СПОСОБ СОПРОВОДИТЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА Российский патент 2008 года по МПК A61K38/43 A61K38/17 A61K31/7088 A61K31/7016 A61P35/02 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в онкологии для сопроводительного лечения больных острым лимфобластным лейкозом, в том числе детей.

К важнейшим достижениям клинической онкологии XX века относятся успехи в лечении острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей, связанные с применением жестких программ полихимиотерапии (ПХТ), редуцирующих или уничтожающих популяцию опухолевых клеток в костном мозге. Однако остается актуальной проблема побочного действия ПХТ, которая всегда сопровождается глубокой миело- и иммунодепрессией, миелотоксическим агранулоцитозом, анемией, что обусловливает развитие оппортунистической инфекции [1]. Нейтропения развивается при программной ПХТ гемобластозов у детей почти в 100% случаев, при этом степень и длительность угнетения нейтрофилов прямо связаны с нарушениями клеточного и гуморального иммунитета. При длительности нейтропении 7-14 дней риск развития инфекционных осложнений возрастает до 41%, а летальность от инфекционных осложнений в период нейтропении при ПХТ варьирует от 5 до 20%.

К наиболее грозным осложнениям при онкогематологических заболеваниях у детей относятся: септический шок, «цитозаровое» легкое», геморрагический и ДВС-синдром, а также нейтропенический энтероколит (некротический энтероколит или некротизирующая энтеропатия), который также считают следствием цитостатической терапии, лейкозной инфильтрации стенки кишечника и действия бактериальных эндотоксинов, в частности энтеротоксина Clostridia difficile [2]. Медикаментозные и специфические лейкозные поражения ЖКТ неизбежно сопровождаются нарушениями барьерных функций и колонизационной резистентности слизистой оболочки кишечника, угнетением ведущих факторов местного иммунитета. Это приводит к развитию дисбиозов кишечника, характеризующихся подавлением нормальной микрофлоры и активизацией «оппортунистических» микроорганизмов (стафилококки, энтерококки, синегнойная и кишечная палочка, клебсиеллы, грибы рода Candida), учащением вирусных инфекций и высоким риском эндогенного инфицирования [3]. При развитии инфекционных, деструктивных и геморрагических осложнения возникает необходимость прерывания специфического лечения острого лейкоза, не соблюдаются сроки проведения этапов программной ПХТ, что приводит к снижению ее эффективности.

В настоящее время при программной противоопухолевой ПХТ у больных острыми лейкозами обязательно проводят сопроводительное лечение, в котором, наряду с использованием симптоматических средств (препаратов, улучшающих нарушенные функции внутренних органов, эритропоэз, гемостаз, гемодинамику и обменные процессы), компонентов крови или кровезаменителей, для профилактики и лечения инфекционных осложнений при эпизодах фебрильной нейтропении применяют селективную деконтаминацию и антимикробную терапию антибиотиками широкого спектра, противовирусными и противогрибковыми препаратами [2].

Антибактериальную терапию при ПХТ острых лейкозов проводят с соблюдением общих принципов рациональной антибиотикотерапии, учитывающих как чувствительность возбудителей, так и особенности иммунологической реактивности организма. При острых лейкозах у детей используют β-лактамные антибиотики - цефазолин, цефалоспорины III и IV поколения (фортум, максипим), «защищенные» пенициллины широкого спектра (тазоцин), а также карбапенемы (меронем, тиенам); по показаниям применяют ванкомицин или клиндамицин, активные в отношении клостридий, и аминогликозиды с минимальной нефротоксичностью (амикацин, нетромицин). «Большая» антибактериальная терапия обычно сочетается с противогрибковой терапией низоралом, дифлюканом (микосист), в раннем детском возрасте - леворином. Для профилактики рецидивирующих бактериальных инфекций у иммунодефицитных больных на фоне и после длительной ПХТ рекомендуется использовать фторхинолоны (ципрофлоксацин), макролиды, а также бисептол, зивокс и др.; в лечении герпесвирусной инфекции у детей с острыми лейкозами обычно применяют зовиракс [4].

Однако многие антимикробные препараты широкого спектра действия обладают побочным действием и усугубляют индуцированные цитостатиками вторичные иммунодефицитные состояния и дисбиотические нарушения. Их применение не позволяет восстановить подавленные цитостатиками клеточные и гуморальные механизмы обеспечения противоинфекционной резистентности организма и иммунного гомеостаза, снизить токсические эффекты цитостатиков в отношении иммунной, кроветворной, выделительной, сердечно-сосудистой, эндокринной и других систем жизнеобеспечения организма.

В последние годы для повышения эффективности и снижения побочного иммунодепрессивного действия цитотоксических препаратов в сопроводительной терапии у больных лейкозами все шире применяют иммунотерапию, основная цель которой - помочь иммунной системе атаковать опухоль, стимулировать противоопухолевый иммунитет [5].

