Изобретение относится к способу получения гормоносодержащих масляных эмульсий (липидных эмульсий), получаемой этим способом изотонической масляной эмульсии, а также применению эмульсии согласно изобретению эмульсии для получения лекарственного средства для внутривенного введения, в особенности, для послеродового замещения гормона у недоношенных детей и для лечения неврологических повреждений после ударов.
Во время беременности концентрации в плазме 17-β-эстрадиола (эстроген) и прогестерона (гестаген) возрастают вплоть до примерно стократно. Этот повышенный синтез эстрогена и прогестерона служит, в частности, для сохранения беременности. Из исследований крови из пуповин в различные моменты во время беременности явствует, что плод также подвергается воздействию этих высоких концентраций в плазме. Существуют отчетливые указания на то, что эмбриональное развитие различных органов, как, например, легкие, кости и мозг, зависит от эстрогена и прогестерона. В указанный срок, спустя 40 недель беременности, происходят роды, после которых как у новорожденного, так и у матери происходит быстрое снижение содержания эстрадиола и прогестерона. Это снижение концентрации гормонов по всей вероятности, является ответственным за часто возникающую у женщин после родов депрессию.
В Федеративной Республике Германии 6-7% всех новорожденных являются недоношенными, то есть срок родов наступает до полной 37-й недели беременности. Быстрое снижение концентраций в плазме эстрадиола и прогестерона, следовательно, происходит в более ранний момент во время эмбрионального развития, следствием чего могут быть еще не достигшие полного развития органы. Не достигшая полного развития функция легких у крайне маленьких недоношенных детей (вес новорожденного ниже 1000 г) в настоящее время представляет собой существенную причину смертности новорожденных. Последующие исследования новорожденных также показывают, что долгосрочно ухудшено неврологическое развитие.
Для недоношенных детей может быть полезным поддерживание высоких концентраций в плазме эстрадиола и прогестерона, как показывают проведенные на 30 недоношенных детях исследования Trotte и др. в детской клинике Университета в Ульме (опубликовано в J. Clin. Endocrinol. Metab., 84, 4531-4535 (1999)). Недоношенным детям непрерывно внутривенно вводили разведенную липидную эмульсию, которая содержала гормоны 17-β-эстрадиол и прогестерон в количествах, которые достаточны для поддерживания концентраций в плазме, имеющихся в утробе матери. При этом обнаружено, что недоношенные дети имеют в среднем лучшую минерализацию костей. Кроме того, наблюдали, что в случае обработанных гормонами недоношенных детей в возрасте 28 дней менее часто было необходимо дополнительное введение кислорода. Это наблюдение может объясняться лучшим "созреванием" легких. Внутривенное введение половых гормонов осуществляли в среднем в течение 3 недель.
В случае вышеописанного исследования гормоны эстроген и прогестерон добавляли и вводили в спиртовом растворе в липидную эмульсию, выпускаемую фирмой Pharmacia and Upjohn и имеющуюся в продаже под торговым названием Intralipid®. Масляная фаза Intralipid® состоит на 100% из соевого масла в форме длинноцепочечных триглицеридов.
Более точные химические анализы показывают, что при примешивании половых гормонов к Intralipid® существуют значительные сомнения. Например, неясно, стабильна ли вообще смесь стероидов в Intralipid®. Эксперименты с радиоактивно-мечеными гормонами, однако, показали, что значительная часть вводимых гормонов абсорбируется на поверхности систем для инфузии и подводящих линий. Из этого неизбежно следуют проблемы и неопределенности в отношении приемлемости внутривенно вводимых гормонов в случае грудного ребенка.
Кроме того, в процессе вышеописанных исследований показано, что введение относительно больших количеств гормоносодержащей масляной эмульсии приводит только к сравнительно незначительным уровням гормона в крови недоношенного ребенка. Для достижения желательного уровня в сыворотке недоношенным детям до сих пор должны были вводить относительно большие количества масляных эмульсий. Это приводило к нежелательной нагрузке недоношенного ребенка маслом и жидкостью. Впрочем, введение спиртовых композиций недоношенным детям не является предпочтительны способом лечения.
Дополнительное обследование обработанных при поисковом исследовании недоношенных детей в более позднем возрасте 15 месяцев, сверх того, позволяет обнаруживать положительное влияние на неврологическое развитие (опубликовано в J. Clin. Endocrinol. Metab., 86, 601-603 (2001)).
Трансэпидермальная обработка с помощью соответствующих гормонов в принципе возможна, однако, по специфическим в отношении развития причинам ее можно начинать только спустя 2-3 недели после родов.
До сих пор имеющиеся результаты позволяют обнаружить положительное влияние обработки гормоном на целевые критерии: "созревание" и развитие легких, неврологическое развитие и минерализацию костей, следовательно, в целом, улучшение в отношении достижении полного развития недоношенных детей. Дополнительно, парентерально вводимая липидная эмульсия служит также чисто для целей питания, поскольку с ее помощью во внутривенно приемлемой форме введения в организм недоношенного ребенка, в случае которого часто затрудняется энтеральный подвод питания, вводится масло.
Далее, Alkayed и др., в Stroke, 31, 161 (2003) описывают положительное влияние подкожно вводимых эстрогенов и прогестеронов на состояние больных с апоплексическим ударом.
Задачей изобретения поэтому является получение парентерально вводимых масляных эмульсий, которые, в противоположность описанным в уровне техники эмульсиям, при минимальном подводе масла и объема (жидкости) приводят к по возможности высокому концентрированию гормонов (приемлемость) в крови недоношенного ребенка.
Неожиданно было обнаружено, что парентеральное введение содержащей эстрадиол и прогестерон эмульсии, при получении которой гормоны перед эмульгированием растворяют в масляной фазе, приводит к отчетливо более высоким концентрациям в сыворотке, чем введение эмульсий, непосредственно в которые добавлены гормоны.
Описание фигур
На фигуре 1 представлен уровень эстрадиола в плазме в случае обработанных разными эмульсиями недоношенных детей в отдельные моменты измерения (день 1, 3, 7, 14).
На фигуре 2 представлен уровень прогестерона в плазме в случае обработанных разными эмульсиями недоношенных детей в отдельные моменты измерения (день 1, 3, 7, 14).
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения изотонических, содержащих эстроген и гестаген масляных эмульсий для парентерального, предпочтительно, внутривенного введения, включающему стадии:
(А) растворение по меньшей мере одного из гормонов эстрогена и гестагена в масляной фазе и
(В) эмульгирование масляной фазы в водной фазе в присутствии эмульгатора.
Другой вариант осуществления изобретения относится к гормоносодержащей изотонической масляной эмульсии для внутривенного введения, которую получают по вышеуказанному способу. Согласно предпочтительному варианту осуществления гестаген и эстроген в эмульсии находятся в соотношении от 2:1 до 200:1.
Предлагаемые согласно изобретению эмульсии масло-в-воде пригодны для парентерального, в особенности, внутривенного введения. Соответственно этому, третий вариант осуществления изобретения относится к применению вышеуказанной изотонической масляной эмульсии для внутривенного введения, в особенности, для послеродового замещения гормона у недоношенных детей.
Понятия масло и липид согласно настоящему изобретению имеют идентичное значение и поэтому используются взаимозаменяемо. Под этой группой нужно понимать в особенности триглицериды, неполные глицериды и остатки жирных кислот, а также их смеси.
Предлагаемые согласно изобретению масляные эмульсии в особенности пригодны в случае способа получения лекарственных средств для парентерального введения эстрогенов и гестагенов, предпочтительно, для послеродового замещения гормона у недоношенных детей.
Другие варианты осуществления изобретения следуют из зависимых пунктов формулы изобретения.
Целью послеродового замещения гестагена и эстрогена является поддерживание имеющихся внутриматочных концентраций в плазме (концентрация в плазме in utero). Для того, чтобы после родов концентрации в плазме по возможности мало отличались от внутриматочных, желательно их возможно самое быстрое достижение после начала замещения.
Замещение гормона не ограничивается применением для человеческих недоношенных детей, а также его можно осуществлять в случае животных, предпочтительно, млекопитающих.
Предлагаемые согласно изобретению масляные эмульсии обладают отчетливо лучшей приемлемостью содержащихся в них гормонов по сравнению с таковыми масляной эмульсии согласно уровню техники.
Предлагаемая согласно изобретению эмульсия по сравнению с эмульсиями согласно уровню техники приводит к более быстрому повышению концентрации гормона и к более высокой конечной концентрации эстрогена при меньшем введении масла и объема (жидкости).
Дополнительно, предлагаемые согласно изобретению масляные эмульсии обладают повышенной стабильностью по сравнению со спиртовыми растворами гормона согласно уровню техники.
Решающей стадией предлагаемого согласно изобретению способа получения масляных эмульсий является растворение гормонов эстрадиола и прогестерона в масляной фазе перед эмульгированием масляной фазы в водной фазе. В принципе, оба гормона растворяют в масляной фазе. Согласно другому, предлагаемому в изобретении варианту осуществления только один из гормонов, предпочтительно, эстроген, растворяют в масляной фазе, в то время как гестаген добавляют в водную фазу и/или в готовую эмульсию.
Используемыми согласно настоящему изобретению гормонами являются такие, которые также содержатся внутриматочно. При этом различают в особенности гормоны фолликула (эстрогены) и гормоны желтого тела (гестагены).
Важными согласно настоящему изобретению гормонами фолликула являются эстрон, 17-β-эстрадиол и эстриол и их производные. На основании своей высокой эстрогенной активности 17-β-эстрадиол в случае настоящего изобретения имеет особое значение.
Используемыми согласно настоящему изобретению гормонами желтого тела являются прегнелонон, прогестерон, медроксипрогестерон и их фармацевтически приемлемые производные, причем согласно настоящему изобретению предпочтительно используют прогестерон.
Один вариант осуществления изобретения относится к комбинации эстрона с прегнелононом и/или прогестероном, другой - к комбинации эстриола с прегнелононом и/или прогестероном. Альтернативный, особенно предпочтительный вариант осуществления относится к комбинации 17-β-эстрадиола и/или прегнелонона и/или прогестерона, в особенности, с прогестероном. В обеих альтернативах дополнительно может содержаться медроксипрогестерон или прегнелонон и/или прогестерон может быть заменен на медроксипрогестерон. Согласно изобретению, таким образом, можно комбинировать друг с другом также более чем два гормона.
Предлагаемые согласно изобретению липидные эмульсии имеют концентрации гормонов, которые при соответствующем применении в случае недоношенных детей приводят к концентрациям в плазме, которых нужно было бы ожидать в утробе матери. Поэтому предлагаемая согласно изобретению липидная эмульсия включает от 0,005 мас.% до 0,5 мас.%, предпочтительно, от 0,01 мас.% до 0,2 мас.%, особенно предпочтительно, от 0,05 мас.% до 0,1 мас.%, по меньшей мере одного эстрогена и от 0,05 мас.% до 5 мас.%, предпочтительно, от 0,1 мас.% до 2 мас.%, особенно предпочтительно, от 0,5 мас.% до 1 мас.%, по меньшей мере одного гестагена, в пересчете на общую композицию (исходная эмульсия).
Соотношение гестагена к эстрогену в эмульсии составляет от 2:1 до 200:1, предпочтительно, от 5:1 до 50:1, особенно предпочтительно, от 10:1 до 20:1.
Для лучшего дозирования масляных эмульсий исходные эмульсии при необходимости можно разводить с помощью соответствующего количества, предпочтительно, с помощью вплоть до четырехкратного количества воды.
Предлагаемые согласно изобретению липидные эмульсии получают предпочтительно из масел растительного происхождения (как, например, сафлоровое масло или соевое масло) и/или МСТ, и/или масел животного происхождения. Поэтому они могут содержать растительное масло, и/или триглицериды со средней длиной цепи (МСТ), и/или масла морского происхождения (например, жиры рыб). Такого рода липидные эмульсии известны специалисту из уровня техники. Растительные масла и в особенности масла из соевых бобов и сафлорового бодяка отличаются высокой долей многократно ненасыщенных жирных кислот из ω-6-ряда (преимущественно линолевая кислота, 18:2 ω-6), в то время как содержание в них ω-3-жирных кислот (практически исключительно в виде α-линоленовой кислоты, 18:3 ω-3) является незначительным.
Триглицериды со средней длиной цепи (МСТ) имеют длину цепи из 6-14 атомов углерода, особенно предпочтительна при этом длина цепи из 8-10 атомов углерода.
Вводимые с масляными эмульсиями триглицериды со средней длиной цепи (МСТ) преимущественно служат в качестве источника энергии. Триглицериды со средней длиной цепи вообще не содержат никаких ненасыщенных жирных кислот и, таким образом, ни ω-6-, ни ω-3-жирных кислот.
Получаемые из хладоводных рыб жиры отличаются высокой долей многократно ненасыщенных жирных кислот (главным образом, эйкозапентаеновая кислота, ЕРА, 20:5 ω-3, и докозагексаеновая кислота, DHA, 22:6 ω-3), в то время как содержание в них ω-6-жирных кислот является незначительным. Пригодными жирами рыб являются, например, такие, которые технологически получают в значительном объеме из хладоводных рыб. Жиры рыб содержат, в общем, триглицериды жирных кислот с 12-22 атомами углерода. Особенно предпочтительны высокоочищенные концентраты рыбьего жира, которые получают, например, из жира сардины, жира лосося, жира сельди и/или жира макрели.
Один вариант осуществления согласно изобретению поэтому относится к масляной эмульсии на основе растительного масла и/или МСТ. Эта эмульсия, на выбор, может содержать рыбий жир. Доля растительного масла в предлагаемой согласно изобретению масляной композиции при этом составляет по меньшей мере от 50 мас.% до 100 мас.%, предпочтительно, от 70 мас.% до 100 мас.%, особенно предпочтительно, от 90 мас.% до 100 мас.%, в пересчете на масляную композицию.
Полезное воздействие ненасыщенных жирных кислот, в особенности таковых ω-3-ряда, известно специалисту и описывается, например, в заявках EPA-0311091 и DE-А-19648566. Также согласно настоящему изобретению, может быть предпочтительным применение масел, которые обогащены ненасыщенными жирными кислотами.
Общее содержание масла в исходной эмульсии составляет от 1 мас.% до 30 мас.%, предпочтительно, от 10 мас.% до 20 мас.%, в пересчете на водную масляную эмульсию.
Изотоническая масляная эмульсия, наряду с дистиллированной водой, может содержать еще обычные вспомогательные вещества и/или добавки, как эмульгаторы, вспомогательные для эмульгирования вещества (соэмульгаторы), стабилизаторы, антиоксиданты и изотонизирующие добавки.
В качестве эмульгаторов используют физиологически приемлемые эмульгаторы, как фосфолипиды животного или растительного происхождения. Особенно предпочтительны очищенные лецитины, в особенности, яичный лецитин или его фракции, или соответствующие фосфатиды. Содержание эмульгатора составляет от 0,6 мас.% до 1,5 мас.%, предпочтительно, 1,2 мас.%, в пересчете на всю эмульсию.
В качестве вспомогательных для эмульгирования веществ, далее, можно использовать соли щелочных металлов жирных кислот с длинной цепью из 16-20 атомов углерода. Особенно предпочтительны их натриевые соли. Вспомогательные для эмульгирования вещества используют в концентрации от 0,005 мас.% до 0,1 мас.%, предпочтительно, от 0,01 мас.% до 0,5 мас.%, в пересчете на всю эмульсию.
Для стабилизации и изотонизации, эмульсия согласно изобретению может содержать от 1,0 мас.% до 8 мас.%, предпочтительно, от 2,0 мас.% до 6,0 мас.%, особенно предпочтительно, от 2,2 мас.% до 2,6 мас.%, стабилизирующей или изотонизирующей добавки, например, многоатомного спирта. В этой связи предпочтительным является глицерин, глюкоза или ксилит, причем особенно предпочтителен глицерин.
Предлагаемая согласно изобретению масляная эмульсия в качестве антиоксиданта и, таким образом, для защиты от образования пероксидов может содержать токоферолы или физиологически приемлемые сложные эфиры токоферола, например, альфа-токоферолацетат, в количестве от 10 мг до 1000 мг, предпочтительно, от 2 мг до 200 мг, в пересчете на 100 г масла.
При этом, само собой разумеется, что не используют никаких вспомогательных веществ, следствием применения которых являются нежелательные побочные действия или несовместимости. В особенности подозревают, что фруктоза и сорбит вызывают несовместимости, и поэтому они непригодны согласно настоящему изобретению. Далее, предлагаемые в изобретении масляные эмульсии не содержат никаких консервантов, как, например, бензиловый спирт.
В случае предлагаемых в изобретении масляных эмульсий речь идет всегда об эмульсиях масло-в-воде, в которых внешняя, непрерывная фаза состоит из дистиллированной, пригодной для парентеральных целей воды.
Масляная эмульсия имеет значение рН преимущественно от 6,0 до 9,0, предпочтительно, от 6,5 до 8,5.
Предлагаемые в изобретении изотонические водные липидные эмульсии можно получать известными способами. Обычно для этого поступают так, что сначала масла, эмульгатор и другие вспомогательные вещества и добавки смешивают друг с другом и затем при диспергировании разбавляют водой. Вода, в случае необходимости, может содержать еще другие водорастворимые компоненты (например, глицерин). Таким образом, полученная эмульсия имеет еще размер капелек примерно 10 мкм. Средний размер капелек эмульсии нужно уменьшать путем дальнейшей гомогенизации, например, за счет применения гомогенизатора высокого давления. Для парентерального, в особенности, для внутривенного применения предпочтительны размеры капелек со средним диаметром от 0,5 мкм до 150 нм, особенно предпочтительно, от 1 мкм до 100 нм. Сверх того, растворы должны быть стерилизуемыми и стабильны при хранении по меньшей мере в течение 18 месяцев.
Наряду с применением предлагаемой согласно изобретению изотонической масляной эмульсии для парентерального, в особенности, внутривенного введения эстрогена и гестагена и, согласно альтернативному варианту осуществления, для получения лекарственного средства для этой цели, показано, что предлагаемые согласно изобретению масляные эмульсии уменьшают отмирание нервных клеток в головном мозге людей и животных, предпочтительно, млекопитающих, и поэтому также могут использоваться для получения лекарственных средств для лечения неврологических повреждений после инсультов (апоплексий). Предлагаемые согласно изобретению масляные эмульсии можно использовать также для профилактики. В таких случаях нужно предпочитать пероральное введение масляных эмульсий.
Предлагаемые согласно изобретению изотонические масляные эмульсии можно применять в способе для замещения гормона в случае недоношенных детей, как также для лечения неврологических повреждений после инсультов.
Изобретение поясняется нижеприводимыми примерами, однако, без ограничения ими объема охраны изобретения.
Примеры
Получение гормоносодержащей масляной эмульсии
Гормоны эстрадиол и прогестерон растворяют в инертной атмосфере азота, в нагретом примерно до температуры 70°С масле, в случае необходимости, при добавке токоферола (= раствор I). Эмульгатор (= фосфолипиды из яйца) диспергируют в водном растворе глицерина с помощью гомогенизатора для клеток Ultra-Terrux® (фирма Jahnke and Kunkle) (= компонент II). Раствор I добавляют к компоненту II при использовании гомогенизатора для клеток Ultra-Terrux®. Значение рН полученной эмульсии масло-в-воде устанавливают равным примерно 8,5 путем добавки олеата натрия. Затем гомогенизируют в гомогенизаторе высокого давления при по меньшей мере 400 кг/см2.
После разлива в стеклянные ампулы пригодного качества эмульсию подвергают тепловой стерилизации согласно известным способам. Получают стерильную стабильную эмульсию масло-в-воде с липидными капельками со средним размером масляных капелек менее 0,5 мкм и с устойчивостью при хранении по меньшей мере 18 месяцев.
Применение гормоносодержащей масляной эмульсии
Группа пациентов, которую обрабатывали с помощью гормоносодержащей эмульсии согласно уровню техники, состояла из 12 пациентов (недоношенные дети; <29 недель беременности; вес новорожденного ниже 1000 г). Их обрабатывали с помощью гормоносодержащей эмульсии, состоящей из 20 мас.% Intralipid® (фирма Pharmacia and Upjohn, Германия), разведенной изотоническим раствором хлорида натрия до содержания масла 5%, которую смешивали со спиртовым раствором 0,15 мг/мл кристаллического 17-β-эстрадиола и 1,4 мг/мл прогестерона.
Первичное введение начинали непрерывно внутривенно с 15 мл/кг/сутки. Как содержание гормонов в эмульсии, так и также количество жидкости можно изменять. При этом введение жидкости осуществляли вплоть до максимально 25,8 мл/кг/сутки (в среднем 18,8).
В статистически проводимом теперь текущем исследовании, при осуществлении двойного контрольного слепого опыта, в отношении влияния замещения гормона на целевой критерий дополнительной потребности в кислороде использовали уже 78 недоношенных детей в возрасте 28 дней. При этом исследовании применяли предлагаемую согласно изобретению гормоносодержащую эмульсию (согласно примеру получения 1, разведенную водой для инъекции до содержания масла 5%), соответственно, плацебо (не содержащая гормона эмульсия; содержание масла 5%). У 52 пациентов уже имелись результаты в отношении достигнутых уровней в плазме эстрадиола и прогестерона. Без прекращения осуществления контрольного слепого опыта, на основании уровня можно сделать вывод, что 25 пациентов обрабатывали гормоносодержащим раствором (Verum-группа). Всем пациентам непрерывно внутривенно вводили 15 мл/кг/сутки предлагаемой согласно изобретению эмульсии. Из этого можно сделать вывод о среднем введении гормона 1,47 мг/кг/сутки эстрадиола и 22,5 мг/кг/сутки прогестерона.
В обеих группах определяли концентрации в плазме эстрадиола и прогестерона в первый (24 часа), третий, седьмой и четырнадцатый день жизни при непрерывном введении гормонов. Результаты этих исследований представлены в следующей таблице.
с)
с)
*= среднее; с = сутки
В таблице 1 представлено среднее введение эстрадиола и прогестерона вплоть до 14-го дня жизни недоношенных детей обеих групп. Обе эмульсии приводили к подобно высокому вводу гормона. В то время как эмульсию согласно изобретению вводили постоянно в количестве 15 мл/кг/сутки, эмульсию согласно уровню техники вводили в среднем в количестве 18,8 мл/кг/сутки (минимум-максимум: от 11,4 мл/кг/сутки до 25,8 мл/кг/сутки).
С помощью предлагаемой согласно изобретению эмульсии у недоношенных детей смогли достичь значительно более высоких концентраций в плазме эстрадиола (р = 0,00038). В случае концентраций в плазме прогестерона, однако, не обнаружили никакого значительного различия при наблюдении в течение всего периода времени 14 дней. Концентрации в плазме у недоношенных детей, обработанных различными эмульсиями, в отдельные моменты измерения (день 1, 3, 7, 14) сравнивали друг с другом (фиг.1 и 2). При этом показано, что спустя 24 часа как для эстрадиола, так и также для прогестерона достигались более высокие концентрации в плазме с помощью предлагаемой согласно изобретению эмульсии. Достигаемые в среднем концентрации в плазме эстрадиола в день 3, 7 и 14 при этом всегда были выше значений, которые достигались с помощью эмульсии согласно уровню техники. Нижнего предела концентраций в плазме эстрадиола (2000 пг/мл) и прогестерона (300 нг/мл), к которому стремились, с помощью предлагаемой согласно изобретению эмульсии достигали или превышали в 91%, соответственно, 45% всех случаев, напротив, с помощью эмульсии согласно уровню техники только в 64%, соответственно, 43% всех случаев.
Уже спустя 24 часа концентрации в плазме обоих гормонов при замещении с помощью предлагаемой согласно изобретению эмульсии были значительно выше по сравнению с эмульсией согласно уровню техники, что соответствует цели возможно наиболее быстрого достижения имеющихся в утробе матери концентраций в плазме.
Обобщая имеющиеся данные указывают на лучшую приемлемость эстрадиола и прогестерона, определяемую в случае достигнутых концентраций в плазме у недоношенных детей. Таким образом, предлагаемая в изобретении эмульсия лучше пригодна для применения в случае недоношенных детей, чем сравнимая эмульсия согласно уровню техники, которая получена путем смешения гормонов с готовой эмульсией.
Изобретение относится к медицине и описывает способ получения изотонических масляных эмульсий, содержащих эстрадиол и прогестерон в соотношении от 2:1 до 200:1, причем эмульсия в расчете на всю композицию включает от 0,005 до 0,5 мас.% эстрадиола и от 0,05 до 5 мас.% прогестерона, для внутривенного введения, включающий стадии: (А) растворение по меньшей мере одного из гормонов, эстрадиола или прогестерона, в масляной фазе и (В) эмульгирование масляной фазы в водной фазе в присутствии эмульгатора. Полученные таким способом эмульсии при минимальном подводе масла и объема (жидкости) приводят к отчетливо более высоким концентрациям гормонов в крови недоношенного ребенка. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 ил.
(A) растворение по меньшей мере одного из гормонов, эстрадиола или прогестерона, в масляной фазе и
(B) эмульгирование масляной фазы в водной фазе в присутствии эмульгатора.
| Trotter A «Effects of postnatal estradiol and progesterone replacement in extremely preterm infants», J Clin Endocrinol Metab | |||
| Металлический водоудерживающий щит висячей системы | 1922 |
|
SU1999A1 |
| ЩИТОВОЙ ДЛЯ ВОДОЕМОВ ЗАТВОР | 1922 |
|
SU2000A1 |
| Межевитинова Е.А | |||
| Прогестагены в контрацепции | |||
| Гинекология, т.3, №2, 2001 | |||
