ПРОИЗВОДНОЕ 4,4-ДИФТОР-1,2,2,4-ТЕТРАГИДРО-5Н-1-БЕНЗАЗЕПИНА ИЛИ ЕГО СОЛЬ Российский патент 2008 года по МПК C07D223/16 C07D401/12 A61K31/55 A61P13/02 

Область, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к лекарственному средству, в частности к новому производному 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепина или его соли, применимому в качестве терапевтического средства для лечения центрального несахарного диабета и никтурии, и лекарственному средству, которое использует указанное соединение в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

Аргинин-вазопрессин (АВП) представляет собой пептид, состоящий из 9 аминокислот, которые биосинтезируются и секретируются гипоталамо-гипофизарной системой. Рецептор АВП подразделяют на три подтипа V_1a, V_1b и V₂, и суживающее действие, опосредованное V_1a-рецептором, и антидиуретическое действие, опосредованное V₂-рецептором, известны в качестве основных фармакологических действий АВП в периферической системе. В качестве селективного агониста V₂ рецептора был синтезирован (полученный удалением аминогруппы из 1-положения цистеина АВП и превращением аргинина 8-положения в d форму) и использован для лечения центрального несахарного диабета пептид десмопрессин (непатентная ссылка 1). Однако поскольку биологическая доступность оральных препаратов десмопрессина достаточно низка, для получения эффекта требуется высокая доза. Так, препараты десмопрессина являются дорогими, и в некоторых случаях наблюдается появление побочных эффектов, основанных на вариации поглощения среди индивидуумов. Соответственно, существует потребность в разработке непептидного антидиуретического средства, которое селективно стимулирует V₂ рецептор и обладает высокой биодоступностью.

С другой стороны, в связи с разнообразием медицинского лечения и увеличением возраста, одиночное использование лекарственного препарата становится довольно редким, и во многих случаях два или более лекарственных препаратов вводят одновременно или попеременно. То же наблюдается в области агонистов АВП рецептора. Лекарственные препараты инактивируются и превращаются в метаболиты, подвергаясь действию ферментов, метабилизирующих лекарственный препарат, и наиболее важным из данных ферментов, метабилизирующих лекарственный препарат, является цитохром P450 (CYP). Существует огромное количество молекулярных разновидностей CYP, и, когда два или более лекарственных препаратов, метабилизируемых CYP одной и той же молекулярной разновидностью, конкурируют на метабилизирующем ферменте, считается, что они подвергаются определенному метаболическому ингибированию, хотя оно и различается в зависимости от сродства лекарственных препаратов к CYP. В результате происходят увеличение концентрации в крови, продолжительности времени полужизни в крови и аналогичные лекарственные взаимодействия.

Такие взаимодействия лекарственных препаратов обладают нежелательным действием, за исключением случая, при котором они используются с целью аддитивного действия или синергетического действия, поскольку иногда они вызывают неожиданные побочные эффекты. Таким образом, интерес был нацелен на создание лекарственного средства, которое имеет низкое сродство к CYP и невысокую вероятность вызвать лекарственное взаимодействие.

До настоящего времени в качестве непептидных соединений, которые являются селективными агонистами V₂ рецептора и показывают антидиуретическое действие, известны трициклические соединения, представленные общей формулой (A), общей формулой (B) и общей формулой (C) (патентная ссылка 1, патентная ссылка 2, патентная ссылка 3).

(Обозначение символов в формуле смотрите в указанных патентных ссылках).

Кроме того, в качестве селективного агониста V₂ рецептора известно конденсированное производное азепина, представленное общей формулой (D) (патентная ссылка 4).

(Обозначение символов в формуле смотрите в указанной патентной ссылке).

Кроме того, в качестве селективных агонистов V₂ рецептора известны производные бензазепина, представленные общей формулой (E) (патентная ссылка 5, патентная ссылка 6), и бензсодержащие гетероциклические соединения, представленные общей формулой (F) или общей формулой (G) (патентная ссылка 7, патентная ссылка 8, патентная ссылка 9).

(Обозначение символов в формуле смотрите в указанных патентных ссылках).

Однако в данных патентных ссылках нет описания, касающегося 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепинового производного по изобретению.

Кроме того, хотя известно 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепиновое производное, обладающее антагонизмом по отношению к АВП рецептору или окситоциновому рецептору, ничего не известно в отношении его связи с агонистическим действием на V₂ рецептор, центральным несахарным диабетом и никтурией (патентная ссылка 10, патентная ссылка 11, патентная ссылка 12). В данном контексте патентная ссылка 10 и патентная ссылка 12 не описывают 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепиновое производное по данному изобретению, в котором CF₃ или галоген является заместителем в 2-положении бензоила, замещающего 1-положение бензазепина. Кроме того, патентная ссылка 11 описывает только соединение, в котором ароматическое кольцо непосредственно связано с гетероарильной группой, присоединенной к карбонилу, являющемуся заместителем в 1-положении бензазепина, но не описывает 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепиновое производное по данному изобретению, в котором цикл, связанный с карбонильным заместителем в 1-положении бензазепина, имеет -O-, -S-, -NH- или заместитель, содержащий -N(низший алкил)-.

В такой ситуации значительный интерес представляет разработка непептидного антидиуретического препарата, обладающего высокой биологической доступностью, для лечения центрального несахарного диабета и/или никтурии.

[Непатентная ссылка 1] Journal of Japan Endocrine Society, 54, 676-691, 1978

[Патентная ссылка 1] Международная публикация № 99/06409

[Патентная ссылка 2] Международная публикация № 99/06403

[Патентная ссылка 3] Международная публикация № 00/46224

[Патентная ссылка 4] Международная публикация № 01/49682

[Патентная ссылка 5] Международная публикация № 97/22591

[Патентная ссылка 6] Патент Японии № 2926335

[Патентная ссылка 7] Патент Японии № 3215910

[Патентная ссылка 8] Публикация патента Японии JP-A-11-349570

[Патентная ссылка 9] Публикация патента Японии JP-A-2000-351768

[Патентная ссылка 10] Международная публикация № 95/06035

[Патентная ссылка 11] Международная публикация № 98/39325

[Патентная ссылка 12] Публикация патента Японии JP-A-9-221475

Описание изобретения

Авторы настоящей заявки на изобретение провели интенсивное исследование относительно соединения, обладающего агонистическим действием на V₂ рецептор, относительно которого можно ожидать эффективность по отношению к центральному несахарному диабету и/или никтурии, и обнаружили, что новое производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепина обладает превосходным указанным действием, посредством чего и было создано данное изобретение. Кроме того, было обнаружено, что соединение по изобретению обладает существенно более низкой ингибирующей активностью на метаболизирующие лекарственные вещества энзимы CYP3A4 и CYP2C9 по сравнению с традиционно известными производными бензазепина, обладающими агонистическим действием на V₂ рецептор.