Известны способы лечения лейкозов и других опухолевых заболеваний кроветворной ткани, основанные на использовании высоких технологий с применением молекулярных методов, включая трансплантацию костного мозга, ЛАК-клеток, стволовых гемопоэтических клеток [6].

Ведущим направлением иммунотерапии в настоящее время является применение эндогенных иммуномодуляторов - цитокинов: интерлейкинов ИЛ-1, ИЛ-2, природных и рекомбинатных интерферонов-α, фактора некроза опухоли и др. [7].

Известен способ лечения острого лимфобластного лейкоза у детей с использованием препаратов α-интерферона [8]. Применение реаферона или эгиферона в остром периоде заболевания даже без цитостатической терапии оказывает противоопухолевый цитостатический эффект - способствует снижению числа бластных клеток и количества мегакариоцитов костного мозга, развитию нейтропении. Эти эффекты альфа-интерферонов сопровождаются активацией иммунной системы (возрастанием общего количества Т-лимфоцитов, выравниванием соотношения иммунорегуляторных Т-лимфоцитов, усилением экспрессии рецепторов к IgG и IgM). Их применение повышает эффективность последующей индуктивной химиотерапии с более ранним наступлением ремиссии, чем в группе сравнения. Однако применение реаферона и человеческого лейкоцитарного интерферона в периоде ремиссии одновременно с поддерживающей терапией у ряда больных индуцирует эритропению и нейтропению, температурную реакцию, головную боль, рвоту [8].

Известны также способы лечения гемобластозов, включающие применение препаратов рекомбинатных гемопоэтических факторов, таких как гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор (филграстим, нейпоген), предназначенный для уменьшения нейтропении после высокодозной ПХТ [5, 9].

К недостаткам препаратов цитокинов, включая интерфероны, относится выраженное побочное действие. Их вводят обычно парентерально при тяжелых формах токсической лейкопении, септических состояниях, осложняющих радио- и химиотерапию опухолей. Цитокины, так же как новые технологии трансплантации компонентов костного мозга, пока очень дороги и применяются только в клинических условиях, как правило, в крупных межрегиональных центрах [6, 9].

С целью уменьшения иммунных расстройств и повышения эффективности специфического лечения острого лейкоза и его осложнений известно использование в сопроводительном лечении больных комбинированной иммунокоррекции [1]. Последовательное или одновременное применение нескольких иммуномодуляторов, обладающих разными механизмами действия, призвано обеспечить реализацию комплексного подхода к иммунокоррекции, включающего повышение неспецифической резистентности организма к инфекционным и токсическим воздействиям и коррекцию нарушенных звеньев иммунной защиты организма без риска снижения эффективности цитостатиков. Такой подход требует тщательного подбора иммуномодуляторов и разработки алгоритмов их применения с учетом свойств самих модуляторов, их взаимодействия с цитостатиками, индивидуальных особенностей иммунобиологической реактивности организма больного.

Многие неспецифические иммуномодуляторы, обычно применяемые в сопроводительной терапии онкологических заболеваний, не обладают самостоятельной противоопухолевой активностью или она слабо выражена. Вместе с тем, модуляторы способны повысить эффективность лечения как за счет усиления противоопухолевой активности и избирательности действия цитотоксических препаратов, так и благодаря повышению неспецифической резистентности организма.

Среди природных иммуномодуляторов, повышающих резистентность организма и неспецифически влияющих на активность цитотоксических средств, особое место принадлежит лизоциму.

В качестве ближайшего аналога принят способ сопроводительной терапии острого лимфобластного лейкоза [10], включающий общепринятую комплексную терапию с использованием симптоматических, антибактериальных, детоксицирующих, общеукрепляющих средств. Дополнительно проводится неспецифическая иммуномодулирующая терапия путем внутримышечного введения препарата лизоцима в суточных дозах 200-300 мг в течение 10-12 дней для повышения антибактериальной активности антибиотиков и повышения противоинфекционной резистентности организма.

Недостатками известного способа являются: инвазивность метода применения лизоцима (внутримышечно); дозировки препарата недостаточны для усиления противоопухолевой активности цитостатиков; отсутствие непосредственного воздействия лизоцима на слизистую оболочку пищеварительного тракта и ее клеточные элементы, что не обеспечивает эффективной коррекции поврежденных ПХТ звеньев местного иммунитета ЖКТ и микроэкологии кишечника; вероятность сенсибилизации организма при многократном парентеральном введении лизоцима, особенно при повторных курсах применения препарата. Данный способ не позволяет обеспечить комплексное корригирующее воздействие на такие важные звенья иммунологической реактивности организма, как функциональное состояние Т-лимфоцитов, лейкопоэз, противоопухолевый иммунитет, микробиоценоз кишечника. Кроме того, в настоящее время способ не может быть применен в клинической практике, поскольку прекращено производство инъекционного лизоцима отечественными производителями лекарственных средств.

