БИОКОМПОЗИЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ ДЛЯ ОСТЕОПЛАСТИКИ Российский патент 2008 года по МПК A61K35/12 A61K31/66 A61P19/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к изготовлению и использованию биокомпозиционных материалов, полученных из костной ткани и синтетических производных пирофосфата, которые могут применяться в травматологии и ортопедии.

В травматологии и ортопедии взрослого возраста существует проблема сохранения стабильности эндопротезов крупных суставов в течение длительного времени. Известно, что одной из главных причин нестабильности эндопротеза является усиление интенсивности резорбции и соответственно потери костной ткани и механической прочности оставшейся костной ткани, контактирующей с имплантантом. Фактором риска, ускоряющим потерю костной ткани, является остеопороз, который встречается у почти 50% пациентов, нуждающихся в эндопротезировании тазобедренного сустава. Сведения о механизмах потери костной ткани, прилежащей к имплантанту, дают основание считать, что с помощью фармацевтических препаратов возможна коррекция нарушенных механизмов ремоделирования и снижение интенсивности остелиоза, влекущего за собой развитие асептической нестабильности. Так как пусковым механизмом адаптивной перестройки является усиление резорбции, то профилактика потери костной массы может быть достигнута направленным воздействием фармпрепарата на снижение интенсивности резорбции. Большинство доступных в последнее время терапевтических агентов для лечения остеопороза, например эстрогены, действуют путем уменьшения резорбции кости у пациентов с остеопорозом, как описано в обзорной статье <British medical Bulletin, 46(1), 94-112(1990). К таким, в частности, относятся препараты, полученные на основе фармацевтически приемлемых органических бисфосфонатов, известных в качестве ингибиторов резорбции кости. К ним относятся, например, следующие:

Алендронат-(4-амино-1-гидроксибутилиден)-бис-фосфонат (US 4922007, 1990; 5019961, 1991),

Клондранат-(Дихлорометилен)-бисфосфонат (BE 672205, 1966, J.Org.Chem., 32, 4111 (1967),

Тилудронат-{{(4-хлорфенил)тио}метилен}-бисфосфонат (US 4876248, 1989),

YM-175-{(Циклогептиламино)метилен}-бис-фосфонат (US 4970335, 1990),

ВМ 21.0995-{(1-гидрокси-3-(метилпентииламино)пропилиден}-бисфосфонат (US 4927814, 1990),

Резидронат-{(1-Гидрокси-2-(3-пиридинил)этилиден}-фосфонат (Fall 1992 ASBMR meeting in Minnesota),

Памидронат-динатриевая соль (3-Амино-1-гидроксипропилиден)-фосфонат (J. Clin. Inves., 89(1), 74-78),

Этиндронат-(1-гидроксиэтилиден)-бис-фосфонат (Monatschhefte), 99, 2016, (1968).

Однако работы, цитированные выше, не рассматривают использование бисфосфонатов непосредственно для предотвращения резорбции кости в околопротезной области кости ортопедического имплантированного устройства.