То есть по изобретению предлагается новое производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепина, представленное следующей ниже общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, которые применимы в качестве терапевтического средства для лечения центрального несахарного диабета и/или никтурии; и лекарственное средство, которое использует любое из данных соединений в качестве активного ингредиента; в частности, вышеуказанный медикамент, который представляет собой агонист V₂ рецептора аргинин-вазопрессина; и вышеуказанный медикамент, который представляет собой средство для лечения никтурии или средство для лечения центрального несахарного диабета.

Символы в формуле обозначают следующее:

R¹: аминогруппа, которая может быть замещенной, -ОН или -О-низший алкил,

R²: CF₃ или галоген,

R³: Н или галоген,

a, b: каждый представляет простую связь или двойную связь, где один представляет собой простую связь, а другой - двойную связь,

-X-:

(1) -CH=CH-, -CH=N-, -N=CH-, -N=N- или -S-, когда a представляет собой простую связь, а b представляет собой двойную связь,

(2) -N-, когда a представляет собой двойную связь, а b представляет собой простую связь,

Y:

(1) CH или N, когда a представляет собой простую связь, а b представляет собой двойную связь,

(2) S, когда a представляет собой двойную связь, а b представляет собой простую связь,

-A-: -O-, -S-, -NH- или -N(низший алкил), и

B: низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, циклоалкил или арил, каждый из которых может быть замещенным.

Соединение по изобретению обладает характеристикой химической структуры, в которой имеется дифторсодержащая группа на атоме углерода цикла, соседнем с атомом углерода бензазепинового кольца, на котором замещающая метилиденовая группа является замещенной, что полностью отличается от структур традиционно известных селективных агонистов V₂-рецептора. В этой связи, поскольку соединение по изобретению имеет дифторсодержащую группу, двойная связь, сопряженная с карбонильной группой, не изомеризована, так что соединение имеет достаточную устойчивость в организме.

Среди данных соединений предпочтительными являются новые производные 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепина, представленные вышеуказанной общей формулой (I), где R¹ является группой, представленной формулой (II), формулой (III), -OH или -O-низшим алкилом, или их фармацевтически приемлемые соли, и предпочтительными среди них являются новые производные 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепина, представленные вышеуказанной общей формулой (I), где R¹ является группой, представленной формулой (II) или формулой (III), или их фармацевтически приемлемые соли.

Символы в формуле обозначают следующее:

Z¹: простая связь, низший алкилен или -низший алкилен-C(=O)-,

R¹¹: низший алкил, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из -OH, -O-низшего алкила, -CO₂H, -CO₂-низшего алкила и карбамоила, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами, или -H,

R¹²:

(1) когда Z¹ представляет собой простую связь или низший алкилен,

-H, -OH, -O-низший алкил, -CO₂H, -CO₂-низший алкил и карбамоил, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами, арил, который может быть замещенным, циклоалкил, который может быть замещенным, ароматический гетероцикл, который может быть замещенным, или неароматический гетероцикл, который может быть замещенным,

(2) когда Z¹ представляет собой -низший алкилен-C(=O)-,

группа, представленная формулой (III) или формулой (IV)

Символы в формуле обозначают следующее:

Z²: простая связь или низший алкилен, и

R¹⁵: -H, -OH, -O-низший алкил, -CO₂H, -CO₂-низший алкил и карбамоил, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами, арил, который может быть замещенным, циклоалкил, который может быть замещенным, ароматический гетероцикл, который может быть замещенным, или неароматический гетероцикл, который может быть замещенным,

R¹³, R¹⁴: вместе с соседним атомом азота, неароматическая циклическая аминогруппа.

Более желательным является новое производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепина, представленное вышеуказанной общей формулой (I), где R¹ является группой, представленной формулой (II) или формулой (III); a представляет собой простую связь; b представляет собой двойную связь; -X- представляет собой -CH=CH-; и -Y- представляет собой -CH-, или его фармацевтически приемлемая соль.

Еще более желательным является новое производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепина, представленное вышеуказанной общей формулой (I), где R¹ является группой, представленной формулой (II); a представляет собой простую связь; b представляет собой двойную связь; -X- представляет собой -CH=CH-; и -Y- представляет собой -CH-, или его фармацевтически приемлемая соль.

Особенно желательным является новое производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепина, представленное вышеуказанной общей формулой (I), где R¹ является группой, представленной формулой (II); a представляет собой простую связь; b представляет собой двойную связь; -X- представляет собой -CH=CH-; -Y- представляет собой -CH-; и -A- представляет собой -O-, или его фармацевтически приемлемая соль.

Наиболее желательным является новое производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепина, представленное вышеуказанной общей формулой (I), где R¹ является группой, представленной формулой (II); a представляет собой простую связь; b представляет собой двойную связь; -X- представляет собой -CH=CH-; -Y- представляет собой -CH-; -A- представляет собой -O-; и -B представляет собой низший алкил, который может быть замещенным, или его фармацевтически приемлемая соль.

Среди данных соединений особенно желательным является новое производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепина, в котором R² представляет собой трифторметил и R³ представляет собой -H или -F, или его фармацевтически приемлемая соль.

Особенно желательными соединениями среди данных соединений являются соединения, выбранные из группы, состоящей из соединения группы P и соединения группы Q, или их фармацевтически приемлемые соли, и предпочтительными среди них являются соединения, выбранные из соединения группы P, или их фармацевтически приемлемые соли.

