СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ГНОЙНО-СЕПТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ТЯЖЕЛОЙ СОЧЕТАННОЙ ТРАВМЫ Российский патент 2008 года по МПК A61K38/20 A61K31/546 A61P31/00 A61M1/36 

Изобретение относится к области медицины, в частности к анестезиологии и реаниматологии.

Пострадавшие с тяжелой сочетанной травмой относятся к категории тяжелых и крайне тяжелых больных. Лечение таких пациентов сопровождается значительными трудностями: частым развитием осложнений, инвалидизацией пострадавших и высокой летальностью (Цибуляк Г.Н., 1999; Полушин Ю.С. и соавт., 2000; Агаджанян В.В. и соавт., 2006). Особенной проблемой является тот факт, что пострадавшие с тяжелой травмой относятся в подавляющем большинстве к наиболее трудоспособной категории населения. В настоящее время на первое место среди факторов, влияющих на уровень летальности этого контингента больных, выходят осложнения, связанные с развитием инфекции - так называемые гнойно-септические осложнения (ГСО): сепсис, септический шок и полиорганная недостаточность (Ерюхин И.А. и соавт., 2002). Патогенез ГСО при тяжелой сочетанной травме объясняется развитием универсального синдрома системного воспалительного ответа (ССВО). Причиной развития синдрома системного воспалительного ответа являются факторы травматического повреждения тканей, развития травматического эндотоксикоза, гипоксии смешанного генеза (циркуляторная при шоке, гемическая при кровопотере, гипоксическая при нарушении функции вентиляции). Синдром системного воспаления запускает каскад медиаторов (цитокины), которые проходят три стадии своего развития: локальный синтез в органе, системный кровоток, генерализация действия цитокинов. Качество медиаторов системного воспаления может быть различным. Первый вариант - это избыток провоспалительных медиаторов и провоспалительных цитокинов (интерлейкин 2, 4, 8), второй вариант - избыток противовоспалительных цитокинов (интерлейкин 3, 6, 10). Далее на фоне развития системного воспалительного ответа происходит контаминация организма пострадавшего нозокомиальной флорой отделений реанимации и облигатной флорой кишечной трубки. Исходя из особенностей развития системного воспаления при тяжелой сочетанной травме, иммуносупрессия и смена провоспалительных цитокинов на противовоспалительные происходит в среднем на 3 сутки. Определить это клинически и лабораторно довольно сложно, однако существует комплексная оценка вероятности варианта системного воспалительного ответа, которая складывается из оценки показателей системного воспалительного ответа в крови и оценки биохимических показателей ССВО (количество лейкоцитов, наличие палочкоядерного нейтрофильного сдвига формулы крови, частота сердечных сокращений, частота дыхания, определение концентрации белков острой фазы воспаления - С-реактивного белка, прокальцитонина, оценка показателей системы гемостаза и, в частности, сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и т.д.) (Мальцева Л.А. и соавт., 2004; Levy et al., 2001).

Известен способ профилактики гнойно-септических осложнений при тяжелой сочетанной травме путем профилактического назначения антибиотиков при констатации тяжелой травмы [Цибуляк Г.Н. Лечение тяжелых и сочетанных повреждений. СПб, 1999. С.128].

Недостатком способа является нарушение микрофлоры кишечника и дисбактериоз на фоне системно вводимых антибактериальных препаратов, опасность развития резистентности микрофлоры на фоне бесконтрольного введения антибактериальных средств.

Известен способ профилактики ГСО тяжелых сочетанных переломов конечностей. Суть способа заключается в внутриартериальной инфузии антибактериальных препаратов, выбирая при этом магистральные артерии пораженной конечности [Политравма (под ред. В.В.Агаджаняна). - Новосибирск, 2005. - С.195-209].

Недостатком предложенного способа является ограниченное использование данного метода у больных с открытыми переломами конечностей, не влияя при этом на системное воспаление, и невозможность применения данного метода при сочетанных повреждениях типа грудная клетка + ЧМТ, абдоминальная травма + скелетная травма.

Наиболее близким к заявляемому является способ профилактики ГСО путем внутривенной инфузии рекомбинантного интерлейкина-2 «Ронколейкина» [Лебедев В.Ф., Козлов В.К., Гаврилин С.В. Иммунопатогенез тяжелых ранений и травм: возможности иммунокоррекции. // Вестник хирургии. - 2002. - Т.161. - №4. - С.85-90].

