НОВЫЕ ДИАЗАБИЦИКЛИЧЕСКИЕ АРИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2008 года по МПК C07D471/08 C07D487/08 A61K31/55 A61P25/00 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к новым диазабициклическим арильным производным, которые, как установлено, являются холинергическими лигандами никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Благодаря своему фармакологическому профилю соединения по изобретению могут быть полезны для лечения таких разных заболеваний или расстройств, как заболевания и расстройства, связанные с холинергической системой центральной нервной системы (ЦНС), периферической нервной системы (ПНС), заболевания и расстройства, связанные с сокращениями гладких мышц, эндокринные заболевания или расстройства, заболевания или расстройства, связанные с нейродегенерацией, заболевания и расстройства, связанные с воспалением, боль и симптомы отмены, обусловленные прекращением злоупотребления химическими веществами.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Эндогенный холинергический нейротрансмиттер ацетилхолин реализует биологическое действие через холинергические рецепторы двух типов: мускариновые ацетилхолиновые рецепторы (мАХР) и никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (нАХР).

Хорошо известно, что мускариновые ацетилхолиновые рецепторы количественно преобладают над никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами в области мозга, важной для памяти и познавательной способности, и многочисленные исследования, нацеленные на разработку агентов для лечения расстройств, связанных с памятью, были сосредоточены на синтезе модуляторов ацетилхолиновых рецепторов.

Однако недавно появился интерес к разработке модуляторов нАХР. Некоторые заболевания связаны с дегенерацией холинергической системы, например сенильная деменция альцгеймеровского типа, васкулярная деменция и ухудшение когнитивных функций из-за органического повреждающего мозг заболевания, непосредственно связанного с алкоголизмом.

В WO 00/58311 описаны производные 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-карбоксилатов и карбоксамидов, полезные в качестве ингибиторов никотиновых рецепторов α7-подтипа. Другие производные 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-метанона не описаны.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение посвящено предложению новых модуляторов никотиновых рецепторов, которые полезны для лечения заболеваний или расстройств, связанных с холинергическими рецепторами, в частности с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами α7-подтипа.

Соединения по изобретению могут быть также полезными в качестве диагностических средств или агентов для мониторинга в различных диагностических методиках, в частности для in vivo визуализации рецепторов (нейровизуализации), и их можно использовать в меченой или немеченой форме.

В первом аспекте данного изобретения предложены диазабициклические арильные производные формулы I

любые их энантиомеры или любая смесь их энантиомеров, или их пролекарства, или фармацевтически приемлемые соли присоединения, где

n равно 1, 2 или 3 и

Х и Y независимо друг от друга представляют собой CR², CR³ и/или N, где R² и R³ независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арил, арилокси, арил-алкил, гетероарил и/или гетероарилокси, причем арил, арилокси, арил-алкил, гетероарил и гетероарилокси возможно могут быть замещены одним или двумя из галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арил или гетероарил, причем арил или гетероарил возможно могут быть замещены одним или двумя из алкила, галогено, галогеналкилома, алкокси, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, R'SO₂NH- или (R'SO₂)₂N-, где R' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, галогеналкил, алкенил, фенил или бензил; или группу формулы арил-алкил-, арил-Z-(алкил)_m-, арил-С≡С-, гетероарил-Z-(алкил)_m- или гетероарил-C≡C-, где m равно 0 или 1, и Z представляет собой О или S; и где арил и гетероарил возможно могут быть замещены одним или двумя из: алкила, галогено, галогеналкила, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, R'SO₂NH- или (R'SO₂)₂N-, где R' представляет собой водород или алкил, или

R¹ и R², R¹ и R³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензоконденсированное ароматическое карбоциклическое кольцо, причем бензоконденсированное ароматическое карбоциклическое кольцо возможно может быть замещено одним или двумя из алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкила, галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил.

Во втором аспекте данного изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество диазабициклического арильного производного по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли присоединения вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Согласно другому аспекту изобретение относится к применению диазабициклического арильного производного по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли присоединения для изготовления фармацевтических композиций/лекарств для лечения, предупреждения или облегчения заболевания или расстройства, или состояния млекопитающего, включая человека, причем это заболевание, расстройство или состояние чувствительно к модуляции холинергических рецепторов.

В еще одном аспекте изобретения предложен способ лечения, предупреждения или облегчения заболеваний, расстройств или состояний живого животного организма, включая человека, причем это расстройство, заболевание или состояние чувствительно к модуляции холинергических рецепторов, и этот метод включает стадию введения такому живому животному организму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества диазабициклического арильного производного по изобретению.

Другие объекты изобретения станут очевидны специалисту в соответствующей области техники из следующего ниже подробного описания и примеров.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Диазабициклические арильные производные

В первом аспекте данного изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы I

,

любые его энантиомеры или любая смесь его энантиомеров, или его пролекарства, или фармацевтически приемлемые соли присоединения,

где n равно 1, 2 или 3;

Х и Y независимо друг от друга представляют собой CR², CR³ и/или N, где R² и R³ независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арил, арилокси, арил-алкил, гетероарил и/или гетероарилокси, причем арил, арилокси, арил-алкил, гетероарил и гетероарилокси возможно могут быть замещены одним или двумя из галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арил или гетероарил, причем арил или гетероарил возможно могут быть замещены одним или двумя из алкила, галогено, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, R'SO₂NH- или (R'SO₂)₂N-, где R' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, галогеналкил, алкенил, фенил или бензил; или группу формулы арил-алкил-, арил-Z-(алкил)_m-, арил-C≡C-, гетероарил-Z-(алкил)_m- или гетероарил-C≡C-, где m равно 0 или 1; и Z представляет собой О или S; и где арил и гетероарил возможно могут быть замещены одним или двумя из алкила, галогено, галогеналкила, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, R'SO₂NH- или (R'SO₂)₂N-, где R' представляет собой водород или алкил, или

R¹ и R², R¹ и R³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензоконденсированное ароматическое карбоциклическое кольцо, причем это бензоконденсированное ароматическое карбоциклическое кольцо возможно может быть замещено одним или двумя из алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкила, галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил.

В предпочтительном воплощении в изобретении предложено диазабициклическое арильное производное формулы I, где

Х представляет собой CR³ или N, где R³ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галоген, CF₃, OCF₃, CN, амино, нитро, арил, арилокси, гетероарил или гетероарилокси;

R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галоген, CF₃, OCF₃, CN, амино, нитро, арил, арилокси, гетероарил или гетероарилокси или

R¹ и R² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензоконденсированное ароматическое карбоциклическое кольцо.

В другом предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы I, где

Х и Y независимо друг от друга представляют собой CR² или N, где R² представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арил, арилокси, гетероарил или гетероарилокси, причем арил, арилокси, гетероарил или гетероарилокси возможно могут быть замещены одним или двумя из галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил, и

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арил, арилокси, гетероарил или гетероарилокси, причем арил, арилокси, гетероарил или гетероарилокси возможно могут быть замещены одним или двумя из галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил, или

R¹ и R² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензоконденсированное ароматическое карбоциклическое кольцо, причем это бензоконденсированное ароматическое карбоциклическое кольцо возможно может быть замещено одним или двумя из алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, алкокси, циклоалкокси, цианалкила, галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил.

В более предпочтительном воплощении арил выбран из группы, состоящей из фенила, инденила и нафтила, и

гетероарил представляет собой ароматическую 5- или 6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из фуранила, в частности фуран-2- или 3-ила; тиенила, в частности тиен-2- или 3-ила; пирролила (азолила), в частности пиррол-2- или 3-ила; оксазолила, в частности оксазол-2-, 4- или 5-ила; имидазолила, в частности имидазол-2- или 4-ила; пиразолила, в частности пиразол-1-, 3- или 4-ила; изоксазолила, в частности изоксазол-3-, 4- или 5-ила; тиазолила, в частности тиазол-2-, 4- или 5-ила; тиадиазолила, в частности 1,3,4-тиадиазол-2-ила; пиридила, в частности пирид-2-, 3- или 4-ила; пиридазинила, в частности пиридазин-3- или 4-ила; пиримидинила, в частности пиримидин-2-, 4- или 5-ила, и пиразинила, в частности пиразин-2- или 3-ила; или ароматическую бициклическую гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из индолила, в частности индол-2-, 3-, 5- или 6-ила; бензо[b]фуранила, в частности бензофуран-2-, 5- или 6-ила; бензо[b]тиенила, в частности бензотиен-2-, 5- или 6-ила; бензимидазолила, в частности бензимидазол-2-, 5- или 6-ила; хинолинила, в частности хинолин-2-, 3-, 6- или 7-ила; изохинолинила, в частности изохинолин-3-, 6- или 7-ила и циннолинила, в частности циннолин-6-или 7-ила.

В еще более предпочтительном воплощении арил представляет собой фенил; арил-алкил представляет собой бензил и гетероарил представляет собой фуранил, в частности фуран-2- или 3-ил; имидазолил, в частности имидазол-2- или 4-ил; изоксазолил, в частности изоксазол-3-, 4- или 5-ил; тиазолил, в частности тиазол-2-, 4- или 5-ил; тиадиазолил, в частности 1,3,4-тиадиазол-2-ил; пиридил, в частности пирид-2-, 3- или 4-ил; или индолил, в частности индол-2, 3-, 5- или 6-ил.