В данном случае ″соединение группы P″ представляет собой группу, состоящую из

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{4,4,7-трифтор-1-[4-{[(2R)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида,

(2Z)-N-(2-гидроксиэтил)-2-{4,4,7-трифтор-1-[4-{[(2S)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида,

(2Z)-N-(2-гидроксиэтил)-2-{4,4,7-трифтор-1-[4-{[(2R)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида,

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-{[(2R)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]ацетамида,

3-[((2Z)-2-{4,4,7-трифтор-1-[4-{[(2R)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]пропанамида и

(2Z)-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-2-{4,4,7-трифтор-1-[4-{[(2R)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида и ″соединение группы Q″ представляет собой группу, состоящую из

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{4,4,7-трифтор-1-[4-{[(2S)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида,

(2Z)-2-{1-[4-(2,2-дифторпропокси)-2-(трифторметил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидроксиэтил)ацетамида,

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-{[(2S)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидроксиэтил)ацетамида,

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-{[(2R)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидроксиэтил)ацетамида,

(2Z)-2-{1-[4-(2,2-дифторпропокси)-2-(трифторметил)бензоил]-4,4,7-трифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидроксиэтил)ацетамида,

(2Z)-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-2-{4,4,7-трифтор-1-[4-пропокси-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида,

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-{[(2S)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]ацетамида,

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-{[(2R)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]ацетамида,

3-[((2Z)-2-{4,4,7-трифтор-1-[4-{[(2S)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]пропанамида,

(2Z)-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-2-{4,4,7-трифтор-1-[4-{[(2S)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида,

3-[((2Z)-2-{1-[4-(2,2-дифторпропокси)-2-(трифторметил)бензоил]-4,4,7-трифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]пропанамида,

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-пропокси-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]ацетамида и

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-пропокси-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]ацетамида.

В связи с этим, что касается R¹, желательной является группа, представленная вышеуказанной формулой (II) или вышеуказанной формулой (III); более желательной является группа, представленная вышеуказанной формулой (II), где Z¹ представляет собой простую связь, R¹² представляет собой -H и R¹¹ представляет собой низший алкил, который может быть замещенным; и особенно желательной является группа, представленная вышеуказанной формулой (II), где Z¹ представляет собой простую связь, R¹² представляет собой -H и R¹¹ представляет собой низший алкил, который может быть замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OH и карбамоила.

Кроме того, относительно R² желательным является трифторметил или хлор; и особенно желательным является трифторметил.

Кроме того, относительно R³ желательным является -H или фтор; и особенно желательным является -H или 7-фтор.

Кроме того, относительно a, b, -X- и -Y- желательно, когда a представляет собой простую связь, b представляет собой двойную связь, -X- представляет собой -CH=CH- и -Y- представляет собой -CH-.

Кроме того, -O- является желательным в качестве -A-.

Кроме того, относительно -B желательным является низший алкил, который может быть замещенным; и особенно желательным является низший алкил, который может быть замещен F.

Нижеследующее дополнительно описывает соединение по изобретению.

В данном описании ″низший алкил″ обозначает одновалентную группу с прямой или разветвленной С_1-6 углеродной цепью, и его иллюстративные примеры включают метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил и изопропил, трет-бутил и их аналогичные структурные изомеры, предпочтительно С_1-4 алкил - метил, этил, пропил, бутил и изобутил.

″Низший алкилен″ обозначает двухвалентную группу с прямой или разветвленной С_1-6 углеродной цепью, и его иллюстративные примеры включают метилен, этилен, триметилен, метилметилен, метилэтилен, диметилметилен и аналогичные.

"Низший алкенил" обозначает одновалентную группу с прямой или разветвленной С_2-6углеродной цепью, содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь, и его иллюстративные примеры включают винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-гексенил и 3-гексенил, 2-метилаллил и их аналогичные структурные изомеры, из которых аллил и 2-метил-1-пропен-3-ил являются предпочтительными.

"Низший алкинил" обозначает одновалентную группу с прямой или разветвленной С_2-6 углеродной цепью, содержащую, по меньшей мере, одну тройную связь, и его иллюстративные примеры включают этинил, пропаргил, 1-бутинил, 3-бутинил, 1-гексинил и 3-гексинил, 3-метил-1-бутинил и их аналогичные структурные изомеры, из которых пропаргил и 1-бутин-4-ил являются предпочтительными.

"Циклоалкил" обозначает одновалентную группу С_3-8, представляющую собой неароматический углеводородный цикл, который может частично иметь ненасыщенную связь, и его иллюстративные примеры включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклооктил, циклогексенил, циклооктандиенил и аналогичные циклы.

"Арил" обозначает одновалентную группу, представляющую собой С_6-14 ароматический углеводородный цикл, содержащий от одного до трех колец, и его иллюстративные примеры включают фенил, нафтил и аналогичные кольца, из которых предпочтительным является фенил.

″Ароматический гетероцикл″ обозначает одновалентную группу, представляющую собой ароматический цикл, содержащий от одного до трех колец, включающий гетероатом(ы), такой как азот, кислород, сера или аналогичный, и его иллюстративные примеры включают пиридил, тиенил, фурил, пиразинил, пиридазинил, тиазолил, пиримидинил, пиразолил, пирролил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, имидазолил и аналогичные, из которых предпочтительным является пиридил.

″Неароматический гетероцикл″ обозначает одновалентную группу, представляющую собой 5-7 членное кольцо, включающее гетероатом(ы), такой как азот, кислород, сера или аналогичные, которое может частично иметь ненасыщенную связь и может быть конденсированным с арилом или ароматическим гетероциклом, и его иллюстративные примеры включают пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепинил, морфонил, тиоморфонил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил и аналогичные, из которых предпочтительными являются пирролидинил, пиперидинил и морфонил.