Задачей изобретения является создание неинвазивного и более эффективного способа сопроводительного лечения острого лимфобластного лейкоза, особенно у детей, позволяющего повысить эффективность лечения и профилактики индуцированных цитостатиками вторичных иммунодефицитов, снизить побочное токсическое и дисбиотическое действие полихимиотерапии на организм.

Сущность изобретения состоит в том, что в способе сопроводительного лечения острого лимфобластного лейкоза, включающем комплексное применение симптоматических, антибактериальных, общеукрепляющих средств и неспецифическую иммуномодулирующую терапию путем введения лизоцима, лизоцим вводят перорально в виде порошка лизоцима гидрохлорида в суточной дозе 500-1800 мг 2 раза в день, ежедневно в течение 20-30 дней, на фоне которого дополнительно вводят иммуномодулятор натрия нуклеинат в виде порошка или таблеток путем приема внутрь или сублингвально в суточной дозе 100-1500 мг 2 раза в день в течение 20-30 дней, а также пребиотик лактулозу в виде лекарственного препарата или биологически активной добавки перорально в суточной дозе 2,5-5,0 мл 1-2 раза в день ежедневно в течение 10-30 дней; при этом лизоцим гидрохлорид применяют за 0,5-1 час до приема пищи, натрия нуклеинат - в то же время, сразу после приема лизоцима гидрохлорида, а лактулозу - за 20-30 мин до приема пищи или непосредственно перед едой, через 3-4 часа после приема лизоцима гидрохлорида и натрия нуклеината.

Использование изобретения позволяет получить следующий технический результат.

Способ обеспечивает выраженный положительный клинико-лабораторный эффект, который характеризуется:

уменьшением выраженности индуцированных ПХТ вторичных иммунодефицитных состояний, комплексной коррекцией клеточных и гуморальных факторов иммунного гомеостаза, в том числе: повышением содержания В-лимфоцитов (CD 20+) и активированных CD38, особенно на фоне выраженного угнетения В-клеточного звена иммунной системы при длительной ПХТ (более 3-4 мес.); повышением содержания NK-клеток (CD 16) - естественных киллеров, осуществляющих первую линию противоопухолевой защиты организма; повышением исходно сниженного уровня эндогенного лизоцима; уменьшением степени угнетения иммуноглобулинов Ig G, Ig M, Ig А и их дисбаланса в сыворотке крови;

снижением побочного токсического действия ПХТ, проявляющимся ослаблением интоксикационного синдрома, уменьшением анемии и нейтропении; улучшением морфофункционального состояния нейтрофилов периферической крови; уменьшением частоты и снижением тяжести течения кишечного синдрома;

уменьшением деструктивного потенциала плазмы крови путем снижения высокой активности гранулоцитарной эластазы и улучшения баланса протеиназной и антипротеиназной активности;

снижением выраженности дисбиотических нарушений микрофлоры и функции кишечника благодаря возмещению дефицита эндогенного лизоцима, более эффективной элиминации условнопатогенных микроорганизмов, повышению или стабилизации уровня бифидобактерий, лактобацилл и полноценной кишечной палочки;

улучшением переносимости программной ПХТ, что обеспечивает своевременность проведения ее этапов.

Способ обеспечивает комплексную коррекцию неспецифической противоинфекционной и антитоксической резистентности организма, уменьшает индуцированные ПХТ у больных ОЛЛ нарушения клеточных и гуморальных факторов обеспечения иммунного статуса, гемопоэза и кишечного микробиоценоза.

Способ является неинвазивным и удобным для применения, что особенно важно при его использовании у детей, для которых пероральный путь введения в организм лизоцима, входящего в состав грудного молока, и нуклеиновых кислот является физиологичным.

Разработанный способ отличается от известных тем, что впервые в схему сопроводительного лечения острого лейкоза на этапах ПХТ или в периоде ремиссии введена комплексная иммуномодулирующая терапия с использованием пероральных физиологичных и безвредных иммунокорректоров широкого спектра биологического действия - лизоцима гидрохлорида в высоких дозах и натрия нуклеината, повышающих противоинфекционную и антитоксическую резистентность организма, и на их фоне - введение пребиотика лактулозы, что позволяет также повысить противоопухолевую резистентность организма и улучшить кишечный микробиоценоз.

Технический результат достигается за счет впервые предложенного авторами использования при сопроводительном лечении острого лимфобластного лейкоза схемы комплексной иммунокоррекции, включающей пероральное применение лизоцима гидрохлорида в высоких дозах и на его фоне - введение натрия нуклеината и лактулозы.

