Изобретение относится к медицине, в частности к гепатологии и фармакологии, и может быть использовано для получения и применения фармацевтической композиции на основе гепатопротектора и пребиотика для лечения и профилактики болезней печени, выбранных из группы: желчнокаменная болезнь, жировой гепатоз и неалкогольный стеатогепатит, первичный билиарный цирроз печени, холестероз желчного пузыря, лекарственное и токсическое поражение печени.
Актуальность проблемы связана с возрастанием частоты и тяжести заболеваний печени - основного органа детоксикации экзогенных ядов. Причины роста заболеваемости печени заключаются в экологическом неблагополучии в большинстве районов мира.
Дополнительным и прямо сопряженным с воздействием экологических факторов является снижение иммунитета у населения, приводящее к значительному росту инфекционных поражений печени, и в первую очередь вирусных гепатитов.
Источником заражения при вирусном гепатите является больной человек, путь передачи инфекции или фекально-оральный, или парентеральный в зависимости от вида вируса: А, В, С, D, G, Е. Восприимчивость населения к данной инфекции высокая.
Независимо от входных ворот вирус в конечном итоге попадает в печень, где оказывает прямое токсическое действие на клетки печени, которое сочетается с иммунно-опосредованным повреждением их мембран.
При всех формах вирусных гепатитов одним из частых серьезных осложнений является нарушение нормальных процессов образования и выделения желчи, так называемый холестатический синдром, сопровождающийся желтухой. Наиболее часто он проявляется при вирусном гепатите А (ВГА) - «энтеральный» вирусный гепатит и при вирусном гепатите Е, при котором частота желтушных форм составляет 100%.
При тяжелых формах течения острых вирусных гепатитов (ОВГ) и обострений хронических гепатитов, нарушение структуры и функциональной активности билиарных протоков является одной из причин развития тяжелого осложнения - билиарного цирроза печени.
Помимо вирусных гепатитов значительная доля заболеваемости печени связана с воздействием пищевых токсикантов (алкоголя, других ядовитых веществ, различных лекарственных средств).
Одним из наиболее ранних патологических осложнений при токсическом поражении печени является стеатогепатит - следствие нарушения нормального баланса между поступлением жиров в организм и их метаболизмом.
Следует подчеркнуть, что нарушение нормальных процессов образования и билиарного пассажа желчи - это одно из распространенных последствий воздействия высоких доз целого ряда лекарств (антибиотиков, сульфаниламидов, хлорпромазина, блокаторов гистаминовых рецепторов и эстрогенов, а также цитостатиков).
В последнее десятилетие все более часто диагностируется, так называемый, аутоиммунный гепатит - следствие глубокого нарушения в системе клеточного иммунитета. Его наиболее тяжелым последствием является первичный билиарный цирроз печени.
Наиболее яркое выражение нарушение процессов желчеобразования и желчевыделения находит в форме желчнокаменной болезни (холелитиаз), при котором наблюдается избыточное накопление (застой) желчи в желчном пузыре с последующим образованием конкрементов (холелитов или желчных камней).
При всех вышеупомянутых болезнях печени одним из важных этиологических и патогенетических факторов является нарушение нормальных процессов обмена желчных кислот (ЖК) - одного из важнейших факторов нормального пищеварения.
ЖК образуются в печени из холестерина (Hofmann AF. Bile acid secretion, bile flow and biliary lipid secretion in humans. Hepatologi. 1990; 12; 17S; Meier PJ. The bile salt secretory polarity of hepatocytes. J. Hepatol. 1989; 9: 124).
Основными ЖК, обнаруживаемыми в желчи человека, являются холевая кислота (ХК) (3а, 7а, 12а-триокси-5b-холановая кислота), хенодезоксихолевая кислота (ХДХК), дезоксихолевая кислота (ДХК) (3а, 12а-диокси-5b-холановая кислота). В значительно меньших количествах в желчи обнаружены стереоизомеры холевой и дезоксихолевой кислот в виде аллохолевой (АХК), урсодезоксихолевой (УДХК) и литохолевой кислот (ЛХК) (3а-маноокси-5b-холановая кислоты).
ХК и ХДХК, так называемые первичные ЖК, образуются в печени при окислении холестерина, а ДХК и ЛХК образуются из первичных ЖК в кишечнике под влиянием ферментов микроорганизмов кишечной микрофлоры.
Количественное соотношение ХК, ХДХК и ДХК в желчи в норме составляет 1:1:0,6.
В пузырной желчи ЖК присутствуют главным образом в виде парных соединений - конъюгатов. В кишечнике, главным образом в подвздошной кишке, ЖК всасываются в кровь, с кровью вновь возвращаются в печень и снова секретируются в составе желчи - это, так называемая, портально-билиарная циркуляция ЖК, поэтому 85-90% всего количества ЖК, содержащегося в желчи, составляют ЖК абсорбированные в кишечнике.
Портально-билиарная циркуляция ЖК способствует тому, что конъюгаты ЖК легко всасываются в кишечнике, т.к. они водорастворимы, при этом в кишечнике 10-15% общего количества ЖК подвергается расщеплению под действием ферментов микроорганизмов кишечной микрофлоры, а продукты их деградации выделяются с калом.
ЖК, эмульгируя жиры, обеспечивают, таким образом, всасывание в тонкой кишке нерастворимых жирных кислот и холестерина, а также, витаминов: В, К, Е и солей кальция.
Кроме того, ЖК обладают сильным желчегонным действием, стимулируют моторику кишечника, а также обладают бактериостатическим и противовоспалительным действием.
С учетом вышеизложенного возможным составляющим способа лечения и профилактики многих патологических состояний печени является применение препаратов желчных кислот, прежде всего УДХК.
УДХК - третичная желчная кислота, впервые обнаруженная в желчи китайского медведя в 1902 году. УДХК применяется в медицине на протяжении нескольких столетий: еще в древнем Китае высушенную медвежью желчь назначали при лечении заболеваний желудка, кишечника и печени. УДХК образуется под действием бактериальных ферментов из 7-кето-литохолевой кислоты, которая поступает в печень из тонкой кишки.
При этом химические формулы УДХК и гидрофобной ХДХК идентичны (C24H4O4).
Применение УДХК для лечения, в частности, заболеваний печени приводит к дозозависимому изменению указанного выше соотношению желчных кислот: УДХК становится основным компонентом желчи, тогда как содержание ХДХК и других ЖК снижается.
Более низкое накопление УДХК в желчи наблюдается у больных с заболеваниями печени, что может быть связано со снижением всасывания вследствие уменьшения образования эндогенных мицелл из желчных кислот в дуоденальной желчи или с уменьшением секреции самих желчных кислот.
УДХК и ЛХК обнаруживаются в желчи человека, как было указано выше, лишь в очень незначительных количествах (0,1%-5%).
Не смотря на хорошее всасывание УДХК в кишечнике, ее уровень в плазме крови остается сравнительно низким из-за быстрого печеночного клиренса, т.к. в печени происходит эффективная конъюгация УДХК с глицином, таурином, N-ацетиглюкозаином, глюкуроновой кислотой и сульфатом.
Воздействие УДХК на холестерин в желчи комплексное. Понижается абсорбция холестерина в кишечнике, его синтез в печени и секреция в желчь. Однако уровень холестерина в крови под воздействием УДХК заметно не понижается.
УДХК и ее конъюгаты, не всосавшиеся в тонкой кишке, в дистальных отделах тонкой кишки и толстой кишке метаболизируются индигенными бактериями.
В кишечнике УДХК расщепляется и дегидроксилируется в литохолевую кислоту (ЛХК). ЛХК, содержащаяся в желчи человека в очень малых количествах, образуется в тонком кишечнике под влиянием микрофлоры в процессе утилизации многих жиров; из тонкого кишечника ЛХК попадает в толстую и прямую кишку, где она частично абсорбируется и попадет в печень.
В печени ЛХК связывается с сульфатными анионами, далее с глицином и таурином и таким образом выделяется в желчь. Ее производные мало поглощаются в кишечнике и выделяются через стул. Такой процесс представляет собой эффективный механизм для устранения токсической ЛХК из тела.