В третьем предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы I, Ia, Iб, II или III, где n равно 1, 2 или 3. В более предпочтительном воплощении диазабициклический арил по изобретению представляет собой диазабициклическое арильное производное формулы I, Ia, Iб, II или III, где n равно 2.

В четвертом предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы I, где по меньшей мере один из Х и Y представляет собой N, а другой из Х и Y представляет собой CR² и n, R¹ и R² являются такими, как определено выше.

В пятом предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формул la и 1б

;

где n и R¹ являются такими, как определено выше.

В шестом предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы Iв или Iг

;

где R¹ является таким, как определено выше.

В наиболее предпочтительном воплощении диазабициклическое арильное производное по изобретению представляет собой

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-оксазолил-5-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-(5-фенил-оксазол-5-ил)-метанон или

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил-метанон,

его энантиомер или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения.

В седьмом предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы I, где один или оба из R² и R³ независимо друг от друга представляют собой водород и/или галогено и R¹ и оставшийся из R² и R³ независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, гидрокси, алкокси, галогено, CF₃, OCF₃, CN, нитро, фенил, 2-нитро-фенил, 2-нитро-4-метил-фенил, 3-нитро-фенил, 4-нитро-фенил, 3-трифторметил-фенил, 4-трифторметил-фенил, 2-галогено-5-трифторметил-фенил, 2-амино-фенил, 2-амино-4-метил-фенил, 3-амино-фенил, 4-амино-фенил, 2-амино-4-метил-фенил, 4-галогено-фенил, 4-формиламино-фенил, 2-ацетиламино-фенил, 3-ацетиламино-фенил, 4-ацетиламино-фенил, N-3-фенил-ацетамид, N-4-фенил-ацетамид, N-4-фенил-пропионамид, N-4-фенил-изобутирамид, N-4-фенил-акриламид, N-4-фенил-бензамид, 4-(N,N-диметил-сульфонил-амино)-фенил, N-4-фенил-2,2,2-трифтор-ацетамид трифторуксусной кислоты, амид 4-фенил-циклопропанкарбоновой кислоты, 4-фенилокси, 3,5-дигалогено-фенилокси, фенил-этинил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиридил-тиометил и/или 5-трифторметил-2-пиридил-тиометил.

В восьмом предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы I, где один из R¹ и R² представляет собой фенил или нафтил, а другой из R¹ и R² представляет собой водород.

В девятом предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы I, где Х и Y оба представляют собой CR², CR³ или N, где R² и R³ независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арил, арилокси, гетероарил и/или гетероарилокси, причем арил, арилокси, гетероарил и гетероарилокси возможно могут быть замещены одним или двумя из галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил; или Х представляет собой N или CR², где R² представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арил, арилокси, гетероарил или гетероарилокси, причем арил, арилокси, гетероарил и/или гетероарилокси возможно могут быть замещены одним или двумя из галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил; и Y представляет собой N или CR³, где R³ вместе с R¹ и вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензоконденсированное ароматическое карбоциклическое кольцо, причем это бензоконденсированное ароматическое карбоциклическое кольцо возможно может быть замещено одним или двумя из алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкила, галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил.

В десятом предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы II

любые его энантиомеры, или любая смесь его энантиомеров, или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль присоединения, где

n равно 1, 2 или 3;

Х представляет собой CR⁴ или N, где R⁴ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арил, арилокси, гетероарил или гетероарилокси, причем арил, арилокси, гетероарил и гетероарилокси возможно могут быть замещены одним или двумя из галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил;

R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, фенил, фенилокси, гетероарил и/или гетероарилокси, причем фенил, фенилокси, гетероарил и гетероарилокси возможно могут быть замещены одним или двумя из алкила, галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро, группы формулы R'CONH-, R'SO₂NH- и/или (R'SO₂)₂N-, где R' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, галогеналкил, алкенил, фенил или бензил;

где R¹ представляет собой водород или алкил или

R¹ и R² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензоконденсированное ароматическое бензольное кольцо, причем это бензоконденсированное ароматическое бензольное кольцо возможно может быть замещено одним или двумя из алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкила, галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арила, арилокси, гетероарила или гетероарилокси, причем арил, арилокси, гетероарил или гетероарилокси возможно могут быть замещены одним или двумя из галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил.

В более предпочтительном воплощении изобретения диазабициклическое арильное производное представляет собой диазабициклическое арильное производное формулы II, где

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, алкокси, галогено, CF₃, OCF₃, CN, нитро, фенил, 2-нитро-фенил, 2-нитро-4-метил-фенил, 3-нитро-фенил, 4-нитро-фенил, 3-трифторметил-фенил, 4-трифторметил-фенил, 2-галогено-5-трифторметил-фенил, 2-амино-фенил, 2-амино-4-метил-фенил, 3-амино-фенил, 4-амино-фенил, 2-амино-4-метил-фенил, 4-галогено-фенил, 4-формиламино-фенил, 2-ацетиламино-фенил, 3-ацетиламино-фенил, 4-ацетиламино-фенил, N-3-фенил-ацетамид, N-4-фенил-ацетамид, N-4-фенил-пропионамид, N-4-фенил-изобутирамид, N-4-фенил-акриламид, N-4-фенил-бензамид, 4-(N,N-диметил-сульфонил-амино)-фенил, N-4-фенил-2,2,2-трифтор-ацетамид трифторуксусной кислоты, амид 4-фенил-циклопропанкарбоновой кислоты, 4-фенилокси, 3,5-дигалогено-фенилокси, фенил-этинил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиридил-тиометил или 5-трифторметил-2-пиридил-тиометил;

R² представляет собой водород или галогено и

R⁴ представляет собой водород, алкил или галогено.

В одиннадцатом предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы III

любые его энантиомеры, или любая смесь его энантиомеров, или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль присоединения, где

n равно 1, 2 или 3;

Х представляет собой CR⁴ или N, где R⁴ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арил, арилокси, гетероарил или гетероарилокси;

R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арил, арилокси, гетероарил или гетероарилокси;

В более предпочтительном воплощении диазабициклическое арильное производное по изобретению представляет собой диазабициклическое арильное производное формулы III, где R⁴ представляет собой водород или алкил, R⁵ представляет собой водород, алкил или алкокси и R⁶ представляет собой водород, алкил или алкокси.

В наиболее предпочтительном воплощении диазабициклическое арильное производное по изобретению представляет собой

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-8-метокси-бензофуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-бензофуран-2-ил-метанон или

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-3-метил-бензофуран-2-ил-метанон;

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-бензоксазол-2-ил-метанон;

его энантиомер или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения.

В двенадцатом предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы I, Ia, Iб или II, где

R¹ представляет собой группу формулы -(алкил)_m-Z-арил, -(алкил)_m-Z-гетероарил или -С≡С-арил, где m равно 0 или 1, Z представляет собой О или S и где арил и гетероарил возможно могут быть замещены одним или двумя из алкила, галогено, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, R'SO₂NH- или (R'SO₂)₂N-, где R' представляет собой водород или алкил.

В тринадцатом воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы I, Ia, Iб или II, где R¹ представляет собой группу формулы -СН₂-Z-фенил, -CH₂-Z-пиридил или -C≡C-фенил, где m равно 0 или 1, Z представляет собой О или S и где группа фенил и пиридил возможно может быть замещена одним или двумя из алкила, галогено, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, R'SO₂NH- или (R'SO₂)₂N-, где R' представляет собой водород или алкил.

В наиболее предпочтительном воплощении диазабициклическое арильное производное по изобретению представляет собой

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3,5-дихлорфенокси)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-[5-(трифторметил-2-пиридил)-тиометил]-фуран-2-ил-метанон или

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-фенилэтинил-фуран-2-ил-метанон,

его энантиомер или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения.

В четырнадцатом предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы I или II, где R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, алкокси, галогено, CF₃, OCF₃, CN, нитро, фенил, 2-нитро-фенил, 2-нитро-4-метил-фенил, 3-нитро-фенил, 4-нитрофенил, 3-трифторметил-фенил, 4-трифторметил-фенил, 2-галогено-5-трифторметил-фенил, 2-амино-фенил, 2-амино-4-метил-фенил, 3-амино-фенил, 4-амино-фенил, 4-галогено-фенил, 4-формиламино-фенил, 2-ацетиламино-фенил, 3-ацетиламино-фенил, 4-ацетиламино-фенил, N-3-фенил-ацетамид, N-4-фенил-ацетамид, N-4-фенил-пропионамид, N-4-фенил-изобутирамид, N-4-фенил-акриламид, N-4-фенил-бензамид, 4-(N,N-диметил-сульфонил-амино)-фенил, N-4-фенил-2,2,2-трифтор-ацетамид трифторуксусной кислоты, амид 4-фенил-циклопропанкарбоновой кислоты, 4-фенилокси, 3,5-дигалогено-фенилокси, фенил-этинил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиридил-тиометил и/или 5-трифторметил-2-пиридил-тиометил;

R² представляет собой водород, алкил или галогено и

R³ представляет собой водород, алкил или галогено.

