Группа изобретений относится к фармацевтике и медицине, в частности к ненаркотическому синтетическому анальгетическому средству на основе производных гамма-пирона, и способу лечения с их использованием.
Изобретение в части, касающейся состава анальгетического средства, может быть использовано для производства анальгетиков нового поколения.
Следует особо отметить, что по специфичности действия на организм животных и человека предлагаемое анальгетическое средство не является опиатом или опиатоподобным соединением, а по анальгетическим свойствам предлагаемое средство сопоставимо с анальгетическими эффектами препаратов, относящихся к группе больших анальгетиков,
Изобретение может быть применено в медицине и ветеринарии по прямому назначению для купирования болевого синдрома различной этиологии и в ходе комплексной терапии лекарственной зависимости.
Анальгетическими средствами, или анальгетиками (от греч. algos - боль и an - без), называют лекарственные средства, обладающие специфической способностью ослаблять или устранять чувство боли [Машковский М.Д. Лекарственные средства. 14 издание. М.: Новая волна, 2003. Т.1. С.145].
Анальгетическое (болеутоляющее) действие могут оказывать не только собственно анальгетики, но и другие вещества, относящиеся к разным фармакологическим группам. Так, анальгетическим эффектом могут обладать препараты, применяемые для наркоза (общего обезболивания), и некоторые из них в соответствующих концентрациях и дозах (например, трихлорэтилен, закись азота) используются специально для анальгезии. Местноанестезирующие средства по существу своего действия также являются анальгетическими при болях, связанных со спазмами гладкой мускулатуры, болеутоляющее действие могут оказать спазмолитичекие и холинолитические средства.
Под анальгетическими в собственном смысле слова подразумеваются средства, доминирующим эффектом которых является анальгезия, наступающая в результате резорбтивного действия и не сопровождающаяся в терапевтических дозах выключением сознания и выраженным нарушением двигательных функций.
По химической природе, характеру и механизмам фармакологической активности современные анальгетики делятся на две группы.
Основными представителями анальгетиков первой группы являются производные салициловой кислоты (натрия салицилат, ацетилсалициловая кислота, салициламид и др.), производные пиразолона - антипирин, амидопирин, анальгин, производные пара-аминофенола (или анилина) - фенацетин, парацетамол [Машковский М.Д. Лекарственные средства. 14 издание. М.: Новая волна, 2003. Т.1. С.146]. Указанные анальгетики являются синтетическими лекарственными средствами.
Анальгезирующая активность лекарственных средств, относящихся к первой группе, проявляется при определенных видах болевых ощущений, главным образом при невралгических, мышечных, суставных болях, при головной и зубной боли. При сильной боли, связанной с травмами, полостными оперативными вмешательствами и т.п., они практически неэффективны.
Указанные средства проявляют жаропонижающее действие при лихорадочных состояниях и противовоспалительное действие, выраженное в разной степени у разных анальгетиков этой группы.
Применение этих препаратов не оказывает влияния на дыхательный и кашлевой центры. В терапевтических дозах препараты, относящиеся к этой группе, не вызывают явлений эйфории, психической и физической зависимости. Однако длительное применение, например, анальгина сопровождается увеличением дозы препарата для достижения желаемого анальгетического эффекта. Кроме того, наиболее часто используемые препараты из этой группы - анальгин и ацетилсалициловая кислота (аспирин) - имеют ряд негативных побочных эффектов. В настоящее время анальгин как лекарственный препарат запрещен к применению в 18 странах мира.
В механизме действия анальгетиков первой группы определенную роль играет влияние на таламические центры, которое приводит к торможению проведения болевых импульсов к коре головного мозга. В механизме действия салицилатов важную роль играют ингибирование биосинтеза простагландинов, а также стимулирующее влияние на «ось» гипофиз - надпочечники, способствующее высвобождению кортикостероидов. Существенное значение в действии анальгетиков первой группы имеет их влияние на кининовую систему (антагонизм с альгезирующим действием брадикинина и др.).
Анальгетики второй группы включают природные соединения - морфин и близкие к нему алкалоиды (опиаты) и синтетические соединения, обладающие опиатоподобными свойствами (опиоиды). Для них характерна сильная анальгезирующая активность, обеспечивающая возможность их использования при травмах (операционные вмешательства, ранения и др.) и при заболеваниях, сопровождающихся выраженным болевым синдромом (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда, абстинентный синдром у пациентов с наркотической и лекарственной зависимостью и др.). Поэтому их также называют большими анальгетиками.
По источникам получения и химическому строению к анальгетикам второй группы относятся природные алкалоиды - морфин и кодеин, содержащиеся в снотворном маке; полусинтетические соединения, полученные путем химической модификации молекулы морфина (этилморфин); синтетические соединения (промедол, фентанил, пентазоцин, налбуфин, буторфанол, трамадол и др.). Большинство синтетических препаратов получено по принципу воспроизведения упрощенной структуры морфина. Путем химической модификации молекулы морфина получены также соединения, являющиеся его фармакологическими антагонистами (налоксон). Морфин как анальгетическое средство назначают для взрослых внутрь в однократной дозе до 0,02 г (суточная доза 0,05 г). Действие однократной дозы продолжается 3-5 ч. При острых и хронических болях морфин назначают перидурально. Вводят 0,2-0,5 мл 1%-ного раствора морфина в изотоническом растворе натрия хлорида. Действие проявляется через 10-15 мин, через 1-2 ч наблюдается сильно выраженный болеутоляющий эффект, сохраняющийся в течение 8-12 ч. Для уменьшения побочных явлений часто назначают вместе с морфином атропин, метацин или другие холинолитики. Формы выпуска: таблетки по 0,01 г, 1%-ный раствор в ампулах и шприц-тюбиках по 1 мл [там же. С.145]. Морфин и его аналоги в приказе МЗ РФ №326 (1997 г.) в списках А и Б не числятся; они включены в "Список наркотических средств, оборот которых в РФ ограничен и в отношении которых устанавливаются меры контроля в соответствии с законодательством РФ" (список №2).
Морфин и его аналоги оказывают специфическое влияние на центральную нервную систему человека, которое проявляется в развитии эйфорических состояний. При повторном применении этих препаратов возникают синдромы психической и физической зависимости (лекарственной зависимости), что ограничивает возможность их длительного применения. Длительное использование препаратов группы больших анальгетиков сопровождается необходимостью увеличения дозы лекарственного средства для достижения анальгетического эффекта. Это связано с наличием привыкания к действию более низких (терапевтических) концентрации веществ при их длительном употреблении. Действие указанных анальгетиков не ограничивается болеутоляющим эффектом. В той или иной степени они оказывают негативное влияние на сердечно-сосудистую и дыхательную системы. Превышение необходимой дозы препаратов может спровоцировать остановку дыхания за счет угнетения работы дыхательного центра, блокирование кашлевого рефлекса. Токсические свойства по отношению к центральной нервной системе проявляются в снотворном действии, депрессивных состояниях, которые приходят на смену эйфории, возникновении галлюцинаций. Все представители группы больших анальгетиков оказывают влияние на перистальтику кишечника и тонус мочевого пузыря. Продолжительный прием препаратов этой группы может спровоцировать тошноту, рвоту, диарею и сопровождается рядом других негативных побочных эффектов.
У пациентов с развившимся синдромом физической зависимости при лишении их анальгетического препарата может развиться болезненное состояние - абстинентный синдром, который, как правило, сопровождается мощной альгической компонентой.
В связи с выраженным наркогенным потенциалом анальгетики второй группы подлежат хранению, назначению и отпуску из аптек согласно особым правилам. В последние годы ряд применявшихся больших анальгетиков, обладающих выраженным наркогенным потенциалом (текодин, гидрокодона фосфат, фенадон, некоторые готовые лекарственные формы, содержащие опий и кодеин), исключен из номенклатуры лекарственных средств в Российской Федерации [Машковский М.Д. Лекарственные средства. 14 издание. М.: Новая волна, 2003. Т.1.. С.145].
Механизм действия больших анальгетиков изучен недостаточно. Нейрофизиологические исследования свидетельствуют об угнетении указанными анальгетиками таламических центров болевой чувствительности и блокировании передачи болевых импульсов к коре головного мозга. Однако по своему действию эти анальгетики отличаются от представителей первой группы, так как влияют на способность центральной нервной системы к суммации подпороговых импульсов.
В последнее время получены данные о наличии в мозге и других органах специфических «опиатных» рецепторов [Машковский М.Д. Лекарственные средства. 14 издание. М.: Новая волна, 2003. Т.1. С.146]. Эндогенными лигандами, то есть связывающимися с этими рецепторами специфическими образующимися в организме физиологически активными соединениями, являются нейропептиды - прежде всего, энкефалины и эндорфины и недавно открытые в США проф. Д.Задиной эндоморфины [Zadina J.E., Hackler L., Ge L, Kastin A. A potent and selective endogenous agonist for the μ-opiate receptor // Nature 1997, V.386. P.499-502]. Эндогенные лиганды в большом количестве выделяются в системный кровоток при возникновении стрессорных реакций, как положительно, так и отрицательно эмоционально окрашенных. Наибольшее количество эндогенных морфинов выделяется на стадии противошока при развитии общего адаптационного синдрома. Они оказывают анальгетическое действие, которое зачастую может сопровождаться эйфорическими состояниями [Селье Г. Стресс без дистресса: пер. с англ. / Общ. ред. Е.М.Крепса; Предисл. Ю.М.Саарма. - М.: Прогресс, 1979. - 124 с.].
Важную роль в обработке информации такого рода отводят, как это показано ниже, так называемому центру удовольствия латерального гипоталамуса. На модели самостимуляции при раздражении этого центра в настоящее время тестируют большинство известных анальгетических и психотропных лекарственных препаратов [Звартау Э.Э. Влияние хронического введения морфина на систему "награды" у крыс. Фармакология и токсикология, 1978, 3, с.529-535; Звартау Э.Э. Действие налоксона на эмоционально-позитивные и антиноцицептивные эффекты стимуляции гипоталамуса у крыс. Бюлл. экспер. биол. и мед., 1979, 88, N 11, с.43-45; Звартау Э.Э., Паткина Н.А. Мотивационные компоненты и самостимуляция при поведенческих реакциях, вызванных электрической стимуляцией гипоталамуса. Журн. высш. нервн. деят., 1974, N 3, с.529-535; Bespalov A., Lebedev A., Panchenko G., Zvartau Е. Effects of abused drugs on thresholds and breaking points of intracranial self-stimulation in rats. Eur. Neuropsychopharmacol., 1999, 9, N 5, p.377-383].
Связывание морфина с рецепторами к эндогенным опиатам обеспечивается тем, что определенная часть его молекулы имеет структурное, в том числе и конформационное сходство с тирозиновым остатком энкефалинов и эндорфинов. Таким образом, экзогенный анальгетик морфин (так же как и другие близкие к нему по структуре опиаты и опиоиды) при введении в организм взаимодействует с теми же рецепторами, которые предназначены для связывания эндогенных лигандов. Хроническое введение экзогенных веществ опиоидной природы по механизму обратной связи блокирует синтез собственных эндогенных. При прекращении приема экзогенных препаратов болевой синдром развивается также из-за отсутствия собственных эндогенных соединений.
Опиатные рецепторы выделены в отдельную популяцию, которая является гетерогенной. Показано, что опиатные рецепторы существуют в виде разных субпопуляций (подгрупп): μ (мю) (или ОР3 по системе IUPHAR), æ (каппа) (OP2), σ (сигма), δ (дельта) (OP1), имеющих различное физиологическое значение. Полагают, что мю-рецепторы опосредуют супраспинальную анальгезию, эйфорию, угнетение дыхания и физическую зависимость, каппа-рецепторы опосредуют спинальную анальгезию, миоз, седативный эффект. Разные эндогенные лиганды и большие анальгетики могут связываться преимущественно с той или иной подгруппой рецепторов, что может определять особенности их фармакологического действия.
Разнообразные большие анальгетики различаются по характеру связывания с опиатными рецепторами. Одни из них (морфин, промедол, фентанил и др.) являются «чистыми» полными агонистами; связываясь с рецепторами, они оказывают характерное для эндогенных лигандов физиологическое (фармакологическое) действие. Другие являются «чистыми» антагонистами (налоксон, налтрексон). Связываясь с рецепторами, они как бы закрывают их, блокируя, таким образом, действие экзогенных опиатов. В третью группу входят препараты смешанного типа действия (агонисты-антагонисты), по-разному связывающиеся с разными подгруппами опиатных рецепторов и оказывающие в связи с этим по одним видам действия агонистический эффект, по другим - антагонистический (трамадол, налорфин, пентазоцин, нальбуфин и др.).
Синтетический анальгетик последнего поколения, относящийся к группе агонистов-антагонистов опиатных рецепторов, - трамадол (tramadol), представляет собой ±-транс-2-[(диметиламино)метил]-1-(м-метоксифенил) циклогексанола гидрохлорид [Машковский М.Д. Лекарственные средства. 14 издание. М.: Новая волна, 2003. Т.1. С.157]. Препарат трамадол, выбранный в качестве прототипа предлагаемого анальгетического средства, обладает высокой анальгетической активностью, дает быстрый и длительный эффект. Трамадол уступает по активности морфину, поэтому применяется соответственно в больших дозах.
Трамадол эффективен при введении внутрь и парентерально. При внутривенном введении оказывает анальгезирующее действие через 5-10 мин при введении внутрь - через 30-40 мин. Действует в течение 3-5 ч.
Способ лечения с использование трамадола выбран в качестве прототипа для способа лечения предлагаемым анальгетическим средством.
Применяют известный препарат при сильных острых и хронических болях: в послеоперационном периоде, при травмах, у онкологических больных, а также перед операциями.
Возможно использование препарата для снятия острой и тонической боли, а также для купирования альгической компоненты абстинентного синдрома, развивающегося после отказа от приема наркотиков.
Взрослым и детям старше 14 лет вводят внутривенно (медленно капельно), внутримышечно или подкожно по 0,05-0,1 г (1-2 ампулы), до 0,4 г (400 мг) в сутки. Внутрь назначают (с небольшим количеством жидкости) в капсулах по 0,05 г - до 8 капсул (0,4 г) в сутки или в виде капель - по 20 капель (содержит 0,05 г трамадола) на прием в небольшом количестве воды до 8 раз в сутки. Можно применять препарат в виде ректальных свечей по 1 свече (0,1 г) до 4 раз в сутки.
Детям в возрасте до 14 лет препарат не назначают ввиду недостаточной изученности (препарат относительно недавно введен в медицинскую практику). Препарат не следует применять длительно (во избежание привыкания).
Формы выпуска: капсулы по 0,05 г в упаковке по 10-20 штук; капли (с содержанием в 1 мл 0,1 г препарата) во флаконах в упаковке по 10 штук; 5%-ный раствор в ампулах по 1 и 2 мл в упаковке по 5 и 50 ампул; ректальные свечи по 0,1 г в упаковке по 5 штук.
В отличие от других опиоидов в эквианальгетических дозах трамадол не вызывает запора, не угнетает кровообращения и дыхания. Из возможных побочных эффектов следует отметить развитие тошноты, головокружения, в редких случаях рвоты. Эти реакции, обычно преходящие, в большинстве случаев не требуют отмены препарата и могут быть купированы назначением метоклопрамида. В целом трамадол положительно зарекомендовал себя в клинической практике. По разным данным, эффективность трамадола в травматологии, ортопедии, хирургии и онкологии варьирует от 66 до 94%. Помимо применения трамадола в качестве анальгетика, с 1989 г. он используется (хотя механизм этого действия остается до конца неясным) для купирования мышечного тремора в ближайшем постнаркозном и послеоперационном периодах.
Хранение: трамадол включен в Список №1 сильнодействующих веществ постоянного Комитета по контролю наркотиков МЗ РФ (1998 г.).
Трамадол не является «чистым» агонистом, поэтому по эффективности объективно уступает морфину. Так же, как и морфин, при повторных приемах он вызывает привыкание и интоксикацию организма у большинства пациентов. Для достижения анальгетического эффекта при длительном применении необходимо повышать дозу препарата.
Следует отметить, что сравнение изобретения проводится с разрешенным в РФ препаратами: трамадолом, гидрохлоридом морфина и анальгином. Два последних препарата достаточно подробно описаны выше, поэтому далее идет описание именно трамадола.
Влияние больших анальгетиков на периферические органы (кишечник и др.) обусловлено взаимодействием с локализующимися в них опиатными рецепторами. С активацией опиатных рецепторов кишечника связывают «положительное» неспецифическое действие пищи.
Выраженного местноанестезирующего эффекта у большинства опиатов не отмечается. Вместе с тем в последние годы обнаружено, что они оказывают сильное обезболивающее действие при эпидуральном и субарахноидальном введении. Этот эффект связан с непосредственным влиянием на нейрональные системы спинного мозга, участвующие в формировании болевого потока импульсов. Этот способ введения опиатов находит применение для купирования тяжелых острых и хронических болей.
Болевая стимуляция модулирующих систем спинного мозга в постоперационном периоде приводит к расширению рецепторных полей и повышению чувствительности нейрональных структур, воспринимающих боль. Результатом является формирование хронических послеоперационных нейропатических болевых синдромов. В частности, от одной до двух третей пациентов, перенесших операции на грудной клетке, в течение длительного периода времени страдают от постторакотомических болей. Боль в послеоперационном периоде сопровождается гиперактивностью симпатической нервной системы, что проявляется такими клиническими симптомами, как тахикардия, артериальная гипертензия, повышение сосудистого сопротивления. У лиц без сопутствующей патологии сердечный выброс обычно увеличивается, но при дисфункции левого желудочка может снижаться. Симпатическая активация, спровоцированная болевым синдромом, является одним из факторов, вызывающих послеоперационную гиперкоагуляцию за счет повышения адгезивности тромбоцитов и угнетения фибринолиза. Повышается риск тромбообразования. На этом фоне у пациентов с высоким риском кардиальных осложнений высока вероятность развития острого инфаркта миокарда.
Отдельная область применения анальгетиков второй группы - использование в комплексной терапии онкологических заболеваний и при лечении абстинентного синдрома.
Симптомы наркотической и лекарственной зависимости проявляются, прежде всего, в виде депрессии, неврозов, частой смене настроения и, как следствие - в повышенной возбудимости, бессоннице. Пациенты испытывают болевые ощущения.
Общеизвестно, что существует множество пациентов, ставших наркотически или лекарственно зависимыми как по медицинским, так и по немедицинским (социальным) причинам. Лекарственная зависимость есть состояние периодической или хронической интоксикации, вредной для пациента и получаемой из-за назначенного повторяющегося приема соответствующего лекарства. Лекарственно зависимый больной и наркоман проявляют постоянное желание употреблять лекарство (наркотик) и впадают в болезненное состояние - абстинентный синдром - при отмене приема лекарства или недоступности наркотика [БЭС, М.: БРЭ, 1997. С.8].
Для лечения лекарственной и наркозависимости используют различные фармакологические подходы. Такие подходы обычно предусматривают попытки лечения «выпрашивания» наркотика или ослабление сопутствующих симптомов. Так, в патенте США №4786653 описано применение препаратов с фенилзином или эквивалентным ему фенилалкилгидразином в качестве активного начала, которые физиологически несовместимы со средствами, вызывающими привыкание, такими как амфитамин и кокаин. Патент США №4696818 относится к методу назначения травяных настоев для лечения лекарственно- и наркозависимых пациентов. В патенте США №3706831 описывается метод лечения зависимости к разным типам наркотиков с применением 2-имино-5-фенил-4-оксазолидинона. В патентах США №4117161 и №4124715 раскрываются способы и композиции для лечения тяги к наркотикам и амфитаминам, связанные с назначением альфа-метил-пара-тирозина. Общим недостатком указанных средств является их, как правило, избирательная эффективность по отношению к конкретному наркотику и побочные эффекты в виде рецидивов и отрицательного влияния на печень.
Основной метод лечения самой сложной и устойчивой опиоидной зависимости - так же прекращение приема наркотика и снятие следующего за этим абстинентного синдрома. Единственный официально разрешенный метод лечения в Европе и США - это назначение одного из трех видов препаратов в виде замещающей терапии: препараты 1 группы - налтрексон, налоксон, налмефин и антаксон (naltrexone, naloxone, nalmephine, and antaxone); 2. Группа - пентазоцин (pentazocine), буторфанол (butorphanol), налбуфин (nalbuphine), бупренорфин (buprenorphine), трамадол (tramadole); 3. Группа включает метадон и др. препараты, более слабо связывающиеся с опиоидным рецептором и более контролируемым действием на рецептор. Каждое из перечисленных выше лекарственных средств имеет свои собственные недостатки. Общий недостаток этих препаратов - они не купируют в полном объеме альгическую компоненту синдрома отмены опиатов. Препараты имеют ряд побочных эффектов, велик риск летальных исходов. В случае метадона, по отзывам наркозависимых больных, опубликованным в открытой печати США, лекарственная зависимость оказывается сильнее наркозависимости, в частности от героина, относительно альгической компоненты открытых данных нет.
Соответствующий препарат назначают в зависимости от предыстории патологии пациента - являлся ли он наркоманом, какой принимал наркотик, или получил лекарственную (наркотическую) зависимость в результате приема конкретного лекарства. Следовательно, способ замещающей терапии подбирается индивидуально. Ежедневная доза не превышает 0,5 г, иначе быстро наступает привыкание уже к замещающему препарату.
Общим недостатком известных методов является то, что продолжительность такого рода замещающей терапии довольно длительна, она составляет 3-6 месяцев, и за это время из-за своей физиологической нестабильности и общего ослабления организма пациенты часто отказываются лечиться.
Известно, что все перечисленные выше средства сами по себе вызывают привыкание, имеют массу побочных эффектов в отношении сердечно-сосудистой, дыхательной, репродуктивной систем и отрицательно влияют на печень пациента. Несмотря на очевидные недостатки метод замещающей терапии широко применяется в мировой практике, так как в настоящее время ему нет эффективной альтернативы.
В Российской Федерации из-за причин, указанных выше, в настоящее время метод замещающей терапии, а также используемые для его реализации средства (в частности, метадон) запрещены (Закон РФ «О наркотических средствах и психотропных веществах").
Для лечения наркотической и лекарственной зависимости используются препараты, выводящие пациента из состояния интоксикации и депрессии - антидепрессанты (например, имитриптилин) и нейролептики (аминозин, азалептин) в больших дозах, затем проводится длительная реабилитация с помощью психотерапии. Известная методика объективно малоэффективна, так как является предшественницей замещающей терапии. Высокие дозы препаратов токсичны, вызывают новые интоксикации организма. Однако при настойчивом, дозированном применении соответствующих препаратов в сочетании с индивидуальной психотерапией и реабилитацией под наблюдением психолога в специальных группах и, главное, при устойчивом желании вылечиться самого пациента и внимания родственников, в ряде случаев, особенно если лечение начато в начале проявления зависимости, удается избежать рецидивов.
Использование препаратов группы больших анальгетиков в комплексном лечении пациентов с онкологическими заболеваниями является необходимым прежде всего для повышения качества жизни пациентов. Несмотря на наличие всех перечисленных выше побочных эффектов и недостатков морфин и морфиноподобные соединения имеют в данном случае главное достоинство - обеспечивают купирование болевого синдрома. Таким образом, использование препаратов этого ряда у пациентов с онкологическими заболеваниями этически и социально оправдано. Однако появились публикации (см. ниже), в которых доказано, что морфин и его аналоги при длительном использовании даже в небольших дозах способны угнетать работу Na/K-АТФазы мембраны нервных клеток. При выключении функции помпы ионы натрия и калия начинают перемещаться за счет диффузии, падает разность потенциалов по обе стороны клеточной мембраны, изменяется осмотическое давление и в конечном итоге клетка погибает. Таким образом, можно полагать, что при длительном использовании морфина и его аналогов причиной гибели организма является не основное заболевание, например онкологическая патология, а спровоцированная негативными побочными эффектами опиатов клеточная гибель.
Известно применение производных гамма-пирона в медицинских целях в качестве пищевых добавок (WO №92/13850), для лечения железодефицитной анемии (патент США №4575502), диабета (патент США №5888993); аллергии (патент США №4198426). Представители производных гамма-пирона никогда не предлагались к применению в качестве анальгетиков и лекарств, используемых в постоперационном периоде, в комплексной терапии при лечении онкологических пациентов и альгической компоненты абстинентного синдрома у наркозависимых больных.
Ранее было показано (Крылов Б.В., Щеголев Б.Ф. Патент РФ на изобретение N 2209062 «Вещество, обладающее седативным действием», приоритет 19.03.2002), что коменовая кислота может быть использована в качестве мягкого седативного средства, не вызывающего привыкания.
Применение коменовой кислоты описанное в патенте N 2209062 не порочит новизну изобретения, так как считается, что мягкие седативные средства не купируют болевой синдром различной этиологии, в том числе постоперационные, онкологические боли, альгическую компоненту абстинентного синдрома. Мягкие седативные средства не могут быть сильными анальгетиками. Сравнение проводилось с простейшими мягкими средствами, например валерианой. Специальные исследования по изучению тонких механизмов воздействия наркотических и ненаркотических анальгетических препаратов на организм животных и человека являются отдельным направлением работы.
Попытка использовать производные гамма-пирона в качестве анальгетических средств была предпринята в ряду разных классов соединений, при этом коменовая кислота была протестирована не первой среди производных.
Эти и другие данные способствовали появлению в последние годы большого количества исследований, посвященных изучению механизмов послеоперационной боли и сенситизации, разработке новых методик анальгезии, оптимизации организационных подходов к ведению онкологических больных, поиску новых эффективных анальгетиков, изучению влияния адекватности обезболивания на исход лечения.
Разработка новых эффективных синтетических анальгетиков неопиоидной природы и терапевтических методов реабилитации и лечения наркотической и лекарственной зависимости с их помощью также остается актуальной проблемой. Такие средства в идеале не должны иметь негативных побочных эффектов в отношении сердечно-сосудистой системы, печени, почек.
Таким образом, анализ известного уровня техники не позволил обнаружить решение, полностью совпадающее по совокупности существенных признаков с заявляемым, что подтверждает новизну ненаркотического синтетического анальгетического средства на основе производных гамма-пирона.
Задачей настоящего изобретения является создание нового высокоэффективного синтетического ненаркотического анальгетического средства, не имеющего негативных побочных фармакологических эффектов, присущих известным аналогам, и метода лечения болевого синдрома различной этиологии, в том числе альгической компоненты синдрома отмены опиатов.
Эта задача решается группой изобретений, объединенных единым изобретательским замыслом, - ненаркотическим синтетическим анальгетическим средством и способом лечения с болевого синдрома различной этиологии с помощью этого средства.
Технический результат изобретения заключается в создании высокоэффективного синтетического ненаркотического анальгетического средства неопиоидной природы, предназначенного для купирования болевого синдрома различного генеза, в том числе в постоперационном периоде, у онкологических больных и пациентов с синдромом отмены опиатов, сопровождающимся альгической компонентой. Негативные побочные эффекты у предлагаемого средства отсутствуют. Анальгетическое средство в терапевтических дозах не влияет на сердечно-сосудистую систему, формулу крови, дыхательную систему. Нейротоксические эффекты отсутствуют. Предлагаемое средство не вызывает привыкания и зависимости.
Указанный эффект достигнут в результате изучения авторами изобретения элементов тонкого механизма воздействия наркотических и ненаркотических веществ на центральную нервную систему и неожиданного проявления группой производных гамма-пирона способности избирательно активировать обнаруженный авторами путь мембранной сигнализации, включающий мембранный рецептор, Na, K-АТФазу ноцицептивного нейрона и медленный тетродотоксиноустойчивый натриевый канал [Крылов Б.В., Дербенев А.В., Подзорова С.А., Людыно М.И., Кузьмин А.В., Изварина Н.Л. Морфин уменьшает потенциалочувствительность медленных натриевых каналов // Российский физиол. журн. 1999. Т. 85, №2. С.225-236].
Помимо указанных ранее эффектов, в качестве технического результата следует отметить следующее.
1. Предлагаемое средство может быть выполнено в лекарственной форме. Форма для парентерального или интраназального введения представляет собой раствор или суспензию, что обеспечивает проявление средством анальгетических свойств благодаря доставке до мишени (ноцицептора) через кровеносное русло.
2. Предлагаемое средство способно воздействовать однократно (одномоментно) и для стабилизации процесса в зависимости от тяжести основного заболевания может быть назначен курс средства в виде инъекций раствора или интраназального введения суспензии.
3. Предлагаемое средство нетоксично, так как нетоксично его активное начало. Так, известно, что один из представителей производных гамма-пирона - коменовая кислота - входит в состав широко применяемого антибактериального лекарственного препарата бализ-2. Этот факт свидетельствует о ее нетоксичности [Зубарева Р.П., Шурыгин А.Я., Злищева Л.И. Клиническая оценка препарата бализ-2. Хирургия, №1, с.12-15 (1987); Константинова А.Д., Злищева Л.И., Ратгауз Г.Л., Шурыгин А.Я. Эффект антибактериального препарата бализ-2. Ж. микробиол. эпидем. иммунол., №12, с.20-24 (1984)]. Авторами изобретения специальными исследованиями установлена нетоксичность не только коменовой, но и меконовой и метил-коменовой кислот, которые могут выступать в качестве активных начал заявляемых средств.
4. Действующие субстанции для заявляемых средств технологически доступны. Методика их синтеза приведена ниже.
Предлагаемое изобретение отличается от известных аналогов, прежде всего морфина и трамадола, существенными признаками, связанными с природой активного начала (производные гамма-пирона и их количество в составе средства).
5. Предлагаемое средство в терапевтической дозе не влияет на формулу крови, сердечно-сосудистую и дыхательную системы.
6. Авторами экспериментально установлено, что предлагаемое средство является апирогенным, то есть не повышает температуру тела.
Указанный технический результат достигается тем, что предлагаемое ненаркотическое синтетическое анальгетическое средство содержит активное начало - производное гамма-пирона, выбираемое из группы, включающей меконовую кислоту, метил-коменовую кислоту, коменовую кислоту - в количестве от 0,05 мг до 300 мг для однократной дозы и фармакологически совместимый с ним жидкий наполнитель, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
активное начало 0,5-95,
жидкий наполнитель - остальное,
и представляющую собой форму, предназначенную для систематического применения.
Согласно изобретению жидкий наполнитель выбирают из ряда: вода, этанол, глицерол, физиологический раствор.
Согласно изобретению средство дополнительно содержит эмульгирующий агент и/или буферный агент.
Согласно изобретению средство представлено в лекарственной форме для парентерального или интраназального введения.
Согласно изобретению форма для парентерального или интраназального введения представляет собой раствор или суспензию.
Указанный технический результат в отношении этих объектов достигается также тем, что предлагается способ лечения болевого синдрома различной этиологии, заключающийся в парентеральном или интраназальном введении ненаркотического синтетического анальгетического средства в дозе от 0,05 до 300 мг активного начала от 1 до 2 раз в течение суток, ежедневно в течение 7-14 дней в зависимости от диагноза и тяжести состояния пациента до достижения терапевтического эффекта.
Введение средства в дозе, большей чем 300 мг в сутки нецелесообразно, так как анальгетический эффект не увеличивается, но при этом начинает проявляться мягкий седативный эффект заявляемого средства.
Согласно изобретению средство вводят парентерально в виде курса инъекций или интраназально.
Согласно изобретению для достижения терапевтического эффекта у онкологических пациентов для улучшения качества жизни курс лечения может быть продлен до 30 дней и более в зависимости от тяжести заболевания.
Только совокупность существенных признаков заявляемого синтетического анальгетического средства позволяет достичь указанного технического результата.
Способность производных гамма-пирона к анальгетической активности была открыта авторами изобретения в процессе исследований. Обнаруженный авторами механизм их действия, который, по сути, отрицает привыкание к препарату, раскрыт авторами изобретения в настоящем описании.
Следует подчеркнуть, что до сих пор не созданы не имеющие негативных побочных эффектов анальгетики, сопоставимые по степени анальгезии с препаратами, относящимися к группе больших анальгетиков.
Совокупность существенных признаков предлагаемого способа лечения позволяет достичь технического результата, заключающегося в долговременном купировании болевого синдрома различной этиологии, что позволяет качественно осуществлять терапию по лечению основного заболевания, что особенно важно для пациентов онкологического профиля.
Предлагаемый способ лечения болевого синдрома различной этиологии является щадящим, так как используемое в нем средство не имеет негативных побочных эффектов, а механизм его воздействия сугубо избирателен. Лечение протекает значительно быстрее (от 5 дней до 1 месяца в зависимости от тяжести и причины основного заболевания), чем в известных аналогах (от 14 дней до - 6 месяцев). Лечение не вызывает привыкания, зависимости и, следовательно, необходимости постоянного увеличения дозы лекарственного средства.
Предлагаемый способ лечения отличается от известных с использованием анальгина, трамадола, гидрохлорида морфина рядом существенных признаков: использованием нового анальгетического средства в определенных дозах и сроках воздействия, воздействие этого средства на специфический механизм мембранной сигнализации, универсальными возможностями применения лекарства - при парентеральном и интраназальном введении препарат реализует анальгетические свойства через 10 минут после попадания в кровеносное русло. Анальгетический эффект сохраняется до 24 часов.
Только совокупность существенных признаков заявляемого способа лечения позволяет достичь указанного технического результата - купирования болевого синдрома различной этиологии, в том числе у пациентов с наркотической и лекарственной зависимостью.
Действительно, до сих пор не известен способ лечения альгической компоненты наркотической и лекарственной зависимости, при реализации которого происходит подобное тонкое избирательное воздействие на соответствующую систему мембранной сигнализации и активация сигнального пути, в котором роль трансдуктора сигнала выполняет натриевый насос, а не G-белки, приводящее к снятию абстинентного синдрома без интоксикации, привыкания и рецидивов за счет купирования его альгической компоненты.
Таким образом, предлагаемый состав анальгетического средства по качественным и количественным характеристикам, а также способ лечения на его основе с достижением указанного технического результата были совершенно неочевидными и выявлены в процессе проведения длительного научного исследования.
Сущность изобретения поясняется таблицами.
В Таблице 1 приведены данные формалинового теста.
В Таблице 2 представлено влияние коменовой кислоты, анальгина и морфина на болевую чувствительность мышей по методу «горячей пластинки».
Для подтверждения соответствия заявляемого решения требованию «промышленная применимость», а также для лучшего понимания сущности изобретения приводим примеры его конкретной реализации.
Пример 1. Приготовление анальгетического средства
Реагенты, использованные для приготовления ненаркотического синтетического анальгетического средства:
Меконовая, коменовая и метил-коменовая кислоты синтезирована по методике [Гаркуша Ж.А. Ж. общей химии, т.31, с.2573 (1961)]. Коменовая кислота (5-гидрокси-4-оксопирон-2-карбоновая кислота) - труднодоступное природное соединение, химический синтез которого до настоящего времени был разработан недостаточно. Известные методы либо сопровождаются получением большого количества побочных, трудноотделяемых продуктов, либо приводят к неудовлетворительным выходам целевого продукта и, наконец, требуют выполнения многостадийного синтеза, причем каждая из этих стадий сама по себе является самостоятельным научным исследованием.
Нами разработана модифицированная схема синтеза коменовой кислоты, первая стадия которой основана на реакции конденсации Дикмана между ацетоном и диэтилоксалатом под действием этилата натрия. Незначительные следы воды резко снижают выход или приводят к полному отсутствию получаемого диэтилового эфира 2,4,6-пимелиновой кислоты. Нам удалось осуществить реакцию с выходом 74%.
Физико-химические характеристики полученных веществ соответствовали характеристикам, указанным в литературе [Гаркуша Ж.А. Ж. общей химии, т.31, с.2573 1961].
Следующий этап - бромирование эфира и его последующий гидролиз. После выполнения этих операций мы получали меконовую кислоту с общим выходом 46%, считая на исходный диэтиловый эфир.
Полученная таким образом меконовая кислота, свойства которой полностью совпадают с литературными, легко декарбоксилировалась при температуре выше 120°С в кислой среде с образованием конечного продукта - коменовой кислоты. Выход коменовой кислоты составил на данном этапе 80%, что соответствует литературным данным. Физико-химические и спектральные данные также соответствовали литературным.
Жидкую форму (раствор, либо суспензию) приготавливают растворением или суспензированием синтезированного ранее активного начала в воде, или физиологическом растворе, или глицероле, или этаноле с добавлением (при необходимости) эмульгирующих агентов, рН буферных агентов. Как правило, используют 1-5%-ный водный раствор активного начала.
Описанным способом получены следующие синтетические анальгетические средства:
1. водный раствор для инъекций, включающий активное начало - коменовую кислоту - в количестве от 0,05 до 300 мг.
2. физиологический раствор для инъекций, включающий активное начало - коменовую кислоту - в количестве от 0,05 до 300 мг.
3. суспензию в глицероле для интраназального введения, включающую активное начало - меконовую кислоту - в количестве от 0,05 до 300 мг.
4. суспензию в глицероле для интраназального введения, включающую активное начало - коменовую кислоту - в количестве от 0,05 до 300 мг.
5. водный раствор для инъекций, включающий активное начало - меконовую кислоту - в количестве от 0,05 до 300 мг.
6. физиологический раствор для инъекций, включающий активное начало - меконовую кислоту - в количестве от 0,05 до 300 мг.
7. водный раствор для инъекций, включающий активное начало - метил-коменовую кислоту - в количестве от 0,05 до 300 мг.
8. физиологический раствор для инъекций, включающий активное начало - метил-коменовую кислоту - в количестве от 0,05 до 300 мг.
9. суспензию в глицероле для интраназального введения, включающую активное начало - метил-коменовую кислоту - в количестве от 0,05 до 300 мг.
Пример 2. Механизм действия производных гамма-пирона.
Предлагаемые средство и способ лечения основываются на углубленном понимании физиологической роли открытого авторами изобретения молекулярного механизма модуляции ноцицептивного сигнала при передаче его от мембранного рецептора к Na/K-АТФазе ноцицептивного нейрона и далее к модуляции тетродотоксиноустойчивых Na- каналов [Крылов Б.В. с соавт. Морфин уменьшает потенциалочувствительность медленных натриевых каналов // Российский физиологический журнал. 1999. Т.85, №2. С.225-236]. Производные гамма-пирона были использованы авторами для активации обнаруженных ими сигнальных путей. Эти соединения были протестированы в опытах in vitro, принимая во внимание новый открытый авторами изобретения механизм трансдукции сигналов Na, K-АТФазой ноцицептивного сигнала на пути от мембранного рецептора к тетродотоксиноустойчивому Na- каналу. Необходимо отметить, что препараты, относящиеся к группе больших анальгетиков, указанный механизм мембранной сигнализации не активируют. Более того, опиаты, в частности морфин, угнетает работу Na, К-АТФазы нейронов [Biser P.S., Thayne K.A., Fleming W.W., Taylor D.A. Na, K-ATPase alphasubunit isoform distribution and abundance in guinea-pig longitudinal muscle/mienteric plexus after exposure to morphine. Brain Res. 2002 Mar. 29; 931 (2): 186-93]. Вследствие этого происходят необратимые морфологические изменения клеток, тканей и органов, ведущие к летальному исходу.
Тонкий механизм воздействия производных гамма-пирона на центральную нервную систему и его отличия от действия морфина и его аналогов описан далее.
Как указывалось выше, морфин - один из 20 алкалоидов, составляющих опиум. Он является наиболее изученным агонистом опиоидных рецепторов, запускающим последовательность внутриклеточных сигнальных процессов, первым шагом которых является возникновение лиганд-рецепторного связывания. При этом морфин связывается рецепторами из хорошо изученного класса клеточных мембранных рецепторов. Активация морфином опиоидных рецепторов, связанных с калиевыми и кальциевыми ионными каналами, приводит к появлению анальгетического и седативного эффектов. В качестве трансдуктора ноцицептивного сигнала в этом случае выступают G-белки. Опиоиды (и опиаты) уменьшают болевую чувствительность, сокращая кальций-зависимое освобождение нейромедиаторов из пресинаптических терминалей, задерживая передачу сигнала между нейронами.
Авторами данного изобретения недавно было показано, что существует до них неизвестное взаимодействие (новый сигнальный путь в мембране клетки сенсорного нейрона) между мембранным рецепторм, Na,K-АТФазой и активационной воротной системой тетродотоксиноустойчивого натриевого канала. В этот механизм G-белки не вовлечены (именно поэтому производные гамма-пирона не вызывают привыкания уже на молекулярном и клеточном уровнях). Более того, опиаты не оказывают прямого влияния на тетродотоксиноустойчивые натриевые каналы, которые ответственны за кодирование болевого сигнала [Ogata N., Ohishi Y. Molecular diversity of structure and function of the voltage-gated Na channels // Jpn. J. Pharmacol. 2002. V.88. P. 365; Borovikova L.V., Borovikov D.V., Ermishkin V.V., Revenko S.V. The resistance of cutaneous feline C-fiber mechano-heat-sensitive unit termination to tetrodotoxin and its possible relation to tetrodotoxin-resistant sodium channels // Primary Sensory Neuron. 1997. V.2. №3. P. 65; Cardenas C.G., Dei Mar L.P., Cooper B.Y., Scroggs R.S. 5HT4 receptors couple positively to tetrodotoxin-insensitive sodium channels in a subpopulation of capsaicin-sensitive rat sensory neurons // J. Neuroscience. 1997. V.17, №19. P.7181-7189].
Именно благодаря своим существенным отличиям по механизму действия заявляемые средства действуют анальгетически и не вызывают привыкания. Молекулы наркотических анальгетиков при взаимодействии с опиоидным рецептором образуют слабые водородные связи. Согласно изобретению активное начало ряда производных гамма-пирона взаимодействует с обнаруженным нами мембранным рецептором, образовывая связи иной природы. Это не слабые по своей сущности водородные (как полагали ранее) связи, а скорее всего связи по типу ион-ионных взаимодействий. Далее сигнал активирует Na, K-АТФазу, (а не G-белки, как в случае опиатов), запускает ее функцию трансдуктора (сигнал усиливается). Анальгетически и эффект на клеточном уровне реализуется за счет снижения потенциалочувствительности (возбудимости) тетродотоксиноустойчивых натриевых каналов. Необходимо отметить, что морфин, согласно последним литературным данным, угнетает активность Na, K-АТФазы, блокирует ее насосную функцию [Biser P.S., Thayne К.А., Fleming W.W., Taylor D.A. Na, K-ATPase alpha-subunit isoform distribution and abundance in guinea-pig longitudinal muscle/mienteric plexus after exposure to morphine. Brain Res. 2002 Mar. 29; 931 (2): 186-93], вызывая тем самым негативные побочные эффекты.
Известные аналоги из группы больших анальгетиков (трамадол, гидрохлорид морфина, буторфанол, омнопон) объективно не способны проявлять свойства заявляемых средств.
В итоге, в основе настоящего изобретения лежит идея активации принципиального иного, чем опиатный, пути кодирования ноцицептивной информации. Существование этого механизма лишь подтверждает теорию полимодальности ноцицепторов и наличие в организме человека и животных нескольких параллельных путей защиты своей целостности от сверхмощных ноцицептивных стимулов. Уменьшение боли происходит при реализации Na/K-АТФазой функции трансдуктора при переносе ноцицептивного сигнала на тетродотоксиноустойчивые натриевые каналы с дальнейшим снижением порога их возбудимости.
Привыкание к средствам отсутствует.
Пример 3. Подтверждение анальгетического эффекта с использованием формалинного теста
Наиболее адекватной моделью при исследовании препаратов, обладающих анальгетическим эффектом, является формалиновый тест. Формалиновый тест проводили по методике, описанной в ряде руководств: Dubuisson D., Dennis S.G. The formalin test: a quantitative study of the analgesic effects of morphine, meperidine, and brain stem stimulation in rats and cats // Pain. 1977. V.4. P.161-174; Tjolsen A., Berge O.-G, Hunskaar S, Rosland J.H., Hole K. The formalin test: an evaluation of the method // Pain. 1992. V.51. P.5-17, а также Henry J.L, Yashpal K., Pitcher G.M., Coderre T.J. Physiological evidence that the "interphase" in the formalin test is due to active inhibition // Pain. 1999. V.89. P.57-63; Dallel R., Raboisson P., Clavelou P. Evidence for a peripheral origin of the tonic nociceptive response to subcutaneous formalin // Pain. 1995. V.61. P.11-16; Abbott F.V., Melzack R, Samuel C. Morphine analgesia in the tail-test and formalin pain tests is mediated by different neural systems // Exp. Neurol. 1982. V.75. P.644-651; Abbott F.V., Ocvirk R., Najafee R. et al. Improving the efficiency of the formalin test // Pain. 1999. V.83. P.561-569.
Этот тест позволяет проследить реакции организма крысы на протяжении всего пути передачи ноцицептивного сигнала.
Определенный комплекс поведенческих актов животного указывает на наличие эффекта анальгезии. Первая фаза поведенческого ответа провоцируется непосредственным влиянием формалина на ноцицептивные нейроны, а вторая фаза отражает острую боль, генерируемую поврежденной тканью [Abbott F., Guy E. Effects of morphine, pentobarbital and amphetamine on formalin-induced behaviors in infant rats: sedation verses specific suppression of pain Pain 62 (1995). P.303-312.; Clavelou P., Dallel R., Orliuguet Т., Woda A., Raboisson P. - The orofacial formalin test in rats: effects of different formalin concentrations // Pain 62 (1995). P.295-303; Hong Y., Abbott F.V. Peripheral opioid modulation of pain and inflammation in the formalin test // Eur. J. of Pharmacology 227 (1995) P. 21-28].
Как правило, можно определить уровень, на котором замыкается проведение ноцицептивной информации - спинальный или супраспинальный. Экспериментальные данные, полученные на человеке, показали, что формалин вызывает жгучую боль, по своим характеристикам совпадающую с острой болью, возникающей при различного рода заболеваниях, в том числе онкологических либо вследствие хирургического вмешательства [Abbott F., Guy E. Effects of morphine, pentobarbital and amphetamine on formalin-induced behaviors in infant rats: sedation verses specific suppression of pain Pain 62 (1995). P.303-312; Dallel R., Raboisson P., Clavelou P., Saade M., Woda A. Evidence for a peripheral origin of the tonic nociceptive response to subcutaneous formalin. Pain, 61 (1995);. 1 (April.), 11-16; Hong Y., Abbott F.V. Peripheral opioid modulation of pain and inflammation in the formalin test // Eur. J. of Pharmacology 227 (1995) P.21-28]. Эксперименты проводили на самцах крыс линии Wistar с массой тела 200-250 г в соответствии с методиками [Руководящие и методические материалы по экспериментальному и клиническому изучению новых лекарственных средств. Ч.2. М., 1980, с.126-133].
Для опытов использовались заявляемые средства на основе разных гамма-пиронов и их производных: меконовой кислоты, метил-коменовой кислоты, коменовой кислоты.
50 мкл 5%-ного раствора формалина вводили в левую заднюю лапу животного подкожно, заявляемые средства вводили внутрибрюшинно в дозе 40 мг/кг.
Спинальный (периферический уровень прохождения болевого сигнала) уровень характеризуется паттернами сгибания + встряхивания, супраспинальный (характеризующий вовлечение в рецепцию ноцицептивного импульса центральных структур) - паттернами вылизывания.
Данные формалинового теста при использовании коменовой кислоты в дозе 40 мг/кг.
Эксперименты проведены на самцах крыс. В контрольной группе было 8 крыс (1-ый столбец таблицы). Во 2-ом столбце таблицы указаны средние значения, характеризующие болевой порог. Крысам из контрольной группы вкалывали внутрибрюшинно физиологический раствор. 11 крысам вводили коменовую кислоту в виде стандартного раствора Хенкса, содержащего в одной инъекции до 40 мг коменовой кислоты/кг массы крысы (суточная доза) (3 столбец таблицы). Во 4-ом столбце таблицы указаны средние значения, характеризующие болевой порог у этой группы крыс. В обеих сериях экспериментов наблюдали два вида боли: 1) острая боль - первая фаза, длится менее 5 мин; 2) тоническая боль - время наблюдения 90 мин (поэтому разные значения в столбцах «среднее»). Между острой и тонической болью интерфаза ˜10 мин: вообще нет ответов.
Инъекция коменовой кислоты (внутрибрюшинная, суточные дозы от 33,7 до 40,18 мг/кг массы крысы) подавила полностью ответ в формалиновом тесте у 3 из 11 крыс; у остальных животных вызвала подавление или первой или второй фазы ответа (см. таблицу) как в паттернах сгибания + встряхивания (7/3), так и в паттернах вылизывания (6/4).
На спинальном уровне (сгибание + встряхивание, 7/3): у вошедших в статистику крыс, т.е. имеющих обе фазы ответа (n=4), болевая чувствительность понизилась по сравнению с контролем (n=8). На супраспинальном уровне (вылизывание) животные, у которых имелись обе фазы ответа, отсутствовали. У 1 из 7 экспериментальных крыс наблюдали 1 фазу (у 6 животных она отсутствовала вовсе), вторая фаза наблюдалась только у 3 экспериментальных животных из 11. В статистику вошли 3 животных, у которых присутствовали обе фазы.
Выпадение 1 и 2 фаз формалинового теста у животных, получавших инъекцию коменовой кислоты как на спинальном, так и на супраспинальном уровне, демонстрирует глубокое изменение в процессе кодирования ноцицептивной информации, за счет которого происходит модуляция ноцицептивного сигнала, в итоге реализуется анальгетическое действие заявляемого средства.
Полученные результаты достоверно свидетельствует о мощном анальгетическом действии предлагаемого средства как на периферическом уровне, так и на центральном.
Аналогичные результаты получены при введении крысам меконовой и метил-коменовой кислот. Суточная производных доза гамма-пирона укладывалась в интервал 33-40 мг/кг массы крысы.
Таким образом, в условиях формалинового теста обнаружено, что исследуемое средство проявляет выраженное анальгетическое действие (модулирует ноцицептивный сигнал как на периферии, так и в центральных структурах).
Статистическая обработка результатов экспериментов показала их полную достоверность.
Необходимо подчеркнуть, что у всех исследованных животных, получавших инъкции перечисленных выше производных гамма-пирона, негативные побочные эффекты, характерные для опиатов при их исследовании в условиях формалинового теста, отсутствовали [Abbott F., Guy E. Effects of morphine, pentobarbital and amphetamine on formalin-induced behaviours in infant rats: sedation verses specific suppression of pain Pain 62 (1995). P.303-312; Dubuisson D., Dennis S.G. The formalin test: a quantitative study of the analgesic effects of morphine, meperidine, and brain stem stimulation in rats and cats // Pain. 1977. V.4. P.161-174].
Пример 4. Подтверждение анальгетического эффекта в тесте «горячая пластина».
Анальгетическое действие ненаркотического синтетического анальгетического средства определяли на мышах по методу «горячей пластинки». Этот тест характеризует проведение болевого сигнала на периферическом уровне. Рефлекс отдергивания конечностей от горячего является безусловным и замыкается на уровне спинного мозга.
Экспериментальная пластина была нагрета до 52°С.
Измеряли латентный период появления у животных подергивания лап, двигательного беспокойства, прыжковой активности при помощи секундомера. Опыты проводили спустя 30, 60 и 120 минут после введения препарата для группы из 20 животных. Предлагаемый препарат и используемые для сравнения аналоги вводили внутрибрюшинно.
Анальгетическую активность коменовой кислоты сравнивали с наиболее часто применяемыми и эффективными препаратами для купирования болевого синдрома, в том числе при онкопатологии. Препаратами сравнения в данной серии экспериментов являлись анальгин и гидрохлорид морфина.
Результаты экспериментов представлены в Таблице 2.
Коменовая кислота во всех дозах проявляла выраженное анальгезирущее действие. Эффективность имела дозозависимый характер в интервале от 5 до 50 мг/кг.
Анальгетический эффект коменовой кислоты достоверно превышал эффект анальгина в 10 раз и не уступал по анальгетической эффективности морфину (см. Таблицу 2).
Сравнительный анализ результатов полученных в условиях формалинового теста и в тесте «горячая пластина» позволил доказать, что анальгетические свойства заявляемых веществ на уровне периферии реализуются в дозе 5 мг/кг, а в дозе 50 мг/кг заявленные вещества купируют болевой синдром в целом - на периферии и в центре. Таким образом, при использовании препарата в зависимости от этиологии болевого синдрома можно четко рассчитать дозу действующей субстанции необходимую для блокирования ноцицептивного сигнала.
Дополнительно динамику порогов термоноцицептивных реакций как маркера анальгетического эффекта заявляемого средства на стадии отмены морфина изучали также на морфийзависимых крысах. Предлагаемое средство вводили внутрибрюшинно из расчета 50 мг/кг массы один раз в сутки. У морфийзависимых крыс, так же как и у обычных животных, обнаружен выраженный анальгетический эффект субстанции, проявляющийся в увеличении термоноцицептивных порогов после введения указанного средства (эффективная доза анальгетического средства была выше, чем у интактных мышей, что связано с изменением болевого порога животных при морфинизации).
При этом анальгетический эффект заявляемого средства оказался сильнее, чем у морфина. Последнее хорошо согласуется с данными, полученными на интактных мышах (см. таблица 2). Аналогичные результаты получены при введении крысам меконовой и метил-коменовой кислот. Суточная доза гамма-пирона укладывалась в интервал 30-50 мг/кг массы крысы. Сила анальгетического эффекта исследованных авторами производных гамма-пирона не уменьшается в ходе продолжительного их применения, привыкание не развивается.
По этим свойствам производные гамма-пирона выгодно отличаются от морфина и его аналогов, привыкание к которым, как известно, развивается очень быстро.
Анальгетический эффект заявляемого средства длится не менее суток. Последнее выгодно отличает его от выбранного прототипа - трамадола, анальгетический эффект которого продолжается в течение 3-5 часов после внутривенной инъекции.
Пример 5. Подтверждение результатов экспериментов в методике стимуляции латерального гипоталамуса (методика самостимуляции) для выяснения влияния производных гамма-пирона на возможные механизмы формирования физической зависимости
Реакция самостимуляции (СС) структур мозга, входящих в систему положительного подкрепления, является признанной моделью для экспериментальной оценки позитивного эмоционального поведения у животных [Звартау Э.Э. Влияние хронического введения морфина на систему "награды" у крыс. Фармакология и токсикология, 1978, 3, с.529-535; Звартау Э.Э. Действие налоксона на эмоционально-позитивные и антиноцицептивные эффекты стимуляции гипоталамуса у крыс. Бюлл. экспер. биол. и мед., 1979, 88, N 11, с.43-45; Звартау Э.Э., Паткина Н.А. Мотивационные компоненты и самостимуляция при поведенческих реакциях, вызванных электрической стимуляцией гипоталамуса. Журн. высш. нервн. деят., 1974, N 3, с.529-535; Bespalov A., Lebedev A., Panchenko G., Zvartau E. Effects of abused drugs on thresholds and breaking points of intracranial self-stimulation in rats. Eur. Neuropsychopharmacol., 1999, 9, N 5, p.377-383; Carlezon W.A., Wise R.A. Morphine-induced potentiation of brain stimulation reward is enhanced by MK-801. Brain Res., 1993, 620, N 2, p.339-342; Knapp C.M., Kornetsky С. Low-dose apomorphine attenuates morphine-induced enhancement of brain stimulation reward. Pharmacol. Biochem. Behavior, 1996, 55, N 1, p.87-91; Pellegrino L.J., Pellegrino A.S., Cushman L.J. A stereotaxic atlas of the rat brain. Plenum. Press. NY. London. 1979; Sundstrom J.M., Hall F.S., Stellar J.R., Waugh E.J. Effects of isolation-rearing on intracranial self-stimulation reward of the lateral hypothalamus: baseline assessment and drug challenges. Life Sci, 2002, 70, N 23, p.2799-2810]. Латеральный гипоталамус, участвующий в естественной регуляции положительных эмоциональных состояний, наиболее часто используют в экспериментах в качестве структуры, стимуляция которой вызывает у животных самостоятельные нажатия на рычаг для получения позитивного подкрепляющего эффекта, то есть самостимуляции - СС [Вальдман А.В., Бабаян Э.А., Звартау Э.Э. Психофармакологические и медикоправовые аспекты токсикоманий. М.: Медицина, 1988, 288 с.; Звартау Э.Э. Действие налоксона на эмоционально-позитивные и антиноцицептивные эффекты стимуляции гипоталамуса у крыс. Бюлл. экспер. биол. и мед., 1979, 88, N 11, с.43-45.; Diotte М., Miguelez М., Miliaressis E., Bielajew C. Interactions between rewarding lateral hypothalamic and aversive nucleus reticularis gigantocellularis stimulation. Behavior Brain Res., 2000, 116, N 2, p.149-156; Hatcher J.P., Hagan J.J. The effects of dopamine D3/D2 receptor agonists on intracranial self stimulation in the rat. Psychopharmacology (Berl), 1998, 140, N 4, p.405-410; Knapp C.M., Kornetsky С. Low-dose apomorphine attenuates morphine-induced enhancement of brain stimulation reward. Pharmacol. Biochem. Behav., 1996, 55, N 1, p.87-91; Pellegrino L.J., Pellegrino A.S., Cushman L.J. A stereotaxic atlas of the rat brain. Plenum. Press. NY. London. 1979; Sundstrom J.M., Hall F.S., Stellar J.R., Waugh E.J. Effects of isolation-rearing on intracranial self-stimulation reward of the lateral hypothalamus: baseline assessment and drug challenges. Life Sci, 2002, 70, N 23, p.2799-2810].
Параметры реакции СС, в частности число нажатий на рычаг за определенный период времени, характеризует интенсивность эффекта "награды" [Звартау Э.Э., Паткина Н.А. Мотивационные компоненты и самостимуляция при поведенческих реакциях, вызванных электрической стимуляцией гипоталамуса. Журн. высш. нервн. деят., 1974, N 3, с.529-535; Touzani К., Velley L. Electrical self-stimulation in the central amygdaloid nucleus after ibotenic acid lesion of the lateral hypothalamus. Behav Brain Res 1998, 90, N 2, p.115-124; Zimmermann P., Privou C., Huston J.P. Differential sensitivity of the caudal and rostral nucleus accumbens to the rewarding effects of a H1-histaminergic receptor blocker as measured with place-preference and self-stimulation behavior. Neuroscience, 1999, 94, N 1, p.93-103.]. На этой модели исследовано действие разных по природе фармакологических препаратов, влияющих на эмоциональное поведение [Буров Ю.В., Борисенко С.А.. Особенности влияния нейротропных веществ на реакцию самостимуляции на гипоталамическом уровне. Бюлл. экспер. биол. и мед., 1976, 81, с.43-45; Вальдман А.В., Бабаян Э.А., Звартау Э.Э. Психофармакологические и медико-правовые аспекты токсикоманий. М.: Медицина, 1988, 288 с; Звартау Э.Э. Влияние хронического введения морфина на систему "награды" у крыс. Фармакология и токсикология, 1978, 3, с.529-535; Touzani К., Velley L. Electrical self-stimulation in the central amygdaloid nucleus after ibotenic acid lesion of the lateral hypothalamus. Behav. Brain Res 1998, 90, N 2, p.115-124; Zimmermann P., Privou C., Huston J.P. Differential sensitivity of the caudal and rostral nucleus accumbens to the rewarding effects of a H1-histaminergic receptor blocker as measured with place-preference and self-stimulation behavior. Neuroscience, 1999, 94, N 1, p.93-103]. Обнаружено, что общим свойством препаратов, вызывающих лекарственную зависимость, является интенсификация реакции СС [Буров Ю.В., Борисенко С.А. Особенности влияния нейротропных веществ на реакцию самостимуляции на гипоталамическом уровне. Бюлл. экспер. биол. и мед., 1976, 81, с.43-45.; Вальдман А.В., Бабаян Э.А., Звартау Э.Э. Психофармакологические и медико-правовые аспекты токсикоманий. М.: Медицина, 1988, 288 с; Звартау Э.Э. Влияние хронического введения морфина на систему "награды" у крыс. Фармакология и токсикология, 1978, 3, с.529-535; Звартау Э.Э. Действие налоксона на эмоционально-позитивные и антиноцицептивные эффекты стимуляции гипоталамуса у крыс. Бюлл. экспер. биол. и мед., 1979, 88, N 11, с.43-45.; Звартау Э.Э., Паткина Н.А. Мотивационные компоненты и самостимуляция при поведенческих реакциях, вызванных электрической стимуляцией гипоталамуса. Журн. высш. нервн. деят., 1974, N 3, с.529-535; Шабанов П.Д., Штакельберг О.Ю. Наркомании. Патопсихология, клиника, реабилитация. Санкт-Петербург, Лань, 2001, 460 с.; Bespalov A., Lebedev A., Panchenko G., Zvartau E. Effects of abused drugs on thresholds and breaking points of intracranial self-stimulation in rats. Eur. Neuropsychopharmacol., 1999, 9, N 5, p.377-383].
Эксперименты проведены с соблюдением правил Хельсинской конвенции.
Опыты были выполнены на 13 крысах самцах линии Wistar (из которых 3 - контрольные). Животных массой 150-250 г под наркозом (кетамин, 0,3 мг/100 г веса и нембутал, 3 мг/100 г веса) помещали в стереотаксический прибор. При соблюдении стерильных условий в область латерального гипоталамуса (А 1,5 мм, L 1,5 мм, Н 8,5 мм) согласно координатам атласа мозга крысы [Pellegrino L.J., Pellegrino A.S., Cushman L.J. A stereotaxic atlas of the rat brain. Plenum. Press. NY. London. 1979] вживляли биполярные концентрические электроды.
Через 5-7 дней после операции крыс помещали в экспериментальную камеру (40×40×60 см) с рычагом, нажатие на который замыкало цепь тока и подачу на электрод пачки импульсов (длительность импульса - 0,5 мс, частота следования - 100 Гц, сила тока 90-300 мкА, у одной крысы - 500 мкА). Импульсы подавали со стимулятора ЭСУ-1 на 0,5 с. Выработка стабильного навыка реакции СС занимала 2-3 дня. Силу тока, вызывающую стабильную частоту нажатий на рычаг, условно принимали за пороговую. Регистрировали количество нажатий за 10 мин. Реакцию СС тестировали при введении трех доз заявляемого средства » (1, 10 и 30 мг/кг) внутрибрюшинно. Трем контрольным крысам вводили раствор Хенкса 1,5 мл рН 7,0-7,4. На компьютере с помощью специальной программы в ходе эксперимента осуществляли построение гистограммы и таблицы количества нажатий на рычаг в течение 10 мин до инъекции заявляемого средства из группы гамма-пиронов, сразу и через 30 и 60 мин после инъекции с одновременной обработкой средней величины. Наблюдали за изменением порога реакции СС. Определяли достоверность различий полученных данных по критерию Стьюдента-Фишера. После завершения экспериментов осуществляли коагуляцию мест СС (2 mA, DC, 10 sec). Мозг помещали в 10% раствор формалина. Локализацию кончика электрода определяли гистологически на срезах (60-μm) методом заморозки, используя атлас мозга крысы [Pellegrino L.J., Pellegrino A.S., Cushman L.J. A stereotaxic atlas of the rat brain. Plenum. Press. NY. London. 1979]. Результаты гистологического анализа подтвердили локализацию кончика стимулирующего электрода в области латерального гипоталамуса.
Обнаружено, что производные гамма-пирона (меконовая, метил-коменовая и коменовая кислоты) пропорционально дозе вызывают угнетение реакции самостимуляции литерального гипоталамуса. Ослабление реакции самостимуляции, вызванное заявляемым средством, проявлялось сразу после инъекции. Наиболее ярко эффект воздействия наблюдался после введения заявляемого средства в суточной дозе 30-40 мг/кг массы и проявился в уменьшении числа нажатий на рычаг по отношению к пороговой для реакции самостимуляции величине. Далее наблюдали полное прекращение самостимуляции. Аналогичный подавляющий эффект этих производных гамма-пирона на реакцию самостимуляции был получен при повторных инъекциях.
У контрольных крыс, получивших инъекцию физиологического раствора, достоверных изменений в частоте нажатий на рычаг (среднее число нажатий на рычаг за 10 мин составило 295±13) и в пороге реакции не наблюдалось.
Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что предлагаемое средство вызывает угнетение реакции СС латерального гипоталамуса. Наблюдаемое нами снижение вознаграждающего эффекта СС после внутрибрюшинной инъекции исследуемых веществ (из группы производных гамма-пирона, перечисленных выше) было пропорционально его дозе. Наиболее ярко эффект воздействия коменовой кислоты наблюдался в дозе 28,8-30 мг/кг и проявился в уменьшении числа нажатий на рычаг при пороговой силе тока или в повышении порога реакции СС и полном ее прекращении. У одной из двух крыс, исследованных при дозе 10 мг/кг, имело место снижение частоты нажатий на рычаг и увеличение порога СС. Ослабление СС, вызванное препаратами, в большинстве случаев проявилось сразу после инъекции. Аналогичные результаты получены при введении крысам как коменовой кислоты, так и других производных гамма-пирона - меконовой и метил-коменовой кислот. Суточная доза производных гамма-пирона укладывалась в интервал 30-40 мг/кг массы крысы.
Необходимо отметить, что в настоящей работе нейротоксическое действие производных гамма-пирона, выражающееся в разблокировании механизма реакции самостимуляции, проявилось при дозе 30 мг/кг. Животное отходило от педали. По литературным данным [Буров Ю.В., Борисенко С.А.. Особенности влияния нейротропных веществ на реакцию самостимуляции на гипоталамическом уровне. Бюлл. экспер. биол. и мед., 1976, 81, с.43-45; Звартау Э.Э. Влияние хронического введения морфина на систему "награды" у крыс. Фармакология и токсикология, 1978, 3, с.529-535; Carlezon W.A., Wise R.A. Morphine-induced potentiation of brain stimulation reward is enhanced by MK-801. Brain Res., 1993, 620, N 2, p.339-342] при исследовании влияния морфина на интенсивность эффекта "награды" латерального гипоталамуса кататония проявляется в дозе 120 мг/кг, но даже в таком состоянии СС продолжается, причем с более высокой частотой по сравнению с фоновой. Сравнение доз коменовой кислоты и других исследуемых авторами веществ и морфина, при которых появляется кататония у крыс, позволяет сделать заключение, что действие исследуемых авторами препаратов на систему положительного подкрепления латерального гипоталамуса оказывается в четыре раза сильнее по сравнению с эффектом последнего. Однако коменовая кислота и другие заявленные авторами соединения в отличие от морфина не вызывают усиления реакции СС, а наоборот, подавляют ее. Такой же подавляющий эффект исследуемого препарата на СС был получен авторами при повторных его инъекциях.
Таким образом, предлагаемое ненаркотическое анальгетическое синтетическое средство в отличие от морфина [Буров Ю.В., Борисенко С.А.. Особенности влияния нейротропных веществ на реакцию самостимуляции на гипоталамическом уровне. Бюлл. экспер. биол. и мед., 1976, 81, с.43-45; Звартау Э.Э. Влияние хронического введения морфина на систему "награды" у крыс. Фармакология и токсикология, 1978, 3, с.529-535; Шабанов П.Д., Штакельберг О.Ю. Наркомании. Патопсихология, клиника, реабилитация. Санкт-Петербург, Лань, 2001, 460 с.; Carlezon W.A., Wise R.A. Morphine-induced potentiation of brain stimulation reward is enhanced by MK-801. Brain Res., 1993, 620, N 2, p.339-342] не вызывает активации системы положительного подкрепления латерального гипоталамуса, то есть не вызывает зависимости и привыкания к нему.
Предлагаемое средство, в отличие от морфина и его аналогов, включая трамадол, разрывает сформированную в опыте положительную связь, возникающую при электрической стимуляции центра удовольствия латерального гипоталамуса.
Установлено, что предлагаемое средство не вызывает физической зависимости и привыкания. Последнее свойство анальгетического средства в корне отличает его от опиатов.
Пример 6. Исследование протекания абстинентного синдрома у морфинизированных крыс на фоне приема заявляемого ненаркотического анальгетическоао средства.
Купирование альгической компоненты абстинентного синдрома исследовали на морфийзависимых крысах. Коменовую кислоту вводили внутрибрюшинно из расчета 30-40 мг/кг массы один раз в сутки. На протяжении всего эксперимента ежедневно регистрировали симптомы абстиненции: «отряхивания мокрой собаки», диарея, корчи, встряхивание передними лапами, птоз, пилоерекция, сгорбливание, чихание, скрежет зубами. Оценку значимости различий проводили с использованием непараметрического критерия Вилкоксона-Манна-Уитни.
Обнаружено, что введение заявляемого средства морфинизированным крысам обладает терапевтическим эффектом (за счет купирования альгической компоненты абстинентного синдрома). При этом наблюдается более легкое протекание синдрома отмены (показатель синдрома 7,28 вместо 9,12, отсутствие умерших крыс). Абстинентный синдром в целом исчезает в более сжатые сроки (8-12 суток вместо 15-22). Предлагаемое средство, как было показано ранее, не вызывает привыкания и зависимости: альгическая компонента, а за счет этого и абстинентный синдром в целом исчезал еще во время приема заявляемой субстанции, а после ее отмены рецидивов синдрома не было (животных наблюдали до 50 дней после отмены терапии заявляемым средством). Признаков формирования зависимости от приема заявляемого средства у животных при терапии морфийного абстинентного синдрома не наблюдали.
Параллельно у морфинизированных крыс оценивали уровень страха и тревожности. Использовали тесты «крестообразный лабиринт» и «открытое поле». Стабилизация уровня страха и тревожности, в большинстве случаев - даже нормализация психоэмоционального состояния у крыс, которым вводилось предлагаемое средство, достигалась за 9 суток (контрольная группа - 45 суток).
Показано, что предлагаемое средство нормализует уровни депрессивности (тест вынужденного плавания Порсолта) и ориентировочно-исследовательской активности (те же тесты, что и для оценки уровня страха) у морфийзависимых крыс на стадии отмены морфина, что свидетельствует, что предлагаемое средство само по себе не обладает психотропным действием (как в случае использования аналогов морфина) и действует на организм по механизму, в корне отличающемуся от молекулярного механизма действия опиатов.
Аналогичные результаты получены при введении крысам меконовой и метил-коменовой кислот. Суточная доза гамма-пирона укладывалась в интервал 33-50 мг/кг массы крысы.
Полученные результаты не могут быть объяснены с точки зрения традиционного механизма действия препаратов группы больших анальгетиков (морфин и его аналоги) и подтверждают принципиально иной механизм действия заявляемого средства по сравнению с известными агонистами опиатных рецепторов.
Анальгетический эффект заявляемых средств реализуется благодаря их влиянию на молекулярный механизм мембранной сигнализации, включающий новый мембранный рецептор, Na/K-АТФазу (ее альфа три изоформу) как трансдуктор сигнала и тетродотоксиноустойчивые натриевые каналы. В этом качестве Na/К-АТФаза участвует в кодировании ноцицептивной информации. Механизм действия заявленного синтетического анальгетического средства на основе производных гамма-пирона в корне отличается от эффектов анальгетиков, содержащих морфин в качестве действующей субстанции, поскольку в его реализации не участвуют G-белки. Данные работы [Biser P.S., Thayne K.A., Fleming W.W., Taylor D.A. Na, K-ATPase alpha-subunit isoform distribution and abundance in guinea-pig longitudinal muscle/mienteric plexus after exposure to morphine. Brain Res. 2002 Mar. 29; 931 (2): 186-93] свидетельствуют о том, что морфин блокирует работу Na/K-АТФазы нейронов. Вследствие этого происходят необратимые морфологические изменения клеток, тканей и органов, которые в конечном итоге могут приводить к летальным исходам.
Проведенные исследования показали, что применение средств из заявленной группы производных гамма-пирона повышают, а не снижают активность Na/K-АТФазы нервных клеток. Таким образом, предлагаемое анальгетическое средство проявляет выраженную анальгетическую активность и в отличие от «больших» анальгетиков не вызывает психической и физической зависимости. Действие препарата на молекулярном уровне связано с активацией мембранного рецептора, Na/K-АТФазы (ее альфа три изоформу), выступающей в качестве трансдуктора сигнала и модуляцию тетродотоксиноустойчивых натриевых каналов.
Пример 7. Способ лечения болевого синдрома различной этиологии.
При проведении исследований использованы следующие синтетические анальгетические средства, полученные способом, указанном в примере 1.
Пересчет доз предлагаемого анальгетического средства рекомендуемых для приема человеком проведен с учетом методики, описанной в Руководстве по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Министерство здравоохранения РФ. Фармкомитет РФ. М., 2000. Предполагается, что суточную дозу, использованную для крысы массой 250 г, для перевода в дозу для человека массой 70 кг следует разделить на коэффициент, равный 7. Как указывалось выше, в эксперименте с крысами была использована оптимальная суточная доза от 34 до 40 мг гамма-пирона/кг массы крысы. В экспериментах на мышах пороговая доза заявляемого средства составила 5 мг/кг.
Дополнительные исследования, проведенные авторами, позволили уточнить расчеты и показали, что верхний предел суточной дозы (позволяет ввести начальную безопасную по опыту работы с другими анальгетиками точку отсчета для человека для проведения дальнейших доклинических испытаний по действию и концентрациям в ту или другую сторону) для человека - до 300 мг гамма-пирона в сутки.
Дальнейшее увеличение дозы препарата на анальгетическую активность не влияет.
Этот подход коррелирует с данными по анальгетикам, полученными в работе [Leeling J.L, Evans J.V., Helms R.J., Ryerson B.A. Disposition and metabolism of codorphone in the rat, dog, and man // Drug Metab Dispos. 1982. Nov-Dec. V.10 (6) P.649-653], где показаны дозы для человека, в 10 раз меньшие, чем у животных, из-за более быстрого метаболизма животных.
Сравнение со средством-прототипом (трамадол), а также с анальгином, гидрохлоридом морфина и способом лечения с помощью этого известного средства проводили как на основании литературных данных - описания, приведенного в [Машковский М.Д. Лекарственные средства. 14 издание. М.: Новая волна, 2003. Т.1. С.157] и в тексте настоящего описания - см. выше при описании аналогов, так и на основании собственных экспериментальных данных.
Составы, описанные в примере 1, испытаны на животных - крысах и мышах - в однократных дозах и суточных дозах, определенных в приведенных выше экспериментах. Аллергических реакций не наблюдалось.
Эффект купирования болевого синдрома различной этиологии (в том числе альгической компоненты синдрома отмены опиатов) после каждого применения предлагаемого средства длился не менее 24 часов. Следует отметить, что после внутривенной инъекции - трамадола, принятого в качестве прототипа, анальгетический эффект длится от 3 до 5 часов.
В опытах на морфинизированных крысах показан устойчивый терапевтический эффект заявляемого ненаркотического анальгетического средства, который сохранялся после применения заявляемого средства в течение месяца - 50 дней и даже более без установления лекарственной зависимости.
При лечении полученными средствами животных признаки, характерные для хронического введения препаратов группы больших анальгетиков, отсутствовали. Угнетения дыхания, рвоты, блокирования кашлевого центра, диареи, выпадения волос, изменения состояния кожных покровов даже при длительном до 60 дней приеме препаратов у животных не наблюдали.
Предпочтительная доза составляет от 0,05 до 300 мг в один или несколько дневных приемов в течение дня. Доза, определяемая врачом, может быть получена пациентом за один прием или за несколько, а также в виде продолжительного применения в зависимости от диагноза и тяжести протекания заболевания.
При приеме анальгетического средства в дозе более 300 мг в сутки препараты могут проявлять мягкий седативный эффект, при этом анальгетический эффект не увеличивается. Последнее свидетельствует о нецелесообразности увеличения верхней границы дозы препарата.
Прием анальгетического средства может быть прописан пациенту в виде инъекций или интраназально.
Следует подчеркнуть, что дозы заявляемого средства не превосходят дозы известных аналогов - трамадола, гидрохлорида морфина, анальгина. Суточные дозы в рамках заявленных могут назначаться в широких пределах в соответствии с индивидуальными особенностями и рекомендациями врачей.
Возможность реализации изобретения не ограничивается приведенными выше примерами.
Согласно результатам испытаний получено высокоэффективное ненаркотическое синтетическое анальгетическое средство, не имеющее негативных побочных фармакологических эффектов, характерных для группы «больших анальгетиков» прежде всего не вызывающее зависимости и привыкания, присущих известным аналогам (морфину, трамадолу, в некоторых случаях анальгину), и метод лечения болевого синдрома различной этиологии с помощью этого средства, приводящий к долговременному снятию болевого синдрома, создающий возможность проведения более качественной терапии при лечении основного заболевания, в том числе у онкологических пациентов и пациентов с лекарственной зависимостью.
Многократный повтор экспериментов показал хорошую воспроизводимость результатов.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕВОГО СИНДРОМА РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ С ПОМОЩЬЮ ЭТОГО СРЕДСТВА | 2007 |
|
RU2367432C2 |
| СИНТЕТИЧЕСКОЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ПЕПТИДНОЙ ПРИРОДЫ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ | 2017 |
|
RU2656188C1 |
| Анальгетическая субстанция эндогенной природы, фармацевтическая композиция на ее основе и способы их применения | 2023 |
|
RU2823100C2 |
| 6-(3,3- диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановая кислота и фармацевтическая композиция на ёе основе, обладающие анальгетической активностью | 2016 |
|
RU2648445C1 |
| СОСТАВ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА ПЕПТИДНОЙ СТРУКТУРЫ | 2017 |
|
RU2669386C1 |
| 4-(2-ЭТОКСИАЦЕТИЛ)-2,6,8,10,12-ПЕНТААЦЕТИЛ-2,4,6,8,10,12-ГЕКСААЗАТЕТРАЦИКЛО [5,5,0,0,0]ДОДЕКАН В КАЧЕТВЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2023 |
|
RU2808905C1 |
| Суппозитории нефопама для лечения острого и хронического болевого синдрома на липофильной основе и способ их получения | 2017 |
|
RU2661618C1 |
| 4-(3,4-ДИБРОМТИОФЕНИЛКАРБОНИЛ)-2,6,8,10,12-ПЕНТААЦЕТИЛ-2,4,6,8,10,12 ГЕКСААЗАИЗОВЮРЦИТАН В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2021 |
|
RU2769523C1 |
| 4,10-ди(этоксиацетил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло [5,5,0,0 ,0] додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения | 2020 |
|
RU2736936C1 |
| СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ АНГИНОЗНЫХ БОЛЕЙ ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ | 2003 |
|
RU2278664C2 |
Изобретение относится к лекарственным средствам и касается ненаркотического синтетического анальгетического средства, содержащего активное начало - производное гамма-пирона, выбранное из группы, включающей меконовую кислоту, метил-коменовую кислоту, коменовую кислоту, в количестве от 0,05 мг до 300 мг для однократной дозы и фармакологически совместимый с ним жидкий наполнитель при следующем соотношении компонентов, мас.%: активное начало 0,5-95, жидкий наполнитель - остальное и представляющего собой форму, предназначенную для систематического приема. Также раскрыт способ лечения болевого синдрома различной этиологии, основанный на введении ненаркотического синтетического анальгетического средства. Изобретение обеспечивает новое синтетическое ненаркотическое анальгетическое средство, не имеющее негативных побочных эффектов. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл.
и представляющее собой форму, предназначенную для систематического приема.
| ВЕЩЕСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ СЕДАТИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ | 2002 |
|
RU2209062C1 |
| СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПРИДАТКОВ МАТКИ | 2004 |
|
RU2262929C1 |
| Способ и приспособление для нагревания хлебопекарных камер | 1923 |
|
SU2003A1 |
| Пюпитр для пишущей машины | 1927 |
|
SU9430A1 |
| САНИ | 1927 |
|
SU9609A1 |