Лизоцим белка куриного яйца (фермент ЕС 3.2.1.17, N-ацетил-мурамид-гликаногидролаза, = мурамидаза) применяется в медицинской практике в виде высокоочищенного инъекционного препарата и в составе лекарственных препаратов; лизоцим гидрохлорид широко применяют в составе биологически активных добавок (БАД) и продуктов детского питания.

Известно, что лизоцим, постоянно присутствующий в подавляющем большинстве тканей и жидкостей живых организмов, в том числе в грудном молоке, является полифункциональным фактором неспецифической защиты и обладает уникальным сочетанием ферментных, антибактериальных, биокорригирующих, противовоспалительных, антиоксидантных, антианемических и многих других ценнейших свойств. Эндогенный лизоцим рассматривают как дополнительный фактор противоопухолевого иммунитета, и его истощению отводят важную роль в патогенезе многих, в т.ч. онкологических заболеваний [11, 12].

Близость антигенной структуры экзогенного и эндогенного лизоцима, общие пути их метаболизма и выведения в организме обусловливают и низкие сенсибилизирующие свойства экзогенного лизоцима, его физиологичность и безвредность, что особенно важно для применения у детей.

Известно противоопухолевое действие гомологичного и гетерологичного лизоцима при ряде сóлидных и метастазирующих опухолей. При пероральном применении у взрослых людей лизоцим в суточной дозе около 2 г (курсовая доза около 40 г) может усиливать противоопухолевый иммунный ответ, способствует подавлению химиопрепаратами роста карциномы легкого, уменьшению болевого синдрома при некоторых сóлидных злокачественных опухолях, обеспечивает улучшение состояния больных при опоясывающем лишае, осложняющем течение онкологической патологии [11-12]. Однако в мировой и отечественной литературе отсутствуют данные по клиническому применению у больных острыми лейкозами препаратов перорального лизоцима в дозах, адекватных применяемым при сóлидных опухолях.

Натрия нуклеинат - натриевая соль рибонуклеиновой кислоты, выделенной из пекарских дрожжей, также является неспецифическим иммуномодулятором. Препарат более 30 лет применяется в нашей стране для повышения противоинфекционной и антитоксической резистентности, стимуляции лейкопоэза при широком круге патологических состояний, сопровождающихся вторичными иммунодефицитами различного генеза, в том числе при лейкопении, агранулоцитозе, лимфоцитопении на фоне и после лучевой и химиотерапии некоторых онкологических заболеваний. Натрия нуклеинат является классическим стимулятором Т-клеточного звена иммунитета при его угнетении. К достоинствам препарата относится его способность быстро повышать антитоксическую резистентность организма (тахифилаксия) и хорошая совместимость с другими лекарственными средствами, в т.ч. с антибиотиками, кортикостероидами, цитостатиками [13]. Данные по применению натрия нуклеината при остром лейкозе в литературе отсутствуют.

Для стимуляции анаэробной нормофлоры кишечника и его моторной функции в медицине, лечебном и диетическом питании широкое применение находит пребиотик лактулоза в виде лекарственных препаратов (нормазе, дюфалак), биологически активной добавки «Лактусан», входит в состав некоторых продуктов питания [14]. Лактулоза представляет собой синтезированный из лактозы олигосахарид (дисахарид), который служит пищевым субстратом и стимулятором роста бифидо- и лактобактерий в толстой кишке. Продукты метаболизма этих представителей индигенной микрофлоры - непредельные жирные кислоты - активизируют моторику кишечника, создают условия для элиминации условнопатогенных и энтеропатогенных микроорганизмов, связывания аммиака и выведения других токсических продуктов их метаболизма. Благодаря этому лактулоза применяется при печеночной энцефалопатии, способствует уменьшению морфофункциональных нарушений ткани печени, почек, сердца, кишечника при этанольной и медикаментозной интоксикации, улучшению всасывания микроэлементов и устранению их дисбаланса [14]. Противоопухолевая активность лактулозы практически не изучена. Имеются единичные сведения о возможности получения определенного защитного эффекта лактулозы, направленного на предупреждение рака толстой кишки [15].

Сведений о применении сочетаний лизоцима гидрохлорида с натрия нуклеинатом и пребиотиками при острых лейкозах в доступной литературе не найдено.

Авторами впервые показано в эксперименте и клинике, что лизоцим гидрохлорид в высокой дозе, натрия нуклеинат и лактулоза при пероральном сочетанном применении оказывают взаимодополняющее корригирующее влияние на факторы поддержания иммунного гомеостаза, плазменного протеолиза, микроэкологию кишечника и репаративные процессы, обеспечивая коррекцию нарушенных клеточных и гуморальных факторов противоинфекционной и антитоксической резистентности: повышение сниженного количества В-лимфоцитов (CD20⁺), активированных Т- и В-лимфоцитов (HLA-DR и CD38⁺), естественных цитотоксических клеток-киллеров (NK-клеток - CD16⁺); коррекцию функционального состояния гранулоцитов (снижение высокого апоптоза нейтрофилов, их дегрануляционной активности и гиперпродукции активных кислородных радикалов); восстановление баланса протеиназной (эластазоподобной), антипротеиназной (α-1-протеиназного ингибитора) активности и уровня эндогенного лизоцима в сыворотке крови; улучшение микробиоценоза и морфофункционального состояния кишечника.