Недостатком является возможность потенцирования системного воспалительного ответа при несовпадении уровня про- и противовоспалительных цитокинов (назначение рекомбинантного интерлейкина-2 на фоне сохранения высокого уровня провоспалительных цитокинов) и отсутствие дифференцированного использования иммуностимулирующих свойств рекомбинантного интерлейкина-2.

Задача изобретения состоит в повышении эффективности лечения и своевременности профилактики гнойно-септических осложнений тяжелой сочетанной травмы с учетом дифференцированного подхода к стадии синдрома системного воспалительного ответа.

Поставленная задача достигается тем, что проводят клинико-лабораторное обследование пациента с определением тяжести состояния больного. Проводят интенсивную терапию с внутривенным введением рекомбинантного интерлейкина-2 «Ронколейкина». На третьи сутки после травмы при изменении показателей синдрома системного воспалительного ответа: увеличении количества лейкоцитов не более 20% от нормы, палочкоядерном сдвиге нейтрофилов не более 15%, тахикардии более 90 в минуту, снижении количества тромбоцитов более чем на 50% от исходного, уровне С-реактивного белка в сыворотке крови более 3 мг/л определяют стадию системного воспалительного ответа как стадию иммуносупрессии и проводят эксфузию 10% объема циркулирующей крови с последующим плазмаферезом, добавляют в клеточную массу рекомбинантный интерлейкин-2 «Ронколейкин» в дозе 500000 ME, инкубируют полученную смесь и возвращают ее в кровоток.

Новизна способа

1. Профилактика ГСО производится на третьи сутки от поступления больного в момент формирования иммуносупрессии вследствие тяжелой сочетанной травмы и максимального риска развития гнойно-септических осложнений.

2. Стадию системного воспалительного ответа определяют путем сочетанной оценки клинико-лабораторных показателей: количества лейкоцитов, наличия палочкоядерного нейтрофильного сдвига формулы лейкоцитов, частоты сердечных сокращений, количества тромбоцитов и уровня С-реактивного белка. Данные показатели выбраны в их сочетании с учетом их максимальной чувствительности и специфичности для больных с тяжелой сочетанной травмой.

3. Стадия предполагаемой иммуносупрессии определяется по: увеличению количества лейкоцитов не более 20% от нормы, выявлению палочкоядерного сдвига нейтрофилов не более 15%, тахикардии более 90 в минуту, снижению количества тромбоцитов более чем на 50% от исходного, повышению уровня С-реактивного белка в сыворотке крови более 3 мг/л.

Незначительное увеличение нейтрофильных палочкоядерных лейкоцитов не более 15% и количество лейкоцитов не более 20% от нормы характеризуют неадекватный ответ белого кровяного ростка в ответ на повреждение. При этом уровень С-реактивного белка характеризует состояние как вероятный синдром системного ответа, недостаточный по своей эффективности для борьбы с развитием гнойно-септическими осложнениями.

4. Используется препарат рекомбинантного интерлейкина-2 «Ронколейкин», модулирующий естественную противоинфекционную защиту организма.

Использование инкубации клеточной массы путем проведения дискретного плазмафереза с удалением клеточной массы и возвратом ее после инкубации позволяет избежать побочных эффектов «Ронколейкина» в виде избыточной модуляции системного воспалительного ответа, что может ухудшить состояние больного и спровоцировать сепсис на фоне иммуносупрессии в случае, если произойдет избыточный эффект по иммуностимуляции препаратом рекомбинатного интерлейкина-2.

Сущность способа заключается в следующем. При поступлении проводят клинико-лабораторное обследование пациента и состояние больного оценивается по расчету показателя объективной оценки тяжести состояния больного - шкала APACHE II. При определении более 15 баллов при поступлении в отделение реанимации констатируют тяжелый характер сочетанной травмы и высокий риск гнойно-септических осложнений. Проводят интенсивную терапию. На третьи сутки с момента получения травмы и поступления в отделение реанимации у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой определяют показатели синдрома системного воспалительного ответа по уровню: количества лейкоцитов (автоматический анализатор «Бекман»), палочкоядерного нейтрофильного сдвига формулы лейкоцитов (подсчет с фазово-контрастной решеткой), частоты сердечных сокращений, количества тромбоцитов (автоматический анализатор «Бекман») и С-реактивного белка (иммунохимический метод с использованием иммуноферментного анализа). Стадию предполагаемой иммуносупрессии определяют по следующим характеристикам: количество лейкоцитов увеличивается не более 20% от нормы, палочкоядерный сдвиг нейтрофилов составляет не более 15% от нормы, тахикардия более 90 в минуту, количество тромбоцитов снижается более чем на 50% от исходного, уровень С-реактивного белка в сыворотке крови более 3 мг/л. В этой ситуации предполагают высокий риск развития гнойно-септических осложнений и проводят дискретный плазмаферез путем эксфузии 10% объема циркулирующей крови в одноразовый мешок типа «Гемакон» с 25 мл 3% раствора цитрата натрия в качестве антикоагулянта. Далее проводят центрифугирование крови в режиме 2500 об/мин в изотермических условиях в течение 3 минут. Полученную клеточную массу исследуют на наличие внутрисосудистого гемолиза и при его отсутствии соединяют с рекомбинантным интерлейкином-2 «Ронколейкин» в дозе 500000 ME путем добавления препарата в мешок, далее инкубируют полученную взвесь при температуре 37°С в течение 30 мин в термостате. Полученный супернатант реинфузируют больному в течение 30 мин в сочетании с физиологическим раствором из расчета 1:1 для восстановления реологии крови и улучшения качества инфузии в катетер.