Однако работы, цитированные выше, не рассматривают использование бисфосфонатов непосредственно для предотвращения резорбции кости, прилежащей к ортопедическому имплантированному устройству. Использование бисфосфонатов для ингибирования резорбции кости, возникающей вследствие имплантации ортопедических протезов, описано в российском патенте, принадлежащем американской фирме Merck (RU 2161032, 1995). В данном патенте описан способ лечения и предотвращения околопротезной потери кости, включающий введение бисфосфонатного ингибитора резорбции кости, на примере «Алендроната», пациентам, имеющим ортопедические имплантированные устройства. Препараты вводят перорально, парентерально, а также в участок околопротезной костной ткани. Данный способ, как сказано в описании патента, позволяет облегчить боль, предупреждая расшатывание ортопедического протеза, и приводит к улучшению врастания вновь образовавшейся костной ткани в ортопедический протез, способствуя при этом фиксации протезного имплантанта. В данном способе бисфосфонатный ингибитор резорбции кости вводят в организм в составе композиции, содержащей кроме бисфосфоната фармацевтически приемлемый наполнитель. В качестве таких наполнителей в известном способе для парентерального введения используются: вода, физиологический раствор, раствор Ригнера, раствор Хенка, а также растворы глюкозы, лактозы, декстрозы, сахарозы, этанола, глицерина, альбумина и тому подобных веществ. Данные композиции могут также содержать стабилизаторы, антиоксиданты, антимикробные компоненты, буферные агенты, поверхностно-активные вещества. В качестве предпочтительных бисфосфонатов в данном способе назван «Алендронат», а в качестве носителя - фосфатно-буферный физиологический раствор и изотонический цитратный буфер. Эффективная доза бисфосфонатов в данном способе составляет от 1,5 до 3000 мкг/кг массы тела в день. Особенно предпочтительной названа доза, равная 10 мг/день на пациента, а эффективные дозы для местного введения составляют приблизительно от 0,001 мкг до 1 мг на место введения. Препараты по известному патенту используются в форме капсул, растворов, таблеток. Однако, как видно из описания к известному патенту, эффективность заявляемых препаратов исследовалась только на крысах, подтверждена только для «Алендроната» и, кроме того, заявляемый в патенте способ не применим для эндопротезирования крупных суставов.

Для замещения дефектов костной ткани в другом известном российском патенте предлагается использовать замещающий дефекты костной ткани биокомпозиционный материал, включающий как продукты переработки костного исходного сырья, а именно костный минеральный компонент, измельченную деминерализованную кость сельскохозяйственных животных и/или человека, сульфатированные гликозаминогликаны, выделенные из кости сельскохозяйственных животных и/или человека, так и коллаген, выделенный из губчатой кости сельскохозяйственных животных и/или человека, а также коллаген, выделенный из склеры сельскохозяйственных животных. Дополнительно либо вместо костного минерального компонента данный известный биокомпозиционный материал может содержать синтетический гидроксиаппатит (RU 2197974, А61К 35/32, 2003). Данный материал изготавливается в виде геля, фасуется в шприцы, после чего стерилизуется гамма-облучением. Данный материал может также применяться в виде лиофильно высушенного порошка, гранул и сформированных блоков. При использовании материала в виде геля его вводят пункционно в область дефекта. В описании данного патента сказано, что на основании клинических исследований подтверждено, что известный биокомпозиционный материал обладает остеокондуктивной и остеоиндуктивной активностью при пересадке и низкой антигенностью, отраженных в результатах лечения больных с костной патологией (Вестник травматологии и ортопедии, 4, 80-84, 2002)).

Для создания более эффективного материала, подавляющего остеокластическую активность и резорбции прилегающей кости к имплантанту при эндопротезировании суставов разработан новый биокомпозиционный материал для остеопластики, содержащий следующие компоненты, мас.%: 40,0-95,0 - костного компонента (костной ткани или костного матрикса), 0,25-1,0 коллагена и 0,1-10 фармацевтически приемлемого бисфосфоната и остальное - воду.

В качестве костного трансплантанта в новой композиции используется один из перечисленных ниже костных материалов либо смесь этих костных материалов, выбранная из следующей группы: природный костный минерал, костный гидроксиапатит (ГАП), синтетический ГАП, измельченная деминерализованная кость животных, измельченная деминерализованная кость человека.

Природный костный минерал является уникальным многокомпонентным соединением солей и их комплексов. Основной компонент костного минерала - гидроксиапатиты (ГАП) - минеральные вещества, по химическому составу приближаются к основной минеральной составляющей костной ткани. Кроме ГАП в состав костного минерала входят карбонаты, фосфаты и микроэлементы. Синтетические ГАП - вещества, полученные искусственным путем, структура которых приближена к структуре гидроксиапатитов в костном минерале. Поэтому при получении костного материала предпочтительнее смешивать синтетические ГАП с минеральными ГАП и/или с деминерализованной костью животных или человека. Костный минеральный компонент в составе биокомпозиционного материала необходим для поддержания остеокондуктивных свойств, а деминерализованная кость стимулирует остеоиндукцию.

