КОМБИНИРОВАННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ УДХК И ГИМЕКРОМОН (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2019 года по МПК A61K9/14 A61K31/575 A61K31/352 A61K47/00 A61K47/14 A61P1/16 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к комбинированному лекарственному средству на основе урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) и гимекромона для растворения холестериновых желчных камней в желчном пузыре, применения в лечении таких заболеваний и состояний как: билиарный рефлюкс-гастрит, первичный билиарный цирроз печени при отсутствии признаков декомпенсации (симптоматическое лечение), хронические гепатиты различного генеза, первичный склерозирующий холангит, кистозный фиброз (муковисцидоз) - в составе комплексной терапии, неалкогольный стеатогепатит, алкогольная болезнь печени, дискинезия желчевыводящих путей и сфинктера Одди по гиперкинетическому типу, некалькулезный хронический холецистит, холангит, холелитиаз, состояние после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, снижение аппетита, тошнота, запор, рвота (на фоне гипосекреции желчи).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В патенте Канады СА 1291043 С (опубл. 22.10.1991) раскрыта возможность введения урсодезоксихолевой кислоты и гимекромона в состав комбинированного лекарственного средства. Изобретение относится к композиции для снижения токсичности ацетальдегида, содержащей в качестве активных компонентов эффективные количества: (а) соединения формулы R-NH-CH(COOH)-(CH₂)_n-R' или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или основания, (б) аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой основной соли и (с) производного тиамина дисульфидного типа или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, где компонент (а) и компонент (с) разделены. Раскрывается, что такая композиция может дополнительно содержать желчегонное средство, выбранное из большого списка веществ, включающего, помимо прочего, урсодезоксихолевую кислоту и гимекромон. В указанном патенте не содержится сведений об одновременном объединении в композиции урсодезоксихолевой кислоты и гимекромона. Более того, раскрытая композиция применяется в совершенно другой области - для снижения токсичности ацетальдегида.

В патенте Великобритании GB 1541165 А (опубл. 21.02.1979) раскрыта пероральная фармацевтическая композиция для лечения билиарного литиаза, содержащая в качестве действующих веществ хенодезоксихолевую кислоту в сочетании с гимеромоном и фармацевтически приемлемый разбавитель или эксципиент. Авторы изобретения отмечают, что хенодезоксихолевая кислота действует, по существу, путем уменьшения желчной секреции холестерина. Этот эффект может быть следствием уменьшения печеночного синтеза холестерина. Использование хенодезоксихолевой кислоты для лечения билиарного литиаза представляет определенную степень интереса, но не без вредных побочных эффектов. В частности, отмечается низкая толерантность к пищеварению с довольно частыми приступами диареи, которые иногда значительны и плохо переносятся, а также определенная непереносимость печени с повышением трансаминаз и 7-глутамилтранпептидазы. Кроме того, лечение является дорогостоящим из-за стоимости кислоты и количества, необходимого для каждой дозы. Было установлено, что вышеупомянутые неудобства, побочные эффекты и высокая стоимость лечения могут быть снижены путем ассоциации с гимеромоном. Утверждается, что хенодезоксихолевая кислота и гимекромон проявляют синергический эффект при совместном введении. Авторы изобретения обнаружили, что гимекромон, который обладает спазмолитической и холеретической активностью, увеличивает диаметр холедоха, открывает сфинктер Одди и в результате облегчает эвакуацию желчных камней малого размера в двенадцатиперстной кишке. Гимекромон, увеличивая объем отводимой желчи, обеспечивает промывку желчного протока и возобновляет контакт камней с желчью, что приводит к более быстрому растворению везикулярных камней. Кроме того, гимекромон способен модифицировать состав желчи, уменьшая, в частности, концентрацию холестерина, как указано в следующей таблице, что дает среднее значение результатов, полученных с пятью собаками после перорального введения гимекромона в дозе 25 мг на кг. Однако включенные в описание примеры описывают лишь получение дозированных форм, содержащих хенодезоксихолевую кислоту и гимекромон, и не содержат каких-либо экспериментальных данных, данных клинических испытаний, которые подтверждали бы действительно синергетическое действие от совместного введения хенодезоксихолевой кислоты и гимекромона.