В наиболее предпочтительном воплощении диазабициклическое арильное производное по изобретению представляет собой

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-бром-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-нитро-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-(5-фенил-фуран-2-ил)-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-нитрофенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3-трифторметилфенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-хлорфенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-нитрофенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3-нитрофенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-ацетиламинофенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-аминофенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3-аминофенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-ацетиламинофенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3-ацетиламинофенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-3-метил-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-4,5-дибром-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-нитро-4-метилфенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-амино-4-метилфенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-[4-(N,N-диметилсульфонил)аминофенил]-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-формиламинофенил)-фуран-2-ил-метанон,

N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-пропионамид,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3,5-дихлорфенокси)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-[5-(трифторметил-2-пиридил)тиометил]-фуран-2-ил-метанон,

N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-2,2,2-трифтор-ацетамид трифторуксусной кислоты,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-3-бром-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-фенилэтинил-фуран-2-ил-метанон,

N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-акриламид,

N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-бензамид,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-[4-(N,N-дифенилсульфониламино)фенил]-фуран-2-ил-метанон,

N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-изобутирамид,

{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-2-ил-метанон,

N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-акриламида N-оксид или

N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-акриламид,

их энантиомеры или смесь их энантиомеров, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения.

Любая комбинация двух или более воплощений, описанных в данном описании изобретения, входит в объем настоящего изобретения.

Определение заместителей

В контексте данного изобретения алкильная группа означает одновалентную насыщенную прямую или разветвленную углеводородную цепь. Углеводородная цепь предпочтительно содержит от одного до восемнадцати атомов углерода (С_1-18алкил), более предпочтительно от одного до шести атомов углерода (С_1-6алкил; низший алкил), включая пентил, изопентил, неопентил, третичный пентил, гексил и изогексил. В предпочтительном воплощении алкил представляет собой С_1-4алкильную группу, включая бутил, изобутил, вторичный бутил и третичный бутил. В другом предпочтительном воплощении данного изобретения алкил представляет собой C_1-3алкильную группу, которая, в частности, может быть метилом, этилом, пропилом или изопропилом.

В контексте данного изобретения циклоалкильная группа означает циклическую алкильную группу, предпочтительно содержащую от трех до семи атомов углерода (С_3-7циклоалкил), включая циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

В контексте данного изобретения циклоалкил-алкильная группа означает циклоалкильную группу, как определено выше, причем эта циклоалкильная группа замещена алкильной группой, как определено выше. Примеры предпочтительных циклоалкил-алкильных групп по изобретению включают циклопропилметил и циклопропилэтил.

В контексте данного изобретения алкоксигруппа означает группу "алкил-O-", где алкил является таким, как определено выше. Примеры предпочтительных алкоксигрупп по изобретению включают метокси и этокси.

В контексте данного изобретения циклоалкоксигруппа означает группу "циклоалкил-O-", где циклоалкил является таким, как определено выше.

В контексте данного изобретения цианоалкильная группа означает алкильную группу, замещенную CN, где циклоалкил является таким, как определено выше.

В контексте данного изобретения галогено представляет собой фторо, хлоро, бромо или иодо, и галогеналкильная группа означает алкильную группу, как определено выше, причем алкильная группа замещена одним или более галогено. Таким образом, тригалогенметильная группа представляет собой, например, трифторметильную группу, трихлорметильную группу и аналогичные тригалогензамещенные метильные группы. Предпочтительные галогеналкильные группы по изобретению включают тригалогенметил, предпочтительно CF₃.

В контексте данного изобретения галогеналкоксигруппа означает алкоксигруппу, как определено здесь, причем алкоксигруппа замещена одним или более галогено. Предпочтительные галогеналкоксигруппы по изобретению включают тригалогенметокси, предпочтительно CF₃О-.

В контексте данного изобретения арильная группа означает моноциклическую или полициклическую ароматическую углеводородную группу. Примеры предпочтительных арильных групп по изобретению включают фенил, инденил, нафтил, азуленил, флуоренил и антраценил. Наиболее предпочтительной арильной группой по изобретению является фенил.

В контексте данного изобретения арилоксигруппа означает группу "арил-O-", где арил является таким, как определено выше. Наиболее предпочтительной арилоксигруппой по изобретению является фенокси.

В контексте данного изобретения гетероарильная группа означает ароматическую моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более чем один гетероатом в своей кольцевой структуре. Предпочтительные гетероатомы включают азот (N), кислород (О) и серу (S).

Предпочтительные 5-6-членные гетероарильные группы по изобретению включают фуранил, в частности фуран-2- или 3-ил; тиенил, в частности тиен-2- или 3-ил; селенофенил, в частности селенофен-2- или 3-ил; пирролил (азолил), в частности пиррол-2 или 3-ил; оксазолил в частности оксазол-2-, 4- или 5-ил; тиазолил, в частности тиазол-2-, 4- или 5-ил; имидазолил, в частности имидазол-2- или 4-ил; пиразолил, в частности пиразол-3- или 4-ил; изоксазолил, в частности изоксазол-3-, 4- или 5-ил; изотиазолил, в частности изотиазол-3-, 4- или 5-ил; оксадиазолил, в частности 1,2,3-оксадиазол-4- или 5-ил или 1,3,4-оксадиазол-2-ил; триазолил, в частности 1,2,3-триазол-4-ил или 1,2,4-триазол-3-ил; тиадиазолил, в частности 1,2,3-тиадиазол-4- или 5-ил, или 1,3,4-тиадиазол-2-ил; пиридил, в частности пирид-2-, 3- или 4-ил; пиридазинил, в частности пиридазин-3- или 4-ил; пиримидинил, в частности пиримидин-2-, 4- или 5-ил; пиразинил, в частности пиразин-2- или 3-ил, и триазинил, в частности 1,2,4- или 1,3,5-триазинил.

Более предпочтительные 5-членные гетероарильные группы по изобретению включают фуранил, в частности фуран-2- или 3-ил; тиенил, в частности тиен-2- или 3-ил; пирролил (азолил), в частности пиррол-2- или 3-ил; оксазолил, в частности оксазол-2-, 4- или 5-ил; тиазолил, в частности тиазол-2-, 4- или 5-ил; изоксазолил, в частности изоксазол-3-, 4- или 5-ил; изотиазолил, в частности изотиазол-3-, 4- или 5-ил, и тиадиазолил, в частности 1,2,3-тиадиазол-4- или 5-ил или 1,3,4-тиадиазол-2-ил.

Наиболее предпочтительные 5-членные гетероарильные группы по изобретению включают фуранил, в частности фуран-2- или 3-ил, и тиенил, в частности тиен-2- или 3-ил.

Наиболее предпочтительные 6-членные гетероарильные группы по изобретению включают пиридил, в частности пирид-2-, 3- или 4-ил, и пиразинил, в частности пиразин-2- или 3-ил.

В контексте данного изобретения ароматическая бициклическая гетероциклическая группа означает бициклическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более чем один гетероатом в своей кольцевой структуре. В контексте данного изобретения термин "бициклическая гетероциклическая группа" включает бензоконденсированные пяти- и шестичленные гетероциклические кольца, содержащие один или более чем один гетероатом. Предпочтительные гетероатомы включают азот (N), кислород (О) и серу (S).

Предпочтительные бициклические гетероциклические группы по изобретению включают индолизинил, в частности индолизин-2-, 5- или 6-ил; индолил, в частности индол-2-, 5- или 6-ил; изоиндолил, в частности изоиндол-2-, 5- или 6-ил; бензо[b]фуранил, в частности бензофуран-2-, 5- или 6-ил; бензо[b]тиенил в частности бензотиен-2-, 5- или 6-ил; бензимидазолил, в частности бензимидазол-2-, 5- или 6-ил; бензотиазолил, в частности бензотиазол-5- или 6-ил; пуринил, в частности пурин-2- или 8-ил; хинолинил, в частности хинолин-2-, 3-, 6- или 7-ил, изохинолинил, в частности изохинолин-3-, 6- или 7-ил; циннолинил, в частности циннолин-6- или 7-ил; фталазинил, в частности фталазин-6- или 7-ил; хиназолинил, в частности хиназолин-2-, 6- или 7-ил; хиноксалинил, в частности хиноксалин-2- или 6-ил; 1,8-нафтиридинил, в частности 1,8-нафтиридин-2-, 3-, 6- или 7-ил, и птеридинил, в частности птеридин-2-, 6- или 7-ил.

Более предпочтительные бициклические гетероциклические группы по изобретению включают индолил, в частности индол-2-, 5- или 6-ил; бензо[b]фуранил, в частности бензофуран-2-, 5- или 6-ил; бензо[b]тиенил, в частности бензотиен-2-, 5- или 6-ил; бензимидазолил, в частности бензимидазол-2-, 5- или 6-ил, и хиноксалинил, в частности хиноксалин-2- или 6-ил.

