ПРЕПАРАТ ДЛЯ АНАЛЬГЕЗИИ Российский патент 1997 года по МПК A61K31/485 A61K38/55 

Настоящее изобретение относится к области фармакологии наркотических веществ, в частности к решению вопроса повышения эффективности анальгетического действия морфина с уменьшением опасности развития зависимости и толерантности.

Уже известно назначение морфина вместе с атропином, метацином и другими холинолитическими веществами (М.Д.Машковский. Лекарственные средства. И. Медицина, 1987, Т. 1, с. 170).

Однако, эти препараты применяют для уменьшения побочных явлений, возникающих при использовании больших доз морфина (тошнота, рвота, угнетение дыхания), а не для усиления анальгетического эффекта последнего. Кроме того использование сочетания морфина с холинолитиками не снижает формирования толерантности и зависимости при длительном, многократном приеме наркотика.

Целью настоящего изобретения является усиление анальгетического эффекта морфина и уменьшение формирования зависимости и толерантности.

Эта цель достигается тем, что препаpат содержит в своем составе ингибитор Са⁺⁺-активируемых эндопептидаз.

В качестве ингибитора Са⁺⁺-активируемых эндопептидаз используют антипаин ([(S)-1-Carboxy-2-phenylenthyl] -carbamoyl-Arg-Val-Arg-al) в соотношении с морфином 1:20.

Также в качестве ингибитора эндопептидаз используют препарат люпептин (Acethy-Leu-Leu-Arg-al) в соотношении с морфином 1:20.

На фиг.1 представлено изменение латентного периода отдергивания хвоста у крыс при добавлении к раствору морфина антипаина. По оси абсцисс доза антипаина. По оси ординат латентный период отдергивания хвоста в процентах к латентному периоду при введении морфина;
на фиг.2 представлено изменение латентного периода отдергивания хвоста у крыс при добавлении к раствору морфина люпептина. По оси абсцисс доза люпептина. По оси ординат латентный период отдергивания хвоста в процентах к латентному периоду при введении морфина;
на фиг.3 показано изменение порога болевой чувствительности под влиянием морфина и люпептина у толерантных крыс (2) по сравнению с интактными (1). По оси абсцисс доза люпептина. По оси ординат латентный период отдергивания хвоста в процентах к исходному;
на фиг. 4 представлен индекс абстинентного синдрома у животных, которым совместно с морфином вводили антипаин в дозе 0,5 мг/кг (1), люпептин в дозе 0,5 мг/кг (2), и физ. раствор (3);
на фиг.5 представлено время пребывания в непредпочитаемом отсеке во время тестирования у контрольных животных (1), а также у крыс, которым вводили антипаин в дозе 10 мг/кг (2) и 50 мг/кг (3) однократно перед тестированием и 10 мг/кг (4) и 25 мг/кг (5) ежедневно перед введением морфина.

Изобретение поясняется на следующих конкретных примерах его осуществления:
Пример 1.

Усиление анальгетической активности морфина при добавлении в его раствор антипаина
Эксперименты проведены на 7 группах крыс Вистар, самцах, весом около 200 г, по 8 крыс в каждой группе. Анальгетический эффект оценивали, используя "тест отдергивания хвоста". Перед тестированием животных помещали в индивидуальные домики на 15 мин, после чего кончик хвоста каждого животного опускали в горячую воду (56^oC). Болеутоляющее действие оценивали по изменению времени латентного периода отдергивания хвоста.

Первой группе животных перед тестированием внутрибрюшинно вводили 10 мг/кг морфина. Второй группе раствор, содержащий 10 мг/кг морфина и 0,05 мг/кг антипаина. Третьей группе раствор, содержащий 10 мг/кг морфина и 0,1 мг/кг антипаина. Четвертой группе раствор, содержащий 10 мг/кг морфина и 0,5 мг/кг антипаина. Пятой группе за 30 мин перед введением раствора, содержащего 10 мг/кг морфина, вводили 1,0 мг/кг антипаина. Шестой группе за 30 мину перед введением раствора, содержащего 10 мг/кг морфина, вводили 10 мг/кг антипаина. Седьмой группе за 30 мин перед введением раствора, содержащего 10 мг/кг морфина, вводили 50 мг/кг антипаина.

Было обнаружено, что только добавление в раствор морфина 0,5 мг/кг антипаина резко усиливает его обезболивающее действие (фиг. 1). Применение сочетания морфина с другими дозами антипаина не вызывало усиление анальгезии.

Таким образом, добавление в раствор, содержащий 10 мг/кг морфина, 0,5 мг/кг антипаина (соотношение 20: 1), усиливает анальгетическое действие морфина.

Пример 2.

Усиление анальгетической активности морфина при добавлении в его раствор люпептина
Эксперименты проведены на 7 группах крыс Вистар, самцах, весом около 200 г, по 8 крыс в каждой группе. Анальгетический эффект оценивали, используя "тест отдергивания хвоста". Перед тестированием животных помещали в индивидуальные домики на 15 мин, после чего кончик хвоста каждого животного опускали в горячую поду (56^oC). Болеутоляющее действие оценивали по изменению времени латентного периода отдергивания хвоста.

Первой группе животных перед тестированием внутрибрюшинно вводили 10 мг/кг морфина. Второй группе раствор, содержащий 10 мг/кг морфина и 0,05 мг/кг люпептина. Третьей группе раствор, содержащий 10 мг/кг морфина и 0,1 мг/кг люпептина. Четвертой группе раствор, содержащий 10 мг/кг морфина и 0,5 мг/кг люпептина. Пятой группе за 30 мин перед введением раствора, содержащего 10 мг/кг морфина, вводили 1,0 мг/кг люпептина. Шестой группе за 30 мин перед введением раствор, содержащего 10 мг/кг морфина, вводили 10 мг/кг люпептина. Седьмой группе за 30 мин перед введением раствора, содержащего 10 мг/кг морфина, вводили 50 мг/кг люпептина.

Было обнаружено, что только добавление в раствор морфина 0,5 мг/кг люпептина резко усиливает его обезболивающее действие (фиг. 2). Применение сочетания морфина с другими дозами люпептина не вызывало усиление анальгезии.

Таким образом, добавление в раствор, содержащий 10 мг/кг морфина, 0,5 мг/кг люпептина (соотношение 20: 1), усиливает анальгетическое действие морфина.

Пример 3.

Уменьшение развития толерантности по анальгетическому действию морфина при введении животным люпептина
Опыты проведены на 64 крысах линии Fuscher-344, самцах, весом 180-200 г. Все животные были разбиты на группы по 8 крыс в каждой в зависимости от веществ, инъецируемых в последующих. 1 группа изотонический раствор хлорида натрия; 2 группа морфин, 3 группа изотонический раствор хлорида натрия + 1 мг/кг люпептина; 4 группа изотонический раствор хлорида натрия <10 мг/кг люпептина; 5 группа изотонический раствор хлорида натрия + 50 мг/кг люпептина; 6 группа морфин + 1 мг/кг люпептина; 7 группа морфин + 10 мг/кг люпептина; 8 группа морфин + 50 мг/кг люпептина.

На первом этапе экспериментов все животные тестировались на "горячей платформе" с целью изучения латентного периода болевой реакции. Перед тестированием за 30 мин внутрибрюшинно вводили морфин или физ. раствор, а за 1 час до тестирования люпептин. На втором этапе у крыс формировали толерантность к морфину посредством ежедневных двухкратных инъекций (в 9 и 19 часов) морфина в дозах, нарастающих от 10 до 50 мг/кг в течение 8 дней. Контрольным животным вводили физ. раствор. На 8 день, за 0,5 час перед последней инъекцией морфина крысам вводили соответствующую дозу люпептина или физ. раствор. После чего определяли болевую чувствительность на "горячей платформе".

Было показано, что многократные инъекции морфина в нарастающих дозах вызвали формирование толерантности к анальгетическому действию морфина - эффект морфина в дозе 50 мг/кг практически полностью отсутствовал. Введение люпептина в дозах 10 и 50 мг/кг у толерантных животных приводило к появлению достоверного анальгетического эффекта морфина (фиг. 3).

Таким образом, инъекция люпептина крысам с сформированной толерантностью к морфину по анальгетическому эффекту, приводит к снижению толерантности.

Пример 4.

Уменьшение формирования физической зависимости от морфина при добавлении в его раствор антипаина и люпептина
Опыты проведены на 64 крысах Вистар, самцах, весом 180-200 г. Все животные были разбиты на группы по 8 крыс в каждой в зависимости от веществ, инъецируемых в последующем. 1 группа изотонический раствор хлорида натрия; 2 группа морфин; 3 группа изотонический раствор хлорида натрия + 0,5 мг/кг антипаина; 4 группа изотонический раствор хлорида натрия + 0,5 мг/кг люпептина; 5 группа морфин + 0,5 мг/кг антипаина; 6 группа морфин + 0,5 мг/кг люпептина. У крыс формировали зависимость от морфина посредством ежедневных двухкратных инъекций (в 9 и 19 часов) морфина в дозах, нарастающих от 10 до 50 мг/кг с добавлением соответствующего ингибитора протеаз или физ. раствора, в течение 8 дней. Контрольным животным вводили физ. раствор (третья и четвертая группа с добавлением антипаина или люпептина). Через 35 час после последней инъекции определяли поведенческие признаки синдрома отмены в открытом поле. Регистрировали наличие таких признаков, как птоз, корчи, судороги, выпрыгивание из поля, отряхивание "мокрой собаки", скрежет зубами, диспноз, пилоэрекция, нарушение позы, ринорея, встряхивания передними лапами, диарея. Вычисляли суммарный индекс абстиненции.

Было показано, что многократные инъекции морфина в нарастающих дозах вызвали формирование физической зависимости от морфина у животных наблюдался выраженный синдром отмены. Добавление в раствор морфина антипаина или люпептина в дозе 0,5 мг/кг приводило уменьшению признаков синдрома отмены (фиг. 4).

Таким образом, добавление в раствор морфина антипаина или люпептина приводит к уменьшению формирования физической зависимости от морфина.

Пример 5.

Снижение наркогенного потенциала морфина при добавлении к нему антипаина
Эксперименты выполнены на 5 группах крыс Вистар по 8 животных в каждой группе. На первом этапе крыс помещали в экспериментальную камеру, имеющую темный и освещенный отсеки. Все животные выбирали для своего пребывания темный отсек. Затем животным производили инъекцию морфина и помещали в светлый (непредпочитаемый) отсек, при этом доступ в темный отсек был перекрыт. Животным 1, 2 и 3 групп за 0,5 часа до введения морфина производили инъекцию физ. раствора. Животным 4 и 5 группы вводили 10 или 25 мг/кг антипаина соответственно. Процедуру повторяли ежедневно в течение 5 дней. На 6 день животным 1, 4 и 5 групп производили инъекцию физ. раствора, а животным 2 и 3 групп 10 или 25 мг/кг антипаина соответственно и через 1 час помещали в экспериментальную установку со свободным доступом в оба отсека. Регистрировали время пребывания в первоначальном непродпочитаемом отсеке.

в результате было обнаружено, что пребывание крыс в первоначально непредпочитаемом отсеке после введения морфина резко возрастает (до 70%). Это время достоверно снижено у всех животных, которым в то или иное время вводили антипаин. В большей степени у животных, которым вводили 10 мг/кг антипаина перед каждой инъекцией морфина и в меньшей степени у животных, которым вводили антипаин в дозе 25 мг/кг однократно перед последним тестированием (фиг. 5).

Таким образом, антипаин при совместном введении с морфином, снижает наркогенный потенциал последнего, а также уменьшает "воспоминания" о приятных ощущениях, вызываемых морфином.

Разработанный препарат для анальгезии на основе морфина обладает не только новизной, но и четко выраженным существенными отличиями. Это выражается в том, что при том же количестве действующего начала морфина, анальгетическая активность многократно возрастает, а формирование зависимости и толерантности существенно уменьшается. Такие свойства заявленного препарата являются неожиданными для специалистов, многие из которых убеждены в невозможности подобного эффекта.

Разработанный препарат, таким образом, представляет собой творческое решение поставленной проблемы, полученное в результате кропотливого исследования механизмов действия морфина в сочетании с различными биологически-активными веществами, в частности ингибиторами Са⁺⁺-активируемых эндопептидаз. В результате тщательного анализа этой группы веществ, для защиты представлены антипаин и люпептин, как показавшие наиболее стабильные результаты по эффективности и по соотношению доз с основным действующим началом морфином.

изобретение позволяет изменить существующие представления о применении наркотических анальгетиков в различных областях клинической медицины, в частности онкологии и др. где обычно широко их используют. Резкое повышение анальгетической активности морфина и снижение толерантности позволяет снизить стоимость лечения больных. Вместе с тем, уменьшается опасность злоупотребления наркотиком, что может иметь большое социальное значение для решения проблемы борьбы с наркоманиями.

Изобретение относится к области фармакологии наркологических веществ. Изобретение обеспечивает усиление анальгетического эффекта морфина и уменьшение формирования зависимости и толерантности. Сущность изобретения заключается в том, что предложенный препарат содержит в своем составе ингибиторв Са⁺⁺-активируемых эндопептидаз-антипаин или люпентин в соотношении с морфином 1: 20. Этот препарат превосходит морфин по анальгетическому эффекту. При длительном введении указанного препарата признаки толерантности и физической зависимости, по сравнению с морфином, выражены значительно слабее. Кроме того, добавление ингибиторов Са⁺⁺-активируемых эндопептидаз к раствору морфина, резко снижает положительно-подкрепляющие свойства последнего. Таким образом, разработанный препарат представляет собой эффективное средство для анальгезии. Низкие дозы при незначительной токсичности препарата обуславливают широкие перспективы для его применения в клинической практике, особенно в онкологии, для купирования сильных продолжительных болевых синдромов. 2 з. п. ф-лы, 5 ил.

1 1. Препарат для анальгезии на основе морфина, отличающийся тем, что, с целью усиления анальгетического эффекта и уменьшения формирования толерантности и зависимости, он дополнительно содержит ингибиторы Са<M^>+<D><M^>+<D> активируемых эндопептидаз.2 2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что в качестве ингибитора Са<M^ >+<D><M^>+<D> активируемых эндопептидаз используют антипаин ([(S)-1-Carboxy-2-phenylethyl] -carbamoyl-Arg-Val-Arg-al) в соотношении с морфином 1 20.2 3. Препарат по п.1, отличающийся тем, что в качестве ингибитора Са<M^>+<D><M^>+<D> активируемых эндопептидаз используют люпептин (Acethyl-Leu-Leu-Agr-al) в соотношении с морфином 1 20.