В настоящее время в Российской Федерации зарегистрирован только ряд пероральных монопрепаратов, содержащих урсодезоксихолевую кислоту. Например, «УРСОЛИВ» капсулы твердые желатиновые, содержащие 250 мг урсодезоксихолевой кислоты совместно с лактулозой, повидоном низкомолекулярным К17, магния стеаратом, тальком и целлюлозой микрокристаллической. Препарат показан для лечения первичного билиарного цирроза при отсутствии признаков декомпенсации (симптоматическая терапия), билиарного рефлюкс-гастрита, хронических гепатитов различного генеза, первичного склерозирующего холангита, кистозного фиброза (муковисцидоза), неалкогольного стеатогепатита, алкогольной болезни печени, дискинезии желчевыводящих путей, а также растворения мелких и средних холестериновых камней при функционирующем желчном пузыре. Раскрыто, что препарат оказывает гепатопротекторное, желчегонное, холелитолитическое, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое и некоторое иммуномодулирующее действие. В исследованиях in vitro показано, что урсодезоксихолевая кислота оказывает прямое протекторное действие на клетки печени и уменьшает гепатотоксичность гидрофобных солей желчных кислот. Основные эффекты урсодезоксихолевой кислоты на обмен холестерина включают: снижение секреции холестерина, уменьшение его кишечной абсорбции и стимуляцию выхода холестерина из холестериновых камней в желчь. Урсодезоксихолевая кислота, тормозя ГМК-КоА-редуктазу, оказывает также умеренный подавляющий эффект на синтез холестерина в печени, повышает растворимость холестерина в желчевыводящей системе. Вызывает частичное или полное растворение холестериновых желчных камней при энтеральном применении, уменьшает насыщенность желчи холестерином. Стимулирует образование и выделение желчи, ускоряет выведение токсичных желчных кислот через кишечник. При пероральном приеме доля урсодезоксихолевой кислоты в общем пуле желчных кислот значительно возрастает. Урсодезоксихолевая кислота конкурирует с другими желчными кислотами в процессе абсорбции в тонкой кишке, а также при проникновении через мембрану гепатоцита, что приводит к уменьшению всасывания токсичных желчных кислот в кишечнике и поступления их в печень, предотвращая их цитопатогенное действие. Уменьшает литогенность желчи, увеличивает в ней концентрацию желчных кислот, вызывает усиление желудочной и панкреатической секреции, усиливает активность липазы, оказывает гипогликемическое действие. Оказывает влияние на иммунологические реакции, уменьшая патологическую экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости HLA I на гепатоцитах и HLA II на холангиоцитах, подавляет продукцию интерлейкина-2, уменьшает количество эозинофилов. Противопоказаниями к применению препарата являются размер холестериновых камней в желчном пузыре более 20 мм, наличие рентгеноконтрастных (с высоким содержанием кальция) камней желчного пузыря и общего желчного протока, атрофия желчного пузыря при желчнокаменной болезни, нефункционирующий желчный пузырь, обструкция желчевыводящих путей, острые воспалительные заболевания желчного пузыря, желчных протоков и кишечника, цирроз печени в стадии декомпенсации, выраженная печеночная недостаточность, выраженная почечная недостаточность, панкреатит (активная фаза), беременность, период лактации, взрослые и дети с массой тела до 34 кг (для данной лекарственной формы), повышенная чувствительность к компонентам препарата. Побочное действие со стороны пищеварительной системы заключается в следующем: тошнота, рвота, боль в эпигастральной области и правом подреберье, запор, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, редко - диарея (может быть дозозависимой), кальцинирование желчных камней. При лечении первичного билиарного цирроза может наблюдаться преходящая декомпенсация цирроза печени, которая исчезает после отмены препарата. Прочие: головная боль, недомогание, миалгии, головокружение, аллергические реакции (кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек), обострение ранее имевшегося псориаза, алопеция.