″Неароматическая циклическая аминогруппа″ обозначает одновалентную группу, представляющую собой 3-10 членный неароматический циклический амин, предпочтительно 5-7 членный неароматический циклический амин, содержащий азот, кислород или серу, который может частично иметь ненасыщенную связь, и его иллюстративные примеры включают пирролидинил, пиперидинил, азепинил, морфонил, тиоморфонил, пиперазинил, пиразолидинил, дигидропирролил и аналогичные, из которых пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфонил являются предпочтительными.

″Галоген″ обозначает одновалентную группу, представляющую собой атом галогена, и его иллюстративные примеры включают фтор, хлор, бром, йод и аналогичный.

Согласно данному описанию приемлемая группа, представляющая собой заместитель, в отношении термина ″который может быть замещен″ может представлять собой любой заместитель, который обычно используют в качестве заместителя соответствующей группы, и каждая группа может иметь один или несколько заместителей.

Относительно термина ″аминогруппа, которая может быть замещенной″ в R¹, в качестве примера можно привести группы, представленные вышеуказанными общими формулами (II) и (III).

Группы, показанные следующими ниже (a)-(h), можно привести в качестве приемлемых заместителей ″циклоалкила, который может быть замещенным″ и ″арила, который может быть замещенным″ в B; ″арила, который может быть замещенным″, ″циклоалкила, который может быть замещенным″, ″ароматического гетероцикла, который может быть замещенным″ и ″неароматического гетероцикла, который может быть замещенным″ в R¹² и R¹⁵; и ″неароматической аминогруппы, которая может быть замещенной″ в R¹³ и R¹⁴. В этой связи R^Z представляет собой низший алкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из класса, состоящего из -OH, -O-низшего алкила, аминогруппы, которая может быть замещенной 1 или 2 низшими алкилами, карбамоила, который может быть замещен 1 или 2 низшими алкилами, арила, ароматического гетероцикла и галогена.

(a) Галоген;

(b) -OH, -O-R^Z, -O-арил, -OCO-R^Z, оксо(=O);

(c) -SH, -S-R^Z, -S-арил, -SO-R^Z, -SO-арил, -SO₂-R^Z, -SO₂-арил, сульфамоил, который может быть замещен 1 или 2 R^Z;

(d) аминогруппа, которая может быть замещена 1 или 2 R^Z, -NHCO-R^Z, -NHCO-арил, -NHSO₂-R^Z, -NHSO₂-арил, нитрогруппа;

(e) -CHO, -CO-R^Z, -CO₂H, -CO₂-R^Z, карбамоил, который может быть замещен 1 или 2 R^Z, цианогруппа;

(f) арил или циклоалкил, который может быть, соответственно, замещен одной или несколькими группами, выбранными из класса, состоящего из -OH, -O-низшего алкила, аминогруппы, которая может быть замещена 1 или 2 низшими алкилами, карбамоила, который может быть замещен 1 или 2 низшими алкилами, арила, ароматического гетероцикла, галогена и R^Z;

(g) ароматический гетероцикл или неароматический гетероцикл, который может быть, соответственно, замещен одной или несколькими группами, выбранными из класса, состоящего из -OH, -O-низшего алкила, аминогруппы, которая может быть замещена 1 или 2 низшими алкилами, карбамоила, который может быть замещен 1 или 2 низшими алкилами, арила, ароматического гетероцикла, галогена и R^Z;

(h) низший алкил или низший алкенил, который может быть, соответственно, замещен одной или несколькими группами, выбранными из заместителей, показанных в вышеуказанных пунктах (a)-(g).

Группы, показанные в вышеуказанных пунктах (a)-(g), можно привести в качестве примера приемлемых групп заместителей ″низшего алкила, который может быть замещенным″, ″низшего алкенила, который может быть замещенным″ и ″низшего алкинила, который может быть замещенным″ в B.

В зависимости от вида заместителей соединения по изобретению, представленные общей формулой (I), иногда содержат асимметричный атом углерода, и могут присутствовать оптические изомеры, основанные на асимметрии данного углерода. Все смеси оптических изомеров и оптические изомеры, выделенные в чистом виде, включены в изобретение. Кроме того, в некоторых случаях в соединениях по изобретению присутствуют таутомеры, и изомеры, выделенные в чистом виде, и смеси данных изомеров включены в изобретение.

Кроме того, соединения по изобретению иногда образуют соли, и такие соли включены в данное изобретение при условии, что они являются фармацевтически приемлемыми солями. Иллюстративные примеры включают кислотно-аддитивные соли с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, йодистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой и аналогичными неорганическими кислотами или с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, молочной кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и аналогичными органическими кислотами, причем соли с неорганическими основаниями включают натрий, калий, кальций, магний и аналогичные металлы или метиламин, этиламин, этаноламин, лизин, орнитин и аналогичные органические основания, соли аммония и аналогичные. Кроме того, в изобретение также включены различные гидраты, сольваты и вещества, обладающие полиморфизмом, соединений по данному изобретению и их фармацевтически приемлемые соли. В данной связи все соединения, которые превращаются в соединения, имеющие вышеуказанную общую формулу (I), или их соли, подвергаясь метаболизму в живом организме, так называемые пролекарства, также включены в изобретение. Относительно групп, которые образуют пролекарства по изобретению, в качестве примера можно привести группы, описанные в Prog. Med., 5; 2157-2161, 1985, и группы, описанные в ″Iyakuhin no Kaihatsu″ (Development of Medicines), vol. 7, Bunshi Sekkei (Molecular Design), pp. 163-198, опубликованной в 1990 году Hirokawa Shoten.

Способы получения

Соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые соли можно получить, применяя разнообразные обычно известные методы синтеза, используя характеристики, исходя из их основных ядер или вида заместителей. Типичные способы получения иллюстрируются нижеследующим. В данной связи в зависимости от вида функциональной группы в некоторых случаях может быть эффективным, принимая во внимание метод получения, заменить указанную функциональную группу соответствующей защитной группой, а именно группой, которая легко превращается в указанную функциональную группу, на стадии от веществ до промежуточных продуктов. После этого желаемое соединение можно получить, удаляя защитную группу в случае необходимости. Примеры такой функциональной группы включают гидроксильную группу, карбоксильную группу, аминогруппу и аналогичные, и в качестве их защитных групп можно привести защитные группы, описанные в ″Protective Groups in Organic Synthesis (3^rd Edition)″, Eds. Greene and Wuts, которые можно необязательно использовать в ответ на реакционные условия.