Весовые количества суммарного костного компонента в составе биокомпозиционного материала составляют 40-95 мас.%, что определялось экспериментально. При содержании в биокомпозиционном материале костного компонента менее 40 мас.% образуется состав, который плохо удерживается в зоне имплантации, а при его содержании более 95 мас.% получается слишком плотный материал, который трудно внести в зону костного дефекта.

При получении биокомпозиционного материала для остеопластики костный материал, как синтетический, так и минеральный используют в виде порошка. Порошкообразный костный минеральный компонент получают из полностью обезжиренной костной крошки, которую нагревают с равномерным увеличением температуры от 600 до 1200°С.Исходную измельченную кость животных или человека применяют и в виде деминерализованного и лиофилизированного порошка, полученного при измельчении костной ткани, например до размера крошки 0,07-2,5 мм. Благодаря присутствию костного матрикса, обладающего остеоиндуктивной эффективностью, в процессе использования нового биокомпозиционного материала происходит активизация процессов регенерации и формирования новой костной ткани.

Второй обязательный компонент биокомпозиционного материала-коллаген.

Известно, что коллаген является фибриллярным белком, который присутствует практически в любой ткани человека, формирует внеклеточный каркас тканей и активно влияет на репаративные процессы поврежденной соединительной ткани, ускоряя ее заживление. Для получения нового биокомпозиционного материала может применяться коллаген, выделенный из коллагенсодержащих тканей, а именно из кожи или сухожилий, склеры, из губчатой кости животных или человека. Известен ряд технологий извлечения коллагена из указанного сырья, которые могут быть применены для получения исходного коллагенового компонента (RU 2214827, А61К 35/32, 2003; 2197974, А61К 35/32, 2003). Предпочтительным для создания новой композиции является применение в качестве исходного компонента коллагена в виде раствора, выделенного из склеры сельскохозяйственных животных путем ее промывки холодной водой и обработки трихлоруксусной кислотой, а также применение поперечно-сшитого коллагена, вводимого в состав композиции в виде геля, который получают насыщением вышеуказанного раствора коллагена закисью азота, концентрированием до образования 80%-ного раствора и ионизацией по известному способу (SU 1747075, 1992). Весовое содержание коллагена в новой композиции составляет 0,25-1,0 мас.%, предпочтительно 0,5-1,0 мас.%, что определялось экспериментально по наличию либо отсутствию связующего эффекта от присутствия в составе коллагена. Также предпочтительно в новый состав вводить как выше названный раствор коллагена, так и поперечно-сшитый коллаген.

Третьим необходимым компонентом новой композиции, не используемым в прототипе, является фармацевтически приемлемый бисфосфонат, выбранный из известной группы бисфосфонатов, уже ранее применяемых в данной области медицины, но в композициях другого состава. К таким бисфосфонатам можно отнести: «Алендронат», «Памидронат», «Этидронат» и др. перечисленные выше бисфосфонаты. Клинические исследования проводились на примере фармацевтического препарата «Фосамакс» (Merck Sharp and Dohme Netherlands), являющегося аналогом «Алендроната». Весовое количество бисфосфоната в композиции составляет 0,1-10 мас.%, что определялось, исходя из величины ингибирования резорбции костной ткани при протезировании. Таким образом, при использовании нового биокомпозиционного материала, содержащего бисфосфонат, наблюдается угнетение процессов резорбции костной ткани вокруг эндопротеза, контактирующего с биокомпозиционным материалом.

Новый биокомпозиционный материал, как и прототип, обладает высокой остеокондуктивной и остеоиндуктивной активностью при пересадке и низкой антигенностью. Однако новый материал имеет и преимущества перед прототипом, которые заключаются в том, что при его применении интенсивность резорбции снижается, а процессы костеобразования превалируют. Все это способствует более прочному контакту эндопротеза с прилегающей костью.

