ПРИМЕНЕНИЕ 17α-АЦЕТАТ-21-ПИВАЛОАТ 17α,21-ДИГИДРОКСИПРЕГН-4-ЕН-3,20-ДИОНА В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩЕГО ПАТОЛОГИЧЕСКОЕ ВЛЕЧЕНИЕ К КОКАИНУ Российский патент 2008 года по МПК A61K31/573 C07J5/00 A61P25/30 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, в частности к экспериментальному поиску основы создания новых лекарственных веществ для лечения наркологических заболеваний.

Проблема синтеза средств, снижающих патологическое влечение к кокаину, чрезвычайно актуальна, так как нет до настоящего времени эффективной фармакотерапии для лечения кокаиновой зависимости. Известно применение лекарственных средств, действующих на отдельные звенья патогенеза кокаиновой наркомании: дофаминергическую (дисульфирам, агонисты и антагонисты ДА рецепторов), ГАМК-эргическую (амантадин, баклофен) системы, а также иммуномодуляторы (Mehmet Sofuoglu and Thomas R.Kosten. «Novel Approaches to the Treatment of Cocaine Addiction» // Журнал CNS Drags, 2005, 19(1), с.13-25; Herbert D.; Kleber M.D. «Pharmacologic Treatments for Heroin and Cocaine Dependence» // Журнал «The American Journal on Addictions», 2003, 12, с.5-18).

Недостатком этих средств является невысокая терапевтическая эффективность при купировании влечения к кокаину.

Известно применение 17α-ацетат-21-пивалоат 17α,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона для снижения патологического влечения к алкоголю (RU патент №2171810 C1) и морфину (RU патент №2276981 С1).

Сведений о применении данного вещества в качестве средства, снижающего патологическое влечение к кокаину, в доступной нам литературе не обнаружено.

В фармакологии неизвестны стероидные соединения, снижающие патологическое влечение к кокаину.

Техническим результатом изобретения является расширение арсенала средств, снижающих патологическое влечение к кокаину и предупреждающих рецидив влечения в период его длительного отнятия у животных, хронически получавших кокаин.

Этот результат достигается применением синтетического соединения 17α-ацетат-21-пивалоат 17α,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона со следующей химической формулой:

в качестве средства, снижающего патологическое влечение к кокаину.

Это соединение представляет собой продукт гидрофобизации боковой цепи природного неактивного стероидного гормона кортексолона путем ацилирования 17 и 21 гидроксильных групп в виде сложных эфиров с молекулами уксусной и пивалоиловой кислот.

Не вытекает из известного уровня техники тот факт, что стероидное соединение 17α-ацетат-21-пивалоат 17α,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-дион способствует подавлению патологического влечения к кокаину. Общеизвестно для специалистов, что препараты, эффективные по отношению к алкоголю и наркотикам, часто оказываются неэффективными при кокаиновой наркомании.

ПРИМЕР 1. Изучение влияния соединения 17α-ацетат-21-пивалоат 17α,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона на формирование влечения к кокаину на модели условно-рефлекторной реакции предпочтения места.

Для оценки степени влечения к морфину использовали методику условно-рефлекторного предпочтения места (В журн.: «J. Of Psychopharmacol», 2003, V.17, 4, P.415). Поведение предпочтения места вырабатывали в камере с тремя отсеками: стартовым, темным и светлым. Крыс (самцов) породы Вистар начальной массы 120-160 г отбирали по признаку предпочтения темного отсека челночной камеры. Регистрировали время пребывания крыс в темном и светлом отсеках до (первичное тестирование) и после введения кокаина в непредпочитаемом (светлом) отсеке (повторное тестирование). Введение кокаина в непредпочитаемом отсеке трактуется как процесс обусловливания.

Влияние заявляемого соединения на подкрепляющий эффект кокаина определяли на начальном этапе формирования влечения при введении кокаина в дозе 5 мг/кг в течение 9 дней. Подкрепляющий эффект кокаина оценивали по изменению длительности пребывания в обусловленном отсеке у животных, которым вводили один кокаин, и у крыс, которым вводили кокаин на фоне действия заявляемого соединения. Соединение вводили перорально в дозе 5 мг/кг в виде суспензии в твине в течение 10 дней до обусловливания и в период обусловливания за 1 час до введения кокаина.