В настоящее время в Российской Федерации зарегистрирован единственный пероральный монопрепарат, содержащий гимекромон, «ОДЕСТОН» таблетки, содержащие 200 мг гимекромона совместно с крахмалом картофельным, желатином, натрия лаурилсульфатом, магния стеаратом. Препарат показан для лечения дискинезии желчевыводящих путей и сфинктера Одди по гиперкинетическому типу, некалькулезного хронического холецистита, холангита, холелитиаза, состояния после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчевыводящих путях, снижения аппетита, тошноты, запора, рвоты (на фоне гипосекреции желчи). Раскрыто, что препарат оказывает желчегонное действие, увеличивает образование и выделение желчи. Оказывает селективное спазмолитическое действие в отношении желчных протоков и сфинктера Одди. Препарат не снижает перистальтику ЖКТ и АД. Уменьшает застой желчи, предотвращает кристаллизацию холестерина и, тем самым, развитие холелитиаза. Противопоказаниями к применению препарата являются непроходимость желчевыводящих путей, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, язвенный колит, болезнь Крона, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гемофилия, детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к компонентам препарата. Побочное действие со стороны пищеварительной системы заключается в следующем: диарея, метеоризм, абдоминальные боли, ульцерация слизистой оболочки ЖКТ. Прочие: аллергические реакции, головная боль.

Таким образом, можно утверждать, что в уровне техники отсутствуют сведения о комбинированном средстве на основе урсодезоксихолевой кислоты и гимекромона для растворения холестериновых желчных камней в желчном пузыре, применения в лечении таких заболеваний и состояний как: билиарный рефлюкс-гастрит, первичный билиарный цирроз печени при отсутствии признаков декомпенсации (симптоматическое лечение), хронические гепатиты различного генеза, первичный склерозирующий холангит, кистозный фиброз (муковисцидоз) - в составе комплексной терапии, неалкогольный стеатогепатит, алкогольная болезнь печени, дискинезия желчевыводящих путей и сфинктера Одди по гиперкинетическому типу, некалькулезный хронический холецистит, холангит, холелитиаз, состояние после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, снижение аппетита, тошнота, запор, рвота (на фоне гипосекреции желчи).

В данной области существует потребность в создании эффективного комбинированного средства, которое бы преодолевало недостатки предшествующего уровня техники и выводило бы лечение вышеуказанных заболеваний и состояний на новый уровень.

Неожиданно было установлено, что объединение урсодезоксихолевой кислоты и гимекромона в составе фармацевтической композиции имеет определенные преимущества: происходит потенциирование эффекта, улучшается эвакуация желчи, снижается симптоматика застойных явлений, меняется качественный состав желчи и происходит сдвиг от более густой в более жидкую.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для лечения заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками, содержащему активные вещества урсодезоксихолевую кислоту (УДХК) и гимекромон и вспомогательные вещества.

В одном аспекте заявленного изобретения вспомогательные вещества выбраны из группы, состоящей из макрогола цетостеарата, лимонной кислоты безводной, кремния диоксида коллоидного (аэросил) и/или сахарозы.

В дополнительном аспекте заявленное изобретение содержит макрогола цетостеарат.

В другом аспекте заявленное изобретение находится в лекарственной форме саше.

Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству в форме саше для лечения заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками, содержащему активные вещества урсодезоксихолевую кислоту (УДХК) и гимекромон, макрогола цетостеарат и вспомогательные вещества.

Настоящее изобретение также относится к применению средства по изобретению для лечения заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками.

Настоящее изобретение также относится к применению макрогола цетостеарата для увеличения стабильности лекарственного средства, содержащего активные вещества урсодезоксихолевую кислоту (УДХК) и гимекромон и вспомогательные вещества.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК, CAS 128-13-2) - желчная кислота, представляет собой эпимер хенодезоксихолевой кислоты.

Урсодезоксихолевая кислота обладает свойствами гепатопротектора, уменьшает содержание холестерина в желчи, преимущественно, путем дисперсии холестерина и формирования жидкокристаллической фазы. Оказывает влияние на энтерогепатическую циркуляцию желчных солей, уменьшая реабсорбцию в кишечнике эндогенных более гидрофобных и потенциально токсичных соединений. В исследованиях in vitro было показано, что урсодезоксихолевая кислота оказывает прямое гепатопротекторное действие и уменьшает гепатотоксичность гидрофобных солей желчи. Оказывает влияние на иммунологические реакции, уменьшая патологическую экспрессию HLA-антигенов класса I на гепатоцитах и подавляя продукцию цитокинов и интерлейкинов. Снижает литогенный индекс желчи, увеличивая содержание в ней желчных кислот. Способствует частичному или полному растворению холестериновых желчных камней при пероральном применении. Оказывает холеретическое действие.