Третьи сутки выбраны в качестве контрольной точки с учетом максимальной выраженности иммуносупрессии у пострадавших с сочетанной травмой. Введение «Ронколейкина» позволяет восстановить синтез эндогенного интерлейкина-2 активированными CD4+ и CD8+ клетками. Препарат компенсирует дефицит эндогенного интерлейкина-2, воздействует на клетки-мишени, являясь экзогенным фактором пролиферации, дифференцировки и активации.

Инкубация клеточной массы позволяет прицельно активировать лейкоцитарное звено иммунокомпетентных клеток, чем достигается адаптивное воздействие на иммуноциты, то есть активированные клетки переходят из кровотока в очаг предполагаемого воспаления (поврежденные костные сегменты, травмированные ткани, легкие). При этом обеспечивается отсутствие активного воздействия «Ронколейкина» на иммунокомпетентные циркулирующие в кровотоке клетки, тем самым профилактируется избыточная их активация и стимуляция провоспалительных эффектов системного воспалительного ответа.

Пример 1. Больной А., 23 года, № истории болезни 2234, доставлен в отделение реанимации городской клинической больницы №3 г.Кемерово 12.04.05 с диагнозом: сочетанная травма: перелом костей таза, перелом левой бедренной кости со смещением отломков, травматический шок II степени. При поступлении начата интенсивная терапия, включающая инфузионную терапию, трансфузию свежезамороженной массы, обезболивание наркотическими аналгетиками, антибактериальную терапию цефалоспоринами III генерации. С первых суток от поступления у больного мониторировались проявления синдрома системного воспалительного ответа по клиническим и лабораторным критериям (количество лейкоцитов, наличие палочкоядерного нейтрофильного сдвига формулы лейкоцитов, частота сердечных сокращений, количество тромбоцитов и уровень С-реактивного белка). Тяжесть травмы оценивалась по шкале объективной оценки тяжести APACHE II, на момент поступления больного в отделение реанимации составила 15 баллов, что соответствовало вероятности летального исхода 25% и позволило включить больного в группу пострадавших с тяжелой травмой.

Таблица 1
Показатели системного воспалительного ответаПризнаки системного воспалительного ответаСутки123Количество лейкоцитов, × 10⁹/л111213Палочкоядерный сдвиг нейтрофилов, %101114Частота сердечных сокращений, в мин90100110Количество тромбоцитов, × 10⁹/л340156157Уровень С-реактивного белка в сыворотке крови, мг/л346

На третьи сутки от поступления на фоне выраженного синдрома системного воспалительного ответа у больного констатирована клинически и рентгенологически острая правостороння пневмония, сепсис. Лечение продолжено, терапия усилена ингибитор-защищенными полусинтетическими пенициллинами и макролидами, больной находился суммарно в отделение реанимации 14 суток. Переведен в общее отделение после регресса гнойно-септических осложнений. Интенсивная терапия без учета стадии системного воспалительного ответа привела к появлению гнойно-септических осложнений, удлинению времени госпитализации, необходимости усиления антибактериальной терапии.

Пример 2. Больная К., 29 лет, № истории болезни 3477, доставлена в отделение реанимации 12.07.05 с диагнозом: тяжелая сочетанная травма: множественные переломы верхних конечностей, перелом костей таза, тупая травма грудной клетки с переломами ребер с обеих сторон, осложненная пневмотораксом, травматический шок III степени. При поступлении состояние больной оценено как тяжелое, проведена инфузионно-трансфузионная терапия травматического шока, обезболивание агонистами опиоидов, коррекция метаболического ацидоза. По показателям шкалы APACHE II исходно состояние больной оценивалось как тяжелое, что составило 18 баллов. На третьи сутки показатели характеризовались как при: увеличении количества лейкоцитов не более чем на 20% от нормы, палочкоядерном сдвиге нейтрофилов не более 15%, тахикардии более 90 в минуту, снижении количества тромбоцитов более чем на 50% от исходного, уровне С-реактивного белка в сыворотке крови более 3 мг/л. Третьи сутки характеризовались как стадия иммуносупрессии системного воспалительного ответа. С учетом тяжести травмы и опасности развития гнойно-септических осложнений решено провести профилактику путем использования рекомбинантного интерлейкина-2 «Ронколейкин».