Как следует из проведенных экспериментов, представленных в табл.1, при введении в течение 9 дней кокаина длительность пребывания крыс в непредпочитаемом отсеке после обусловливания достоверно увеличилась почти в 3 раза по сравнению с временем пребывания до обусловливания (p<0,01), и различие значений этих показателей значительно отличалось от контрольных крыс (p<0,01). При введении кокаина вместе с заявляемым соединением длительность пребывания животных в непредпочитаемом отсеке имела тенденцию к увеличению, но достоверно отличалась от этого показателя у животных, получавших один кокаин (p<0,05). Различие значений этого показателя до и после обусловливания у животных, получавших кокаин вместе с заявляемым соединением, достоверно не отличалось от контрольных животных.

Это свидетельствует о том, что заявляемое стероидное соединение снижает подкрепляющий эффект кокаина и предупреждает развитие влечения к нему на ранних стадиях его формирования.

ПРИМЕР 2. Влияние 17α-ацетат-21-пивалоат 17α,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона на патологическое влечение к кокаину у крыс, хронически получавших кокаин, на модели условно-рефлекторной реакции предпочтения места.

Эксперименты проведены по описанной в примере 1 методике на животных, которым предварительно до обусловливания вводили кокаин в течение 15 дней - 5 дней в дозе 5 мг/кг и 10 дней в дозе 10 мг/кг. Последнюю дозу использовали при проведении реакции обусловливания в течение 5 дней. Заявляемое соединение в дозах 1 мг/кг и 5 мг/кг начинали вводить на фоне сформированного влечения к кокаину за 5 дней до периода обусловливания.

Развитие патологического влечения к кокаину у крыс после хронического введения наркотика приводит к увеличению в несколько раз подкрепляющего эффекта кокаина. Как следует из проведенных экспериментов, представленных в табл.2, у животных, хронически получавших кокаин, время пребывания в непредпочитаемом светлом отсеке увеличилось в 3,4 раза по сравнению с временем нахождения их в светлом отсеке до обусловливания (р<0,01). У крыс, получавших заявляемое соединение, реакция предпочтения места не вырабатывалась, и при этом различие между длительностью пребывания крыс в светлом отсеке до и после обусловливания оказалось незначительным. Последний показатель у крыс, получавших соединение до введения кокаина, достоверно не отличался от значений, регистрируемых у контрольных животных.

Это свидетельствует о том, что заявляемое стероидное соединение при введении на фоне сформировавшегося влечения к кокаину препятствует выработке реакции предпочтения места и снижает влечение к кокаину у животных, хронически получавших наркотик.

Пример 3. Влияние 17α-ацетат-21-пивалоат 17α,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона на патологическое влечение к кокаину у животных, хронически получавших кокаин, при его отмене.

Влияние заявляемого соединения на патологическое влечение к кокаину после его отнятия изучали на крысах с применением описанной в примере 2 методике с последующей отменой наркотика в течение 10 дней. Заявляемое соединение вводили в дозе 1 мг/кг с момента начала введения первой дозы кокаина и после его отмены, а также в дозах 1 мг/кг и 5 мг/кг на фоне сформированного влечения к кокаину после его отмены. О степени возобновления влечения к кокаину в период отнятия судили по времени пребывания животных в непредпочитаемом отсеке после введения провоцирующей дозы кокаина 3 мг/кг.

Результаты, представленные в табл.3, свидетельствуют, что у крыс, хронически получавших кокаин одновременно с заявляемым соединением, предпочтение места в период его отмены не возобновлялось в отличие от крыс, получавших один кокаин. При этом длительность пребывания животных в светлом отсеке незначительно превышала контрольные значения и значительно отличалась от этого показателя у крыс, получавших один кокаин (p<0,05).

У крыс, получавших стероидное соединение в дозе 5 мг/кг на фоне сформированного влечения к кокаину, провоцирующая доза кокаина не вызывала развития влечения к наркотику в период его отмены. Среднее время пребывания крыс в обусловленном отсеке было снижено в 2,2 раза по отношению к соответствующим значениям в группе крыс, получавших кокаин (р<0,05). У животных, получавших заявляемое соединение в дозе 1 мг/кг, возобновления влечения к кокаину не происходило у 66% крыс, и длительность пребывания в обусловленном отсеке у этих животных даже снизилась по отношению к исходным значениям.

Это свидетельствует о том, что заявляемое стероидное соединение снижает влечение к кокаину после его длительного отнятия у животных, хронически получавших кокаин.

Таким образом, заявляемое стероидное соединение 17α-ацетат-21-пивалоат 17α,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-дион предупреждает развитие влечения к кокаину на ранних этапах его формирования подавляет патологическое влечение к нему у животных со сформированной зависимостью, снижает влечение к кокаину после его длительного отнятия у животных, хронически получавших кокаин.

