и запечатывали в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного компонента.

Пример В: Обработка собак (3-циано-1H-индол-7-ил)[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанона гидрохлоридом

Тестируемое вещество в форме твердых желатиновых капсул, полученных, как описано в Примере В7, применяли один раз в день в течение 11 дней к группе гончих охотничьих собак приблизительно 8 месяцев от рождения, которых предварительно подвергли дегельминтизации. Количество потребляемого корма определяли ежедневно путем повторного взвешивания непоглощенного корма, веса тела до (день 0), в течение (день 5) и после (день 12) эксперимента кормления. В то же самое время в течение всего эксперимента наблюдали за поведением и общим состоянием животных. Питьевая вода была доступна собакам в неограниченном количестве.

Как можно увидеть из экспериментальных данных, сведенных в Таблице 1, собаки значительно ограничили количество потребляемого корма в течение эксперимента, что связано со значительным уменьшением веса тела. В течение эксперимента при назначении тестируемого вещества поведение и общее состояние собак не ухудшилось.

Таблица 1:
Эксперимент кормления на гончих охотничьих собаках с применением (3-циано-1H-индол-7-ил)[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанона, гидрохлорида (¹: вес тела в г, ²: потребление корма в г).День0123456789101112              Доза мг/кг 31030100100100100100100100100 Собака 8910 (самец)¹8,6    8,6      7,8Собака 8936 (самка)¹7,5    7,3      6,2Доза мг/кг     50505050505050 Собака 1201 (самец)¹6,8    7,1      6,3Собака 2164 (самка)¹6,1    5,9      5,5              Доза мг/кг 31030100100100100100100100100 Собака 8910(самец)² 3803203703202502406060402090 Собака 8936 (самка)² 3803803602202001408030307010 Доза мг/кг     50505050505050 Собака 1201 (самец)² 4402604002303402201601701308040 Собака 2164 (самка)² 31027028028034018026015014013060 

Настоящее изобретение относится к медицине и касается применения соединений общей формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения ожирения. 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Применение соединений формулы I

в которой R¹ представляет собой фенильный радикал;

R³ представляет собой Hal, A, OA, ОН или CN;

R⁴ и R⁵ каждый, независимо друг от друга, представляют собой Н, CN, ацил, Hal, A, OA или ОН, CONH₂, CONHA или CONA₂,

R⁴ и R⁵ вместе, альтернативно, представляют собой алкиленовую группу, которая имеет от 3 до 5 атомов углерода;

А представляет собой алкил, который имеет от 1 до 6 атомов углерода;

Hal представляет собой F, Cl, Br или I, и в которых индольное ядро может быть также заменено изатиновой единицей,

и их физиологически приемлемых солей и сольватов, для изготовления лекарственного средства для лечения ожирения.

R¹ представляет собой фенил, который незамещен или монозамещен Hal;

и радикалы R⁴, R⁵ и Hal принимают значения указанные в п.1, и их физиологически приемлемые соли и сольваты.

R¹ представляет собой фенил,

R⁴ каждый, независимо друг от друга, представляют собой Н, Hal, CN, ацил, А или CONH₂;

R⁵ представляет собой Н;

R⁴ и R⁵ вместе, альтернативно, представляют собой алкиленовую группу, которая имеет от 3 до 5 атомов углерода;

и в которых индольное ядро может быть также заменено изатиновой единицей, и их физиологически приемлемые соли и сольваты.

(a) (3-циано-1Н-индол-7-ил)[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон,

(b) (3-аминокарбонил-1Н-индол-7-ил)[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]-метанон

и их физиологически приемлемые соли и сольваты.