Наиболее предпочтительные бициклические гетероциклические группы по изобретению включают индолил, в частности индол-2-, 5- или 6-ил; бензо[b]фуранил, в частности бензофуран-2-, 5- или 6-ил; бензо[b]тиенил, в частности бензотиен-2-, 5- или 6-ил.

В контексте данного изобретения гетероарилоксигруппа означает группу "гетероарил-O-", где гетероарил является таким, как определено выше.

Фармацевтически приемлемые соли

Диазабициклическое арильное производное по изобретению может быть предложено в любой форме, пригодной для намеченного введения. Подходящие формы включают фармацевтически (т.е. физиологически) приемлемые соли и пре- или пролекарственные формы химического соединения по изобретению.

Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения включают, без ограничения, нетоксичные соли присоединения неорганических или органических кислот, такие как гидрохлорид, получаемый из соляной кислоты, гидробромид, получаемый из бромистоводородной кислоты, нитрат, получаемый из азотной кислоты, перхлорат, получаемый из перхлорной кислоты, фосфат, получаемый из фосфорной кислоты, сульфат, получаемый из серной кислоты, формиат, получаемый из муравьиной кислоты, ацетат, получаемый из уксусной кислоты, аконитат, получаемый из аконитовой кислоты, аскорбат, получаемый из аскорбиновой кислоты, бензолсульфонат, получаемый из бензолсульфоновой кислоты, бензоат, получаемый из бензойной кислоты, циннамат, получаемый из коричной кислоты, цитрат, получаемый из лимонной кислоты, эмбонат, получаемый из эмбоновой кислоты, энантат, получаемый из энантовой кислоты, фумарат, получаемый из фумаровой кислоты, глутамат, получаемый из глутаминовой кислоты, гликолят, получаемый из гликолевой кислоты, лактат, получаемый из молочной кислоты, малеат, получаемый из малеиновой кислоты, малонат, получаемый из малоновой кислоты, манделат, получаемый из миндальной кислоты, метансульфонат, получаемый из метансульфоновой кислоты, нафталин-2-сульфонат, получаемый из нафталин-2-сульфоновой кислоты, фталат, получаемый из фталевой кислоты, салицилат, получаемый из салициловой кислоты, сорбат, получаемый из сорбиновой кислоты, стеарат, получаемый из стеариновой кислоты, сукцинат, получаемый из янтарной кислоты, тартрат, получаемый из винной кислоты, толуол-пара-сульфонат, получаемый из пара-толуолсульфоновой кислоты и подобные. Такие соли могут быть образованы при помощи известных и описанных в соответствующей области техники методик.

Другие кислоты, например щавелевая кислота, которые не могут считаться фармацевтически приемлемыми, могут быть полезны в получении солей, пригодных в качестве промежуточных соединений в получении химического соединения по изобретению и его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.

Соли металлов химического соединения по изобретению включают соли щелочных металлов, например натриевую соль химического соединения по изобретению, содержащего карбоксигруппу.

Примеры фармацевтически приемлемых катионных солей химического соединения по изобретению включают, без ограничений, натриевые, калиевые, кальциевые, магниевые, цинковые, алюминиевые, литиевые, холиновые, лизиновые и аммониевые (и подобные) соли химического соединения по изобретению, содержащего анионную группу. Такие катионные соли можно получить хорошо известными методиками, описанными в соответствующей области техники,

В контексте данного изобретения "ониевые соли" N-содержащих соединений также рассматриваются как фармацевтически приемлемые соли (аза-ониевые соли). Предпочтительные аза-ониевые соли включают алкил-ониевые соли, в частности метил- и этил-ониевые соли, циклоалкил-ониевые соли, в частности циклопропил-ониевые соли, и циклоалкилалкил-ониевые соли, в частности циклопропил-метил-ониевые соли.

Особенно предпочтительные ониевые соли по изобретению включают соли, образованные по N'-положению в соответствии со следующей формулой I'

Пространственные изомеры

Химические соединения по настоящему изобретению могут существовать в (+) и (-)-форме, а также в рацемических формах. Рацематы этих изомеров и сами по себе отдельные изомеры входят в рамки настоящего изобретения.

Рацемические формы можно разделить на оптические антиподы известными методами и процедурами. Одним из способов разделения диастереомерных солей является использование оптически активной кислоты и высвобождение оптически активного аминного соединения при обработке основанием. Другой способ разделения рацематов на оптические соединения по настоящему изобретению основан на хроматографии на оптически активной матрице. Таким образом, рацемические соединения по настоящему изобретению можно разделить на их оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией, например d- или I- (тартратных, манделатных или камфорсульфонатных) солей.

Химические соединения по настоящему изобретению можно также разделить путем образования диастереомерных амидов при взаимодействии химических соединений по настоящему изобретению с оптически активной активированной карбоновой кислотой, например полученной из (+)- или (-)-фенилаланина, (+)- или (-)-фенилглицина, (+)- или (-)-камфановой кислоты, или путем образования диастереомерных карбаматов при взаимодействии химического соединения по настоящему изобретению с оптически активным хлорформиатом или ему подобным.

Дополнительные способы разделения оптических изомеров известны в соответствующей области. Такие методы включают методы, описанные Jaques J, Collet А, & Wilen S в "Enantiomers. Racemates, and Resolutions". John Wiley and Sons, New York (1981).

Оптически активные соединения можно также получить из оптически активных исходных веществ.

Способы получения диазабициклических арильных производных

Диазабициклическое арильное производное по изобретению можно получить стандартными методами химического синтеза, например методами, описанными в рабочих примерах. Исходные вещества для способов, описанных в настоящей заявке, известны или могут быть получены стандартными методами из имеющихся в продаже химических реактивов.

Также одно соединение по изобретению можно превратить в другое соединение по изобретению стандартными методами.

Конечные продукты реакций, описанные здесь, можно отделять стандартных способами, например экстрагированием, кристаллизацией, дистилляцией, хроматографией и подобными.

Биологическая активность

Настоящее изобретение касается предложения новых лигандов и модуляторов никотиновых рецепторов, причем эти лиганды и модуляторы "являются полезными для лечения заболеваний или расстройств, связанных с холинергическими рецепторами, и в частности с никотиновым ацетилхолиновым рецептором (нАХР). Предпочтительные соединения по изобретению проявляют выраженную селективность в отношении никотиновых ацетилхолиновых рецепторов α7-подтипа.

Соединения по настоящему изобретению могут являться, в частности, агонистами, частичными агонистами, антагонистами и/или аллостерическими модуляторами никотинового ацетилхолинового рецептора.

Благодаря своему фармакологическому профилю соединения по изобретению могут быть полезны для лечения таких разных заболеваний и расстройств, как заболевания и расстройства, связанные с холинергической системой центральной нервной системы (ЦНС), периферической нервной системы (ПНС), заболевания и расстройства, связанные с сокращениями гладких мышц, эндокринные заболевания и нарушения, заболевания и расстройства, связанных с нейродегенерацией, заболевания и расстройства, связанные с воспалением, боль и симптомы отмены, обусловленные прекращением злоупотребления химическими веществами.

Соединения по изобретению могут быть также полезными в качестве диагностических средств или агентов для мониторинга в различных диагностических методах и, в частности, для in vivo визуализации рецепторов (нейровизуализация), и они могут быть использованы в меченой или немеченой форме.

В предпочтительном воплощении соединения по изобретению применяют для лечения заболеваний, расстройств или состояний, связанных с центральной нервной системой. Такие заболевания или расстройства включают тревогу, когнитивные расстройства, нарушение обучения, нарушения и дисфункцию памяти, болезнь Альцгеймера, дефицит внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, синдром Жиля де ла Туретта, психоз, депрессию, манию, маниакальную депрессию, шизофрению, обсессивно-компульсивные расстройства (ОКР), панические расстройства, расстройства питания, например нервную анорексию, булимию и ожирение, нарколепсию, ноцицепцию, СПИД-деменцию, сенильную деменцию, периферическую нейропатию, аутизм, дислексию, позднюю дискинезию, гиперкинезию, эпилепсию, булимию, посттравматический синдром, социофобию, расстройства сна, псевдодеменцию, синдром Ганзера, предменструальный синдром, синдром поздней лютеиновой фазы, синдром хронической усталости, мутизм, трихотилломанию и синдром смены часовых поясов.

В предпочтительном воплощении заболевания расстройства и состояния, связанные с центральной нервной системой, при которых применяют соединения по изобретению, представляют собой когнитивные расстройства, психоз, шизофрению и/или депрессию.

В другом предпочтительном воплощении соединения по изобретению могут быть полезны для лечения заболеваний, расстройств или состояний, связанных с сокращениями гладких мышц, включая конвульсивные расстройства, стенокардию, преждевременные роды, конвульсии, диарею, астму, эпилепсию, позднюю дискинезию, гиперкинезию, преждевременную эякуляцию и затрудненность эрекции.

В еще одном предпочтительном воплощении соединения по изобретению могут быть полезны для лечения эндокринных нарушений, таких как тиреотоксикоз, феохромоцитома, гипертензия и аритмия.