Способ получения промежуточных продуктов

В данной реакционной схеме R², a, b, X, Y и A являются такими, как определено выше; Lv представляет собой уходящую группу; B¹ представляет собой вышеуказанную группу B или защитную группу для гидроксильной группы, аминогруппы или сульфанильной группы; R^a представляет собой карбоксильную группу, низшую алкилоксикарбонильную группу или цианогруппу. То же самое обозначение используется в дальнейшем.

Данный способ получения является методом, в котором соединение (с) получают замещением уходящей группы Lv соединения (a) соединением (b) и затем из него получают соединение (d), проводя гидролиз указанного соединения, в случае необходимости.

Первая стадия

Примеры уходящей группы Lv в соединении (a) включают фтор, хлор, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и трифторметансульфонилокси, из которых фтор, хлор и метансульфонилокси являются предпочтительными.

Реакцию можно осуществить при температуре от комнатной до температуры флегмообразования, используя соединение (a) и соединение (b) в эквимолярных количествах или одно из них в избыточном количестве, в отсутствие растворителя или в инертном по отношению к реакции растворителе, таком как бензол, толуол, ксилол или аналогичный ароматический углеводород; диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан или аналогичные эфиры; дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ или аналогичные галогенированные углеводороды; N,N-диметилформамид (ДМФА); диметилацетамид (ДМА); N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (ДМСО); этилацетат (EtOAc) или аналогичные сложные эфиры; ацетонитрил или аналогичный, или в метаноле (MeOH), этаноле (EtOH), 2-пропаноле (iPrOH) или аналогичных спиртах. В зависимости от соединения в некоторых случаях является выгодным осуществить реакцию в присутствии органического основания (предпочтительно триэтиламина, диизопропилэтиламина, N-метилморфолина, пиридина или 4-(N,N-диметиламино)пиридина) или основной соли металла (предпочтительно карбоната калия, карбоната цезия, гидроксида натрия или гидрида натрия).

Вторая стадия

Реакцию можно осуществить обработкой соединения (с) в условиях от охлаждения до кипячения с обратным холодильником в растворителе, инертном к реакции, таком как ароматический углеводород, простой эфир, галогенированный углеводород, спирт, ДМФА, ДМА, ДМСО, пиридин, вода или аналогичный, в присутствии серной кислоты, хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты или аналогичной минеральной кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты или аналогичной органической кислоты или гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната калия, карбоната натрия, карбоната цезия, аммиака или аналогичного основания.

Первый способ получения

В данной реакционной схеме R¹ является таким, как определено выше, и R^b представляет собой низший алкил. То же самое следует использовать в дальнейшем.

Данный способ получения является методом, в котором соединение (1b) получают конденсацией соединения (d), полученного в вышеуказанном способе получения промежуточных соединений, с соединением (1a), соединение (1c) получают гидролизом соединения (1b) и затем продукт конденсируют с соединением (1d), посредством этого получая соединение (I) по изобретению, в котором B¹ представляет собой B, или соединение (1e), в котором B¹ представляет собой гидроксильную группу, аминогруппу или сульфанильную группу.

Первая стадия

Соединение (d) можно использовать в реакции в виде свободной кислоты, но также в реакции можно использовать его реакционно-способное производное. Примеры реакционно-способного производного соединения (d) включают сложный метиловый эфир, сложный этиловый эфир, сложный трет-бутиловый эфир или аналогичный обычный сложный эфир; хлорангидрид, бромангидрид или аналогичный галогенангидрид; азид кислоты; активный сложный эфир с N-гидроксибензотриазолом, п-нитрофенолом, N-гидроксисукцинимидом или аналогичным; симметричный ангидрид кислоты; смешанный ангидрид кислоты с алкилкарбонатгалогенидом или аналогичным сложным алкиловым эфиром галогенкарбоновой кислоты, пивалоил галогенангидрид, хлорангидрид п-толуолсульфоновой кислоты или аналогичным; смешанный ангидрид, например система фосфорной кислоты, смешанная с ангидридом карбоновой кислоты, полученная взаимодействием с дифенилфосфорилхлоридом и N-метилморфолином, и т.п.

Когда соединению (d) позволяют взаимодействовать в виде свободной кислоты или активному сложному эфиру дают возможность взаимодействовать без выделения, желательно использовать конденсирующий реагент, такой как дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,1'-карбонил-бис-1Н-имидазол (CDI), дифенилфосфорилазид (DPPA), диэтилфосфорилцианид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (WSCD) или подобный.

В соответствии с изобретением особенно удобным является метод хлорангидрида кислоты, метод, в котором взаимодействие осуществляют при совместном присутствии активного реагента этерификации и конденсирующего реагента, и метод, в котором обычный сложный эфир обрабатывают амином, поскольку соединение по изобретению можно получить легко и удобно.

Хотя это различается в зависимости от используемого реакционно-способного производного и конденсирующего реагента, реакцию осуществляют при охлаждении, при условиях от охлаждения до комнатной температуры или от комнатной температуры до нагревания в инертном по отношению к реакции растворителе, таком как галогенированный углеводород, ароматический углеводород, простой эфир, сложный эфир, ацетонитрил, ДМФА, ДМСО или аналогичный.

В данной связи, в некоторых случаях при равномерно протекающей реакции является выгодным использовать соединение (1a) в избыточном количестве при осуществлении реакции или проводить реакцию в присутствии основания, такого как N-метилморфолин, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, N,N-диметиланилин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, пиколин, рутидин или аналогичного. Кроме того, можно использовать соль, состоящую из пиридин гидрохлорида, пиридин п-толуолсульфоната, N,N-диметиланилин гидрохлорида или аналогичного слабого основания и сильной кислоты. Пиридин также можно использовать в качестве растворителя.

В частности, удобно осуществлять реакцию в ацетонитриле, ДМФА или аналогичном растворителе в присутствии пиридина, N,N-диметиланилина или аналогичного основания или пиридин гидрохлорида или аналогичной соли.