Соединение мало токсично. LD₅₀ у мышей при внутрибрюшинном введении не определяется.

Вышеуказанные данные позволяют использовать это соединение в качестве основы для разработки средств, применяемых для купирования влечения к кокаину, в том числе в период ремиссии для предотвращения возникновения рецидивов. Заявляемое соединение является уникальным с точки зрения возможности применения при полинаркоманиях (алкогольной, морфинной, кокаиновой), что представляет клинический и коммерческий интерес.

Таблица 1.
Влияние 17α-ацетат-21-пивалоат 17α,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона на реакцию предпочтения места после обусловливания на кокаин в светлом отсеке у крыс.Виды соединений, дозы в мг/кгВремя пребывания животных в светлом отсеке камеры (сек)Разность времени пребывания животных в светлом отсеке до и после обусловливания (сек)До обусловливанияПосле обусловливанияКокаин 5,0102,0±33,0490,0±63,0^*X388,0±34,0^XXКонтроль физ. раствор95,0±30,0190,0±35,095,0±32,0Заявляемое соединение 5 + кокаин 5144,1±32,3260,4±65,0⁺170,4±45,0⁺Контроль физ. раствор + твин110,0±29,0201,0±37,090,0±28,0Достоверность различия значений по Стьюденту:
* - p<0,01 до и после обусловливания
⁺ - p<0,05 по сравнению с показателями в группе кокаин
^X - p<0,0
^XX - p<0,01 по сравнению с контролем

Представлены средние данные М+m времени пребывания животных в непредпочитаемом светлом отсеке камеры(в секундах) для группы в 10 крыс.

Таблица 2.
Влияние 17α-ацетат-21-пивалоат 17α,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона на влечение к кокаину на модели условно-рефлекторной реакции предпочтения места у крыс, длительно получавших наркотик.Виды соединений, дозы в мг/кг, длительность введенияДлительность пребывания в светлом отсеке камерыДо обусловливанияПосле обусловливанияРазность времени пребывания животных в светлом отсеке до и после обусловливания (сек)Кокаин 10, 15 дней158,0±38,0535,0±80,0^**377,0±41,0^XXКонтроль физ. раствор100,0±30,0195,0±95,095,0±34,0Заявляемое соединение 1, 5 дней + кокаин 1090,0±25,0170,0±42,0⁺80,0±27,0⁺Заявляемое соединение 5, 5 дней + кокаин134,0±25,0275,0±90,0⁺141,0±35,0⁺Контроль физ. раствор + твин95,0±30,0190,0±35,095,0±32,0Достоверность различия значений по Стьюденту:
^** - p<0,01 до и после обусловливания
⁺ - p<0,05 по отношению к группе кокаин
^XX - p<0,01 по сравнению с контролем

Представлены средние данные М+m времени пребывания животных в непредпочитаемом светлом отсеке камеры (в секундах) для группы в 10 крыс.

Таблица 3.
Влияние 17α-ацетат-21-пивалоат 17α,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона на возобновление влечения к кокаину после его 10-дневного отнятия у крыс, длительно получавших наркотик.Виды соединений, дозы в мг/кг, длительность введенияДлительность пребывания в светлом отсеке камерыИсходные значенияПеред отнятиемПосле отнятияКокаин 10 мг/кг, 15 дней158,0±38,0535,0±80,0^**535,0±39,0^**Заявляемое соединение 1, 5 дней + кокаин90,0±25,0170,0±42,0⁺30,0±12,0^*Заявляемое соединение 5, 5 дней + кокаин134,0±25,0275,0±90,0⁺240,4±34,0⁺Заявляемое соединение 1, 15 дней + кокаин105,0±26,0370,0±90,0170,±83,0⁺Контроль95,0±30,0190,0±35,095,0±32,0Достоверность различия значений по Стьюденту:
^* - p<0,05;
^** - p<0,01 по сравнению с контролем
⁺ - p<0,05;
⁺⁺ - p<0,01 по сравнению с показателями в группе кокаин

Представлены средние данные М+m времени пребывания животных в непредпочитаемом светлом отсеке камеры (в секундах) для группы в 10 крыс.

Изобретение относится к области медицины и касается применения 17α-ацетат-21-пивалоат 17α,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона в качестве средства, снижающего патологическое влечение к кокаину. Средство обладает высокой эффективностью. 3 табл.

Применение 17α-ацетат-21-пивалоат 17α,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона формулы

в качестве средства, снижающего патологическое влечение к кокаину.