Новый биокомпозиционный материал для остеопластики получают перемешиванием костного матрикса с бисфосфонатом в растворе коллагена при использовании исходных компонентов в количествах, соответствующих их весовым соотношениям в новом материале. После перемешивания биокомпозиционный материал капают в емкость с жидким азотом и полученные гранулы выдерживают при -70°С, после чего лиофилизируют в сублимационной установке и подвергают электронной стерилизации при дозе поглощения 20-25 кГр.

Биокомпозиционный материал выпускают в виде гранул, которые применяют внутрикостно на границе эндопротеза и костной ткани реципиента.

Новый композиционный материал иллюстрируется конкретными примерами составов и их применением.

Состав 1. Компоненты, мас.%:

костный матрикс (природный костный минерал) - 40, коллаген (из склеры сельскохозяйственных животных) - 1,0, бисфосфонат («Алендронат») - 10,0, вода - 49,0.

Состав 2. Компоненты, мас.%:

костный матрикс (измельченная кость сельскохозяйственных животных) - 95,0, коллаген (поперечно-сшитый) - 0,25, бисфосфонат («Этидронат») - 0,1, вода - 4,65.

Состав 3. Компоненты, мас.%:

костный матрикс (синтетический гидроксиаппатит) - 60,0, коллаген (из склеры сельскохозяйственных животных) - 0,5, бисфосфонат («Клондронат») - 5,0, вода - 34,5.

Состав 4. Компоненты, мас.%:

костный матрикс (измельченная деминерализованная кость сельскохозяйственных животных) - 65,0, коллаген (поперечно-сшитый) - 0,5, бисфосфонат («Алендронат») - 3,0, вода - 31,5.

Применение нового материала иллюстрируется нижеприведенными примерами.

Пример 1. Пациентка П., 60 лет. Три года назад перенесла операцию эндопротезирования левого тазобедренного сустава, где в область ножки эндопротеза и бедренной кости был помещен биокомпозиционный материал (Состав 1). В послеоперационном периоде в ходе динамического наблюдения с использованием денситометрии снижение плотности костной ткани, контактирующей с ножкой эндопротеза, оказалось минимальным при стабильном состоянии эндопротеза.

Пример 2. Пациент В., 47 лет. Два года назад была произведена резекция дистального отдела бедра по поводу остеогенной саркомы и установлен эндопротез коленного сустава. Бедренный компонент помещен с биокомпозиционным материалом (состав 2). В настоящий момент, то есть через два года после операции, пациент свободно пользуется конечностью. Метод денситометрии показал, что плотность костной ткани, контактирующей с эндопротезом, остается в пределах возрастной нормы.

Приведенные примеры не ограничивают возможность применения других составов нового биокомпозиционного материала, подпадающих под формулу настоящего изобретения.

Таким образом, проведенные клинические исследования нового материала показывают его преимущество перед известными аналогами, заключающееся в том, что при их использовании не снижается плотность костной ткани на границе с эндопротезом, что, с одной стороны, облегчает пользование пациентов эндопротезами, а, с другой стороны, предотвращает развитие нестабильности эндопротезов с последующим разрушением костной ткани.

Новый биокомпозиционный материал обладает остеокондуктивной и остеоиндуктивной активностью при пересадке, подавляет остеокластическую активность и резорбцию прилегающей кости к имплантанту.

Изобретение относится к области медицины, в частности к травматологии и ортопедии. Биокомпозиционный материал для остеопластики включает следующие компоненты: костный матрикс, коллаген, бисфосфонат и воду в определенных соотношениях компонентов (мас.%). Биокомпозиционный материал обеспечивает остеокондуктивную и остеоиндуктивную активность при пересадке и низкую антигенность.

Биокомпозиционный материал для остеопластики, включающий костный матрикс, коллаген и воду, отличающийся тем, что дополнительно содержит фармацевтически приемлемый бисфосфонат при следующем весовом содержании компонентов смеси, мас.%:

Костный матрикс40-95,0Коллаген0,25-1,0Бисфосфонат0,1-10ВодаОстальное до 100