Вторая стадия

Реакцию можно осуществить в соответствии со второй стадией способа получения промежуточного соединения.

Третья стадия

Реакцию можно осуществить в соответствии с первой стадией первого способа получения.

Соединение (1e) можно превратить в соединение (I) по изобретению, удаляя защитную группу в случае необходимости или дополнительно вводя необходимую боковую цепь в соответствии с общим способом. Введение необходимой боковой цепи также можно осуществить в соответствии с третьей стадией следующего ниже второго способа получения.

Второй способ получения

В реакционной схеме B² представляет собой защитную группу гидроксильной группы, аминогруппы или сульфанильной группы. То же самое следует использовать в дальнейшем.

Данный способ получения представляет собой метод, в котором соединение (2a) получают конденсацией соединения (dd), полученного вышеуказанным способом получения промежуточных продуктов, где B² не является B, с соединением (1a), соединение (2b) получают, удаляя защитную группу B², соединение (2e) получают конденсацией с соединением (2c) или (2d), соединение (2f) получают его гидролизом и затем соединение (I) по изобретению получают конденсацией с соединением (1d).

Первая стадия

Данную реакцию можно осуществить в соответствии с первой стадией первого способа получения.

Вторая стадия

В качестве примера защитной группы гидроксильной группы, аминогруппы или сульфанильной группы можно привести защитные группы, описанные в вышеуказанной ″Protective Groups in Organic Synthesis (3^rd Edition)″. Реакцию можно осуществить в соответствии с методом, описанным в ″Protective Groups in Organic Synthesis (3^rd Edition)″.

В частности, когда бензильную группу используют в качестве защитной группы гидроксильной группы, также можно использовать метод, в котором бензильную группу удаляют, давая возможность взаимодействовать с пентаметилбензолом в сильно кислом растворе, таком как трифторуксусная кислота или аналогичная.

Третья стадия

В качестве уходящей группы Lv в соединении (2c) можно указать, например, хлор, бром, йод, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и трифторметансульфонилокси, из которых бром, метансульфонилокси и п-толуолсульфонилокси являются предпочтительными.

Относительно реакции, в которой используют соединение (2c), можно использовать обычную реакцию алкилирования и предпочтительно ее можно осуществить, используя соединение (2b) и соединение (2c) при охлаждении, при условиях от охлаждения до комнатной температуры или от комнатной температуры до нагревания при эквимолярных количествах или при избытке одного из компонентов в инертном по отношению к реакции растворителе, таком как ацетонитрил, ДМФА, ДМСО, простой эфир или аналогичный, в присутствии карбоната калия, карбоната натрия, карбоната цезия, гидроксида натрия, гидроксида калия или аналогичного основания.

Реакцию, в которой используют соединение (2d), можно осуществить при условиях реакции Митсунобу в апротонном растворителе, инертном по отношению к реакции, таком как простой эфир, ДМФА, N-метилпирролидон или аналогичный, в присутствии трифенилфосфина или аналогичного органического фосфина и диэтилазодикарбоксилата, диизопропилазодикарбоксилата или аналогичного диалкилазодикарбоксилата (Synthesis, 1981, p.1).

Четвертая стадия

Данную реакцию можно осуществить в соответствии со второй стадией первого способа получения.

Пятая стадия

Данную реакцию можно осуществить в соответствии с первой стадией первого способа получения.

Кроме того, некоторые из соединений по изобретению, представленные формулой (I), можно получить из соединений по изобретению, полученных первым способом получения или вторым способом получения, необязательно комбинируя традиционно известные реакции алкилирования, ацилирования, замещения, окисления, восстановления, гидролиза и аналогичные стадии, которые могут обычно использоваться специалистами в данной области. В качестве иллюстрации можно привести, например, окисление атома серы метахлорпербензойной кислотой или аналогичным окислителем и т.п., и такие реакции проводят с использованием методов или в соответствии с методами, которые описаны в ″Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Course) 4th edition″ (Maruzen, 1990-1992). Кроме того, данные стадии, которые могут обычно использоваться специалистами в данной области, не ограничиваются применением для получения соединений по изобретению и их также можно применять для получения промежуточных соединений. В качестве иллюстрации их можно применить, например, к соединениям, полученным третьей стадией второго способа получения, и в дальнейшем можно осуществить следующую стадию.

Соединения по изобретению, получаемые таким образом, выделяют и очищают в виде свободных соединений или их солей, проводя обработку посредством образования солей обычным путем. Выделение и очистку проводят, используя обычные химические операции, такие как экстракция, концентрирование, выпаривание, кристаллизация, фильтрование, перекристаллизация, различные типы хроматографии и аналогичные.

Различные изомеры можно выделить обычным путем, используя различия в физико-химических свойствах изомеров. Например, рацемические смеси можно превратить в оптически чистые изомеры, например, обычным методом разделения рацемических смесей, например методом, в котором их превращают в диастереомерные соли с винной кислотой или аналогичной обычной оптически активной кислотой, и затем подвергая оптическому разделению. Кроме того, смесь диастереомеров можно разделить, например, дробной кристаллизацией или различными типами хроматографии. Кроме того, оптически активное соединение также можно получить, используя соответствующее оптически активное вещество.

Промышленная применимость

Соединения по изобретению обладают превосходной агонистической активностью по отношению к V₂ рецептору аргинин-вазопрессина. Соответственно, соединения по изобретению обладают антидиуретическим действием с профилем, основанным на указанном действии, и являются эффективными для профилактики и/или лечения частого мочеиспускания, непроизвольного мочеиспускания, энуреза, центрального несахарного диабета, никтурии и ночного недержания мочи. Кроме того, в дополнение к вышеуказанному, поскольку они обладают способностью высвобождать фактор коагуляции крови VIII и фактор Виллебранда, исходя из агонистической активности по отношению к V₂ рецептору, они являются применимыми для различных состояний кровотечения и применимы для диагностирования, профилактики и лечения спонтанной геморрагии, гемофилии, болезни Виллебранда, уремии, врожденной или приобретенной дисфункции тромбоцитов, травматической или операционной геморрагии, цирроза печени и т.п.