В еще одном предпочтительном воплощении соединения по изобретению могут быть полезны для лечения нейродегенеративных расстройств, включая временную аноксию и индуцированную нейродегенерацию.

В еще одном предпочтительном воплощении соединения по изобретению могут быть полезны для лечения воспалительных заболеваний, расстройств или состояний, включая воспалительные кожные расстройства, такие как акне и розацея, болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит и диарея.

В еще одном предпочтительном воплощении соединения по изобретению могут быть полезны для лечения слабой, умеренной и даже сильной боли острого, хронического или периодического характера, а также боли, вызванной мигренью, послеоперационной боли и боли фантомной конечности. В частности, боль может быть невропатической болью, хронической головной болью, центральной болью, болью, связанной с диабетической невропатией, послеоперационной невралгией или с повреждением периферического нерва.

Наконец, соединения по изобретению могут быть полезны для лечения симптомов отмены, вызванных прекращением применения вызывающих привыкание веществ. Такие вызывающие привыкание вещества включают никотинсодержащие продукты, такие как табак; опиоиды, такие как героин, кокаин и морфин; бензодиазепины и бензодиазепинподобные лекарственные средства и спиртные напитки. Прекращение приема вызывающих привыкание веществ является в общем случае травмирующим событием, характеризующимся тревогой и фрустрацией, раздражением, тревогой, сложностями при сосредоточении, беспокойством, пониженным ритмом сердца, повышенным аппетитом и увеличением веса.

В данном контексте "лечение" охватывает лечение, предупреждение, профилактику или облегчение симптомов отмены и абстиненции, а также лечение, вследствие которого происходит добровольное сокращение приема вызывающих привыкание веществ.

В другом аспекте соединения по изобретению применяют в качестве диагностических агентов, например, для идентификации и локализации никотиновых рецепторов в различных тканях.

Фармацевтические композиции

В другом аспекте изобретения предложены новые фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество диазабициклического арильного производного по изобретению.

Хотя соединения по изобретению для применения в терапии можно вводить в виде необработанного химического вещества, предпочтительно вводить активный ингредиент, возможно в виде физиологически приемлемой соли, в фармацевтической композиции вместе с одним или более адъювантами, эксципиентами, носителями, буферами, разбавителями и/или другими традиционными фармацевтическими вспомогательными веществами.

В предпочтительном воплощении изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие диазабициклическое арильное производное по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или производное, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и возможно с другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами, известными и используемыми в соответствующей области техники. Носитель(ли) должен(ны) быть "приемлемым(и)" в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и отсутствия опасности для реципиента.

Фармацевтические композиции по изобретению можно вводить любым традиционным способом, который соответствует нужной терапии. Предпочтительные пути введения включают пероральное введение, в частности, в таблетках, в капсулах, в драже, в порошке или в жидкой форме, и парентеральное введение, в частности кожное, подкожное, внутримышечное или внутривенное введение. Фармацевтическая композиция по изобретению может быть изготовлена любым специалистом с применением стандартных методов и обычных процедур, подходящих для нужного препарата. При желании можно применять композиции, адаптированные для обеспечения замедленного высвобождения активного ингредиента.

Диазабициклическое арильное производное по изобретению можно вводить в виде широкого ряда пероральных и парентеральных лекарственных форм. Специалистам в соответствующей области очевидно, что приведенные ниже лекарственные формы могут содержать в качестве активного компонента либо химическое соединение по изобретению, либо фармацевтически приемлемую соль химического соединения по изобретению.

При желании можно применять композиции, адаптированные для обеспечения замедленного высвобождения активного ингредиента.

Фармацевтические препараты предпочтительно находятся в виде стандартных лекарственных форм. В такой форме препарат разделен на единичные дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, где упаковка содержит дискретные количества препарата, такие как упакованные таблетки, капсулы и порошки в пробирках или ампулах. Также стандартная лекарственная форма может представлять собой капсулу, таблетку, облатку или пилюлю саму по себе или она может представлять собой подходящее количество любого из перечисленного выше в упакованной форме.

Предпочтительными композициями являются таблетки или капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения, а также продолженная инфузия.

Дальнейшие подробности методов приготовления и введения препаратов можно найти в последнем издании Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co, Easton, PA).

Терапевтически эффективная доза соответствует такому количеству активного ингредиента, которое облегчает симптомы или состояние. Терапевтическую эффективность и токсичность, например ED₅₀ и LD₅₀, можно определить стандартными фармакологическими методами на клеточных культурах или экспериментальных животных. Терапевтический индекс представляет собой соотношение доз терапевтического и токсического действия и может быть выражен соотношением LD₅₀/ED₅₀. Предпочтительными являются фармацевтические композиции, имеющие высокие терапевтические индексы.

Конечно, вводимая доза должна быть тщательно подобрана по возрасту, массе и состоянию подвергаемого лечению индивидуума, а также по способу введения, лекарственной форме и режиму, также как и желаемому результату, и точная дозировка, конечно, должна определяться практикующим врачом.

Действительная дозировка зависит от природы и тяжести заболевания, которое лечат, находится на усмотрении врача и может быть изменена путем титрования дозы по отношению к частным случаям в соответствии с данным изобретением для достижения нужного терапевтического эффекта. Однако в настоящее время предполагается, что фармацевтические композиции, содержащие от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг активного ингредиента на отдельную дозу, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг, наиболее предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг, являются пригодными для терапевтического лечения.

Активный ингредиент можно вводить в виде одной или нескольких доз в сутки. В некоторых обстоятельствах удовлетворительный результат можно получить при таких низких дозировках как 0,1 мкг/кг в.в. (внутривенно) и 1 мкг/кг п.о. (перорально). В настоящее время верхней границей интервала дозировок считается доза приблизительно 10 мг/кг в.в. и 100 мг/кг п.о. Предпочтительными интервалами являются интервалы от приблизительно 0,1 мкг/кг до приблизительно 10 мг/кг в сутки в.в. и от приблизительно 1 мкг/кг до приблизительно 100 мг/кг в сутки п.о.

Способы терапии

Диазабициклические арильные производные по настоящему изобретению являются ценными модуляторами никотиновых рецепторов и, следовательно, полезны для лечения ряда недомоганий, включающих холинергическую дисфункцию, а также ряда расстройств, чувствительных к действию модуляторов нАХР.

В еще одном аспекте изобретения предложен способ лечения, предупреждения или облегчения заболевания, расстройства или состояния живого животного организма, включая человека, причем это заболевание, расстройство или состояние чувствительно к модуляции холинергических рецепторов, и этот метод включает введение такому живому животному организму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества диазабициклического арильного производного по изобретению.

В данном контексте термин "лечение" охватывает лечение, предупреждение, профилактику или облегчение, и термин "заболевание" включает недомогания, заболевания, расстройства и состояния, связанные с рассматриваемым заболеванием.

Предпочтительными показаниями, предполагаемыми согласно изобретению, являются указанные выше показания.

В настоящее время предполагается, что подходящие интервалы дозировок оставляют от 0,1 до 1000 миллиграммов в сутки, 10-500 миллиграммов в сутки и в особенности 30-100 миллиграммов в сутки, обычно в зависимости от точного способа введения, формы введения, показания, на которое нацелено введение, вовлеченного индивидуума и массы тела вовлеченного индивидуума, и кроме того предпочтения и опыта ответственного врача или ветеринара.

Удовлетворительный результат может быть, в некоторых обстоятельствах, получен при таких низких дозировках как 0,005 мг/кг в.в. и 0,01 мг/кг п.о. Верхняя граница интервала дозировок составляет приблизительно 10 мг/кг в.в. и 100 мг/кг п.о. Предпочтительные интервалы составляют от приблизительно 0,001 до приблизительно 1 мг/кг в.в. и от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг п.о.

ПРИМЕРЫ

Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами, предполагается, что они никоим образом не ограничивают заявленную область изобретения.

Пример 1

Подготовительный пример

Все реакции с использованием чувствительных к воздуху реактивов или промежуточных соединений выполняли в атмосфере азота или в безводных растворителях.

1,4-Диазабицикло[3.2.2]нонан-3-он (промежуточное соединение)

32,33 г (200 ммоль) гидрохлорида 3-хинуклидинона растворяли в 75 мл воды и к раствору добавляли гидрохлорид гидроксиламина (16,4 г, 236 ммоль) и СН₃СО₂Na×3Н₂О (80 г, 588 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 1 часа. Затем в смеси растворяли NaCl (10 г) и смесь охлаждали до 0°С. Отделившиеся кристаллы отфильтровывали и тщательно сушили. Полученный неочищенный оксим 3-хинуклидона (приблизительно 30 г) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.

Полифосфорную кислоту (180 г) нагревали до 100°С и порциями добавляли неочищенный оксим 3-хинуклидина (30 г). Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 20 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 50 мл воды. Массу тщательно гомогенизировали, смесь выливали в лед (100 г). Смесь подщелачивали (рН 12) добавлением гидроксида натрия. Затем смесь экстрагировали хлороформом (2×400 мл). Экстракт сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход смеси продуктов 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-3-она и 1,3-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-она составлял 19,02 г (68%). Смесь изомеров кристаллизовали из 80 мл диоксана с получением 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-3-она (5,12 г, 18%). Отгоняли растворитель из фильтрата, после флэш-хроматографии остатка (с ацетоном) получали 1,3-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-он (8,91 г, 32%).