ХДХК обусловливает снижение активности 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А-редуктазы - фермента, участвующего в синтезе холестерина, а также способствует уменьшению всасывания холестерина в кишечнике, что приводит к изменению соотношения желчных кислот и холестерина в сторону превалирования в общем пуле желчных кислот ХДХК.
Перечисленные механизмы предопределяют использование ХДХК при растворении желчных камней, состоящих преимущественно из холестерина.
Дезоксихолевая кислота (ДХК) - желчная кислота, образующаяся у человека в кишечнике под влиянием ферментов кишечной микрофлоры, всасываемая в кровь и секретируемая печенью в составе желчи.
Полагают, что гидрофобная соль ДХК может быть связующим звеном между нарушенной моторикой кишечника и литогенностью желчи. Основными желчными кислотами у человека являются ХК и ХДХК, первичные желчные кислоты, синтезируемые в печени из холестерина. Вторичная ДХК образуется в дистальных отделах тонкого кишечника и в толстой кишке под влиянием ферментов кишечной микрофлоры, а именно бактериальной 7-альфа-дегидроксилазы, из холевой кислоты. ДХК частично абсорбируется из кишечника и вовлекается в рециркуляцию желчных кислот после конъюгации ее в печени с таурином или глицином. Увеличенное время транзита по кишечнику усиливает образование ДХК в результате бактериального метаболизма, а уменьшение времени транзита оказывает противоположный эффект.
В результате количество ДХК варьирует в значительных пределах: от 10 до 30% от общего пула желчных кислот. В последнее время доказано, что у пациентов с желчнокаменной болезнью увеличено количество грамм-положительных анаэробных бактерий и увеличена их 7-альфа-дегидроксилазная активность в слепой кишке по сравнению со здоровыми пациентами.
При этом установлена коррелятивная связь между замедленным транзитом по кишечнику, увеличенной долей ДХК, перенасыщением желчи холестерином и образованием конкрементов. Предполагается, что ДХК способствует литогенности желчи и образованию конкрементов путем замедления времени транзита по кишечнику, что, в свою очередь, увеличивает всасывание холестерина и по механизму положительной обратной связи способствует образованию самой ДХК.
Кроме того, ДХК может усиливать секрецию холестерина в желчь, воздействуя на каналокулярную мембрану гепатоцита, где холестерин находится в сфингомиелиновых доменах, а также усиливать кристаллизацию холестерина в желчи, дестабилизируя везикулы с холестерином.
В пузырной желчи ЖК присутствуют главным образом в виде парных соединений - конъюгатов. В результате конъюгирования ЖК с аминокислотой глицином образуются гликохолевая (ГХК) или гликохенодезоксихолевая (ГХДХК) кислоты. При конъюгировании ЖК с таурином (2-аминоэтансульфокислотой C2H7O3N5), продуктом деградации аминокислоты цистеина, образуются таурохолевая (ТХК) или тауродезоксихолевая кислоты (ТДХК). Конъюгирование ЖК включает стадии образования КоА - эфиров ЖК и соединения молекулы ЖК с глицином или таурином посредством амидной связи при участии лизосомного фермента ацилтрансферазы. Соотношение глициновых и тауриновых конъюгатов ЖК в желчи, составляющее в среднем 3:1, может изменяться в зависимости от состава пищи и гормонального статуса организма.
Таким образом, нарушения обмена желчных кислот является одним важных патогенетических факторов развития целого ряда заболеваний печени.
Известен способ лечения перечисленных выше заболеваний печени, заключающийся в использовании в виде моно- или комплексной терапии препаратов УДХК (RU 2002123352 А от 27.03.2004).
Известен также способ лечения заболеваний печени путем применения в комплексной терапии препаратов ХДХК (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Гл. редактор Г.Л.Вышковский. М.: «РЛС-2006», 2005, стр.895-896).
Однако в указанных способах лечения терапевтический эффект развивается только после продолжительного времени (от нескольких до 6-12 месяцев) применения лекарственных средств, и часто требует, по существу, пожизненного их приема.
Это, в значительной мере, связано с тем обстоятельством, что использование препаратов ЖК в качестве монотерапии не может полностью устранить такой важный патогенетический фактор, как дисбиоз кишечника и вызванные последним комплексные системные нарушения метаболизма.
В качестве лекарств с гепатопротекторными свойствами давно используются другие по строению и механизмам действия вещества, правомерность отнесения которых к истинным гепатопротекторам многими специалистами оспаривается.
К ним часто причисляют, в частности, класс так называемых эссенциальных фосфолипидов.
Фосфолипиды, или фосфоглицериды, представляют собой высокоспециализированные липиды и являются важными фундаментальными компонентами клеточных мембран и мембран структурных элементов клеток, например таких, как митохондрии, и могут быть названы "эссенциальными" (незаменимыми) для роста, развития и надлежащего функционирования всех соматических клеток. В дополнение к их роли в строительстве клеточных мембран можно сказать, что фосфолипиды - важные составляющие липопротеинов, "легочных сурфактантов" и желчи. Они принимают участие в работе нервной системы, в мембранных ферментативных реакциях, играют важную роль в метаболизме и окислительных процессах. Входя в состав липопротеинов, фосфолипиды влияют на концентрацию в крови уровня холестерина.
Фосфолипиды, находящиеся в тромбоцитах, принимают участие в процессе свертывания крови, что в конечном итоге показывает их влияние на защитную функцию крови и гемодинамику в организме млекопитающих и человека. Химическая структура фосфолипидов, их дифильность, наличие заряженных групп определяет уникальность их физиологических свойств.
Главная функция фосфолипидов - формирование двойного липидного слоя в мембранах клеток. Структура и функция клеточных мембран имеет чрезвычайное значение для здоровья человека. Чувство общего недомогания, нарушение функций и различные болезни могут во многих случаях быть объяснены повреждением мембран или их неустойчивостью. Путем введения фосфолипидов, возможно влиять на мембранные функции, связанные с мембранными белками, и исправлять их, по крайней мере в некоторой степени, а иногда - полностью корректировать нарушенную функцию.
Эссенциальные фосфолипиды, в основном, проникают в клетки печени, внедряются в мембраны гепатоцитов, нормализуют функции печени, метаболизм липидов и белков, способствуют активации и защите фосфолипидзависимых ферментных систем, улучшают детоксикационную функцию печени, восстанавливают ее клеточную структуру, улучшают регенерацию и тормозят формирование в ней соединительной ткани.
Препарат уменьшает уровень энергозатрат в печени, преобразует нейтральные жиры и холестерин в легко метаболизирующиеся формы, стабилизирует физико-химические свойства желчи.
Эссенциальные фосфолипиды нормализуют переваривание в кишечнике не только жиров, но и твердой пищи опосредованно за счет восстановления структуры клеток печени, что приводит к нормализации желчеобразования и желчевыделения (Гуревич К.Г. Эссенциальные фосфолипиды в лечении заболеваний печени. Качественная клиническая практика. 2002, №4, стр.108-111).
Другой представитель группы веществ с гепатопротекторными свойствами - экстракт из растения расторопша пятнистая в качестве основного действующего вещества в составе силимарина. Действие его - гепатопротективное, регенерирующее, дезинтоксикационное.
Нейтрализует свободные радикалы в печени, препятствует разрушению клеточных структур. Специфически стимулирует РНК-полимеразу и активирует синтез структурных и функциональных белков и фосфолипидов в поврежденных гепатоцитах. Стабилизирует клеточные мембраны, предотвращает выход внутриклеточных компонентов (трансаминаз) и ускоряет регенерацию клеток печени. Тормозит проникновение в клетку некоторых гепатотоксических веществ (яда бледной поганки).
Клиническая фармакология: улучшает общее состояние больных с заболеваниями печени, уменьшает субъективные жалобы: слабость, ощущение тяжести в правом подреберье, потеря аппетита, рвота, кожный зуд, нормализует лабораторные показатели: активность трансаминаз, гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, уровень билирубина. При длительном применении увеличивает продолжительность жизни больных циррозом печени.
Часто к препаратам гепатопротекторного ряда относят также ряд аминокислот или их производных.
Наиболее известным из них является адеметионин (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Гл. редактор Г.Л.Вышковский. М.: «РЛС-2006», 2005, стр.51).
Этот препарат восполняет дефицит адеметионина и стимулирует его выработку в организме, в первую очередь в печени и мозге. Молекула S-аденозил-L-метионина (адеметионин) донирует метальную группу в реакциях метилирования фосфолипидов клеточных мембран белков, гормонов, нейромедиаторов и др. (трансметилирование). Является предшественником физиологических тиоловых соединений - цистеина, таурина, глютатиона (обеспечивает окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации), КоА и др. в реакциях транссульфатирования. После декарбоксилирования участвует в процессах аминопропилирования как предшественник полиаминов - путресцина (стимулятор регенерации клеток и пролиферации гепатоцитов), спермидина и спермина, входящих в структуру рибосом.
Оказывает антихолестатическое действие, эффективен при внутридольковом варианте холестаза (нарушение синтеза и тока желчи). Антихолестатический эффект обусловлен повышением подвижности и поляризации мембран гепатоцитов, вследствие стимуляции синтеза в них фосфатидилхолина. Это улучшает функцию ассоциированных с мембранами гепатоцитов транспортных систем желчных кислот (ЖК) и способствует пассажу ЖК в желчевыводящую систему. Стимулирует детоксикацию ЖК, повышает содержание в гепатоцитах конъюгированных и сульфатированных ЖК. Конъюгация с таурином повышает растворимость ЖК и выведение их из гепатоцита.
Сульфатирование обеспечивает возможность элиминации почками, облегчает прохождение через мембрану гепатоцита и выведение с желчью. Кроме того, сульфатированные ЖК защищают мембраны клеток печени от токсического действия несульфатированных ЖК (в высоких концентрациях присутствуют в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе).
У пациентов с диффузными заболеваниями печени (цирроз, гепатит) с синдромом внутрипеченочного холестаза понижает выраженность кожного зуда и изменений биохимических показателей, в том числе, уровня прямого билирубина, активности ЩФ, аминотрансфераз и др. Терапия сопровождалась исчезновением астенического синдрома у 54% пациентов и уменьшением его интенсивности у 46% больных. Антиастенический, антихолестатический и гепатопротективный эффекты сохранялись в течение 3 месяцев после прекращения лечения. Показана эффективность при гепатопатиях, обусловленных гепатотоксическими лекарственными средствами (парацетамол и др.). В результате лечения пациентов с опиоидной наркоманией, сопровождающейся поражением печени, отмечалась регрессия клинических проявлений абстиненции, улучшение функционального состояния печени и процессов микросомального окисления, антидепрессивное действие.
Применение: внутрипеченочный холестаз, поражения печени: токсические, включая алкогольные, вирусные, лекарственные (антибиотики, противоопухолевые, противотуберкулезные, противовирусные препараты, трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы); цирротические и прецирротические состояния; энцефалопатия, в т.ч. ассоциированная с печеночной недостаточностью (алкогольная и др.); депрессивный и абстинентный синдром.
Помимо влияния непосредственно на ткань печени, адеметионин обладает рядом дополнительных фармакологических эффектов, таких, как антидепрессивное действие (развивается в первую неделю и стабилизируется в течение второй недели лечения). Также этот препарат эмпирически применяют при остеоартритах, что сопровождается уменьшением болевого синдрома и стимуляцией синтеза протеогликанов и частичной регенерацией хрящевой ткани.
Однако применение эссенциальных фосфолипидов в терапии заболеваний печени, как и для других гепатопротекторов, обычно не дает полного излечения и при отмене препаратов часто возникают рецидивы или обострения заболеваний печени, в том числе, из-за сохраняющегося нарушения биоценоза кишечника, который носит упорный характер при многих заболеваниях органов желудочно-кишечного тракта и печени.
В последние годы в гастроэнтерологии все большее признание начинает занимать концепция единства всех процессов, происходящих при патологии желудочно-кишечного тракта. В рамках данной концепции одним из важнейших составляющих этого нормального состояния является нормализация микрофлоры толстого кишечника.
Микрофлора желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и печень неразрывно взаимодействуют в процессах детоксикации организма. Микробиота в составе биопленки первой вступает в контакт и последующие метаболические реакции со всеми субстанциями, поступающими в организм с пищей, водой или воздухом атмосферы. Микробиота трансформирует химические вещества в нетоксические конечные продукты либо в промежуточные соединения, легко разрушаемые в печени и затем удаляемые из организма.
В организме существует два основных детоксицирующих органа - печень, осуществляющая защиту организма посредством окислительных реакций, и микрофлора пищеварительного тракта, использующая для этих целей гидролитические восстановительные процессы. Нарушение взаимодействия этих систем приводит к взаимным функциональным и структурным изменениям в них самих и организме в целом. Поэтому энтерогепатическую циркуляцию различных органических и неорганических соединений можно без преувеличения причислить к кардинальным гомеостатическим механизмам. Снижение детоксикационной функции микрофлоры ЖКТ при дисбиозе, обусловленном различными патогенами (лекарства, пища, стресс и т.д.), увеличивает нагрузку на ферментативные системы печени и при определенных условиях способствует возникновению в ней метаболических и структурных изменений.
При дисбалансе микроэкологии пищеварительного тракта увеличение пропорции потенциально патогенных грамотрицательных бактерий ведет к значительному накоплению в просвете кишечника эндотоксинов. Последние, проникая через слизистую оболочку кишечника в местную систему кровообращения, а затем через воротную вену в печень, вызывают повреждения гепатоцитов или потенцируют неблагоприятные действия других токсикантов. 90% всех эндотоксинов высвобождается факультативно анаэробными грамотрицательными бактериями. Эндотоксины повреждают клеточные мембраны, нарушают ионный транспорт, вызывают фрагментацию нуклеиновых кислот, индуцируют образование продуктов свободнорадикального окисления, инициируют апоптоз и т.д. (Грачева Н.М. и др. Хилак-форте в комплексном лечении больных острыми кишечными инфекциями и хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта с явлениями дисбактериоза. Consilium medicum. 2004. №1. С.31-34).
Следовательно, один из возможных путей восстановления нарушений в комплексе взаимоотношений микробиоты и печени - борьба с дисбиозом кишечника.
Так, известен способ нормализации микрофлоры кишечника за счет введения внутрь (per os) пробиотиков - живых бактерий, видов и родов в норме колонизирующих толстый кишечник человека и других млекопитающих (В.Ф.Демин и др. Опыт применения биофитокоррекции у детей с дисбиозом. Вопросы современной педиатрии. 2003, №3, т.2, стр.33-36).
Однако использование пробиотиков в виде монотерапии не дает устойчивых эффектов в силу «чужеродности» вводимых извне штаммов бактерий, а также достаточно быстрой их элиминации (3-5 суток) после прекращения приема лекарственного средства (ЛС).
Такого недостатка лишены другие препараты, используемые для коррекции нарушений кишечной микробиоты - пребиотики.
К пребиотикам относятся, в частности, многие олигосахариды, не утилизируемые организмом человека в силу отсутствия в кишечнике собственных ферментов, расщепляющих такие сахара.
К неперевариваемым олигосахаридам относятся, в частности: фруктоолигосахариды (ФОС), мальтоолигосахариды, галактоолигосахариды, инулин, лактулоза и некоторые другие олигосахариды, которые могут быть использованы в качестве пребиотиков (Шевелева С.А. Пробиотики, пребиотики и пробиотические продукты. Современное состояние вопроса. Вопросы питания, 1999, №2, стр.33-39; Shoaf K et al. Prebiotic galactooligosaccharides reduce adherence of Enteropathogenic Escherichia coli to tissue culture cells. Infect Immun. 2006 Sept. 18. Abstr.).
ФОС по химической структуре представляют собой олигофруктосахариды, в которых остатки β-, D-фруктофуранозы соединены между собой β-2, 1-гликозидными связями и имеют на одном конце цепи остаток α-глюкозы, соединенный с фруктозой связью α-1, 2. Их можно рассматривать, как производные сахарозы, к фруктозной части которой присоединены от 1 до 3 фруктофуранозных остатков связями β-2, 1. Основными компонентами ФОС являются 1-кестоза (GF2), нистоза (GF3) и 1F-фруктофуранозилнистоза (GF4).
ФОС обладают выраженным пребиотическим действием, не усваиваются в верхних отделах ЖКТ, подавляют рост гнилостной микрофлоры, способствуют нормализации кровяного давления и уровня липидов в крови, улучшают адсорбцию кальция и магния, повышают иммунитет, оказывают благотворный эффект при запорах и гнойных процессах; предотвращают рак толстого кишечника.
ФОС, как и все пребиотики, не подвергаются гидролизу ферментами ЖКТ, не всасываются в тонкой кишке, и, попадая в неизменном виде в толстую кишку, являются селективным субстратом для роста нормальной микрофлоры.
Лактулоза представляет собой дисахарид, состоящий из галактозы и фруктозы (4-0-D-галактопиранозил-D-фруктоза). В естественных условиях лактулоза в небольшом количестве может образовываться при нагревании молока до температур свыше 100°С. Лактулоза хорошо растворима в воде и примерно в 1,5-2 раза слаще лактозы.
Пребиотический эффект латулозы проявляется за счет увеличения объема содержимого толстой кишки, снижения рН, а также снижения содержания аммиака в толстой кишке и повышения содержание короткоцепочных жирных кислот, в частности пропионовой кислоты (ZDUNCZYK Z et al. Physiological effects of lactulose and inulin in the caecum of rats. Arch Anim Nutr. - 2004. - Vol.58 (1). - P.89-98).
Известно также влияние лактулозы на кишечную микрофлору за счет увеличения численности бифидобактерий с повышением активности микробных β-галактозидаз (BOUCHNIC Y et al. Prospective, randomized? Parallelgroup trial to evaluate the effects of lactulose and polyethylene glycol-4000 on colonic flora in chronic idiopathic constipation. Aliment. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol.19 (8). - P.889-899).
Являясь пребиотиком, лактулоза, в то же время, до настоящего времени в терапии применяется, главным образом или даже исключительно, как мягкое и эффективное слабительное средство. Слабительный эффект лактулозы непосредственно связан с пребиотическим эффектом и обусловлен увеличением объема содержимого толстой кишки (примерно на 30%) в связи с ростом численности бактериальной популяции.
Например, известен способ нормализации нарушений состояния микрофлоры кишечника, включающий использование пребиотиков, в частности неперевариваемого олигосахарида (лактулоза, ФОС и др.) (JP 2003-155242 от 27.05.2003).
В литературе имеется очень незначительное количество информации о попытках применения пребиотиков для лечения заболеваний печени.
По опубликованным данным (Никитин И.Г. и др. Дюфалак (лактулоза) в лечении дисбиоза кишечника при неалкогольном стеатогепатите. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2002, №1, стр.24-29; Савельев B.C. Липидный дистресс-синдром в хирургии. Вестник Российской военно-медицинской академии. 1999, №1, стр.36-39) их применение как монопрепаратов само по себе оказывается малоэффективным при попытках лечения заболеваний печени, поскольку в этом случае не до конца устраняются повреждения клеток и, соответственно, функций пораженной печеночной ткани.
Терапевтический эффект от применения только пребиотиков наступает спустя достаточно длительный промежуток времени и в этом случае не достигается полное восстановление нарушенного липидного, в частности холестеринового обмена. Более того, в приведенных исследованиях лактулоза применялась в высоких дозах (порядка 30 мл концентрированного сиропа на человека), которые известны не столько как пребиотические, сколько, как слабительные. В столь высоких дозах лактулоза обычно используется в гепатологии преимущественно для ослабления симптомов печеночной энцефалопатии, то есть в паллиативном симптоматическом облегчении состояния у больных с практически уже неизлечимыми состояниями (циррозы в поздней стадии). В этих ситуациях нормализация микрофлоры кишечника не в состоянии дать сколько-нибудь долгосрочный эффект.
Поэтому в схемах терапии различных заболеваний все большее применение находят схемы комплексного применения лекарственных средств различных групп, например, иммуномодуляторов и антибиотиков, желчегонных средств и т.п.
В этой связи известен, в частности, способ лечения хронического некалькулезного холецистита с проявлениями дисбиоза за счет применения комбинации гепатопротектора (глутаргина) и эубиотика (бифиформа) (UA 70018 от 15.09.2004).
Однако терапевтический результат этой комбинации носит кратковременный характер в силу отмеченных выше ограничений, связанных с применением пробиотиков.
Известен, также, способ лечения заболеваний печени с холестатическим синдромом путем применения комбинации гепатопротектора растительного происхождения (экстракт, полученный из Silibum marianum) с пробиотическим штаммом Lactobacillus bulgarinii и некоторыми другими веществами (BG 108250U от 30.04.2005).
Однако и в этом случае положительный терапевтический эффект является относительно кратковременным.
Известен способ коррекции липидного дистресс-синдрома Савельева путем комплексной терапии, включающей гепатопротектор растительного происхождения - гепабене, и метаболитный пробиотик хилак-форте (Петухов В.А. Нарушение функций печени и дисбиоз при липидном дистресс-синдроме. РМЖ, 2002, №10, т.4, стр.158-160).
Однако в указанном аналоге не определены ни схема лечения указанными средствами, ни их дозы или соотношения, а также не показано взаимодействие используемых лекарственных средств.
Известно, также, применение для лечения заболеваний печени комбинированного препарата, содержащего в качестве основного действующего начала - щелочную сфингомиелиназу, а в качестве дополнительных средств различные вещества, в том числе из класса пробиотиков (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus brevis, Lactobacillus buchneri, Lactobacillus casei, Lactobacillus catenaforme), пребиотиков и УДХК (ЕА 5166 от 30.12.2004).
В вышеуказанном аналоге ведущую роль играет сфингомиелиназа (лизосомальный фермент), которая используется для профилактики и/или лечения различных заболеваний, выбранных из группы: нарушение деятельности тонкого кишечника, злокачественные опухоли, нарушения в работе иммунной системы, воспаления и десквамация слизистой оболочки тонкого кишечника, состояния, связанные с нарушениями в синтезе холестерола, нарушения всасывающей способности тонкого кишечника, аллергические заболевания тонкого кишечника.
При этом в качестве вспомогательных веществ в указанную фармацевтическую композицию включены: пробиотики (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus brevis, Lactobacilus casei и др.), производное желчных кислот - урсодезоксихолевая кислота и пребиотик - лактулоза.
Но в описании патента не раскрывается роль этих вспомогательных веществ в лечении заболеваний печени, и научного обоснования их включения в данную композицию нет.
Использование данной фармацевтической композиции для лечения указанных заболеваний не лишено главного недостатка - кратковременности действия, обусловленного экзогенным пробиотическим штаммом. При этом присутствующие в композиции пребиотические компоненты в значительной степени утилизируется указанным выше вносимым экзогенным штаммом.
Кроме того, включение в состав препарата очень большого количества компонентов с различным характером действия не позволяет, не только оценить их роль и терапевтический эффект, но и не исключает взаимного антагонизма таких эффектов, что увеличивает вероятность индивидуальных вариаций в реакции на введение столь большого количества препаратов.
Ближайшим аналогом заявленного изобретения является улучшающий функции печени агент или компонент, функционирующий в качестве донора метильной группировки и включающий трудноусваиваемый олигосахарид, содержащий галактозу, используемый в качестве продукта функционального питания (JP 2003-155242 от 27.05.2003).
При этом донор метильной группировки выбирают из группы аминокислот, включающей S-аденозилметионин, а галактозосодержащий олигосахарид выбирают из группы, включающей, в том числе, лактулозу или галактоолигосахарид.
Однако в упомянутом выше патенте авторы не рассматривают вообще пребиотические эффекты композиции, а в предлагаемом агенте роль олигосахаридов компонента (причем лишь предположительно) авторами сведена к устранению индуцируемой аммиаком гепатоэнцефалопатической интоксикации.
Тем самым авторы ближайшего аналога не связывают нормализующее липидный обмен действие соединений - доноров метальных группировок с нормализацией состояния микробиоценоза кишечника, а в приводимых примерах вообще не констатируется это состояние.
Отсутствие понимания неразрывной взаимосвязи состояния микробиоценоза кишечника и реакций липидного обмена, участия представителей нормальной микрофлоры в разрыве порочного круга энтеропатогенной рециркуляции желчных кислот, не позволяет правильно подбирать не только компонентный состав композиций в зависимости от степени нарушений этих важнейших составляющих метаболического процесса, но и в необходимой степени контролировать адекватность и эффективность проводимой терапии заболеваний печени.
Сводя роль первого компонента композиции только к функции донора метальной группировки, авторы неоправданно оставляют без внимания другие механизмы нарушения липидного обмена, в частности, холестеринового обмена, играющих важнейшую роль в развитии многих заболеваний печени.
Отличие заявленного способа от ближайшего аналога заключается в нижеследующем:
- четко определены заболевания печени, отличные от ближайшего аналога, для лечения которых разработана настоящая фармацевтическая композиция;
- разработана фармацевтическая композиция, включающая гепатопротектор и пребиотик, выбранные строго из ограниченного числа представителей данных групп лекарственных средств;
- показана целесообразность введения гепатопротектора и пребиотика одновременно в одной фармацевтической композиции в виду их синергического влияния друг на друга;
- разработано соотношение гепатопротектора и пребиотика в заявленной фармацевтической композиции.
Целью настоящего изобретения является достижение существенных положительных эффектов в виде ускорения нормализации состояния здоровья и снижение выраженности симптомов заболевания при комплексном лечении отдельных заболеваний печени.
Достижение указанной цели осуществляется путем применения в терапии заболеваний печени комбинированного (комплексного) лекарственного препарата, содержащего смесь гепатопротектора и пребиотического вещества, в частности, олигосахаридов, не перевариваемых в кишечнике.
Технический результат, на достижение которого направлено настоящее изобретение заключается в восстановлении функций печени в кратчайшие сроки и предотвращении рецидивов заболевания за счет восстановления холестеринового обмена и биоценоза кишечника, обусловленных синергическим взаимодействием гепатопректора и пребиотика, что обусловливает, также, предупреждение побочных действий гепатопротектора.
В качестве гепатопротектора в настоящем изобретении использованы: желчные кислоты/соли желчных кислот, выбранные из группы: ГХК, ГХДХК, ТХК, ТДХК, УДХК, ХДХК и эссенциальные фосфолипиды.
Наличие в заявленной фармацевтической композиции гепатопротектора и пребиотика обеспечивает выраженный и стойкий терапевтический эффект за счет синергического действия гепатопротектора и пребиотика.
Синергическое действие гепатопротектора, например УДХК, и пребиотика обусловлено тем, что УДХК нормализует переваривание в кишечнике не только жиров, но и твердой пищи за счет увеличения синтеза желчных кислот и самой УДХК в печени, что способствует нормализации микрофлоры кишечника, а пребиотик, сам по себе, способствует нормализации микрофлоры за счет стимуляции роста резидентных штаммов, что влечет за собой проявление иммуностимулирующих эффектов и других эффектов нормофлоры, и как следствие, улучшение процессов пищеварения, улучшение детоксикации экзогенных ядов собственной микрофлорой, что также снижает метаболическую нагрузку на печень, способствует нормализации обмена жирных кислот и холестерина, оказывающее, в свою очередь, стабилизирующее влияние на все клетки организма, включая гепатоциты.
Таким образом, соединение желчных кислот или солей желчных кислот в одной фармацевтической композиции с неперевариваемыми в тонком кишечнике олигосахаридами, выбранными из группы: лактулоза или ФОС, мальтоолигосахариды, галактоолигосахариды, инулин, позволяет восстановить работу гепатоцитов и печени в целом за счет нормализации биоценоза кишечника, что, в свою очередь, обеспечивает стабилизацию достигнутого терапевтического результата на длительное время.
Как известно при заболеваниях печени, и желчнокаменной болезни с, преимущественно холестериновыми камнями, в крови больного наблюдается повышенное содержание токсичных продуктов, поступающих из толстой кишки в кровь, особенно аммиака - нитросоединения, которое образуется в процессе бактериального разложения белка в толстой кишке протеолитической микрофлорой, что увеличивает токсическую нагрузку на печень.
Таким образом, восстановление микрофлоры в кишечнике опосредованно способствует увеличению уменьшению токсической нагрузки на печень и увеличению УДХК в печени, что в свою очередь, способствует восстановлению состава желчи, в частности увеличению желчных кислот за счет уменьшения синтеза холестерина печенью, а это, в свою очередь, предупреждает рецидивы заболевания, в частности желчнокаменной болезни с преимущественно холестериновыми камнями.
С учетом вышеизложенного активные компоненты в представленной фармацевтической композиции взаимно усиливают имеющиеся лечебные свойства каждого их них.
Заявленная фармацевтическая композиция может включать в себя в качестве активного начала разные вещества с гепатопротекторными свойствами, в частности, гепатопротектор, выбранный из групп: аминокислоты или их производные, активные гепатопротекторные вещества из экстрактов растения расторопши пятнистой (силимарин, силибинин), или эссенциальные фосфолипиды или желчные кислоты/соли желчных кислот, выбранные из группы: ХК, ХДХК, ДХК, УДХК, ГДХК, ТУДХК, ТХК, ГХК в разовой дозе от 50 мг до 500 мг и пребиотик, выбранный из группы неперевариваемых ферментами тонкого кишечника человека олигосахаридов, таких как лактулоза или фруктоолигосахарид (ФОС) или мальтоолигосахариды или галактоолигосахариды или инулин, взятых в эффективной терапевтической пребиотической дозе каждый, галактоолигосахаридов, мальтоолигосахаридов или ксилоолигосахаридов, при соотношении гепатопротектора к пребиотику от 1:2 до 1:250.
Заявленная фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде таблеток (покрытых или непокрытых оболочкой) или гранул, или глобул, или порошков, или капсул, или суспензий, или эмульсий, или гелей.
При этом заявленная фармацевтическая композиция дополнительно может содержать общепринятые в фармацевтическом производстве вспомогательные вещества, такие как микрокристаллическую целлюлозу или лактозу, или крахмал кукурузный, или крахмал картофельный, или гидроксипропилметилцеллюлозу, или карбоксиметилцеллюлозу, или оксипропилметилцеллюлозу, или оксипропилцеллюлозу, или их фармацевтически приемлемые соли, или лудипресс, или кальция стеарат, или магния стеарат, или полисорбат, или поливинилпирролидон, или полиэтеленгликоль, или тальк, или титана диоксид, или кремния диоксид.
Заявленную композицию готовят путем смешивания входящих в нее компонентов, как активных (гепатопротектор, выбранный из группы: эссенциальные фосфолипиды или желчные кислоты/соли желчных кислот и пребиотик), так и вспомогательных, выбранных из группы: микрокристаллическая целлюлоза или лактоза, или крахмал кукурузный, или крахмал картофельный, или гидроксипропилметилцеллюлоза, или карбоксиметилцеллюлоза, или оксипропилметилцеллюлоза, или оксипропилцеллюлоза, или их фармацевтически приемлемые соли, или лудипресс, или кальция стеарат, или магния стеарат, или полисорбат, или поливинилпирролидон, или полиэтиленгликоль, или тальк, или титана диоксид, или кремния диоксид.
Заявленную фармацевтическую композицию вводят перорально, запивая большим количеством воды в течение промежутка времени от 1,5 до 3 месяцев.
Заявленная фармацевтическая композиция может быть использована для лечения больных с заболеваниями печени, выбранными из группы: желчнокаменная болезнь с преимущественно холестериновыми камнями, алкогольный и неалкогольный стеатогепатит, первичный билиарный цирроз печени, холестероз желчного пузыря, лекарственное и токсическое поражение печени и позволяет за относительно короткие сроки (от 6 до 12 недель) достичь длительной ремиссии заболевания.
При этом терапевтическая эффективность составляет от 89% до 95%.
Заявленная фармацевтическая композиция не имеет противопоказаний и может быть использована для лечения пациентов с заболеваниями печени, указанными выше, в том числе на фоне тяжелых сопутствующих заболеваний (за исключением поздних стадий цирроза печени, злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта или других органов), независимо от возраста пациента.
Заявленная композиция не обладает существенными побочными действиями, т.к. активные компоненты, входящие в состав фармкомпозиции, применяются в малых и средних разовых лечебных дозах и в течение достаточно короткого промежутка времени.
Предлагаемые варианты композиции отличаются низкой себестоимостью и, следовательно, доступны для всех категорий пациентов.
Лечение пациентов проводят амбулаторно и не требуют, при этом, соблюдения ими постельного или полупостельного режима, что позволяет пациентам вести обычный образ жизни.
Предлагаемая фармацевтическая композиция может быть с успехом использована не только для лечения, но и для профилактики обострений заболеваний печени, выбранных из группы: желчнокаменная болезнь преимущественно с холестериновыми камнями, алкогольный и неалкогольный стеатогепатит, первичный билиарный цирроз печени, холестероз желчного пузыря, лекарственное и токсическое поражение печени за счет восстановления структуры и функции как гепатоцитов, так и функции печени в целом, обусловленной нормализацией микрофлоры кишечника.
Воздействие на организм предлагаемой фармкомпозиции в определенной дозе предусматривает постепенное и возрастающее усиление лечебного эффекта и подключение новых уровней регуляции гомеостаза: субклеточного, внутриклеточного, тканевого, органного, системного и организменного, за счет восстановления липидного обмена, в частности холестеринового, обусловленного нормализацией микробиоценоза кишечника.
Во время лечения, которое проводят амбулаторно, больному рекомендуют соблюдение режима, как минимум, трехразового питания в течение всего срока лечения; не рекомендуют прием алкоголя, жирной и острой пищи, других лекарственных препаратов; запрещают проводить голодание и выполнять тяжелую физическую работу.
Окончательный диагноз устанавливают на основании дополнительных видов обследований (УЗИ печени или R-графия желчевыводящих путей) и лабораторных исследований крови (биохимия: холестерин и его фракции, билирубин и его фракции, щелочная фосфатаза, АЛТ, ACT, СОЭ и др.).
Нами обследовано 60 пациентов, при этом у всех пациентов выявлены клинические симптомы поражения печени той или иной степени выраженности: желтушность кожи и склер, зуд кожных покровов, неприятные ощущения или тяжесть в правом подреберье, диспептические явления: тошнота, снижение аппетита, рвота, слабость, вялость, изменение цвета мочи (более темная) и стула (послабление или понос).
Все больные ранее лечились как амбулаторно, так и стационарно, применяя, при этом различные лекарственные средства.
Большинство больных (37 из 60) имели сопутствующие заболевания: хронический гастродуоденит, заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС): гипертоническую болезнь (ГБ), ишемическую болезнь сердца (ИБС); заболевания легких: пневмосклероз, бронхиальная астма (БА) и др. Кроме того, у 85% пациентов выявлены сопутствующие нарушения состояния микробиоценоза толстого кишечника. Всем больным экспериментальных групп (50) было проведено лечение заявленной фармацевтической композицией в разработанном режиме введения: 3 раза в сутки во время еды в течение 1,5-3,0 месяцев.
К исходу 2-й недели у всех 50 больных, несмотря на характер поражения печени, восстановилась детоксикационная и синтетическая функции печени, на фоне восстановления биоценоза кишечника.
Все больные отметили стихание неприятных ощущений в правом подреберье и улучшение общего самочувствия уже на 5 день. На начало 2-й недели у всех больных субъективно отмечено исчезновение диспептических расстройств, восстановление аппетита, нормализация мочи и стула, исчезновение зуда кожи и первоначальное восстановление цвета кожных покровов на фоне значительного улучшения общего состояния и настроения; при этом параллельно отмечалось стихание или исчезновение симптомов сопутствующей патологии.
По биохимическим анализам крови к концу 3-й недели отмечалась нормализация всех биохимических показателей, характеризующих работу печени и липидного обмена в том числе.
Примеры осуществления способа:
1. Больной И., 46 лет.
При поступлении жалобы на ноющие боли в правом подреберье, иррадиирующие в правое плечо, возникающие через 3-4 часа после употребления жирной пищи или после обильного приема пищи, или после физической нагрузки, общую слабость, снижение аппетита, тошноту, периодически рвоту, чувство горечи во рту, послабление стула иногда понос, кожный зуд, изменение цвета мочи (более темная) и стула (более светлый).
Из анамнеза: желчнокаменная болезнь в течение 10 лет. Не оперирован. Лечится амбулаторно, без особого эффекта. Ухудшение после физической нагрузки.
Объективно: повышенного питания, вес 75 кг, рост 167 см, кожные покровы бледные, со следами расчесов на спине и животе. Иктеричность склер.
Живот мягкий, болезненный в точке Керра. Симпотомы: Керра, Мюсси и Мерфи положительные. Печень по краю реберной дуги.
В легких везикулярное дыхание. ЧДД 18 в 1 мин.
Границы сердца в пределах возрастной нормы. Тоны умеренно приглушены, ритм правильный, ЧСС 78 в 1 мин, АД 140/85 мм рт.ст.
Симптом Пастернацкого - отрицательный с обеих сторон.
Диагноз предварительный: Хронический калькулезный холецистит в фазе обострения. Обследование:
Общий анализ крови: Hb 123 г/л; эритроциты (Эр) 4,11·1012/л; цветной показатель (ЦвП) 0,89; лейкоциты 4,0·109/л; палочкоядерные (П) лейкоциты (Л) 2%; сегментоядерные лейкоциты (С) 46%; эозинофилы (Э) 5%; лимфоциты (Л) 45%; моноциты (М) 2%; СОЭ 40 мм/час.
Общий анализ мочи: относительная плотность 1016; белок и глюкоза не обнаружены; лейкоциты 0-1-3 в п/зр.; эритроциты 0 в п/зр.; амилаза мочи 16,2 мгс/л.
Копрограмма: мышечные волокна без исчерченности немного; жирные кислоты умеренное количество; растительная клетчатка непереваренная - много; крахмал; единичные клетки.
Кал на дисбактериоз: уменьшение количества бифидо- и лактобактерий соответственно: 105/г, 106/г, за счет увеличение грибов рода Candida.
Биохимия крови:
- билирубин и его фракции: общий билирубин (ОБ) - 22,8 мкмоль/л (N 3,4-20,5 мкмоль/л); прямой билирубин (ПБ) - 3,8 мкмоль/л (N - 0,85-3,4 мкмоль/л), непрямой билирубин (НБ) - 11,7 мкмоль/л (N - 2,56-10,3 мкмоль/л);
- тимоловая проба (ТП) - 12,1 БД (N - 4 ЕД), ACT - 79 ЕД (N - 60 ЕД), АЛТ - 72 ЕД (N - 50 ЕД), тимоловая проба (ТП), 1,7 ЕД (N - 4 ЕД), щелочная фосфатаза (ЩФ) - 362 ЕД (N - до 295 ЕД), ХХК 15,3; сахар 3,5 ммоль/л, (N - 4,4-6,6 ммоль/л);
- холестерин и его фракции: общий холестерин (ОХ) - 5,5 ммоль/л (N - 3,65-5,2 ммоль/л), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП) - 0,8 ммоль/л (N - 0,9-1,9 ммоль/л), холестерин липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП) - 3,2 ммоль/л (N - 1,91-2,6 ммоль/л), холестериновый коэффициент атерогенности (ХКА) 3,5 у.е. (N - до 3 у.е.), ХХК 15,3 (N - до 12).
- белковые фракции: общий белок 67 г/л (N 65-85 г/л), альбумины 34 г/л (N - 36-50 г/л);
- антиядерные антитела: АМА титр 1:10;
- коагулограмма: ПТИ 24 с - 79%; тромбиновое время 35 с; свободный гепарин - 12 с; фибриноген 2,2 г/л; фибринолитическая активность >240 мин.
Копрограмма: дисбактериоз за счет снижения лакто- и бифидобактерий: лактобактерий (105) (N>=107/г), бифидобактерии (107) (N>=109).
R-графия печени и желчевыводящих путей - косвенные признаки калькулезного холецистита, камни не контрастируются. Рекомендовано УЗИ печени и желчного пузыря.
УЗИ печени - хронический холецистит, холестериновые камни: 0,9, 1,2, 1,5, 1,3 мм, края ровные.
ЭКГ - ритм синусовый, признаки умеренной гипертрофии левого желудочка. АД 150/85 мм рт.ст.; ЧСС 74 в 1 мин.
Диагноз окончательный: нарушение липидного обмена, гиперхолестеринемия. Хронический калькулезный холецистит (холестериновые камни), в фазе обострения.
Лечение: применение заявленной композицией, активными началами которой являются гепатопротектор - УДХК и лактулоза в соотношении 1:2 (разовая доза УДХК составляет 325 мг), внутрь 3 раза в день во время еды в течение 1,5 месяцев на фоне диеты № 5.
Повторное обследование через 1,5 месяца:
На УЗИ единичные камни с размерами 1 и 2 мм.
По данным лабораторного обследования - патологии не выявлено.
Рекомендовано: продолжить терапию до 3 месяцев.
Через 3 месяца - на УЗИ признаки хронического холецистита, конкрементов нет.
Заключение: хронический холецистит в фазе ремиссии.
2. Больной Б., 45 лет.
При поступлении жалобы на снижение аппетита, слабость, тошноту, периодически рвоту, боли ноющего характера в правом подреберье после обильной или жирной пищи.
В анамнезе хронический алкоголизм. Первичный билиарный цирроз печени. Лечится нерегулярно.
Объективно: пониженного питания. Кожа сухая, горячая на ощупь. Кожные покровы бледно-желтого цвета, иктеричность склер.
Над легкими легочный звук с коробочным оттенком. Дыхание ослаблено, рассеянные сухие хрипы над всей поверхностью легких. ЧДД 20 в 1 мин.
Границы сердца расширены влево на 1,0 см. Тоны приглушены. Ритм правильный, акцент II тона над аортой.
Живот мягкий, правый край печени выступает из-под края реберной дуги на 2,0 см, край плотный. Селезенка не увеличена.
Симптом Пастернацкого сомнительный. Диагноз предварительный: первичный билиарный цирроз печени? Обследование:
Общий анализ крови: Hb 117 г/л; эритроциты (Эр) 3,5·1012/л; цветной показатель (ЦвП) 0,9; лейкоциты 4,0·109/л; палочкоядерные (П) - 17%, лейкоциты (Л) 6%; сегментоядерные лейкоциты (С) 36%; эозинофилы (Э) 5%; лимфоциты (Л) 35%; моноциты (М) 1%; СОЭ 40 мм/час.
Общий анализ мочи: относительная плотность 1012; белок и глюкоза не обнаружены; лейкоциты 0-2-3 в п/зр.; эритроциты 0-2 в п/зр.; амилаза мочи 14,7 мгс/л.
Копрограмма: мышечные волокна без исчерченности немного; жирные кислоты умеренное количество; растительная клетчатка непереваренная - много; крахмал; единичные клетки.
Биохимия крови:
- билирубин и его фракции: общий билирубин (ОБ) - 28,4 мкмоль/л (N 3,4-20,5 мкмоль/л), прямой билирубин (ПБ) - 4,8 мкмоль/л (N - 0,85-3,4 мкмоль/л), непрямой билирубин (НБ) - 15,0 мкмоль/л (N - 2,56-10,3 мкмоль/л);
- тимоловая проба (ТП) - 16,1 ЕД (N - 4 ЕД), ACT - 90 ЕД (N - 60 ЕД), АЛТ - 74 ЕД (N - 50 ЕД), щелочная фосфатаза (ЩФ) - 700 ЕД (N - до 295 ЕД), сахар 6,6 ммоль/л, (N - 4,4-6,6 ммоль/л);
- холестерин и его фракции: общий холестерин (ОХ) - 5,9 ммоль/л (N - 3,65-5,2 ммоль/л), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП) - 10,8 ммоль/л (N - 0,9-1,9 ммоль/л), холестерин липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП) - 3,6 ммоль/л (N - 1,91-2,6 ммоль/л), холестериновый коэффициент атерогенности (ХКА) 3,9 у.е. (N - до 3 у.е.), ХХК 16,3 (N - до 12); (норма до 50);
- белковые фракции: общий белок 63 г/л (N 65-85 г/л), альбумины 34 г/л (N - 36-50 г/л);
- антитела: АМА в титре 1:45;
- коагулограмма: ПТИ 24 с - 79%, тромбиновое время 31 с; свободный гепарин 11 с; фибриноген 2,0 г/л, фибринолитическая активность >221 мин.
Кал на дисбактериоз: снижение лакто- и бифидобактерий: лактобактерии (104), бифидобактерии (106).
R-графия печени и желчевыводящих путей - увеличение размеров печени за счет правой доли на 2,5 см, края четкие, косвенные признаки билиарного цирроза печени. Рекомендовано УЗИ печени и желчного пузыря.
УЗИ печени - признаки незначительной жировой инфильтрации печени и холестероза желчного пузыря. Поджелудочная железа не увеличена. Внутри- и внепеченочные желчные протоки не расширены. Признаков портальной гипертонии не обнаружено.
Биопсия печени: Расширенные портальные тракты инфильтрированы лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами и эозинофильными лейкоцитами. Среди клеток инфильтратов портальных трактов встречаются сформированные лимфоидные фолликулы. Инфильтраты обнаруживаются в стенках некоторых внутридольковых желчных протоков. Местами целостность базальной мембраны желчных протоков нарушена. Около пораженных желчных протоков имеются гранулемы, построенные из эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток. Заключение: билиарный цирроз печени.
ЭКГ - ритм синусовый, признаки умеренной гипертрофии левого желудочка. АД 150/85 мм рт.ст.; ЧСС 76 в 1 мин.
Диагноз окончательный: нарушение липидного обмена, гиперхолестеринемия. Первичный билиарный цирроз печени.
Лечение: применение заявленной композицией, активными началами которой являются гепатопротектор - ХДХК и ФОС в соотношении 1:250 (разовая доза ХДХК составляет 250 мг) внутрь 3 раза в день во время еды в течение 1,5 месяцев на фоне диеты №5.
Повторное обследование через 1,5 месяца.
На УЗИ положительная динамика: уменьшение жировой инфильтрации печени.
В анализах крови: уменьшение гиперхолестеринемии ОХ - 4,6 ммоль/л, ХСЛПВП - 1,2 ммоль/л, ХХК 13,2, ОБ - 21,5 мкмоль/л, АМА 1:30, общий белок - 72 г/л, альбумины - 34%, сахар крови 5,3 ммоль/л, щелочная фосфатаза - 301 ЕД, ACT - 70 ЕД, АЛТ - 62 ЕД, ТП - 8,1 ЕД.
В анализе кала на дисбактериоз: лактобактерии 106, бифидобактерии -107.
Рекомендовано: продолжить терапию до 3 месяцев.
Через 3 месяца - АМА 1:15, бифидобактерии 109/г, лактобактерии 107г.
Заключение: первичный билиарный цирроз печени 1 ст (значительная положительная динамика).
3. Больная Ф., 50 л.
При поступлении жалобы на выраженную общую слабость, чувство тяжести и ноющие боли в правой верхней части живота, возникающие без видимых причин, снижение аппетита, тошноту, периодически рвоту, чувство горечи во рту, послабление стула иногда понос, кожный зуд, изменение цвета мочи (более темная) и стула (более светлый).
Из анамнеза: страдает сахарным диабетом II типа в течение 15 лет, принимает сахароснижающий препарат букарбан. Находится на диспансерном наблюдении у эндокринолога и участкового терапевта. Регулярно проходит стационарное лечение в условиях эндокринологического отделения, но без особого эффекта. Последнее ухудшение связывает с вирусной инфекцией (затяжное течение, осложнение: острый бронхит, принимала антибактериальные препараты - цефалоспорины).
Объективно: повышенного питания: ожирение 3 степени, индекс массы тела (ИМТ) 34, кожные покровы бледные со следами расчесов на животе и внутренней поверхности бедер. Иктеричность склер.
Живот значительно увеличен в размерах, мягкий, болезненный в точке Керра. Печень выступает из-под края реберной дуги на 2,5 см, край плотный. Селезенка не увеличена.
В легких везикулярное ослабленное дыхание (из-за жировой клетчатки). ЧДД 22 в 1 мин.
Границы сердца расширены: вправо на 1,0 см, влево на 1,5 см. Тоны приглушены, ритм правильный, мягкий систолический шум над верхушкой сердца. ЧСС 76 в 1 мин, АД 160/85 мм рт.ст.
Симптом Пастернацкого - сомнительный с обеих сторон.
Диагноз предварительный: жировой гепатоз (?) Сахарный диабет II типа, ожирение 3 ст.
Обследование:
Общий анализ крови: Hb 121 г/л, эритроциты (Эр) - 4,15·1012/л; цветной показатель (ЦвП) - 0,89, лейкоциты - 3,8·109/л, палочкоядерные (П) лейкоциты (Л) - 7%, сегментоядерные лейкоциты (С) - 40%, эозинофилы (Э) - 5%, лимфоциты (Л) 45%, моноциты (М) 3%, СОЭ 39 мм/час. Глюкоза крови - 6,8 ммоль/л.
Общий анализ мочи: относительная плотность 1016, белок следы; лейкоциты 3-5 в п/зр., эритроциты 0 в п/зр., амилаза мочи 16,2 мгс/л.
Копрограмма: мышечные волокна без исчерченности немного; жирные кислоты умеренное количество; растительная клетчатка непереваренная - много; крахмал; единичные клетки.
Кал на дисбактериоз: уменьшение количества бифидо- и лактобактерий, 105/г, 106/г (соответственно) за счет увеличения грибов рода Candida.
Биохимия крови:
- билирубин и его фракции: общий билирубин (ОБ) - 27,0 мкмоль/л (N 3,4-20,5 мкмоль/л); прямой билирубин (ПБ) - 3,6 мкмоль/л (N - 0,85-3,4 мкмоль/л); непрямой билирубин (НБ) - 11,2 мкмоль/л (N - 2,56 - 10,3 мкмоль/л);
- тимоловая проба (ТП) - 8,0 ЕД (N - 4 ЕД), ACT - 69 ЕД (N - 60 ЕД), АЛТ - 76 ЕД (N - 50 ЕД), тимоловая проба (ТП) 1,7 ЕД (N - 4 ЕД), щелочная фосфатаза (ЩФ) - 346 ЕД (N - до 295 ЕД), ХХК 15,3; сахар 6,9 ммоль/л, (N - 4,4-6,6 ммоль/л);
- холестерин и его фракции: общий холестерин (ОХ) - 5,9 ммоль/л (N - 3,65-5,2 ммоль/л), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП) - 0,8 ммоль/л (N - 0,9-1,9 ммоль/л), холестерин липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП) - 3,6 ммоль/л (N - 1,91-2,6 ммоль/л), холестериновый коэффициент атерогенности (ХКА) 3,8 у.е. (N - до 3 у.е.), ХХК 16,3 (N - до 12);
- триглицериды: 1,94 ммоль/л (N - 0,45-1,82 ммоль/л);
- белковые фракции: общий белок 67 г/л (N 65-85 г/л); альбумины 38 г/л (N - 36-50 г/л);
- коагулограмма: ПТИ 24 с - 79%; тромбиновое время 35 с; свободный гепарин 12 с; фибриноген 2,2 г/л; фибринолитическая активность >240 мин.
Копрограмма: дисбактериоз за счет снижения лакто- и бифидобактерий: лактобактерии (104) (N>=107/г), бифидобактерии (106) (N>=109/г);
R-графия печени и желчевыводящих путей - равномерное увеличение печени, конкрементов нет. Рекомендовано УЗИ печени и желчных путей;
УЗИ печени - гепатомегалия 2 ст. Поджелудочная железа не увеличена. Внутри- и внепеченочные желчные протоки не расширены. Признаки портальной гипертензии.
Эзофагогастродуоденоскопия: расширение вен пищевода в/3.
ЭКГ - ритм синусовый, признаки умеренной гипертрофии левого желудочка, неполная блокада правой ножки пучка, АД 160/85 мм рт.ст.; ЧСС 74 в 1 мин;
Диагноз окончательный: нарушение липидного обмена, триглицеридемия. Жировой гепатоз. Сахарниый диабет II типа. Ожирение 3 ст.
Лечение: применение заявленной композицией, активными началами которой являются гепатопротектор - эссенциальные фосфолипиды и ФОС в соотношении 1:50 (разовая доза эссенциальных фосфолипидов составляет 50 мг), внутрь 3 раза в день во время еды в течение 1,5 месяцев на фоне диеты №5.
Повторное обследование через 1,5 месяца.
Больная отмечает уменьшение зуда кожных покровов, повысилась активность, зуд практически не беспокоит, отмечает снижение веса на 5 кг.
На УЗИ: отмечается уменьшение размеров печени. Заключение: жировой гепатоз, гепатомегалия 1 ст.
По данным лабораторного обследования: уменьшилось содержание триглицеридов - 1,82 ммоль/л и общего холестерина - 5,0 ммоль/л, нормализовался сахар крови - 4,9 ммоль/л.
В анализах кала отмечается значительное увеличение лакто- и бифидобактерий - 106/г и 108/г (соответственно), грибков типа Candida не обнаружено.
Рекомендовано: продолжить терапию до 3 месяцев.
Через 3 месяца - на УЗИ признаки умеренной гепатомегалии.
В анализах крови без особенностей. Восстановилась микрофлора кишечника: лактобактерии 107/г, бифидобактерии 109/г.
Заключение: жировой гепатоз, признаки умеренной гепатомегалии. Сахарный диабет II ст., компенсация. Ожирение 3 ст.
Проверка острой токсичности композиций.
Композиция УДХК и лактулозы в соотношении 1:2 (группа 1), УДХК и ФОС в соотношении 1:50 (группа 2), эссенциальные фосфолипиды (лецитин) и галактолигосахаридов в соотношении 1:30 (группа 3), адеметионина и лактулозы в соотношении 1: 50 (группа 4) вводилась беспородным белым мышам массой тела 15-20 г через рот. Контрольной группе (группа 6) вводилось равное количество суспензии крахмала. За животными наблюдали 4 суток и фиксировали общее состояние (внешний вид, подвижность (активность), регулярность приема пищи и воды, вид и характер экскрементов).
По результатам исследования острая токсичность каждой композиции в условиях опыта не проявляется, все смеси относятся к классу низкотоксичных веществ (величины ЛД50 превышают 100 г/кг массы тела).
Таким образом, заявленная фармацевтическая композиция, включающая в качестве активных начал гепатопротектор и пребиотик, выбранный из не перевариваемых в кишечнике олигосахаридов, может быть рекомендована для применения в клинических условиях для лечения и профилактики заболеваний печени, выбранных из группы: желчнокаменная болезнь, жировой гепатоз и неалкогольный стеатогепатит, первичный билиарный цирроз печени, холестероз желчного пузыря, лекарственное и токсическое поражение печени.
Изобретение относится к медицине, в частности к гепатологии и фармакологии, и касается фармацевтической композиции для лечения и профилактики заболеваний печени, включающей гепатопротектор и пребиотик, и способа ее получения. Изобретение способствует восстановлению функций печени в кратчайшие сроки, предотвращению рецидивов заболевания за счет восстановления холестеринового обмена и биоценоза кишечника и предупреждению побочных действий гепатопротектора. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл.
| БЕЛКОВЫЙ ПРОДУКТ "ГЕПАМИН" | 2003 |
|
RU2249416C1 |
| Способ обработки целлюлозных материалов, с целью тонкого измельчения или переведения в коллоидальный раствор | 1923 |
|
SU2005A1 |
| Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек | 1923 |
|
SU2007A1 |