Кроме того, соединения по изобретению обладают заметно низкой ингибирующей активностью по отношению к метабилизирующим лекарственные вещества ферментам CYP3A4 и CYP2C9, возможность появления взаимодействия лекарственного вещества с другими лекарственными веществами, которые метабилизируются посредством CYP3A4 и CYP2C9, мала по сравнению с традиционно известными производными бензазепина, обладающими агонистической активностью к V₂ рецептору аргинин-вазопрессина, так что они также являются превосходными с той точки зрения, что их можно безопасно использовать в комбинированной терапии с другими лекарственными препаратами.

Примеры лекарственных препаратов, которые метабилизируются CYP3A4, включают симвастатин, ловастатин, флувастатин, мидазолам, нифедипин, амлодипин, никардипин и т.п., и примеры лекарственных препаратов, которые метабилизируются CYP2C9, включают диклофенак, ибупрофен, индометацин, толбутамид, глибенкламид, лозартан и аналогичные (Sogo Rinsho (General Clinics), 48(6), 1427-1431, 1999).

Фармакологическое действие соединений по изобретению проверяют следующими ниже методами тестирования.

(1) Тест связывания V₂ рецептором

Образец мембраны клеток яичника китайского хомяка, экспрессирующих V₂ человека, готовят методом Tahara et al. (British Journal of Pharmacology, Vol. 125, pp.1463-1470, 1998). 2-мкг порцию образца мембраны инкубируют вместе с [³H]-аргинин-вазопрессином (в дальнейшем называемым просто ″[³H]-вазопрессином″) (0,5 нМ, удельная активность = 75 Ки/ммоль) и каждым соединением, которое необходимо тестировать, (от 10^-10 до 10^-5 М) при 25°C в течение 60 минут в 250 мкл общего объема 50 мМ буфера Трис-HCl (рН 7,4), содержащего 10 мМ MgCl₂ и 0,1% бычьего сывороточного альбумина (BSA). Затем свободный [³H]-вазопрессин и связанный рецептором [³H]-вазопрессин разделяют, используя харвестер клеток, и связанный рецептором [³H]-вазопрессин адгезируется на однофильтровую пластинку стекловолокнистого фильтра GF/B. После достаточной сушки его смешивают с микропланшетным сцинтилляционным коктейлем, количество связанного рецептором [³H]-вазопрессина измеряют, используя максимальный счет, и коэффициент ингибирования рассчитывают по следующей формуле.

Коэффициент ингибирования (%) = 100 - (C₁ - B₁)/(C₀ - B₁) × 100,

где

С₁: количество [³H]-вазопрессина, связанного с образцом мембраны, когда [³H]-вазопрессин и образец рецептора мембраны обрабатывают в присутствии тестируемого соединения, имеющего известную концентрацию;

С₀: количество [³H]-вазопрессина, связанного с образцом мембраны, когда [³H]-вазопрессин и образец рецептора мембраны обрабатывают в отсутствие тестируемого соединения;

B₁: количество [³H]-вазопрессина, связанного с образцом мембраны, когда [³H]-вазопрессин и образец рецептора мембраны обрабатывают в присутствии избыточного количества вазопрессина (10^-6 М).

Концентрацию каждого тестируемого соединения, при которой коэффициент ингибирования становится 50% (значения IC₅₀), вычисляют по вышеуказанной формуле, и сродство тестируемого соединения к рецептору, а именно константу диссоциации (Ki), рассчитывают с помощью приведенной ниже формулы.

Константа диссоциации (Ki) = IC₅₀/(1+[L]/Kd),

где

[L]: концентрация [³H]-вазопрессина;

Kd: константа диссоциации [³H]-вазопрессина и рецептора, полученная тестом насыщения связывания.

Таблица 1
Сродство к V₂ рецепторуСоединенияKi (нМ)СоединенияKi (нМ)Пример 311Пример 3110Пример 919Пример 5417Пример 1418Пример 5516Пример 244,3Пример 13412Пример 465,8Пример 13611Пример 986,2Соединение сравнения68

В этой связи, соединение сравнения представляет собой соединение из примера 32, описанного в международной публикации WO 97/22591 (название соединения: 2-[(5R)-1-(2-хлор-4-пирролидин-1-илбензоил)-2,3,4,5-тетрагидробензазепин-5-ил]-N-изопропилацетамид).

Как показано в таблице 1, подтверждено, что соединения по изобретению имеют высокое сродство к V₂ рецептору.

(2) Антидиуретический тест (внутривенное введение)

В тесте используют пять животных на группу самцов крыс Вистар (возрастом от 10 до 12 недель). Соединение из примера 3 внутривенно вводят группе A в дозе 0,3 мг/кг, соединение из примера 9 - группе B в дозе 0,3 мг/кг, оба после растворения в растворителе (физиологический раствор соли, содержащий ДМСО), и только растворитель в дозе 1 мл/кг группе C в качестве контроля, и затем через 15 минут принудительно орально вводят 30 мл/кг дистиллированной воды (водная нагрузка). Образцы мочи не раньше чем через 2 часа после водной нагрузки собирают, используя камеру для исследования метаболизма, и количество мочи, когда количество нагружаемой воды определяют равным 100%, вычисляют в виде коэффициента выделения мочи. В данной связи, в оценке используют среднее значение коэффициента выделения мочи не раньше чем через 1 час и коэффициента выделения мочи не раньше чем через 2 часа в каждой группе. Результаты показаны в таблице 2.

Таблица 2
Антидиуретическое действие (внутривенное введение) СоединенияКоэффициент выделения мочи (%)После 1 часаПосле 2 часовГруппа AПример 31,36,2Группа BПример 905,3Группа CРастворитель64,080,0

Как показано в таблице 2, было обнаружено, что соединения по изобретению обладают превосходным антидиуретическим действием.