Таблица 2
Показатели системного воспалительного ответаПризнаки системного воспалительного ответаСутки123Количество лейкоцитов, × 10⁹/л111111Палочкоядерный сдвиг нейтрофилов, %101115Частота сердечных сокращений, в мин99110120Количество тромбоцитов, × 10⁹/л330151145Уровень С-реактивного белка в сыворотке крови, мг/л34,46,8

Проведен дискретный плазмаферез из расчета 10% объема циркулирующей крови, что составило для данной больной с массой тела 70 кг 490 мл. Далее проведено центрифугирование крови в цитратном антикоагулянте, клеточная масса была инкубирована с 500000 ME «Ронколейкина» в термостате при температуре 37°С. Через 30 мин клеточная масса была возвращена больной. У больной на фоне проведенного лечения удалось избежать развития ГСО, что подтверждается значительным регрессом признаков системного воспалительного ответа.

Использование профилактического применения «Ронколейкина» в виде дифференцированного подхода к его инкубации с клеточной массой пациента на основе информации о стадии синдрома системного воспалительного ответа позволило снизить частоту гнойно-септических осложнений (ГСО) в отделении реанимации с 70% (в основном это сепсис, тяжелые госпитальные пневмонии и трахеобронхиты, катетер-ассоциированные инфекции) до 34%, длительность пребывания в отделении реанимации с 12 до 10 суток, снизить дозировку антибактериальных препаратов (уменьшилось потребления антибиотиков на 35%). Летальность снизилась с 39% до 21%.

Использование профилактического применения «Ронколейкина» в виде дифференцированного подхода к его инкубации с клеточной массой пациента на основе информации о стадии синдрома системного воспалительного ответа позволяет снизить частоту гнойно-септических осложнений, что позволяет уменьшить длительность пребывания в отделении реанимации, снизить дозировку антибактериальных препаратов и летальность.

Изобретение относится к медицине, в частности к травматологии, анестезиологии и реаниматологии, и касается профилактики гнойно-септических осложнений тяжелой сочетанной травмы. Для этого при поступлении определяют тяжесть состояния больного. Проводят интенсивную терапию. На третьи сутки после травмы определяют показатели синдрома системного воспалительного ответа. При увеличении количества лейкоцитов не более 20% от нормы, палочкоядерном сдвиге нейтрофилов не более 15%, тахикардии более 90 в минуту, снижении количества тромбоцитов более чем на 50% от исходного, уровне С-реактивного белка в сыворотке крови более 3 мг/л определяют стадию системного воспалительного ответа как стадию иммуносупрессии. Далее выполняют эксфузию 10% объема циркулирующей крови с последующим плазмаферезом. В клеточную массу добавляют «Ронколейкин» в дозе 500000 ME, инкубируют полученную смесь и возвращают ее в кровоток. Способ обеспечивает снижение тяжелых гнойно-септических осложнений у больных с тяжелой сочетанной травмой при двукратном снижении курсовой дозы «Ронколейкина» и снижении дозировки антибактериальных препаратов. 2 табл.

Способ профилактики гнойно-септических осложнений тяжелой сочетанной травмы, включающий клинико-лабораторное обследование пациента с определением тяжести состояния больного, проведение интенсивной терапии с внутривенным введением рекомбинантного интерлейкина-2 «Ронколейкина», отличающийся тем, что на третьи сутки после травмы при изменении показателей синдрома системного воспалительного ответа: увеличении количества лейкоцитов не более 20% от нормы, палочкоядерном сдвиге нейтрофилов не более 15%, тахикардии более 90 в минуту, снижении количества тромбоцитов более чем на 50% от исходного, уровне С-реактивного белка в сыворотке крови более 3 мг/л определяют стадию системного воспалительного ответа как стадию иммуносупрессии и проводят эксфузию 10% объема циркулирующей крови с последующим плазмаферезом, добавляют в клеточную массу рекомбинантный интерлейкин-2 «Ронколейкин» в дозе 500000 ME, инкубируют полученную смесь и возвращают ее в кровоток.