Механизм действия предложенного сочетания заключается во взаимодополняющих эффектах препаратов: иммунокорригирующем, антианемическом, антитоксическом действии лизоцима гидрохлорида и натрия нуклеината, их способности усиливать процессы клеточной регенерации, снижать побочное действие медикаментозной терапии, улучшать кислородный метаболизм фагоцитирующих клеток (нейтрофилов, макрофагов) и гемопоэз. При этом лизоцим стимулирует в основном эритропоэз, оказывает корригирующее влияние на В-клеточный иммунитет, нормализует морфофункциональное состояние фагоцитов и участвует в деградации циркулирующих иммунных комплексов, тогда как натрия нуклеинат является классическим стимулятором лейкопоэза и Т-клеточного иммунитета, усиливает корригирующий эффект лизоцима в отношении кислородного метаболизма и функциональной активности нейтрофилов.

Лизоцим гидрохлорид в сочетании с натрия нуклеинатом способствуют более эффективной коррекции активности лейкоцитарной эластазы и ее ингибитора благодаря различию механизмов их действия. Известно, что активность лейкоцитарной эластазы отражает дегрануляционную активность нейтрофильных гранулоцитов, и ее высокий уровень может свидетельствовать об их гиперактивации или гибели. Появление в крови свободной эластазы в высоких концентрациях при дефиците α-1-протеиназного ингибитора (α-1-ПИ) рассматривают как важный (хотя и неспецифический) этиопатогенетический признак острого и хронического воспаления, ДВС-синдрома, множественной органной недостаточности и ряда других неотложных состояний, развивающихся при цитостатической терапии. По нашим данным, нуклеинат натрия способен непосредственно ингибировать свободную лейкоцитарную эластазу, тогда как лизоцим действует опосредовано - уменьшает выброс эластазы из лейкоцитов, снижая интенсивность их дегрануляции благодаря мембраностабилизирующему действию, при этом следует учитывать наличие у лизоцима антигистаминных свойств, выраженное противовоспалительное действие и способность повышать резистентность гепатоцитов (которые являются продуцентами α-1-ПИ) к токсическим воздействиям. Очевидно, имеет значение выявленное нами снижение высокого апоптоза нейтрофилов у детей с ОЛЛ, получавших ПХТ, под влиянием сопроводительной терапии с применением сочетания лизоцима гидрохлорида, натрия нуклеината и лактулозы.

Принципиально новые данные о влиянии лизоцима гидрохлорида и его сочетаний с натрия нуклеинатом и лактулозой получены авторами на экспериментальной модели мышиной Т-клеточной лимфомы EL-4. Лизоцим гидрохлорид при длительном пероральном применении в высокой дозе (100 мг/кг) в полусингенных условиях повышал противоопухолевую активность циклофосфамида, который вводили однократно внутрибрюшинно в невысокой (иммуномодулирующей) дозе 50 мг/кг. Натрия нуклеинат в дозе 100 мг/кг при ежедневном пероральном применении в течение 20 дней не влиял на защитный эффект циклофосфамида, но в ряде случаев повышал потенцирующий эффект лизоцима гидрохлорида в отношении противоопухолевой активности цитостатика. Сочетанное применение лактулозы в дозе 125 мг/кг с лизоцимом гидрохлоридом в этих условиях достоверно повышало его потенцирующее действие на противоопухолевую активность цитостатика по показателям выживаемости и продолжительности жизни животных, усиливало противоопухолевую резистентность клеток селезенки животных и противорецидивный эффект циклофосфамида: более эффективно препятствовало генерализации клеток лимфомы в ткань селезенки, сердца и кишечника, оказывало кардиопротективное действие, ускоряло восстановление поврежденного цитостатиком кишечного эпителия и ассоциированной с кишечником лимфоидной ткани, способствовало восстановлению уровня бифидо- и лактобактерий в толстой кишке мышей.

У больных с острым лимфобластным лейкозом пероральное введение лизоцима гидрохлорида и на его фоне натрия нуклеината и лактулозы по предлагаемой авторами схеме обеспечивает полноценный клинико-лабораторный эффект на этапах ПХТ и в периодах ремиссии, оказывая выраженное иммунокорригирующее действие при наличии нарушений иммунного статуса и микроэкологии кишечника, а при применении на ранних этапах ПХТ замедляет формирование иммунодефицитных состояний.

Лизоцим гидрохлорид в предлагаемых дозах при приеме внутрь за 0,5-1 час до еды у больных, получающих цитостатическую терапию, создает высокие концентрации в просвете пищеварительного тракта и в сыворотке крови, что обеспечивает оптимальные условия для антибактериального действия лизоцима в отношении условнопатогенных (в основном аэробных) микроорганизмов, в том числе обладающих антилизоцимной активностью, преодоления порога их резистентности к лизоциму и применяемым на его фоне антибиотикам. Кроме того, он реализует свои ферментные свойства, улучшая процесс пищеварения; способствует стимуляции эритропоэза и противоопухолевого иммунитета при их угнетении; уменьшает дегрануляционную активность нейтрофилов, способствуя снижению высокой активности гранулоцитарной эластазы, уменьшению дефицита эндогенного лизоцима и α1-ПИ; способствует элиминации циркулирующих иммунных комплексов. При одновременном применении натрия нуклеината с лизоцимом гидрохлоридом наблюдается взаимное дополнение и усиление их иммунокорригирующих эффектов. Применение натрия нуклеината в возрастных дозировках оказывает иммунокорригирующее действие на фагоцитарное и Т-клеточное звенья иммунной системы, обеспечивает стимуляцию лейкопоэза и репаративных процессов, а также детоксицирующий эффект. Лактулоза применяется в качестве пребиотика, оказывающего бифидогенное и лактогенное действие на индигенную анаэробную микрофлору, способствуя тем самым вытеснению грибов Candida; при этом она усиливает детоксицирующие эффекты лизоцима гидрохлорида и натрия нуклеината и может потенцировать противолейкозный эффект лизоцима в отношении цитостатиков.

В доступной для анализа литературе не обнаружено сведений о применении указанной комбинации иммунокорректоров в сопроводительном лечении больных острым лимфобластным лейкозом.

Способ осуществляется следующим образом:

Сопроводительное лечение острого лейкоза может проводиться в условиях онкогематологической клиники или (в периоде ремиссии) амбулаторно. Лечение больных острым лейкозом на этапах ПХТ осуществляют в стационаре, где после установления диагноза назначается соответствующая адекватная программная ПХТ и комплексная сопроводительная терапия, в зависимости от результатов гематологического, общеклинического, иммунологического обследования, определяющих форму лейкоза, группы риска, наличие осложнений и др.

Для сопроводительного лечения у больных ОЛЛ используют общепринятые симптоматические, антибактериальные, общеукрепляющие средства, при необходимости - дезинтоксикационную и десенсибилизирующую терапию, диетотерапию. При наличии иммунодефицитных состояний, нейтропении, анемии на любом из этапов программной ПХТ или в периоде ремиссии в сопроводительное лечение дополнительно включают комплексную неспецифическую иммунотерапию путем перорального сочетанного применения физиологичных иммуномодуляторов и пребиотика: в организм больного вводят перорально лизоцим гидрохлорид в виде порошка в суточной дозе 500-1800 мг (25-30 мг/кг) за 2 приема, обычно утром и вечером за 0,5-1 час до приема пищи, ежедневно в течение 20-30 дней. Сразу после лизоцима гидрохлорида применяют натрия нуклеинат в виде таблеток или порошка, путем приема внутрь или сублингвально, в суточных дозах 100-1500 мг (в зависимости от возраста), также в 2 приема ежедневно в течение 20-30 дней. У детей старше 3 лет и взрослых через 3-4 часа после приема иммуномодуляторов назначают лактулозу в виде лекарственных препаратов (например, дюфалак, нормазе) или биологически активных добавок (например лактусан) в суточной дозе 2,5-5 мл 1-2 раза в день в течение 10-30 дней. Лактулозу принимают внутрь непосредственно перед вторым завтраком или обедом при нормальной функции кишечника или за 20-30 мин до еды при запорах.

Способ применен в клинических условиях у 12 из 30 детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), получавших ПХТ по международной программе ALL IC-BFM 2002 (протокол I-I, I-II, mM и HR I). Возраст детей составил от 3,5 до 14 лет, давность заболевания - от 1 мес. до 3 лет.

Применение предлагаемой схемы сопроводительной терапии позволило обеспечить повышение исходно сниженного содержания В-лимфоцитов (CD-20+), причем в подгруппе детей с наиболее значительным угнетением В-клеточного звена (8 чел.) этот показатель возрос более чем в 3 раза (с 1,3±0,5% до 5,6±0,9%), а при менее выраженном - менее чем вдвое (с 2,5±0,1% до 4,2±1,9%). Обследование через 10 дней после окончания курса применения сочетания лизоцима гидрохлорида с натрия нуклеинатом выявило у всех детей повышение в сыворотке крови содержания эндогенного лизоцима в среднем с 1,88±0,16 мкг/мл до 2,67±0,21 мкг/мл (p<0,05), тогда как после ПХТ без иммунокоррекции его уровень снизился до 1,1±0,15 мкг/мл. По сравнению с исходным уровнем вдвое возросло количество нейтрофилов, приближаясь к нижней границе нормы, при этом практически нормализовалась интенсивность продукции нейтрофилами активных кислородных радикалов по показателю хемилюминесценции, индуцированной зимозаном. У 8 детей с исходно высоким уровнем апоптоза нейтрофилов (22,38±0,59% при норме 8-15%) после применения данного способа сопроводительной терапии отмечено достоверное снижение этого показателя.

Улучшение морфофункционального состояния нейтрофилов периферической крови под влиянием предлагаемого способа лечения сопровождалось снижением чрезмерно высокой активности лейкоцитарной эластазы. Из 30 обследованных нами детей с ОЛЛ в 80% случаев отмечен высокий исходный уровень эластазной активности, которая в среднем составила при поступлении в стационар 3,25±0,23 Е/мл, в первый месяц ПХТ - 2,98±0,44 Е/мл и через 3-4 мес. - 3,35±0,42 Е/мл при норме 2,42±0,255 Е/мл. При этом в 40% случаев выявлен глубокий дефицит α-1-ПИ (9,5-19,5 ИЕ/мл при норме 29,9±1,2 ИЕ/мл).

У детей, получавших сопроводительное лечение по предлагаемому способу, в 50% случаев отмечено снижение до нормы активности лейкоцитарной эластазы (в среднем с 3,25±0,49 Е/мл до 2,28±0,25 Е/мл), при этом средние показатели α-1-ПИ были близки к норме (28,98±2,18 ИЕ/мл), что свидетельствует о выраженной тенденции к восстановлению баланса протеиназной и антипротеиназной активности плазмы крови. В группе сравнения изменения эластазоподобной и антипротеиназной активности были недостоверными.

Бактериологические исследования кишечной (фекальной) микрофлоры показали, что предлагаемый способ позволил предотвратить снижение содержания бифидобактерий, лактобацилл и полноценной кишечной палочки, при этом у 3 из 4 детей отмечена элиминация гемолизирующих штаммов золотистого стафилококка и у 2 детей - клебсиеллы. Лишь в одном случае не удалось обеспечить элиминации гемолитической кишечной палочки, а у 2 детей с осложненным течением заболевания отмечено ее появление. Проводимая иммунокоррекция практически не влияла на содержание грибов Candida и не предотвратила их появление у 2 детей; элиминация грибов Candida отмечена у 2 из 4 больных, получавших противогрибковые препараты.

Способ обеспечил возможность полного и своевременного проведения этапов программной ПХТ, позволил избежать развития серьезных осложнений цитостатической терапии - язвенно-некротической энтеропатии, геморрагического синдрома, возникновения очагов эндогенной инфекции. Выявлена хорошая переносимость применяемых иммуномодуляторов и лактулозы.

К концу курса биокоррекции полностью купировались все проявления кишечных дисфункций. В период проведения биокоррекции у 11 из 12 детей не развился кишечный синдром, не отмечено кишечных кровотечений. Лишь у 1 ребенка с ОЛЛ на 15-й день применения предлагаемого сочетания препаратов отмечено появление жидкого стула до 4 раз в день, но через 3 дня функция кишечника нормализовалась без применения антибиотиков.

Разработанный способ отличается от ранее использованных способов тем, что впервые в схему сопроводительного лечения острого лимфобластного лейкоза у детей введена комбинация пероральных иммуномодуляторов лизоцима гидрохлорида в высоких дозах и натрия нуклеината в сочетании с пребиотиком лактулозой.

Таким образом, анализ результатов применения способа сопроводительного лечения острого лимфобластного лейкоза с применением сочетания пероральных неспецифических иммунокорректоров лизоцима гидрохлорида в высоких дозах, натрия нуклеината и пребиотика лактулозы свидетельствует о его эффективности. Применение этого сочетания на этапах программной ПХТ и/или в периоде ремиссии у больных с выраженными иммунодефицитными состояниями, высоким риском инфекционных и деструктивных осложнений, дисбиозом кишечника позволяет обеспечить более быстрое улучшение иммунологической реактивности организма (нормализацию уровня эндогенного лизоцима, снижение высокой активности лейкоцитарной эластазы и улучшение сбалансированности эластазной и антипротеиназной активности плазмы крови, улучшение морфофункционального состояния нейтрофилов периферической крови, уменьшение анемии), что способствует снижению частоты и тяжести течения инфекционных, деструктивных и дисбиотических осложнений полихимиотерапии и улучшению ее переносимости.

Источники информации

1. Бергольц В.М., Кисляк Н.С., Еремеев B.C. Иммунология и иммунотерапия лейкоза. - М.: Медицина, 1978. - 408 с.

2. Румянцев А.Г. Терапия неотложных состояний у гематологических больных. // Лекции для практикующих врачей.: IX Рос. Нац. Конгресс «Человек и лекарство». М., 2004. - 496-535.

3. Дмитриева Н.В., Смолянская А.З. и др. Микробиологические аспекты инфекционных осложнений в онкологической клинике. // Антибиотики и химиотерапия, 1999. - Т.44. - N10. - С.16-19.

4. Андреева Н.Е. Диагностика и лечение множественной миеломы: Методическое пособие. М., РМАПО, 2001. - 28 с.

5. Кадагидзе З.Г. Современные подходы к иммунотерапии опухолей. // Новости прикладной иммунологии и аллергологии, 2001. - №5. - С.12-13.

6. Воробьев А.И. Реализация прорывных технологий в гематологии. // Российские мед. вести., 2006. - Т.XI. - №2. - С.76-77.

7. Славина Е.Г., Черткова А.И., Короткова О.В. и др. Взаимодействие противоопухолевых лекарств и цитокинов в цитотоксическом действии и индукции апоптоза в опухолевых клетках. // Рос. биотер. журнал, 2005. - Т.4. - №1. - С.17.

8. Гаврилова И.Е. Препараты интерферона в программном лечении острого лимфобластного лейкоза у детей.: Дис....д.м.н., 1990.

9. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система), вып.II. М.: «Эхо», 2001, с.551-560.

10. Голосова Т.В., Аникина Т.П. Инфекция и естественный иммунитет при лейкозах. М.: Медицина, 1980.

11. Sava, G., et al. Lysozyme and cancer: Role of exogenous lysozyme as anticancer agent (Review). // Anticancer Res., 1989, v.9, p.583-592.

12. Баранов А.А., Дорофейчук В.Г. Лизоцим: теория и практика. - М. - Нижний Новгород, 1999, 126 с.

13. 3емсков A.M., Земсков В.М., Караулов А.В., Новикова Л.А. Клиническая иммунология и аллергология. Краткий справочник. - Воронеж: Изд-во Воронежского гос. университета, 1997. - 160 с.

14. Российская лактулоза - XXI век. // М., МИИТ, 2000, 108 с.

15. Van Berge Henegouwen G.P., van der Verf S.D.J., Ruben A.T. Effect of long term lactulose ingestion on secondary bile salt metabolism in man: potential protective effect of lactulose in colonic carcinogenesis. // Gut, 1987, В.28, S.675-680.

Изобретение относится к медицине, онкологии, гематологии. Способ включает комплексное использование симптоматических, антибактериальных, общеукрепляющих средств и неспецифическую иммуномодулирующую терапию. Для этого перорально вводят порошок лизоцима гидрохлорида в суточной дозе 500-1800 мг 2 раза в день, ежедневно в течение 20-30 дней, на фоне которого дополнительно вводят внутрь или сублингвально натрия нуклеинат в суточной дозе 100-1500 мг 2 раза в день в течение 20-30 дней, а также лактулозу перорально по 2,5-5 мл 1-2 раза в день ежедневно в течение 10-30 дней. При этом лизоцима гидрохлорид вводят за 0,5-1 час до еды, натрия нуклеинат - сразу после приема лизоцима гидрохлорида, а лактулозу - за 20-30 мин до еды, или непосредственно перед едой, или через 3-4 часа после приема лизоцима гидрохлорида и натрия нуклеината. Способ обеспечивает комплексную коррекцию неспецифической резистентности организма у больных лейкозом, включая поддержание иммунного гомеостаза, плазменного протеолиза, микроэкологии кишечника и репаративных процессов, улучшает переносимость программной полихимиотерапии.

Способ сопроводительного лечения острого лимфобластного лейкоза, включающий комплексное использование симптоматических, антибактериальных, общеукрепляющих средств и неспецифическую иммуномодулирующую терапию путем введения лизоцима, отличающийся тем, что лизоцим вводят перорально в виде порошка лизоцима гидрохлорида в суточной дозе 500-1800 мг 2 раза в день, ежедневно в течение 20-30 дней, на фоне которого дополнительно вводят натрия нуклеинат путем приема внутрь или сублингвально в суточной дозе 100-1500 мг 2 раза в день в течение 20-30 дней, а также лактулозу перорально по 2,5-5 мл 1-2 раза в день ежедневно в течение 10-30 дней; при этом лизоцима гидрохлорид вводят за 0,5-1 ч до еды, натрия нуклеинат - сразу после приема лизоцима тидрохлорида, а лактулозу - за 20-30 мин до еды, или непосредственно перед едой, или через 3-4 ч после приема лизоцима гидрохлорида и натрия нуклеината.