Урсодезоксихолевая кислота абсорбируется в тонкой кишке (около 90%), при этом C_max в плазме крови при приеме препарата внутрь в дозе 250 мг составляет около 3,3 мкг/мл, T_max - около 2 ч. При приеме внутрь 50 мг C_max через 30, 60, 90 мин составляет 3,8 ммоль/л, 5,5 ммоль/л и 3,7 ммоль/л соответственно. Время достижения C_max составляет 1-3 ч. Связывание с белками плазмы неконъюгированной урсодезоксихолевой кислоты у здоровых людей составляет не менее 70%. Проникает через плацентарный барьер. При систематическом приеме в дозах 13-15 мг/кг/сут урсодезоксихолевая кислота становится основной желчной кислотой в сыворотке и составляет от 30 до 50% от общего содержания желчных кислот в крови. Терапевтический эффект препарата зависит от концентрации урсодезоксихолевой кислоты в желчи. Метаболизируется в печени с превращением в тауриновый и глициновый конъюгаты, которые секретируются в желчь. Около 50-70% принятой внутрь дозы препарата выводится с желчью. Выведение с мочой не превышает 1%. Незначительное количество невсосавшейся после перорального приема урсодезоксихолевой кислоты поступает в толстую кишку, где подвергается расщеплению бактериями (7-дегидроксилирование); образующаяся литохолевая кислота частично всасывается из толстой кишки, сульфатируется в печени и быстро выводится в виде сульфолитохолилглицинового или сульфолитохолилтауринового конъюгата.

Традиционными показаниями к применению урсодезоксихолевой кислоты являются: холестериновые желчные камни в желчном пузыре и общем желчном протоке у пациентов, когда лечение хирургическим или эндоскопическим методом провести невозможно. Холестериновые камни желчного пузыря и общего желчного протока диаметром не более 1,5-2 см после экстракорпоральной литотрипсии или механической литотрипсии. Первичный билиарный цирроз (до образования продвинутого фиброза и циррозной трансформации печени). Хронический активный гепатит с холестатическим синдромом. Острый гепатит, муковисцидоз печени, врожденная атрезия желчного протока. Билиарный рефлюкс-эзофагит и гастрит. Билиарный диспептический синдром при холецистопатии и дискинезии желчевыводящих путей. Профилактика и лечение холестатического синдрома, обусловленного приемом гормональных противозачаточных средств. Для нормализации функции печени у пациентов, получающих терапию цитостатиками, а также у больных с алкогольным поражением печени. Трансплантация печени и других органов (вспомогательное лечение).

Традиционными противопоказаниями к применению урсодезоксихолевой кислоты являются: острые воспалительные заболевания желчного пузыря и желчевыводящих путей, цирроз печени в стадии сосудистой и паренхиматозной декомпенсации и/или выраженной активности, НЯК, болезнь Крона, тяжелые нарушения функции почек, повышенная чувствительность к урсодезоксихолевой кислоте.

Гимекромон (CAS 90-33-5) применяется в качестве желчегонного, спазмолитического и холеретического лекарственного средства.

Гимекромон усиливает образование и выделение желчи. Расслабляет гладкую мускулатуру желчевыводящих путей и сфинктера Одди. Уменьшает застой желчи, предупреждает кристаллизацию холестерина и образование желчных камней. Не снижает перистальтику ЖКТ и АД, секреторную активность желез пищеварительного тракта и процессы кишечной абсорбции.

После приема внутрь легко всасывается из ЖКТ. C_max в сыворотке крови достигается через 2-3 ч. Т_1/2 из крови составляет около 1 ч. Слабо связывается с белками плазмы крови. Выводится с мочой, около 93% - в виде глюкуроната; 1,4% - сульфоната, 0,3% - в неизмененном виде.

Традиционными показаниями к применению гимекромона являются: дискинезия желчевыводящих путей и сфинктера Одди по гиперкинетическому типу, некалькулезный хронический холецистит, холангит, холелитиаз, состояние после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчевыводящих путях, снижение аппетита, тошнота, запор, рвота (на фоне гипосекреции желчи).