1,4-Диазабицикло[3.2.2]нонан [J. Med. Chem. 1993, 36, 2311-23201 (промежуточное соединение)

1,4-Диазабицикло[3.2.2]нонан-3-он (5,12 г, 36 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл), к раствору добавляли литийалюминийгидрид (2,28 г, 60 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 36 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры по каплям добавляли воду (2,3 мл) и смесь фильтровали. Растворитель удаляли из фильтрата выпариванием на роторном испарителе при пониженном давлении. Образовавшееся вещество перегоняли в аппарате Кугельрора (Kugelrohr) (0,5 мБар (50 Па), 70°С). Выход указанного в заголовке соединения: 3,11 г (68%)

3-Бром-2-фуранкарбоновая кислота (промежуточное соединение)

К смеси 3-бромфурана (51,0 г, 0,347 моль) и ТГФ (тетрагидрофурана) (250 мл) добавляли диизопропиламид лития (191 мл, 0,382 моль; 2 М раствор в смеси гептан ЛТФ/этилбензол) при -70°С. Смесь перемешивали в течение 1 часа при -70°С. Добавляли сухой лед (100,3 г, 2,28 моль) и смесь перемешивали, пока выделялся углекислый газ. Добавляли воду (50 мл), затем водный раствор соляной кислоты (380 мл, 2 М). Тетрагидрофуран выпаривали. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3×100 мл). Объединенную эфирную фазу экстрагировали водным раствором гидроксида натрия (3×100 мл, 2 М). Водную фазу охлаждали на льду и подкисляли водным раствором соляной кислоты (100 мл, 10 М). Смесь экстрагировали эфиром (3×100 мл). Объединенную эфирную фазу упаривали. Выход 36 г (54%). Т.пл. (температура плавления) 118,5°С.

Способ А

Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-фуран-2-ил-метанона (Соединение А1)

Смесь 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонана (0,50 г, 4,0 ммоль), 2-фуроилхлорида (0,52 мг, 4,0 ммоль), диизопропилэтиламина (1,02 г, 7,9 ммоль) и 1,2-диметоксиэтана (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Продукт осаждали в виде солянокислой соли, отфильтровывали и промывали 1,2-диметоксиэтаном (5 мл). Выход 0,84 г (82%). Т.пл. 279-283°С.

Фумаровокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-бром-фуран-2-ил-метанона (Соединение А2)

Указанное в заголовке соединение получали способом А из 5-бром-2-фуроилхлорида (способ Б), не используя диизопропилэтиламин. Добавляли водный раствор гидроксида натрия (10 мл, 1 М). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3×10 мл). В результате хроматографии на силикагеле со смесью дихлорметана, метанола и концентрированного аммиака (89:10:1) получали указанное в заголовке соединение. Соответствующую соль получали добавлением смеси диэтилового эфира и метанола (9:1), насыщенной фумаровой кислотой. Т.пл. 192,7-196,4°С.

Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-нитро-фуран-2-ил-метанона (Соединение A3)

Указанное в заголовке соединение получали способом А из 5-нитро-2-фуроилхлорида (способ Б), не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 242,6-251,0°С.

Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-нитрофенил)-фуран-2-ил-метанона (Соединение А4)

Указанное в заголовке соединение получали способом А из 5-(4-нитрофенил)-2-фуроилхлорида (способ Б), не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 298,2°С.

Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3-трифторметилфенил)-фуран-2-ил-метанона (Соединение А5)

Указанное в заголовке соединение получали способом А из 5-{3-трифторметилфенил)-2-фуроилхлорида (способ Б), не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 236,9°С.

Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-хлорфенил)-фуран-2-ил-метанона (Соединение А6)

Указанное в заголовке соединение получали способом А из 5-(4-хлорфенил)-2-фуроилхлорида (способ Б), не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 272,5-274,7°С.

Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-нитрофенил)-фуран-2-ил-метанона (Соединение А7)

Указанное в заголовке соединение получали способом А из 5-(2-нитрофенил)-2-фуроилхлорида (способ Б), не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 216,3-219,9°С.

Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-{3-нитрофенил)-фуран-2-ил-метанона (Соединение А8)

Указанное в заголовке соединение получали способом А из 5-(3-нитрофенил)-2-фуроилхлорида (способ Б), не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 224-230°С.

Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-8-метокси-бензофуран-2-ил-метанона (Соединение А9)

Указанное в заголовке соединение получали способом А из 8-метокси-2-бензофуроилхлорида (способ Б), не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 241-246°С.

Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-оксазолил-5-ил-метанона (Соединение А10)

Указанное в заголовке соединение получали способом А из 5-оксазолилхлорида (способ Б), не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. >160°С (разложение).

Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-бензофуран-2-ил-метанона (Соединение А11)

Указанное в заголовке соединение получали способом А из 2-бензофуроилхлорида (способ Б), не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 264°С.

Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-3-метил-фуран-2-ил-метанона (Соединение А12)

Указанное в заголовке соединение получали способом А из 3-метил-2-фуроилхлорида (способ Б), не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 225,8-227,2°С.

Фумаровокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-4,5-дибром-фуран-2-ил-метанона (Соединение А13)

Указанное в заголовке соединение получали способом А из 4,5-дибром-2-фуроилхлорида (способ Б), не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 250,9-254,3°С.

Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-фуран-2-ил-метанона (Соединение А14)

Указанное в заголовке соединение получали способом А из 5-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-2-фуроилхлорида (способ Б), не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 201°С.

Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-нитро-4-метилфенил)-фуран-2-ил-метанона (Соединение А15)

Указанное в заголовке соединение получали способом А из 5-(2-нитро-4-метилфенил)-2-фуроилхлорида (способ Б), не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 199°С.

Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-3-метил-бензофуран-2-ил-метанона (Соединение А16)

Указанное в заголовке соединение получали способом А из З-метил-2-бензофуроилхлорида (способ Б), не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 260-276°С.

Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил-метанона (Соединение А17)

Указанное в заголовке соединение получали способом А из 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-карбонил-хлорид хлорида, не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 280-290°С.

Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3,5-дихлорфенокси)-фуран-2-ил-метанона (Соединение А18)

Указанное в заголовке соединение получали способом А из 5-(3,5-дихлорфенокси)-фуран-2-карбонилхлорида, не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 124°С.

Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-[5-(трифторметил-2-пиридил)-тиометил]-фуран-2-ил-метанона (Соединением А19)

Указанное в заголовке соединение получали способом А из 5-[5-(трифторметил-2-пиридил)-тиометил]фуран-2-карбонилхлорида, не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 176°С.

Фумаровокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-3-бром-фуран-2-ил-метанона (Соединение А20)

Указанное в заголовке соединение получали способом А из 3-бром-2-фуроилхлорида (способ Б из 3-бром-2-фуранкарбоновой кислоты), не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 157,4-159,9°С.

Фумаровокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-фенилэтинил-фуран-2-ил-метанона (Соединение А21)

Указанное в заголовке соединение получали способом А из хлорангидрида 5-(2-фенилэтинил)-2-фуранкарбоновой кислоты. Т.пл. 166,3-168,3°С.

Способ Б

3-Бром-2-фуранкарбоновая кислота (промежуточное соединение)

К смеси 3-бромфурана (51,0 г, 0,347 моль) и ТГФ (250 мл) добавляли диизопропиламид лития (191 мл, 0,382 моль; 2 М раствор в смеси гептан/ТГФ/этилбензол) при -70°С. Смесь перемешивали в течение 1 часа при -70°С. Добавляли сухой лед (100,3 г, 2,28 моль) и смесь перемешивали, пока выделялся углекислый газ. Добавляли воду (50 мл), затем водный раствор соляной кислоты (380 мл, 2 М). Тетрагидрофуран выпаривали. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3×100 мл, 2 М). Объединенную эфирную фазу экстрагировали водным раствором гидроксида натрия (3×100 мл, 2 М). Водную фазу охлаждали на льду и подкисляли водным раствором соляной кислоты (100 мл, 10 М). Смесь экстрагировали эфиром (3×100 мл). Объединенную эфирную фазу упаривали. Выход 36 г (54%). Т.пл. 118,5°С.

5-(4-Нитрофенил)-2-фуроилхлорид (промежуточное соединение)

Указанное в заголовке соединение получали перемешиванием смеси 5-(4-нитрофенил)-2-фуранкарбоновой кислоты (1,0 г, 4,3 ммоль) и тионилхлорида (10 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь упаривали и затем упаривали вместе с безводным толуолом. Хлорангидрид использовали без дополнительной очистки.

Способ В

Фумаровокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона (Соединение В1)

Смесь (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-нитрофенил)-фуран-2-ил-метанона (0,70 г, 1,9 ммоль), палладия на угле (400 мг, 5%) и этанола (30 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 24 часов. Смесь фильтровали через целит и упаривали. Выход 0,44 г (74%). Соответствующую соль получали добавлением смеси диэтилового эфира и метанола (9:1), насыщенной фумаровой кислотой. Т.пл. 227,8°С.

Фумаровокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона (Соединение В2)

Указанное в заголовке соединение получали способом В из (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-нитрофенил)-фуран-2-ил-метанона. Т.пл. 201,1-207,3°С.

Фумаровокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона (Соединение В3)

Указанное в заголовке соединение получали способом В из (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3-нитрофенил)-фуран-2-ил-метанона. Т.пл. 184,9-188,2°С.

Фумаровокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-амино-4-метилфенил)-фуран-2-ил-метанона (Соединение В4)

Указанное в заголовке соединение получали способом В из (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-нитро-4-метилфенил)-фуран-2-ил-метанона. Т.пл. 179°С.

Способ Г

(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-ацетиламинофенил)-фуран-2-ил-метанон (Соединение Г1)

Уксусный ангидрид (133 мг, 1,3 ммоль), растворенный в дихлорметане (2 мл), по каплям добавляли к смеси (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона и дихлорметана (10 мл) при комнатной температуре. Смесь оставляли перемешиваться в течение 4 часов. Добавляли водный раствор гидроксида натрия (20 мл, 1 М), затем экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл). Неочищенную смесь очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан : метанол (4:1) и 2%-ный метанол в качестве элюента. Продукт выделяли в виде свободного основания. Т.пл. 113°С (разложение).

Фумаровокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-ацетиламинофенил)-фуран-2-ил-метанона (Соединение Г2)

Указанное в заголовке соединение получали способом Г из (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона. Соответствующую соль получали добавлением смеси диэтилового эфира и метанола (9:1), насыщенной фумаровой кислотой. Т.пл. 178,9-185,0°С.

Фумаровокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3-ацетиламинофенил)-фуран-2-ил-метанона (Соединение Г3)

Указанное в заголовке соединение получали способом Г из (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона. Соответствующую соль получали добавлением смеси диэтилового эфира и метанола (9:1), насыщенной фумаровой кислотой. Т.пл. 216°С.

N-{4-{5-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-пропионамид, свободное основание (Соединение Г4)

Указанное в заголовке соединение получали способом Г из (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона. Т.пл. 264°С.

Трифторуксуснокислая соль N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-2.2.2-трифтор-ацетамида (Соединение Г5)

Указанное в заголовке соединение получали способом Г из (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона и трифторуксусного ангидрида. Т.пл. 219°С.

Фумаровокислая соль N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-изобутирамида (Соединение Г6)

Указанное в заголовке соединение получали способом Г из (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона и ангидрида изомасляной кислоты. Т.пл. 223°С.

Способ Д

(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-[4-(N,N-дифенилсульсфонил)аминофенил]-фуран-2-ил-метанон, свободное основание (Соединение Д1)

Смесь (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона (0,5 г, 1,6 ммоль) и дихлорметана (5 мл), метансульфонилхлорида (2,12 г, 18,4 ммоль) и дихлорметана (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Добавляли водный раствор гидроксида натрия (5 мл, 1 М), затем экстрагировали дихлорметаном (3×5 мл). Неочищенную смесь очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан : метанол (9:1) и 1%-ный метанол в качестве элюента. Продукт выделяли в виде свободного основания. Выход 20 мг (3%). Т.пл. 189°С.

Фумаровокислая соль N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-акриламида (Соединение Д2)

Указанное в заголовке соединение получали способом Д из (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона и акрилоилхлорида (1,6 экв.). Т.пл. 220°С.

Фумаровокислая соль N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-бензамида (Соединение Д3)

Указанное в заголовке соединение получали способом Д из (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона, дизопропилэтиламина (2 экв.) и бензоилхлорида (1,5 экв.). Т.пл. 254°С.

Фумаровокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-[4-(N,N-диметилсульфониламино)фенил]-фуран-2-ил-метанона (Соединение Д4)

Указанное в заголовке соединение получали способом Д из (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона, дизопропилэтиламина (2 экв.) и бензолсульфонилхлорида (1,5 экв.). Т.пл. 201-203°С.

Фумаровокислая соль циклопропанкарбоновой кислоты {4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-амида (Соединение Д5)

Указанное в заголовке соединение получали способом Д из (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона и циклопропанкарбонилхлорида. Т.пл. 254°С.

Способ Е

(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(формиламинофенил]-фуран-2-ил-метанон (Соединение E1)

Смесь (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона (0,5 г, 1,6 ммоль) и этилформиата (30 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 9 дней. Смесь упаривали. Добавляли водный раствор гидроксида натрия (20 мл, 1 М), затем смесь экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл). Неочищенную смесь очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметана : метанола (9:1) и 1%-ный метанол в качестве элюента. Продукт выделяли в виде свободного основания. Выход 0,29 г (53%). Т.пл. 236°С.

Способ Ж

(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона хлорметилий хлорид (Соединение Ж1)

Этилизотиоцианат (182 мг, 2,09 ммоль), растворенный в дихлорметане (20 мл) по каплям добавляли к смеси (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона и дихлорметана (10 мл) при 5°С. Смесь оставляли перемешиваться в течение 4 часов при 5°С и в течение 11 часов при комнатной температуре. Объем растворителя уменьшали втрое и твердый продукт отделяли фильтрацией. Т.пл. >300°С.

Способ З

N-{4-[5-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-акриламида метилия иодид (Соединение З1)

Смесь N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-акриламида (175 мг, 0,479 ммоль) и дихлорметана (10 мл), перемешивали при -70°С. Добавляли иодметан (68 мг, 0,479 ммоль), растворенный в дихлорметане (5 мл). Смесь оставляли перемешиваться при -70°С в течение 1 часа. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, упаривали и растирали вместе с диэтиловым эфиром. Выход 0,15 г (62%). Т.пл. 230-246°С.

Способ И

N-{4-[5-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил)-акриламида N-оксид (Соединение И1)

Смесь N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил)-акриламида (175 г, 0,479 ммоль), мета-хлорпероксибензойной кислоты (165 мг, 0,958 ммоль) и дихлорметана (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Необработанную смесь упаривали. В результате хроматографии на силикагеле со смесью дихлорметана, метанола и концентрированного аммиака (89:10:1) получали указанный в заголовке продукт. Выход 180 мг (99%). Т.пл. 162°С.

Пример 2

In vitro ингибирование связывания ³H-α-бунгаротоксина в мозге крысы

В данном примере определяют сродство соединений по изобретению к связыванию с α₇-подтипом никотиновых рецепторов.

α-Бунгаротоксин представляет собой пептид, выделенный из яда змеи Elapidae Bungarus multicinctus. Он обладает высоким сродством к нейронным и нейромышечным никотиновым рецепторам, где он действует как сильный антагонист, ³H-α-бунгаротоксин метит никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, образуемые α₇-изоформой субъединицы, обнаруженной в мозге и α₁-изоформой в нервно-мышечных соединениях.

Тканевый препарат

Препарирования осуществляли при 0-4°С. Кору головного мозга самцов крыс Wistar (150-250 г) гомогенизируют в течение 10 секунд в 15 мл 20 мМ буфера HEPES, содержащего 118 мМ NaCl, 4,8 мМ KCl, 1,2 мМ MgSO₄ и 2,5 мМ CaCl₂ (pH 7,5), используя гомогенизатор Ultra-Turrax. Тканевую суспензию подвергают центрифугированию при 27000×g в течение 10 минут. Супернатант сливают и осадок дважды промывают центрифугированием при 27000×g в течение 10 минут в 20 мл свежего буфера, оставшийся осадок затем ресуспендируют в свежем буфере, содержащем 0,01% БСА (35 мл на 1 г исходной ткани), и используют для анализов связывания.

Анализ

500 мкл аликвоты гомогената добавляют к 25 мкл тестируемого раствора и 25 мкл ³H-α-бунгаротоксина (2 нМ, конечная концентрация), смешивают и инкубируют в течение 2 часов при 37°С. Неспецифическое связывание определяют, используя (-)-никотин (1 мМ, конечная концентрация). После инкубации в образцы добавляют 5 мл ледяного буфера HEPES, содержащего 0,05% PEI (полиэтиленимина) и наносят непосредственно на стекловолоконные фильтры Whatman GF/C (предварительно замачиваемые в 0,1% PEI в течение по меньшей мере 6 часов) с отсасыванием и сразу же промывают 2×5 мл ледяного буфера.

Величину радиоактивности на фильтрах определяют традиционным жидкостным сцинтилляционным подсчетом. Специфическое связывание представляет собой общее связывание минус неспецифическое связывание.

Экспериментальное значение выражают в виде ИК₅₀ (концентрация тестируемого вещества, ингибирующая специфическое связывание ³H-α-бунгаротоксина на 50%).

Результаты экспериментов приведены в таблице 1.

