КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ КУПИРОВАНИЯ ПРОЯВЛЕНИЙ ОПИАТНОГО АБСТИНЕНТНОГО СИНДРОМА Российский патент 2008 года по МПК A61K31/4168 A61K31/166 A61P25/36 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтическим композициям, обладающим способностью снижать проявления абстинентного синдрома при отмене наркотических веществ опиатного типа.

В последние годы наблюдается прогрессирующий рост наркомании по всей территории России. Число больных наркоманией увеличилось за последние 10 лет почти в 9 раз и, по данным ВОЗ, количество употребляющих наркотики превысило 5 миллионов (по некоторым данным 8 млн). Доля больных опийной наркоманией в общей структуре заболеваний, зарегистрированных в амбулаторных специализированных учреждениях в период с 1999 г. по 2003 г. составила 86,0-88,4%; доля людей, употребляющих такие психоактивные вещества, как препараты канабиса, кокаин, психостимуляторы и др., невелика и составляет 6,0-7,7%; 8,0-3,9% - больные токсикоманией. Таким образом, в структуре наркомании в России основное место занимает употребление наркотиков опийной группы и в первую очередь героина [1].

При прекращении приема наркотических веществ через 8-24 часа после последнего приема развивается абстинентный синдром, обусловленный ускоренным синтезом катехоламинов на фоне их замедленного высвобождения из депо [1]. Вследствие изменения активности ферментов в биологических жидкостях и тканях (главным образом, в мозге) накапливается дофамин. Именно этот процесс обусловливает развитие основных клинических признаков абстинентного синдрома: высокой тревожности, напряженности, возбуждения, подъема артериального давления, ускорения пульса, появления схваткообразных болей в животе и боли в костях, нарушения сна, развития психотических состояний и т.п. Иногда абстинентный синдром тянется 6-9 месяцев, сопровождаясь перепадами настроения и повышенной восприимчивостью к стрессовым раздражителям. Угроза развития абстинентного синдрома часто является причиной продолжения наркотизации, что ведет к уменьшению работоспособности, а в дальнейшем к инвалидности или смерти [2].

Исходя из вышеизложенного, лечение наркомании является одной из важнейших задач современной медицины и предполагает комплексный подход в решении данной проблемы. Патофизиологически все методы детоксикации, рекомендованные и официально разрешенные NIDA, можно разделить на три большие группы:

1) детоксикация на основе замены героина и других опиоидов более управляемыми мю-агонистами (метадон и др.) в прогрессивно-снижающейся дозировке до полной отмены последнего;

2) детоксикация на основе вытеснения героина и других опиоидов агонистами/антагонистами (бупренорфин, LAAM, и др.) с последующей отменой агониста-антагониста;

3) детоксикация на основе вытеснения героина и других опиоидов антагонистами (налтрексон, налоксон, налмефин).

В Российской Федерации распространение получили две последние группы методов [2]. Одной из составляющих лечения зависимости от психоактивных веществ является фармакологическая коррекция абстинентного синдрома, позволяющая купировать проявления синдрома отмены в возможно сжатые сроки с наименьшим количеством побочных эффектов и осложнений [3, 4, 5, 6]. Основными средствами, имеющимися в арсенале современной наркологии, по-прежнему считаются анальгетики, нейролептики, транквилизаторы, ноотропные препараты, блокаторы кальциевых каналов, адренергические средства, антидепрессанты [4, 5, 6, 7, 8]. Наиболее эффективными патогенетическими средствами купирования опийного абстинентного синдрома являются тиаприд (атипичный нейролептик из группы замещенных бензамидов), клофелин - агонист альфа-2-адренорецепторов ЦНС, некоторые обезболивающие средства центрального действия (трамал). Комплексное применение данных препаратов - один из способов купирования основных проявлений абстинентного синдрома. Из нейролептиков, используемых для снятия абстинентного синдрома, давно применяются азалептин, хлорпромазин (аминазин), тиаприд (тиапридаль) и т.д. Азалептин и хлорпромазин при длительном приеме у больных опийной наркоманией могут вызвать токсический (лекарственный) гепатит. У тиаприда подобного побочного действия не выявлено, а из нежелательных эффектов отмечены изжога, потливость, утомляемость, тошнота, судорожные сведения мышц, мышечная напряженность. Тиаприд, оказывая действие на дофаминовые рецепторы, обладает высокой эффективностью для купирования абстинентного синдрома. Данный препарат при лечении опиатной абстиненции высокоэффективен в отношении алгического синдрома, психопатоподобных и аффектных нарушений [5, 6, 7]. Назначают тиаприд с первых дней лечения, препарат вводят внутримышечно в дозе 200 мг 3-4 раза в сутки первые 3-4 дня, затем дозу снижают до 100 мг (3-4 раза в сутки) [5]. В результате терапии у больных отмечается почти полное устранение таких симптомов абстинентного состояния, как астения, психомоторное возбуждение, раздражительность, тревога; наблюдается значительное улучшение сна, исчезают боли [7, 9, 10].

Клофелин при снятии абстинентного синдрома оказывает стимулирующее действие на адренорецепторы норадренергических нейронов «голубого пятна» мозга, тем самым, ослабляя проявления абстинентного синдрома. Клофелин наиболее быстро полностью купирует соматовегетативные расстройства при опиатной абстиненции, в значительно меньшей степени он влияет на психопатологическую и алгическую симптоматику. Побочные эффекты, характерные для данного препарата, - сухость во рту, запоры, выраженный седативный эффект, понижение артериального давления, а при передозировках - коллаптоидное состояние с последующей депрессией дыхательного центра [5, 6, 7, 8, 9]. Терапию клофелином начинают с первого дня развития абстиненции и продолжают в течение 5-9 дней, постепенно уменьшая дозу. Начальные суточные дозировки препарата не должны превышать 0,6-0,9 мг peros на 3-4 приема [5]. По данным [8] для купирования опийного абстинентного синдрома клофелин назначали больным в дозе 0,15 мг 3 раза в день. Клофелин можно назначать как отдельно, так и в комбинации с различными психотропными средствами (тиаприд) и антагонистами опиатов (налоксон, налмефен, налорфин) [4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11].

Таким образом, в наркологической практике применяется комплексная терапия тиапридом и клофелином для купирования абстинентного синдрома. Однако при комплексном введении данных препаратов в виде самостоятельных лекарственных форм наблюдается значительное число вышеупомянутых побочных эффектов, характерных для каждого из них в отдельности. Это явилось основанием для разработки комбинированной лекарственной формы на основе тиаприда и клофелина, которая позволит при снижении доз, добиться того же лечебного эффекта, что и при монотерапии, а также уменьшить побочное действие препаратов.

Использование композиции тиаприда с клофелином до настоящего времени в литературе не описано.

Задачей изобретения является создание композиции на основе тиаприда с клофелином, обладающей способностью купировать проявления опиатного абстинентного синдрома с минимальными токсическими проявлениями.

Поставленная задача решается посредством определения оптимальных весовых соотношений тиаприда и клофелина, обеспечивающих потенцирование их обезболивающего эффекта и снижение токсического действия.

Активность композиции тиаприд: клофелин в различных весовых соотношениях была исследована в опытах на животных (белые беспородные мыши обоего пола и крысы-самки) по общепринятым тестам [12]. Обезболивающую активность тиаприда и клофелина при изолированном назначении и в композиции (различное весовое соотношение) изучали в опытах на мышах (по 6 в группе) при химическом раздражении. Химическое раздражение (тест «корч») вызывали у животных внутрибрюшинным введением 0,6% уксусной кислоты, затем в течение 15 минут подсчитывали количество судорожных сокращений брюшных мышц, сопровождающихся вытягиванием задних конечностей («корч»). Степень анальгезии вычисляли по формуле:

где К_к - количество корчей у контрольных животных;

К_о - количество корчей на фоне действия исследуемых препаратов.

Субстанции препаратов и их комбинации назначали внутрь за 30 минут до введения уксусной кислоты в весовых соотношениях: от 1000:1 до 8000:1.

Характер токсического взаимодействия препаратов исследовали в опытах на мышах. Предварительно определяли острую токсичность (ЛД₅₀) тиаприда и клофелина при изолированном введении, затем для комбинации в весовых соотношениях, при которых отмечали потенцирование анальгетических эффектов препаратов при химическом раздражении.

Анальгетическое и токсическое взаимодействие препаратов в комбинации оценивали, используя графический метод Loewe. С этой целью препараты вводили животным в различных дозах, соответствующих их весовым соотношениям в композициях и определяли ЭД₅₀ каждого из них для определенной комбинации. Полученные значения ЭД₅₀ препаратов наносили на график и по положению точек пересечения этих значений ЭД₅₀ относительно аддитивной линии, которая соединяет значения ЭД₅₀ препаратов при изолированном введении, судили о типе комбинированного действия: суммация, потенцирование или антагонизм.

При оценке токсического взаимодействия препаратов на график наносили значение ЛД₅₀ препаратов в комбинации и по положению точек относительно аддитивной линии судили о характере токсического взаимодействия: суммирование, потенцирование или антагонизм.

Анальгетическую активность препаратов в наиболее перспективных весовых соотношениях изучали в опытах на крысах при механическом раздражении концевой трети хвоста (дозированное сдавливание хвоста по методу Сангайло). При болевом раздражении концевой трети хвоста препараты и их комбинацию вводили внутрь и тестировали до и через 15, 30, 60, 90 и 120 минут после введения. «Достаточной» анальгезией считали повышение порога болевой чувствительности в 2 и более раза по сравнению с исходным болевым порогом, а «полной» - увеличение порога болевой чувствительности более чем на 100 мм рт.ст. Подсчитывали изменения порога болевой чувствительности (мм рт.ст.), степень анальгезии (процент животных с «достаточной» или «полной» анальгезией от общего числа животных в опыте) и длительность анальгезии (мин).

Способность композиции тиаприда и клофелина купировать проявления синдрома отмены опиатного наркотика (морфин), потенцированного введением налорфина (100 мг/кг, внутрибрюшинно), изучали в опытах на мышах по методу Saelens (метод «прыжков»). Одна группа (№1) животных в течение 2^х дней получала подкожно дистиллированную воду, а три другие группы (№2, №3 и №4) - в возрастающих дозах морфин. В первый день делали 5 инъекций (в 10, 11, 12, 14, 16 часов), а во второй день - 2 инъекции (в 10 и 12 часов). Через 90 минут после последней инъекции морфина, животные группы №2 получали внутрь дистиллированную воду (0,1 мл на 10 г массы тела), животные группы №3 комбинацию тиаприда с клофелином в весовом соотношении 2000:1, а животные группы №4 комбинацию тиаприда с клофелином в соотношении 6000:1 (дозы, равные ЭД₅₀ по тесту «корч»). Через 120 минут после последней инъекции морфина (группы №2, 3 и №4) или дистиллированной воды (№1) животным назначали внутрибрюшинно опиатный антагонист - налорфин (100 мг/кг), после чего каждую мышь помещали в стеклянный цилиндр и в течение 20 минут оценивали проявления абстинентного синдрома по наличию и количеству прыжков.

Исследование анальгетической активности по тесту «корч» тиаприда и клофелина при изолированном введении и в комбинации (весовые соотношения от 1000:1 до 8000:1) показало, что при соотношении 2000:1 наблюдается значительное суммирование анальгетических эффектов препаратов в комбинации, а при соотношении 6000:1 - потенцирование обезболивающего действия тиаприда и клофелина (табл.1).

В экспериментах на мышах установлено, что токсичность представленных композиций ниже токсичности тиаприда при изолированном введении (табл.2).

В опытах на крысах (механическое раздражение) обезболивающая активность композиции тиаприда с клофелином в заявленных весовых соотношениях 2000:1 и 6000:1 значительно превосходит анальгетический эффект клофелина и тиаприда при монотерапии (табл.3).

Пример 1. Обезболивающая активность комбинации тиаприд:клофелин (2000:1).

При назначении комбинации в весовом соотношении 2000:1 наблюдается достоверное увеличение порога болевой чувствительности как по отношению к контролю, так и по отношению к клофелину при изолированном введении. «Достаточная» анальгезия отмечена у 50% животных при введении комбинации тиаприд: клофелин, и только у 12,5% при назначении клофелина, тиаприд при монотерапии не проявляет анальгетического действия. При назначении композиции тиаприд:клофелин (2000:1) длительность анальгезии у крыс в 15 раз больше, чем при введении клофелина (28,13 мин и 1,88 мин соответственно).

Пример 2. Обезболивающая активность комбинации тиаприд:клофелин (6000:1).

Максимальное повышение порога болевой чувствительности при назначении комбинации тиаприд:клофелин достоверно выше как по сравнению с контролем, так и по отношению к тиаприду и клофелину. У животных, получавших комбинацию, отмечена не только «достаточная» анальгезия (50% животных), но и «полная» - у 25% животных из группы. При раздельном введении тиаприда и клофелина «достаточной» и «полной» анальгезии не наблюдалось. Длительность «достаточной» анальгезии при введении комбинации 6000:1 составила 23,57 мин, а «полной» анальгезии - 10,71 мин.

Пример 3. Способность композиций снижать проявления абстинентного синдрома.

Экспериментальное изучение способности композиции тиаприд:клофелин (2000:1; 6000:1) снижать проявления абстинентного синдрома при отмене морфина показало, что количество прыжков у животных (проявление абстинентного синдрома), которым назначали композицию (группы №3 и №4), достоверно меньше, чем у контрольных животных, получавших перед отменой морфина дистиллированную воду (группа №2) (табл.4).

В результате экспериментальных исследований были подобраны оптимальные соотношения тиаприда и клофелина (8000÷1000:1), которые привели к потенцированию анальгетического действия данных препаратов. Композиции позволили обеспечить обезболивающий эффект, характерный при монотерапии тиаприда и клофелина, однако количество каждого лекарственного средства в композиции значительно меньше. Изучение токсических свойств данных соотношений тиаприда и клофелина в комбинации показало, что токсическое действие комбинации при введении внутрь меньше, чем таковое у тиаприда при изолированном назначении.

Таблица 1
Анальгетическая активность комбинации тиаприда и клофелина при химическом раздражении (мыши)КомбинацияВесовое соотношениеЭД₅₀, мг/кг внутрьТиапридКлофелинКомбинацияТиаприд1:0430 (325,8÷567,8)--Клофелин0:1-0,0014 (0,00048÷0,0014)-Тиаприд: клофелин1000:11,8 (0,97:3,33)0,0018 (0,00097÷0,0033)1,8018 (0,97097÷3,3333)Тиаприд: клофелин2000:11,525 (1,22÷1,906)0,00077 (0,00061÷0,00097)1,52577 (1,22061÷1,90697)Тиаприд: клофелин4000:16,3 (3,94÷10,08)0,00155 (0,0010÷0,0023)6,30155 (3,9410÷14,0233)Тиаприд: клофелин6000:12,1 (0,91÷4,83)0,00037 (0,000161÷0,00085)2,10037 (0,910161÷4,83085)Тиаприд: клофелин8000:115,0 (7,32÷30,75)0,0018 (0,00088÷0,0037)15,0018 (7,32088÷30,7537)Таблица 2
Острая токсичность комбинации тиаприда с клофелином при введении внутрь (мыши)КомбинацияВесовое соотношениеВремя наблюденияЛД₅₀, мг/кгТиаприд1:01 сутки1050,00 (668,8÷1648,5)14 суток1050,00 (668,8÷1648,5)Клофелин0:11 сутки380,00 (272,0÷532,0)14 суток180,00 (100,0÷324,0)Тиаприд: клофелин2000:11 сутки1750,90 (1129,59÷2713,87)14 суток1550,78 (1140,27÷1638,00)Тиаприд: клофелин6000:11 сутки1500,25 (923,24÷2437,90)14 суток1500,25 (923,24÷2437,90)

Таблица 3
Анальгетическая активность комбинации тиаприда и клофелина при механическом раздражении (метод Сангайло) (крысы)ПрепаратВесовое соотношениеДоза, мг/кгМаксимальное повышение ПБЧ, мм рт.ст.Степень анальгезии, %Продолжительность анальгезии, минДПДПКонтроль--+5,75±3,080000Комбинация тиаприда с клофелином в весовом соотношении 2000:1Тиаприд1:02,0+11,75±3,970000Клофелин0:10,001+7,0±2,80**12,501,880Тиаприд: клофелин2000:12,0
0,001+27,5±6,6*50028,130Комбинация тиаприда с клофелином в весовом соотношении 6000:1Тиаприд1:02,4+10,00±4,16***12,505,000Клофелин0:10,0004+10,67±5,53***0000Тиаприд: клофелин6000:12,4
0,0004+50,29±13,30*57,128,623,5710,71Примечание: * - различие статистически достоверно с контролем по t - критерию Стьюдента при р≤0,05;
** - различие статистически достоверно с комбинацией тиаприд:клофелин в весовом соотношении 2000:1 по t - критерию Стьюдента при р≤0,05;
*** - различие статистически достоверно с комбинацией тиаприд:клофелин в весовом соотношении 6000:1 по t - критерию Стьюдента при р≤0,05; ПБЧ - порог болевой чувствительности; Д - «достаточная» анальгезия; П - «полная» анальгезия.

Таблица 4
Способность композиции тиаприда с клофелином снижать проявления абстинентного синдрома после отмены морфина потенцированной введением налорфина (100 мг/кг внутрибрюшинно)Группы животныхКоличество животных в начале опытаПроявление абстиненции после отмены морфина, потенцированной введением налорфинаОтношение количества животных с прыжками к числу животных, выживших в опытеСреднее количество прыжков за 20 минут1234Группа №1   Животные, получавшие в течение 2^х дней дистиллированную воду и после последнего введения через 2 часа налорфин60/60Группа №2   Животные, получавшие в течение 2^х дней морфин в возрастающих дозах и после последнего введения через 90 минут дистиллированную воду внутрь и через 30 минут налорфин65/636,67±16,14^§Группа №3   Животные, получавшие в течение 2^х дней морфин в возрастающих дозах и после последнего введения через 90 минут композицию тиаприд (1,5 мг/кг):клофелин (0,00075 мг/кг) в весовом соотношении 2000:1 внутрь и через 30 минут налорфин1512/157,33±1,67^§*

Продолжение табл.41234Группа №4   Животные, получавшие в течение 2^х дней морфин в возрастающих дозах и после последнего введения через 90 минут композицию тиаприд (2,4 мг/кг):клофелин (0,0004 мг/кг) в весовом соотношении 6000:1 внутрь и через 30 минут налорфин1111/118,54±3,05*Примечание: ^§ различие статистически достоверно с группой №1 по t-критерию Стьюдента при р≤0,05;
* различие статистически достоверно с группой №2 по t-критерию Стьюдента при р≤0,05.

Список литературы

1. Кошкина Е.А., Киржанова В.В. Основные тенденции и возрастные особенности распространения психических и поведенческих расстройств, вызванных употреблением психоактивных веществ, в России в 2003 г.//Психиатрия и психофармакология. - 2004. - Т.6, №3. - Consilium Medicum.

2. Гофман А.Г. О перспективах введения в отечественной наркологии метадоновой программы.//Вопросы наркологии. - 1994. - №2. - С.23-25.

3. Сиволап Ю.П., Савченков В.А. Фармакотерапия в наркологии./Под ред. Н.М.Жарикова. - М.: Медицина, 2000. - 353 с.

4. К оценке роли различных классов лекарственных средств в терапии опиоидной зависимости./Ю.П.Сиволап, В.А.Савченко, М.В.Янушкевич, М.В.Вандыш.//Психиатрия и психофармакотерапия. 2004. - Т.6, №3 - Consilium Medicum.

5. Рохлин М., Козлов А. Принципы медикаментозного лечения наркомании. /http://MedLinks.ru. январь 2006.

6. Даринский И.Д. Нейролептики с антипсихотическим действием при героиновой зависимости.//Психиатрия и психофармакология. - 2003. - Т.5, №4. - Consilium Medicum.

7. Машковский М.Д. Лекарственные средства, 1993. Т.1. С.85-86, 545-548.

8. Патент РФ 2288717. Заявл. 02.12.03, опубл. 10.05.05-10.12.06.

9. Государственный реестр лекарственных средств. - Официальное издание (по состоянию на 1 сентября 2004 г.) - М.: НЦЭСМП, 2004. - Т.2. С.1407-1408.

10. Машковский М. Д. Лекарственные средства - 15-е изд., перераб., испр. и доп. М.: Новая Волна, 2006. - С.70.

11. Mizobe Т., Maze М.//New Drugs in Anaesthesia. 1995. Vol.33, №1. - P.81-103.

12. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000. - 398 с.

Предложены фармацевтические композиции, снижающие проявления абстинентного синдрома при отмене наркотических веществ опиатного типа. Композиции содержат тиаприд и клофелин в оптимальном соотношении (8000÷1000:1). Показано не только потенцирование анальгетического действия данных препаратов (обезболивающий эффект композиции значительно превосходит таковой при монотерапии тиаприда и клофелина при меньшем количестве каждого лекарственного средства). Токсическое действие комбинации в эксперименте на мышах меньше, чем таковое у тиаприда и клофелина при изолированном назначении. Поэтому данная композиция купирует опиатный абстинентный синдром с минимальными токсическими проявлениями. 4 табл.

Фармацевтическая композиция для купирования проявлений опиатного абстинентного синдрома содержит тиаприд и клофелин в весовых соотношениях 8000÷1000:1.