Традиционными противопоказаниями к применению гимекромона являются: непроходимость желчевыводящих путей, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, язвенный колит, болезнь Крона, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гемофилия, детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Макрогола цетостеарат (синоним: макрогола цетостеариловый эфир; EUROPEAN PHARMACOPOEIA 7.0, 01/2008:1123), такой как макрогола-20 цетостеариловый эфир (Kolliphor® CS 20, Polyoxyl 20 Cetostearyl Ether), такой как Кремофор А25 (Cremophor А25) является специально вводимым в композицию по настоящему изобретению вспомогательным веществом. Неожиданно установлено, что присутствие макрогола цетостеарата в композиции значительно увеличивало стабильность комбинации УДХК и гимекромона.

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что объединение урсодезоксихолевой кислоты и гимекромона в составе фармацевтической композиции имеет определенные преимущества: происходит потенциирование эффекта, улучшается эвакуация желчи, снижается симптоматика застойных явлений, меняется качественный состав желчи и происходит сдвиг от более густой в более жидкую (лечение заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками). Кроме того, авторы изобретения неожиданно обнаружили, что объединение урсодезоксихолевой кислоты и гимекромона в составе лекарственной формы саше, такой как саше с гранулами для приготовления суспензии для приема внутрь, позволяет предоставить препарат с высокой биодоступностью, увеличенной стабильностью и сроком хранения. Кроме того, авторы изобретения неожиданно обнаружили, что настоящее изобретение имеет определенные преимущества в лечении застоя желчи в пузыре (билиарный сладж синдром), в растворении камней при функционирующем желчном пузыре, в профилактике рецидивов камнеобразования после холецистэктомии (лечение заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками).

Комбинированное лекарственное средство по изобретению может быть использовано для растворения холестериновых желчных камней в желчном пузыре, применения в лечении таких заболеваний и состояний как: билиарный рефлюкс-гастрит, первичный билиарный цирроз печени при отсутствии признаков декомпенсации (симптоматическое лечение), хронические гепатиты различного генеза, первичный склерозирующий холангит, кистозный фиброз (муковисцидоз) - в составе комплексной терапии, неалкогольный стеатогепатит, алкогольная болезнь печени, дискинезия желчевыводящих путей и сфинктера Одди по гиперкинетическому типу, некалькулезный хронический холецистит, холангит, холелитиаз, состояние после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, снижение аппетита, тошнота, запор, рвота (на фоне гипосекреции желчи).

Лечение заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками представляет собой лечение следующего.

Холестериновые желчные камни в желчном пузыре и общем желчном протоке у пациентов, когда лечение хирургическим или эндоскопическим методом провести невозможно.

Холестериновые камни желчного пузыря и общего желчного протока диаметром не более 1,5-2 см после экстракорпоральной литотрипсии или механической литотрипсии.

Первичный билиарный цирроз (до образования продвинутого фиброза и циррозной трансформации печени).

Хронический активный гепатит с холестатическим синдромом. Острый гепатит, муковисцидоз печени, врожденная атрезия желчного протока.

Билиарный рефлюкс-эзофагит и гастрит.

Билиарный диспептический синдром при холецистопатии и дискинезии желчевыводящих путей.

Профилактика и лечение холестатического синдрома, обусловленного приемом гормональных противозачаточных средств.

Для нормализации функции печени у пациентов, получающих терапию цитостатиками, а также у больных с алкогольным поражением печени.

Трансплантация печени и других органов (вспомогательное лечение).

Дискинезия желчевыводящих путей и сфинктера Одди по гиперкинетическому типу, некалькулезный хронический холецистит, холангит, холелитиаз, состояние после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчевыводящих путях, снижение аппетита, тошнота, запор, рвота (на фоне гипосекреции желчи).

Средство по настоящему изобретению может находиться в следующих формах: таблетки (в т.ч. покрытые оболочкой), капсулы, пеллеты (в т.ч. в капсулах), саше (в т.ч. с гранулами для приготовления суспензии для приема внутрь), суспензия и другие. Предпочтительно, средство по настоящему изобретению может находиться в форме саше, гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь.

Средство по настоящему изобретению может содержать такие вспомогательные вещества как: крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, титана диоксид, желатин, натрия лаурилсульфат, кислота бензойная, вода очищенная, ксилитол, глицерол, микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), пропиленгликоль, натрия цитрат, натрия цикламат, кислота лимонная безводная, натрия хлорид, повидон К25, кросповидон (тип А), тальк, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, полисорбат 80.

Средство по настоящему изобретению содержит комбинацию урсодезоксихолевой кислоты и гимекромона.

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для лечения заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками, содержащему активные вещества урсодезоксихолевую кислоту (УДХК) и гимекромон и вспомогательные вещества.

В одном аспекте заявленного изобретения вспомогательные вещества выбраны из группы, состоящей из макрогола цетостеарата, лимонной кислоты безводной, кремния диоксида коллоидного и/или сахарозы.

В дополнительном аспекте заявленное изобретение содержит макрогола цетостеарат.

В другом аспекте заявленное изобретение находится в лекарственной форме саше.

Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству в форме саше для лечения заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками, содержащему активные вещества урсодезоксихолевую кислоту (УДХК) и гимекромон, макрогола цетостеарат и вспомогательные вещества.

Настоящее изобретение также относится к применению средства по изобретению для лечения заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками.

Настоящее изобретение также относится к применению макрогола цетостеарата для увеличения стабильности лекарственного средства, содержащего активные вещества урсодезоксихолевую кислоту (УДХК) и гимекромон и вспомогательные вещества.

Средство по настоящему изобретению может содержать комбинацию 150-1500 мг урсодезоксихолевой кислоты и 80-600 мг гимекромона.

Конкретные лекарственные формы средства по настоящему изобретению могут содержать:

Состав 1

капсулы, пеллеты в капсулах:

урсодезоксихолевая кислота 250 мг,

гимекромон 200 мг.

Состав 2

таблетки, покрытые оболочкой:

урсодезоксихолевая кислота 500 мг,

гимекромон 200 мг.

Состав 3

саше, гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь:

урсодезоксихолевая кислота 250 мг,

гимекромон 200 мг.

Состав 4

саше, гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь:

урсодезоксихолевая кислота 500 мг,

гимекромон 200 мг.

Состав 5

саше, гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь:

урсодезоксихолевая кислота 500 мг,

гимекромон 600 мг.

Состав 6

суспензия для приема внутрь:

урсодезоксихолевая кислота 250 мг,

гимекромон 200 мг.

Состав 7

суспензия для приема внутрь:

урсодезоксихолевая кислота 500 мг,

гимекромон 200 мг.

Состав 8

суспензия для приема внутрь:

урсодезоксихолевая кислота 500 мг,

гимекромон 600 мг.

Конкретные лекарственные формы средства по настоящему изобретению могут содержать:

Капсулы

вспомогательные вещества:

крахмал кукурузный 73 мг; кремния диоксид коллоидный 5 мг; магния стеарат 2 мг; титана диоксид 1,94 мг; желатин 80,51 мг; вода очищенная 14,55 мг; натрия лаурилсульфат 0,2 мг.

Таблетки, покрытые оболочкой

вспомогательные вещества:

МКЦ 23 мг; повидон К25 15 мг; кросповидон (тип А) 12,5 мг; тальк 8,5 мг; магния стеарат 5 мг; кремния диоксид коллоидный 4 мг; полисорбат 80 2 мг, оболочка пленочная: гипромеллоза 5,7 мг; тальк 1,45 мг; макрогол 6000 0,85 мг.

Саше, гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь

вспомогательные вещества: макрогола цетостеарат 100 мг; лимонная кислота безводная 19 мг; кремния диоксид коллоидный (аэросил) 40 мг; сахароза 1721 мг; ароматизатор апельсиновый 20 мг.

Суспензия для приема внутрь

вспомогательные вещества: кислота бензойная 7,5 мг; вода очищенная 2875,5 мг; ксилитол 1600 мг; глицерол 500 мг; МКЦ 100 мг; пропиленгликоль 50 мг; натрия цитрат 25 мг; натрия цикламат 25 мг; кислота лимонная безводная 12,5 мг; натрия хлорид 3 мг; ароматизатор лимонный 1,5 мг.

ПРИМЕРЫ

Включенные в настоящее описание примеры не являются ограничивающими заявленное изобретение и приведены лишь с целью иллюстрации и подтверждения достижения ожидаемых технических результатов. Эти примеры являются одними из многих экспериментальных данных, полученных авторами изобретения, которые подтверждают эффективность средства по изобретению для лечения застоя желчи в пузыре (билиарный сладж синдром), растворения камней при функционирующем желчном пузыре, профилактики рецидивов камнеобразования после холецистэктомии.

Пример 1. Получение средств по изобретению.

Средство по изобретению в лекарственной форме саше получали следующим образом: смешивали урсодезоксихолевую кислоту и макрогола цетостеарат, к полученной смеси добавляли гимекромон и хорошо перемешивали. При необходимости добавляли лимонную кислоту безводную, кремния диоксид коллоидный (аэросил), сахарозу, ароматизатор, такой как апельсиновый ароматизатор. Полученную смесь хорошо перемешивали с получением порошка или гранулировали с получением гранул для приготовления суспензии.

Пример 2. Применение средств по изобретению и средств сравнения.

Составы #1-8 средств по изобретению использовали в сравнительном эксперименте.

Взятые для исследования 24 крысы были разделены на следующие группы по 8 животных в каждой: а) контрольная группа, получавшая только УДХК; б) контрольная группа, получавшая только гимекромон; в) группа, получившая одно из средств по изобретению состава #1-8.

По окончании исследования у каждого животного были взяты необходимые анализы и животные были умерщвлены для изучения состояния внутренних органов.

Полученные данные однозначно свидетельствовали о потенциировании эффекта в комбинации УДХК и гимекромона, улучшении эвакуации желчи, снижении симптоматики застойных явлений, изменении качественного состава желчи и сдвига от более густой в более жидкую.

Пример 3. Исследования стабильности.

Исследовали: 1) порошок, содержащий УДХК, гимекромон, макрогола цетостеарат, лимонную кислоту безводную, кремния диоксид коллоидный (аэросил) и сахарозу, 2) порошок, содержащий УДХК, гимекромон, лимонную кислоту безводную, кремния диоксид коллоидный (аэросил) и сахарозу, 3) гранулы для приготовления суспензии в саше, содержащие УДХК, гимекромон, макрогола цетостеарат, лимонную кислоту безводную, кремния диоксид коллоидный (аэросил) и сахарозу, 4) гранулы для приготовления суспензии в саше, содержащие УДХК, гимекромон, лимонную кислоту безводную, кремния диоксид коллоидный (аэросил) и сахарозу в условиях хранения методом ускоренного старения. Лучшие результаты получены для экспериментов 2) и 3). Неожиданно установлено, что присутствие макрогола цетостеарата значительно увеличивало стабильность комбинации УДХК и гимекромона.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственное средство для лечения заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками, содержащее активные вещества 250-500 мг урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) и 200-600 мг гимекромона, макрогола цетостеарат и вспомогательные вещества. Изобретения также включают применение макрогола цетостеарата для увеличения стабильности лекарственного средства, содержащего активные вещества урсодезоксихолевую кислоту (УДХК), гимекромон и вспомогательные вещества. Группа изобретений обеспечивает потенцирование эффекта, улучшение эвакуации желчи, снижение симптоматики застойных явлений, изменение качественного состава желчи и появление сдвига от более густой желчи в более жидкую в отношении заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 3 пр.

1. Лекарственное средство для лечения заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками, содержащее активные вещества 250-500 мг урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) и 200-600 мг гимекромона, макрогола цетостеарат и вспомогательные вещества.

2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что вспомогательные вещества выбраны из группы, состоящей из макрогола цетостеарата, лимонной кислоты безводной, кремния диоксида коллоидного (аэросил) и/или сахарозы.

3. Средство по п. 1, отличающееся тем, что находится в лекарственной форме саше.

4. Применение макрогола цетостеарата для увеличения стабильности лекарственного средства, содержащего активные вещества урсодезоксихолевую кислоту (УДХК) и гимекромон и вспомогательные вещества.