Таблица 1Ингибирование связывания ³H-α-бунгаротоксинаСоединение №ИК₅₀ (МКМ)А10,54А50,051ВЗ0,080Е10,017

Пример 3

Фармацевтические композиции

Химическое соединение по изобретению может быть представлено в желаемой форме композиции и может быть дозировано в любом желаемом количестве. В этом примере описано приготовление препарата в форме стандартной таблетки, в котором в качестве активного фармацевтического ингредиента (АФИ) может быть использовано любое из соединений по изобретению.

Композиция стандартной таблетки

Таблетки, содержащие 1,585 мг АФИ на таблетку, получают с использованием композиции, приведенной в таблице 2.

Таблица 2ИнгредиентФункцияКоличество, мг/таблеткаАФИАктивный ингредиент1,585Микрокристаллическая целлюлоза, гранулятНаполнитель /связывающее вещество38,045Микрокристаллическая целлюлозаНаполнитель /связывающее вещество1,955ЛактозаНаполнитель56,715Натриевая соль кросскармелозыРазрыхлитель0,500Коллоидный диоксид кремнияУлучшение текучих свойств0,200Стеарат магнияСмазывающее вещество1,000Суммарная масса таблетки 100,0

Активный ингредиент растворяют в растворителе для гранулирования, который состоит из метилцеллюлозы и воды, и затем используют для гранулирования микрокристаллической целлюлозы. Полученный гранулят оставляют высыхать на поддоне. Высушенный гранулят, содержащий активный фармацевтический ингредиент, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу и натриевую соль кросскармелозы взвешивают, просеивают в смеситель и смешивают. Полученную смесь затем прессуют в таблетки.

Описываются новые диазабициклические арильные производные общей формулы

их энантиомеры, или смесь энантиомеров, или их фармацевтически приемлемая соль присоединения,

где Х и Y независимо друг от друга представляют собой CR², CR³ или N, где

R² водород, C_1-6алкил или галогено;

R³ - водород или галогено;

R¹ - водород, галогено, CF₃, NO₂ или фенил, возможно замещенный, группа формулы фенил-Z-(С_1-6алкил)_m-, фенил-С≡С- или пиридил-Z-(С_1-6алкил)_m, где

m равно 0 или 1;

Z - О или S, где фенил и пиридил возможно замещенные, или

R¹ и R³, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензоконденсированное ароматическое карбоциклическое кольцо, которое может быть замещено.

Новые соединения являются холинергическими лигандами никотиновых ацетилхолиновых рецепторов и могут быть полезны для лечения таких разных заболеваний или расстройств, как заболевания и расстройства, связанные с холинергической системой центральной нервной системы (ЦНС), периферической нервной системы (ПНС) и др. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Диазабициклическое арильное производное, представленное формулой I

любые его энантиомеры, или любая смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль присоединения, где

n равно 2 и

Х и Y независимо друг от друга представляют собой CR², CR³ и N, где

R² представляют собой водород, С_1-6алкил или галогено; и

R³ представляет собой водород или галогено; и

R¹ представляет собой водород, галогено, трифторметил, нитро или фенил, причем фенил может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из: C_1-6алкила, галогено, трифторметила, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH- или (R'SO₂)₂N-, где R' представляет собой водород, С_1-6алкил, С_3-7циклоалкил, трифторметил, винил или фенил; или

группу формулы фенил-Z-(С_1-6алкил)_m-, фенил-С≡С- или пиридил-Z-(С_1-6алкил)_m-, где

m равно 0 или 1; и

Z представляет собой О или S;

и где фенил и пиридил могут быть замещены одним или двумя заместителями, выбранными из: галогено или трифторметила; или

R¹ и R³, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензоконденсированное ароматическое карбоциклическое кольцо, которое может быть замещено С_1-6алкилом или C_1-6алкокси.

по меньшей мере один из Х и Y представляет собой N, а другой из Х и Y представляет собой CR².

один или два из R² и R³ независимо друг от друга представляют собой водород и/или галогено; и

R¹ представляет собой водород, галогено, нитро, фенил, 2-нитро-фенил, 2-нитро-4-метил-фенил, 3-нитро-фенил, 4-нитро-фенил, 3-трифторметил-фенил, 4-трифторметил-фенил, 2-галогено-5-трифторметил-фенил, 2-амино-фенил, 2-амино-4-метил-фенил, 3-амино-фенил, 4-амино-фенил, 2-амино-4-метил-фенил, 4-галогено-фенил, 4-формиламино-фенил, 2-ацетиламино-фенил, 3-ацетиламино-фенил, 4-ацетиламино-фенил, 3-фенил-ацетамид, 4-фенил-ацетамид, 4-фенил-пропионамид, 4-фенил-изобутирамид, 4-фенил-акриламид, 4-(N,N-диметил-сульфонил-амино)-фенил, 4-фенил-2,2,2-трифтор-ацетамид, амид 4-фенил-циклопропанкарбоновой кислоты, 4-фенилокси, 3,5-дигалогено-фенилокси, фенил-этинил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиридил-тиометил и/или 5-трифторметил-2-пиридил-тиометил.

,

любые его энантиомеры, или любая смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль присоединения, где

n равно 2; и

Х представляет собой CR⁴ или N;

R¹ представляет собой водород, галогено, нитро, фенил, 2-нитро-фенил, 2-нитро-4-метил-фенил, 3-нитро-фенил, 4-нитро-фенил, 3-трифторметил-фенил, 4-трифторметил-фенил, 2-галогено-5-трифторметил-фенил, 2-амино-фенил, 2-амино-4-метил-фенил, 3-амино-фенил, 4-амино-фенил, 2-амино-4-метил-фенил, 4-галогено-фенил, 4-формиламино-фенил, 2-ацетиламино-фенил, 3-ацетиламино-фенил, 4-ацетиламино-фенил, 3-фенил-ацетамид, 4-фенил-ацетамид, 4-фенил-пропионамид, 4-фенил-изобутирамид, 4-фенил-акриламид, 4-(N,N-диметил-сульфонил-амино)-фенил, 4-фенил-2,2,2-трифтор-ацетамид, амид 4-фенил-циклопропанкарбоновой кислоты, 4-фенилокси, 3,5-дигалогено-фенилокси, фенил-этинил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиридил-тиометил или 5-трифторметил-2-пиридил-тиометил;

R² представляет собой водород или галогено; и

R⁴ представляет собой водород, С_1-6алкил или галогено.

любые его энантиомеры, или любая смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль присоединения, где

n равно 2; и

Х представляет собой CR⁴ или N, где R⁴ представляет собой водород или С_1-6алкил;

R⁵ представляет собой водород, С_1-6алкил или С_1-6алкокси; и R⁶ представляет собой водород, C_1-6алкил или С_1-6алкокси.

Z представляет собой О или S;

и где группы фенил и пиридил могут быть 1-2 раза замещены трифторметилом.

R¹ представляет собой водород, галогено, нитро, фенил, 2-нитро-фенил, 2-нитро-4-метил-фенил, 3-нитрофенил, 4-нитро-фенил, 3-трифторметил-фенил, 4-трифторметил-фенил, 2-галогено-5-трифторметил-фенил, 2-амино-фенил, 2-амино-4-метил-фенил, 3-амино-фенил, 4-амино-фенил, 2-амино-4-метил-фенил, 4-галогено-фенил, 4-формиламино-фенил, 2-ацетиламино-фенил, 3-ацетиламино-фенил, 4-ацетиламино-фенил, 3-фенил-ацетамид, 4-фенил-ацетамид, 4-фенил-пропионамид, 4-фенил-изобутирамид, 4-фенил-акриламид, 4-(N,N-диметил-сульфонил-амино)-фенил, 4-фенил-2,2,2-трифтор-ацетамид, амид 4-фенил-циклопропанкарбоновой кислоты, 4-фенилокси, 3,5-дигалогено-фенилокси, фенил-этинил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиридил-тиометил или 5-трифторметил-2-пиридил-тиометил;

R² представляет собой водород, С_1-6алкил или галогено; и

R³ представляет собой водород или галогено.

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-оксазолил-5-ил-метанон, (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-8-метокси-бензофуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-бензофуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-3-метил-бензофуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-[5-(трифторметил-2-пиридил)-тиометил]-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-фенилэтинил-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-бром-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-нитро-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-нитрофенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3-трифторметилфенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-хлорфенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-нитрофенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3-нитрофенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-ацетиламинофенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-аминофенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3-аминофенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-ацетиламинофенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3-ацетиламинофенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-3-метил-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-4,5-дибром-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-нитро-4-метилфенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-амино-4-метилфенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-[4-(N,N-диметилсульфонил)аминофенил]-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-формиламинофенил)-фуран-2-ил-метанон,

N{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-пропионамид,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3,5-дихлорфенокси)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-[5-(трифторметил-2-пиридил)-тиометил]-фуран-2-ил-метанон,

N{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-2,2,2-трифтор-ацетамид трифторуксусной кислоты,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-3-бром-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-фенилэтинил-фуран-2-ил-метанон,

N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-акриламид,

N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-бензамид,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-[4-(N,N-дифенилсульфониламино)фенил]-фуран-2-ил-метанон,

N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-изобутирамид,

{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанон,

N{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-акриламида N-оксид или

N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2] нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-акриламид,

его энантиомеры, или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения.