ТИЕНО-(1,3)-ОКСАЗИН-4-ОНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К ЛИПАЗЕ Российский патент 2008 года по МПК C07D498/04 C07D498/16 A61K31/5365 A61P3/04 A23L1/30 A61K8/49 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (Ia)

или к его фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам или амидам, где А представляет собой тиофенильную группу, возможно, содержащую замещение, при этом тиофенильная группа А, возможно, содержит замещение одной или несколькими следующими группами: алкил, гало или арилалкил, Y представляет собой О, S или NR², где R² представляет собой водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, a R¹ представляет собой неразветвленную алкильную группу, содержащую от 6 до 25 атомов углерода, разветвленную алкильную группу, содержащую от 6 до 25 атомов углерода, арилалкильную группу, в которой алкильная группа содержит от 2 до 25 атомов углерода, или фенильную группу, содержащую замещение одной или несколькими следующими группами: фенилокси, фенилтио, SO₂-фенил, алкилфенил, СО-фенил, CONR¹⁶-фенил, NR¹⁶CO-фенил или NR¹⁶-фенил, возможно содержащих замещение, где R¹⁶ представляет собой водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, при этом группы фенилокси, фенилтио, SO₂-фенил, алкилфенил, СО-фенил, CONR-фенил или NR-фенил, возможно, содержат замещение одной или несколькими следующими группами: гало, алкил, алкилгало, или фенильную группу, содержащую замещение одной или несколькими циано или алкил группами, при условии, что указанное соединение не является 5-метил-2-(4-метоксифенил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-оном, 6-пентил-2-(4-хлорфенил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-оном или 6-пентил-2-(4-метоксифенил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-оном. Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (Ia) или (IIa), к фармацевтическому составу и к применению, а также к косметическому способу. Технический результат - получение новых биологически активных соединений и фармацевтических составов на их основе, обладающих ингибирующей активностью по отношению к липазе, фосфатазе или эстеразе. 9 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Применение соединения формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или амида, где А представляет собой тиенильную группу, возможно содержащую замещение,

Y представляет собой О, S или NR²,

a R¹ представляет собой замещенный или незамещенный алкил (возможно, содержащий один или несколько атомов кислорода), алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, восстановленный арилалкил, арилалкенил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, восстановленный арил, восстановленный гетероарил, восстановленный гетероарилалкил или содержащее замещение производное вышеуказанных групп, при этом заместители представляют собой независимо один или несколько радикалов, выбранных из следующей группы: галоген, алкил, галозамещенный алкил, арил, арилалкил, гетероарил, восстановленный гетероарил, восстановленный гетероарилалкил, арилалкокси, циано, нитро, -C(O)R⁴, -CO₂R⁵, -SOR⁴, -SO₂R⁴, -NR⁶R⁷, -OR⁶, -SR⁶, -C(O)CX¹X²NR⁶R⁷, -C(O)N(OR⁵)R⁶, -C(O)NR⁵R⁴, -NR⁶C(O)R⁴, -CR⁶(NH₂)CO₂R⁶, -NHCX¹X²CO₂R⁶, -N(OH)C(O)NR⁶R⁷, N(OH)C(O)R⁴, -NHC(O)NR⁶R⁷, -C(O)NHNR⁶R⁷, -C(O)N(OR⁵)R⁶, или липид или стероид (природный или синтетический) при условии, что гетероатомный заместитель в R¹ должен быть отделен от экзоциклического гетероатома по меньшей мере двумя атомами углерода (предпочтительно насыщенными);

и где R² представляет собой водород или группу, как определено выше для R¹;

R⁴ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, восстановленный гетероарил, восстановленный гетероарилалкил, -OR⁶, -NHCX¹X²CO₂R⁶, или -NR⁶R⁷, или замещенное производное какой-либо из вышеперечисленных групп;

R⁵ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил гетероарил, гетероарилалкил, восстановленный гетероарил или восстановленный гетероарилалкил; и R⁶ и R⁷ независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, гетероарил, восстановленный гетероарил, восстановленный гетероарилалкил или -(CH₂)_n(OR⁵)_m, где n равно от 1 до 12, предпочтительно от 2 до 10, a m равно 1-3, или производное какой-либо из вышеуказанных групп, содержащее замещение; и

X¹ и X² независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, восстановленный гетероарил или восстановленный гетероарилалкил для лечения или предотвращения ожирения или нарушения, связанного с ожирением.

Y представляет собой О, S или NR², где R² представляет собой водород или алкил;

R¹ представляет собой алкил или арил, возможно, которые могут быть замещены следующими группами: алкил, галоалкил, гало, циано, нитро, OR⁶, SR⁶, COR⁶, CO₂R⁶, NR⁶, R⁷ или арил, который может быть замещен арилокси, арилтио, SO-арилом, SO₂-арил-алкиларилом, СО-арилом, CO₂-арилом, CONR⁶-арилом, NR⁶CO-арилом или NR⁶-арилом, или замещенным производными какой-либо из вышеуказанных групп.

или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или амид;

где группа А определена для формулы (I);

Y определена для формулы (I);

R²⁰ выбирают из группы, включающей OR¹³, COR¹³, CO₂R¹³, SR¹³, SOR¹³, SO₂R¹³, CONR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)NR¹³, C_1-10-алкил, С_1-10-алкокси, гало-C_1-10-алкил, циано, гало, арил, арил-С_1-10-алкил, гетероарил или гетероарил-С_1-10-алкил, где R¹³ и R¹⁴ независимо представляют собой водород, С_1-10-алкил, С_2-10-алкенил, C_1-10-алкинил, С_3-6-циклоалкил, С_3-6-циклоалкенил, арил, арил-С_1-10-алкил, гетероарил, гетероарил-С_1-10-алкил, восстановленный гетероарил или восстановленный гетероарил-С_1-10-алкил или производное какой-либо из вышеуказанных групп, содержащее замещение.

или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или амид,

где А представляет собой тиофенильную группу, возможно, содержащую замещение,

при этом тиофенильная группа А, возможно, содержит замещение одной или несколькими следующими группами: алкил, гало или арилалкил,

Y представляет собой О, S или NR², где R² представляет собой водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода,

а R¹ представляет собой

неразветвленную алкильную группу, содержащую от 6 до 25 атомов углерода, разветвленную алкильную группу, содержащую от 6 до 25 атомов углерода, арилалкильную группу, в которой алкильная группа содержит от 2 до 25 атомов углерода, или

фенильную группу, содержащую замещение одной или несколькими следующими группами: фенилокси, фенилтио, SO₂-фенил, алкилфенил, СО-фенил, CONR¹⁶-фенил, NR¹⁶CO-фенил или NR¹⁶-фенил, возможно содержащих замещение,

где R¹⁶ представляет собой водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода,

при этом группы фенилокси, фенилтио, SO₂-фенил, алкилфенил, СО-фенил, CONR-фенил или NR-фенил, возможно, содержат замещение одной или несколькими следующими группами: гало, алкил, алкилгало, или

фенильную группу, содержащую замещение одной или несколькими циано- или алкилгруппами, при условии, что указанное соединение не является 5-метил-2-(4-метоксифенил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-оном, 6-пентил-2-(4-хлорфенил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-оном или 6-пентил-2-(4-метоксифенил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-оном.

(IIa) и его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды;

где группа А определена для формулы (Ia);

Y определен для формулы (Ia);

a R²⁰ представляет собой фенилокси, фенилтио, SO-фенил, SO₂-фенил, алкилфенил, СО-фенил, СО₂-фенил, CONR⁶-фенил, NR⁶CO-фенил или NR⁶-фенил, возможно, содержащие замещение одной или несколькими следующими группами: гало, циано, алкил, алкилгало, алкокси, арил, алкиларил, арилокси, амино, гидрокси или гетероарил.

2-фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-бутилокси-4Н-тиено-[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

5-метил-2-фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

5,6-диметил-2-фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-фенокси)фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

5-фенил-2-фениламино-4Н-тиено[3,2-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-(3-трифторметилфенокси)фениламино)-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

5-(1,1-диметилэтил)-2-фениламино-4Н-тиено[3,2-d][1,3]оксазин-4-он;

6-метил-2-(4-фенокси)фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-фенокси)фениламино-4Н-тиено[3,2-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-фенилметил)фениламино-4Н-тиено[2,3-е][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-бензоил)фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-метил-2-(4-фенокси)фенокси-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-(4-трифторметилфенокси)фениламино)-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-(3-трифторметилфенокси)фенокси)-4Н-тиено[3,2-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-фенилтио)фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

5,6-диметил-2-(4-фенокси)фенокси-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-додециламино-6-метил-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-N-додецил-N-метиламино-6-метил-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-додециламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-додецилтио-6-метил-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-N-(1-метилэтил)-N-фениламино)фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-фенилсульфонил)фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-фенилкарбамоил)фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-(4-хлорофенокси)-фениламино)-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-(4-метилфенокси)-фениламино)-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-цианофенил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-цианофенил)амино-6-пропил-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-цианофенил)амино-6-метил-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-фенилметил-2-(4-цианофенил)амино-4H-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-цианофенил)амино-6-додецил-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-метил-2-(4-фенилбутил)амино-4H-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(2-хлороэтил)амино-6-метил-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(гепт-6-энил)амино-6-метил-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(5-метоксикарбонилпентил)амино-6-метил-4H-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-фениламино-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-бензотиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-фенокси)фениламино-4Н-тиено-[3,4-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-(4-трифторметилфенокси)фениламино)-4Н-тиено[3,2-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-цианофенил)амино-4Н-тиено[3,2-d][1,3]оксазин-4-он;

2-додециламино-4Н-тиено[3,2-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(5-метилгексил)амино-4Н-тиено[3,2-d][1,3]оксазин-4-он;

5-метил-2-(4-фенокси)фениламино-4Н-тиено[3,2-d][1,3]оксазин-4-он;

6-пропил-2-(4-фенокси)фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-гексадециламино-6-метил-4Н-тиено-[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-хлоро-2-(4-фенокси)фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-додецил-2-(4-фенокси)фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-фенилметил-2-(4-фенокси)фениламино-4H-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-(4-феноксифениламино)-7-окса-9-тиа-1,5-диазафлуорен-8-он;

2(5,5,5-трифторпентил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-эйкозиламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-октадециламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-гексадецилокси-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(12-нитрододецил)-амино-4H-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(12-фенилдодецил)-амино-4H-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(12-(пирид-2-ил)додецил)-амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-октиламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(8-фенилоктил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-фенилсульфинил)-фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-феноксикарбонил)-фениламино-4H-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2(4-(4-метоксифенокси)-фениламино)-4H-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2(4-(4-диметиламинофенокси)-фениламино)-4H-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2(4-(4-гидроксифенокси)-фениламино)-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2(3-фенокси)-фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2(2-фенокси)-фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(3-цианофенил)амино-6-метил-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-хлорофенил)амино-6-метил-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-аминофенил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-гидроксифенил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-метоксикарбонилфенил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-трифторметил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-N-(4-фенокси)фенил-N-этиламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-N-(4-фенокси)фенил-N-метилэтиламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-циклопропил-2-(4-фенокси)-фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-фенокси)фенил-тио-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-фенокси)фениламино-6-трифторметил-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-метокси-2-(4-фенокси)фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-фенокси-2-(4-фенокси)фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-метил-2-(4-метоксифенил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-фенокси)фениламино-6-пропил-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-циано-2-(4-фенокси)фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-хлоро-2-(4-фенокси)фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-метил-2-(4-фенокси)фенилтио-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-метил-2-(4-фенокси)фенокси-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-метил-2-(4-фенокси)фенокси-4Н-тиено[3,2-d][1,3]оксазин-4-он;

7-метил-2-(4-фенокси)фениламино-4Н-тиено[3,4-d][1,3]оксазин-4-он;

5-метил-2-(4-фенокси)фениламино-4Н-тиено[3,4-d][1,3]оксазин-4-он;

6-метил-2-(4-фенокси)фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-метил-2-(3-метилизооксазол-5-ил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он,

или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

где А представляет собой тиофенильную группу, возможно, содержащую замещение,

при этом тиофенильная группа А, возможно, содержит замещение одной или несколькими следующими группами: алкил, гало или арилалкил,

Y представляет собой О, S или NR², где R² представляет собой водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода,

a R¹ представляет собой

неразветвленную алкильную группу, содержащую от 6 до 25 атомов углерода, разветвленную алкильную группу, содержащую от 6 до 25 атомов углерода, арилалкильную группу, в которой алкильная группа содержит от 2 до 25 атомов углерода, или

фенильную группу, содержащую замещение одной или несколькими следующими группами: фенилокси, фенилтио, SO₂-фенил, алкилфенил, СО-фенил, CONR¹⁶-фенил, NR¹⁶СО-фенил или NR¹⁶-фенил, возможно, содержащих замещение,

где R¹⁶ представляет собой водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода,

при этом группы фенилокси, фенилтио, SO₂-фенил, алкилфенил, СО-фенил, CONR-фенил или NR-фенил, возможно, содержат замещение одной или несколькими следующими группами: гало, алкил, алкилгало, или

фенильную группу, содержащую замещение одной или несколькими циано- или алкилгруппами, при условии, что указанное соединение не является 5-метил-2-(4-метоксифенил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-оном, 6-пентил-2-(4-хлорфенил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-оном или 6-пентил-2-(4-метоксифенил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-оном; или R¹ представляет собой фенил-R²⁰, где R²⁰ представляет собой фенилокси, фенилтио, SO-фенил, SO₂-фенил, алкилфенил, СО-фенил, CO₂-фенил, CONR⁶-фенил, NR⁶CO-фенил или NR⁶-фенил, возможно, содержащие замещение одной или несколькими следующими группами: гало, циано, алкил, алкилгало, алкокси, арил, алкиларил, арилокси, амино, гидрокси или гетероарил;

а R¹⁸ представляет собой водород или С_1-6-алкил.