Среди наиболее часто используемых и наиболее эффективных противозачаточных средств фигурируют комбинации гормонов, которые имеют 3 различных механизма действия, перечисленных ниже в порядке убывания значимости:
- ингибирование гонадотропной функции, которое тормозит секрецию гипофизом FSH и LH и таким образом препятствует созреванию фолликула яичника и наступлению овуляторного пика LH, необходимого для овуляции;
- изменения секреции и физико-химических свойств цервикальной слизи, в результате которых она становится непроходимой для сперматозоидов;
- ингибирование слизистой оболочки матки, которая становится непригодной для имплантации.
До настоящего времени в используемых для контрацепции эстрогестагенных комбинациях за ингибирование гонадотропной функции отвечала главным образом эстрогенная фракция, представленная синтетическим эстрогеном: этинил-эстрадиолом. Благодаря одновременному использованию производных 19-нортестостерона гестагенная фракция усиливает это ингибирование овуляции и, кроме того, обеспечивает периферический противозачаточный эффект на уровне цервикальной слизи и эндометрия.
Тем не менее, применение ныне существующих эстрогестагенных противозачаточных комбинаций связано со значительными недостатками.
Этинил-эстрадиол оказывает очень сильное влияние на функционирование печени; это проявляется главным образом в нарушениях синтеза факторов коагуляции и в аномалиях липидного профиля плазмы (BONNAR et al., 1987; MEADE, 1988; LINDBERG et al., 1989; VON SHOULTZ et al., 1989; DALY et BONNAR, 1990; BURKMAN, 1997; SPITZER, 1997). Поэтому применение эстрогестагенных противозачаточных средств представляет проблему для женщин, относящихся к группе риска (женщины, страдающие нарушениями кровообращения, женщины в период перименопаузы, курящие женщины...). Это тем более важно, что токсический эффект этинил-эстрадиола может быть еще более усилен гестагенной фракцией в силу часто наблюдаемой остаточной андрогенной активности (BONNAR, 1987; SABRA et BONNAR, 1983; BONNAR et al., 1987).
Гестагенная фракция существующих в настоящее время эстрогестагенных противозачаточных средств чаще всего представлена производным 19-нортестостерона, который, как и этинил-эстрадиол, негативно влияет на функционирование печени, липидный профиль и сосуды. Хотя это и не было окончательно продемонстрировано, наиболее современные производные 19-нортестостерона, называемые гестагенами 3-его поколения, по-видимому, способны увеличивать риск тромбоэмболических нарушений (О'BRIAN, 1999).
Во избежание проблем, связанных с этинил-эстрадиолом, производные 19-нортестостерона иногда используют в контрацепции индивидуально согласно 2 различным методам:
- либо в небольших дозах, и в этом случае противозачаточное действие обеспечивается только периферическими эффектами гестагена; действительно, ингибирование овуляции происходит не всегда, поскольку малые дозы гестагена часто не препятствуют развитию фолликулов в яичниках и, в некоторых случаях, повышению эндогенной секреции эстрадиола;
- либо в больших дозах, чтобы наверняка подавить овуляцию, но с риском развития гипоэстрогении, что ограничивает их использование молодыми женщинами.
В качестве обобщения следует отметить, что существует значительная потребность в эстрогестагенной комбинации, которая была бы столь же эффективна как и имеющиеся в настоящее время, но которая не проявляла бы их нежелательных побочных эффектов.
Для этого оказалось достаточным:
- заменить этинил-эстрадиол (ЭЭ) гормоном, секретируемым яичником, 17-бета-эстрадиолом (Э2), гораздо менее токсичным, чем ЭЭ (BUCKMAN et al., 1980; BERGINK et al., 1981; LINDBERG et al., 1989), но проявляющим слабую антигонадотропную активность (HIRVONEN, 1995). Было предпринято множество попыток, но ни одна не привела к созданию продукта, который был бы на практике предложен женщинам. В целом, антиовуляторный эффект был достигнут, многочисленные неудачи явились в большинстве случаев следствием плохого контроля менструального цикла с появлением высыпаний и межменструальных кровотечений, что делало указанный метод неприемлемым.
Также комбинации природных эстрогенов с дезогестрелом (WENZL, 1993; KIVINEN et SAURE, 1996; CSEMICZKY et al., 1996), с ципростеронацетатом (HIRVONEN et al., 1988; HIRVONEN et al., 1995), с норэтистероном (ASTEDT et al., 1977; WORLD HEALTH ORGANIZATION, 1980; SERUP et al., 1981) оказывали противозачаточное действие, но сопутствующие кровотечения, высыпания и плохое качество менструации оказались неприемлемыми. В некоторых случаях причинами неудач оказывалась недостаточная эстрогенная стимуляция, вызванная низкой биодоступностью эстрадиола или его сложных эфиров; слишком сильный гестагенный эффект приводил к частичному подавлению роста эндометрия и, следовательно, к беспорядочным кровотечениям (HIRVONEN et al., 1995; CSEMICZKY et al., 1996). Только одна комбинация дала удовлетворительные с точки зрения контроля менструального цикла результаты; ей оказалась комбинация эстрадиол-валерата с диеногестом (OETTEL et al., 1999; HOFFMAN et al., 1999). По мнению авторов, эти положительные результаты, по видимому, связаны с сильной диссоциацией между центральной активностью (антиовуляторной) и периферической активностью (эндометриальной) в пользу этой последней активности для диеногеста. В качестве обобщения следует отметить, что все опубликованные данные свидетельствуют о тесной связи результата с антигонадотропным эффектом гестагена, с биодоступностью эстрадиола или его производных в используемом составе и с оптимальным соотношением между эстрогенной и гестагенной стимуляцией.
- заменить производное 19-нортестостерона синтетическим гестагеном, обладающим сильной антигонадотропной активностью, и в отношении которого известно, что он не оказывает влияния на функционирование печени, глюцидолипидный метаболизм и факторы коагуляции.
Противозачаточное действие комбинации номегестролацетат/эстрадиол
Предметом настоящего изобретения является новая пероральная противозачаточная композиция для женщин репродуктивного возраста (молодых или в период перименопаузы); эта композиция основана на комбинации:
1) синтетического гестагена, не обладающего метаболическими побочными эффектами, номегестрола или его сложных эфиров, антигонадотропный эффект которого (которых), как неожиданно оказалось, потенцируется эстрадиолом или его сложными эфирами;
2) эстрадиола или одного из его простых эфирных или сложноэфирных производных для компенсации гипоэстрогении, вызванной пролонгированным введением гестагена в течение цикла;
3) применении оптимального весового соотношения между эстрогенной и гестагенной фракцией для обеспечения хорошего контроля менструального цикла.
В качестве эстрогенной составляющей используют эстрадиол или один из его сложных эфиров, такой, например, как валеринат, бензоат, энантат..., причем используемые дозы рассчитывают в эквиваленте эстрадиола. Эти дозы составляют от 0,3 до 3 мг в сутки, предпочтительно от 0,5 до 2 мг в сутки. По данным из литературных источников (HIRVONEN, 1995) необходимой для обеспечения подавления овуляции является доза 4 мг, однако указанные дозы соответствуют дозам, используемым для компенсации гипоэстрогении. Например, для женщины в период менопаузы для компенсации гипоэстрогенических состояний рекомендуемая доза составляет около 1,5 мг.
В качестве гестагенной составляющей используют номегестрол или один из его сложных эфиров. Предпочтительно используют номегестролацетат. Дозы составляют от 0,1 до 2,5 мг в сутки, предпочтительно от 0,1 до 1,5 мг в сутки и в особенности от 0,3 до 1,25 мг в сутки. В этих очень малых дозах номегестролацетат в сочетании с эстрадиолом подавляет овуляцию, а также созревание фолликулов в 100% случаев, когда оба действующих начала вводят совместно с 1-го по 21-й день цикла, с приемлемой частотой геморрагий отмены и сопутствующих кровотечений.
Весовое отношение доз эстрадиола к дозам номегестролацетата приблизительно составляет от 0,5 до 5 и предпочтительно приблизительно от 1 до 3.
Комбинацию номегестролацетата и эстрадиола вводят ежедневно в одинаковых дозах, начиная с 1-ого дня цикла в течение 21-28 дней. Затем женщины принимают ежедневно по таблетке плацебо в течение времени, необходимого для завершения 28-дневного цикла (от 0 до 7 дней).
Номегестролацетат является сильным гестагеном, активным при пероральном применении и обладающим оригинальным фармакологическим профилем:
- как и производные 19-нортестостерона, номегестролацетат проявляет сильную антигонадотропную активность, но в отличие от первых не проявляет остаточной андрогенной и эстрогенной активности и имеет сильную антиэстрогенную активность.
- как и производные 17-альфа-гидроксипрогестерона он имеет чистый фармакологический профиль, но в отличие от него оказывает сильный антигонадотропный эффект.
Он относится к категории гестагенов, называемых гибридными (OETTEL et al., 1999), которые не проявляют токсических метаболических эффектов благодаря отсутствию 17α-этинильной функциональной группы и которые сочетают преимущества производных прогестерона с преимуществами более современных производных 19-нортестостерона.
Клиническое испытание, сходное с тестом Кауфмана, позволило показать, что трансформация эндометрия обеспечивается при суточной дозе 1 мг номегестролацетата, что составляет 10 мг в течение всего цикла. Ранее было показано (BAZIN et al., 1987), что подавление овуляции и отсутствие развития фолликулов обеспечивалось у женщин суточной дозой 2,5 мг номегестролацетата. Отношение активности, ингибирующей овуляцию у женщин (в мг/сутки), к активности лютеинизации эндометрия (в мг/цикл), как определяет Нойман (1977) составляет, таким образом, порядка 0,2, т.е. близко к соотношению ципротеронацетата и хлормадинонацетата; оно выражает сильную центральную активность (OETTEL et al., 1999). В этом отношении он сильно отличается от диеногеста, активность которого неоднородна и в которой сильно выражена периферическая активность. Таким образом, результаты, полученные с противозачаточной комбинацией эстрадиолвалерат/диеногест, ни в чем не предвосхищают и не делают очевидными результаты, полученные с комбинацией эстрадиол/номегестролацетат согласно изобретению.
Исследование антиовуляторной активности комбинации номегестролацетат/эстрадиол показывает неожиданное потенцирование антигонадотропных эффектов номегестролацетата эстрадиолом, поскольку подавление овуляции и развития фолликулов наблюдается при малых дозах, близких к 0,625 мг. Этот результат не может быть следствием антигонадотропного действия эстрадиола или даже суммы действий обоих действующих начал, поскольку используемые дозы эстрадиола значительно ниже доз, для которых известно, что они подавляют овуляцию (HIRVONEN et al., 1995). Таким образом, это неожиданное открытие означает настоящую инновацию, поскольку позволяет использовать меньшие дозы гестагена и, следовательно, достигать лучшей переносимости; оно отличается от объекта патента Франции 2 754 179, принадлежащего заявителю, где дозы номегестролацетата могут составлять от 1,5 до 5 мг.
Таким образом, настоящее изобретение относится к эстрогестагенному агенту, вводимому монофазно начиная с 1-ого дня цикла в течение 21-28 дней. Оно отличается от объектов многочисленных патентов, которые описывают комбинацию эстрадиола или сложного эфира эстрадиола, вводимую полифазно, с дозами эстрогена и/или гестагена, варьирующими от фазы к фазе, и, в некоторых случаях, со сменой гестагена от фазы к фазе. В качестве примеров можно назвать патенты ЕР 770338, WO 9741868, WO 9909993, WO 9835682, WO US9817288, WO 9602486, WO 9707074, WO 9707083, WO 9707084, WO 9707085, WO 9707089, WO 9712785, WO 9712786, WO 9712787, WO 9712788, WO 9712789, WO 23228, WO 9741868, WO 9913882, ЕР 491438, ЕР 491415, WO 9004330, ЕР 3092263, US 4628051, ЕР 0911029А2, ЕР0770388 A1 и DE 3229612, а также публикации HIRVONEN et al., (1988, 1995), где описан двухфазный способ контрацепции, в котором используют комбинацию эстрадиолвалерат/ципротеронацетат, или публикацию HOFFMANN et al. (1998), где описан двухфазный способ контрацепции, в котором используют комбинацию эстрадиолвалерат/диеногест.
Настоящее изобретение включает способ контрацепции, включающий использование комбинации 17β-эстрадиола, или одного из его сложных эфиров и номегестрола, или одного из его сложных эфиров, предпочтительно номегестролацетата. Этот способ контрацепции является инновационным по отношению к патентам и публикациям, посвященным эстрогестагенным комбинациям эстрадиола (или одного из его сложных эфиров) и гестагена, вводимым монофазно, поскольку из всего многообразия литературы по данному вопросу следует, что общий клинический результат целиком и полностью зависит от природы используемого гестагена, его фармакологического профиля, его действия на гипоталамо-гипофизарную ось, от соотношения «центральное действие»/«периферическое действие» и от соотношения эстрогенной и гестагенной активности. По этим причинам монофазные способы контрацепции, описанные в таких, например, патентах как WO 95/17194, WO 9912531 и ЕР 0253607 и в таких, например, публикациях, как относящиеся к комбинациям норэтистерон/эстрадиол (ASTEDT et al., 1977; Task force on oral contraception, 1980; SEPUR et al., 1981), к комбинациям дезогестрел/эстрадиол WENZL et al., 1993; CSEMICSKY et al., 1996) или к комбинациям диеногеста и эстрадиола (HOFFMANN et al., 1998) не могут считаться относящимися к комбинации номегестролацетат/эстрадиол, поскольку они действительны только в отношении заявленных в них эстрогена и гестагена. К этому следует добавить тот факт, что потенцирование, отмеченное для эстрадиола и номегестрол-ацетата, делает бесполезным экстраполяцию доз на основе фармакологического профиля. Кроме того, номегестролацетат не упоминался как пригодный для использования гестаген. В патентах ЕР 309263 и WO 9004330 указана возможность использования 17альфа-19-норпрогестерона и его сложных эфиров, однако необходимо отметить, с одной стороны, что номегестролацетат не является сложным эфиром 17альфа-19-норпрогестерона и, с другой стороны, что сложные эфиры 17альфа-19-норпрогестерона обладают антидиуретическими свойствами, что делает их непригодными к применению женщинами (PARIS et al., 1987).
Предпочтительной композицией является композиция, содержащая 312 мг номегестролацетата на 1 мг эстрадиола или 0,625 мг номегестролацетата и 1 мг эстрадиола или 0,625 мг номегестролацетата и 1,5 мг эстрадиола или 0,625 мг номегестролацетата и 2 мг эстрадиола.
Фармацевтическими композициями согласно изобретению являются такие, которые подходят для введения через пищеварительный тракт, в частности, в форме таблеток, покрытых оболочкой (пленкой) или нет, драже, желатиновых и прочих капсул, пилюль, крахмальных облаток или порошков, ароматизированных или нет. Они содержат разбавитель, и/или вещество-наполнитель, и/или компрессионную добавку, и/или смазывающий агент, и/или агент для расщепления. В качестве агента для формирования пленки можно назвать гидроксипропилметилцеллюлозу (Гипромеллозу) или ацетофталат целлюлозы.
В качестве связующего можно использовать поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлозу, сшитую карбоксиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу или химически модифицированный или немодифицированный крахмал. В качестве вещества-наполнителя можно назвать карбонат кальция, карбонат магния, фосфат магния, глины, цеолиты, инфузорную землю и т.д. В качестве компрессионных добавок можно назвать лактозу или сахарную пудру. В качестве смазывающего агента можно назвать тальк, стеарат кальция, стеарат магния, коллоидную двуокись кремния. В качестве агента для расщепления можно назвать маннит, карбоксиметилкрахмал или поливинилполипирролидон.
В общем случае вес композиций по изобретению составляет от 40 до 100 мг, и композиция содержит от 80 до 99% разбавителей и эксципиентов на 1-20% действующих начал.
Номегестролацетат и эстрадиол могут вводиться одновременно, будучи скомбинированы в составе одной композиции, или наоборот, представлены в двух фармацевтических формах для последовательного или одновременного приема.
Суточная позология составляет 1-2 приема, а общая длительность курса составляет полный месяц. В целом, средняя месячная доза номегестролацетата составляет от 8 мг до 75 мг. Эти дозы прекрасно переносятся.
ПРИМЕР I: примеры составов
Комбинация номегестролацетата и эстрадиола представлена в виде таблеток, покрытых или не покрытых оболочкой.
В этих композициях эстрадиол вводят в конечную смесь предпочтительно в форме первичной смеси, содержащей от 2 до 5% эстрадиола в повидоне (10-25%) и лактозе (qsp 100%), например:
Эту первичную смесь вводят в конечную смесь и получают таблетки прямым сдавлением.
Полученные таблетки без оболочки весят обычно от 60 до 90 мг и имеют следующий глобальный состав:
СОСТАВ ТАБЛЕТОК БЕЗ ОБОЛОЧКИ
В качестве примера можно указать таблетки весом 90 мг следующего состава:
Примеры составов (СЕ = состав одной единицы), таблетки 90 мг
Могут быть также изготовлены таблетки без оболочки весом 60 мг следующего состава:
Примеры составов (СЕ = состав одной единицы), таблетки 60 мг
Эти таблетки могут быть покрыты оболочкой (пленкой) с использованием, например:
- агентов для формирования оболочки на основе поливинилового спирта типа OPADRY PVA «барьер для влаги» (поливиниловый спирт, диоксид титана, очищенный тальк, лецитин, ксантановая камедь, пигменты, лаки),
или
- агентов для формирования оболочки на основе целлюлозы типа SEPIFILM L.P. [Н.Р.М.С. (гидроксипропилметилцеллюлоза)] (микрокристаллическая целлюлоза, стеариновая кислота, пигменты, лаки).
ПРИМЕР II: потенцирование антигонадотропного эффекта номегестролацетата эстрадиолом
Антиовуляторное действие комбинации эстрадиол-номегестролацетат оценивалось в двойном слепом рандомизированном тесте на 38 женщинах в период овариальной активности, участвовавших в качестве добровольцев, здоровых, в возрасте от 18 до 35 лет, для которых предварительно было установлено, путем измерения уровня прогестерона в плазме и составления температурной кривой, наличие овуляторных менструальных циклов.
Наблюдение проводилось в течение двух последовательных циклов: первый цикл являлся контрольным, без лечения; в течение следующего цикла (цикл с проведением лечения), женщины подвергались гормональному лечению с введением препарата per os ежедневно с 1-ого по 21-й день цикла.
Согласно рандомизации:
- 9 женщин получали 1,5 мг эстрадиола + 0,625 мг номегестролацетата (группа А),
- 10 других получали 1,5 мг эстрадиола + 1,25 мг номегестролацетата (группа В),
- 10 других получали 1,5 мг эстрадиола + 2,5 мг номегестролацетата (группа С),
- и 9 других получали только номегестролацетат в дозе 2,5 мг (группа D).
По ходу контрольного цикла гормональные параметры не имели существенных различий между четырьмя группами.
В таблице I показаны средние концентрации для каждого гормонального параметра, зафиксированные в течение 21 дня лечения.
У всех женщин вне зависимости от вводимых доз циклы при проведении лечения оказались ановуляторными, что сопровождалось исчезновением медиоциклического пика LH при уровне прогестерона в плазме менее 1 нг/мл.
Сравнение гормональных параметров в группах С и D позволило показать, что сочетание эстрадиола с номегестролацетатом не только существенно повышало уровень эстрадиола в плазме, но также усиливало антигонадотропный эффект гестагена. Так, в присутствии эстрадиола уровни LH и FSH оказались статистически более низкими, чем при введении одного номегестролацетата.
В случае, если номегестролацетат используется в комбинации с эстрадиолом, он оказывает антигонадотропное действие даже в малых дозах (0,625 и 1,25 мг), поскольку гормональные параметры не обнаруживали существенных различий в группах А, В и С.
Этот синергический эффект эстрадиола подтверждается сравнением результатов этого теста с результатами другого клинического исследования, проведенного по такой же методике, но с использованием только гестагена. Это сопоставление показывает, что при дозе 1,25 мг номегестролацетата добавление эстрадиола не оказывает заметного влияния на уровень прогестерона и гонадотропинов (LH и FSH) в плазме. Однако добавление эстрадиола снижает приблизительно на 300% уровень эстрадиола в плазме при измерении через 24 часа после приема препарата, параметр, отражающий эндогенную секрецию яичников (таблица II).
Известно, что введение одного номегестролацетата из расчета 1,25 мг в сутки препятствует овуляции и формированию желтого тела, при этом повышая уровень эстрадиола в плазме, что свидетельствует о развитии фолликулов без овуляции, как в случае гестагенной микропилюли.
Исследования показали, таким образом, что добавление дозы эстрадиола недостаточной, чтобы самой блокировать овуляцию, усиливает антиовуляторный эффект гестагена и также ингибирует фолликулогенез, а также удерживает уровень эстрадиола существенно ниже 100 пг/мл между приемами препарата. При сочетании его с эстрадиолом можно наблюдать антиовуляторный эффект при дозах номегестролацетата более низких, чем изначально использованные; это подтверждаем в новом исследовании результаты, полученные с 0,625 мг номегестролацетата (NOMAC) в сутки, в комбинации с эстрадиолом.
В этом исследовании наблюдение за генитальными кровотечениями позволило оценить влияние комбинации эстрадиол/номегестролацетат на цикл. Установлено, что из общего числа женщин, подвергнутых лечению эстрогестагенной комбинацией, длительность цикла не превышала 1 месяца в 50% случаях, что высыпания полностью отсутствовали у одной женщины из двух, а геморрагии отмены после прекращения лечения длились в среднем 5,4 дня и не превышали 7 дней у 86% женщин. Эти данные не различались в разных группах. Относительно первого цикла лечения они означают достаточную переносимость; действительно, известно, что качество циклов при применении комбинаций этого типа улучшается через несколько циклов лечения.
Средняя концентрация (среднее±стандартное отклонение) гонадотропинов (LH и FSH) и стероидов яичника (эстрадиол и прогестерон) в плазме в течение цикла при проведении лечения 3 комбинациями эстрадиол/номегестрол-ацетат (E2/NOMA.C). Сопоставление с лечением только номегестролацетатом.
Средняя концентрация (среднее±стандартное отклонение) гонадотропинов (LH и FSH) и эстрадиола в плазме с 1,25 мг номегестролацетата, в комбинации или нет с эстрадиолом
ПРИМЕР III: действие комбинации номегестролацетат/эстрадиол на эндометрий
Было проведено исследование для оценки влияния на эндометрий нескольких доз номегестролацетата в комбинации с пероральной дозой эстрадиола, эквивалентной 1,5 мг.
В ходе этого исследования 179 женщин, у которых менопауза наступила по меньшей мере 3 года назад, получали ежедневно и постоянно 2 мг эстрадиолвалерата в комбинации с четырьмя различными дозами номегестролацетата: 5 мг (n=47), 2,5 мг (n=42), 1,25 мг (n=43) и 0,625 мг (n=47).
Влияние этих четырех комбинаций на эндометрий оценивали измерением толщины эндометрия с помощью эндовагинальной эхографии и осуществляя биопсию эндометрия до начала и после окончания лечения.
В таблице IV указаны результаты эхографического исследования. По окончании лечения средняя толщина эндометрия остается близкой к 4 мм или менее. Увеличение толщины при проведении лечения составляет в среднем 39 мм с самой низкой дозой номегестролацетата (0,625 мг/сутки). Этот показатель несколько увеличивается с дозой 2,5 мг/сутки, но остается ниже 1,5 мм.
Биопсии, изученные в конечный период исследования (таблица V), не выявили пролиферации или гиперплазии слизистой оболочки матки после 6 месяцев лечения. Наибольшее число наблюдаемых случаев атрофического эндометрия соответствует самой низкой дозе номегестролацетата.
Эти результаты показывают, что низкие дозы номегестролацетата, регулярно принимаемые в комбинации с эстрадиолом, способны поступать в эндометрий в достаточном количестве и со временем препятствовать росту слизистой оболочки матки.
Толщина эндометрия после 6 месяцев лечения несколькими комбинациями на основе эстрадиола (2 мг эстрадиолвалерата) и номегестролацетата (NOMAC) в различных дозах
(1,65)
(3,75)
(2,10)
(2,72)
(1,67)
(3,67)
(1,54)
(2,39)
Гистологическое состояние эндометрия через 6 месяцев лечения различными комбинациями на основе эстрадиола (2 мг эстрадиолвалерата) и номегестролацетата (NOMAC) в различных дозах
(15,6)
(30,3)
(8,8)
(7,5)
(59,4)
(30,3)
(23,5)
(7,5)
(25,0)
(36,4)
(64,7)
(85,0)
(3,0)
(2,9)
Случаев пролиферативного или гиперпластического эндометрия не выявлено
Изобретение относится к области терапевтической химии. Сущность изобретения состоит в том, что композиции содержат в качестве действующего начала сложный эфир номегестрола и эстрадиол в комбинации с инертным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, подходящим для перорального введения. На основе композиции создан набор компонентов. Еще одним объектом изобретения является способ получения композиции. Технический результат - расширение арсенала противозачаточных средств. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 4 табл.
| ПОЛУЧЕНИЕ МУЛЬТИМОДАЛЬНОГО ПОЛИОЛЕФИНА МНОГОЭТАПНЫМ СПОСОБОМ НЕПРЕРЫВНОЙ ПОЛИМЕРИЗАЦИИ | 2020 |
|
RU2754179C1 |
| Биохимия гормонов и гормональная регуляция/ Под ред | |||
| Н.Н.Юдаева | |||
| М.: «Наука», 1976, стр.112-125. | |||