(3) Антидиуретический тест (оральное введение)

В тесте используют самцов крыс Вистар (возраст от 10 до 12 недель). Каждое соединение, которое надо тестировать, вводят орально и затем через 15 минут принудительно орально вводят 30 мл/кг дистиллированной воды (водная нагрузка). Собирают образцы мочи не раньше чем через 4 часа после водной нагрузки, используя камеру для исследования метаболизма, и количество мочи, когда количество нагружаемой воды определяют равным 100%, вычисляют в виде коэффициента выделения мочи. В данной связи, в оценке используют дозу каждого соединения, необходимую для 50% снижения коэффициента выделения мочи (ED₅₀). В результате было обнаружено, что соединения по изобретению показывают превосходное антидиуретическое действие не только при внутривенном введении, но также при оральном введении.

(4) Тест ингибирования фермента цитохрома P450(3A4)

Данный тест проводят в соответствии с методом Crespi et al. (Analytical Biochemistry, 248, 188-190, 1997).

Используя 96-луночный планшет, 7-бензилокси-4-(трифторметил)кумарин в качестве субстрата (5×10^-5 М), каждое тестируемое соединение (от 4,9×10^-8 до 5×10^-5 М) и фермент (5×10^-9 М) инкубируют при 37°C в течение 30 минут в 200 мкл общего объема 200 мМ фосфатного буфера (рН 7,4), содержащего 8,2 мкМ NADP+, 0,41 мМ глюкоза-6-фосфата, 0,41 мМ MgCl₂ и 0,4 единицы/мл глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы. После этого реакцию останавливают, добавляя 0,5 М водный раствор 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиола, содержащий 80% ацетонитрила, и измеряют интенсивность флуоресценции (длина волны возбуждения: 409 нм, длина волны флуоресценции: 530 нм), используя флуоресцентный планшет-ридер. Коэффициент ингибирования рассчитывают, исходя из следующей ниже формулы, и получают концентрацию каждого тестируемого соединения, при которой коэффициент ингибирования достигает 50% (IC₅₀). Результаты показаны в таблице 3.

Коэффициент ингибирования (%) = 100 - (C₁ - B₁)/(C₀ - B₁) × 100,

где

С₁: интенсивность флуоресценции в присутствии тестируемого соединения, имеющего известную концентрацию, фермента и субстрата;

С₀: интенсивность флуоресценции в отсутствие тестируемого соединения и в присутствии фермента и субстрата;

B₁: интенсивность флуоресценции чистой лунки.

(5) Тест ингибирования фермента цитохрома P450(2C9)

Данный тест проводят в соответствии с методом Crespi et al. (Analytical Biochemistry, 248, 188-190, 1997).

Используя 96-луночный планшет, 7-метокси-4-(трифторметил)кумарин в качестве субстрата (7,5×10^-5 М), каждое тестируемое соединение (от 4,9×10^-8 до 5×10^-5 М) и фермент (10^-8 М) инкубируют при 37°C в течение 45 минут в 200 мкл общего объема 200 мМ фосфатного буфера (рН 7,4), содержащего 8,2 мкМ NADP+, 0,41 мМ глюкоза-6-фосфата, 0,41 мМ MgCl₂ и 0,4 единицы/мл глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы. После этого реакцию останавливают, добавляя 0,5 М водный раствор 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиола, содержащий 80% ацетонитрила, и измеряют интенсивность флуоресценции (длина волны возбуждения: 409 нм, длина волны флуоресценции: 530 нм), используя флуоресцентный планшет-ридер. Коэффициент ингибирования рассчитывают, исходя из той же вышеуказанной формулы (4), и получают концентрацию каждого тестируемого соединения, при которой коэффициент ингибирования достигает 50% (IC₅₀). Результаты показаны в таблице 3.

Таблица 3
CYP (3A4 и 2C9) ингибирующая активностьСоединенияIC₅₀ (мкМ)CYP3A4CYP2C9Пример 3>50>50Пример 91311Пример 51>5034Пример 54>5043Пример 130>50>50Пример 136>50>50Соединение сравнения<0,091<0,091

Как показано в таблице 3, соединения по изобретению показывают существенно низкое ингибирующее действие на метаболизирующие лекарственное средство ферменты CYP3A4 и CYP2C9. В данной связи, соединение сравнения представляет собой такое же соединение сравнения, которое показано в таблице 1.

Лекарственный препарат по изобретению можно приготовить обычно используемым методом, применяя одно или несколько соединений по изобретению, представленных общей формулой (I), и носители для лекарственного препарата, наполнители и другие добавки, обычно используемые для приготовления лекарственных средств. Его введение можно осуществить орально в форме таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, растворов и т.п. или парентерально в форме внутривенных инъекций, внутримышечных инъекций или аналогичных инъекций или суппозиториев, трансназальных препаратов, трансмукозальных препаратов, чрескожных препаратов и т.п.

Твердые композиции для использования при оральном введении по настоящему изобретению используют в форме таблеток, порошков, гранул и т.п. В таких твердых композициях одно или несколько активных веществ смешивают, по меньшей мере, с одним инертным разбавителем, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон, смешанные силикаты алюминия и магния или аналогичным. Обычно композиция может содержать другие добавки, отличные от инертного разбавителя, например стеарат магния или аналогичное смазывающее вещество, кальций гликолят целлюлозы или аналогичное вещество, способствующее распадаемости лекарственной формы, лактозу или аналогичный стабилизатор и глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту или аналогичные вещества, способствующие солюбилизации. В случае необходимости таблетки или пилюли можно покрыть сахарным покрытием, пленкой растворяющегося в желудке или кишечнике вещества, такого как сахароза, желатин, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза фталат или аналогичного.

Жидкая композиция для орального введения включает фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры и аналогичное и содержит обычно используемый инертный разбавитель, такой как очищенная вода или этанол. Кроме инертного разбавителя данная композиция также может содержать увлажняющее вещество, суспендирующее вещество и аналогичные дополнительные вещества, а также подслащивающие вещества, корригенты, ароматизаторы и антисептики.

Инъекции для парентерального введения включают асептические водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Примеры разбавителя для использования в водных растворах и суспензиях включают дистиллированную воду для инъекций и физиологический раствор. Примеры разбавителя для использования в неводных растворах и суспензиях включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, оливковое масло или аналогичное растительное масло, этанол или аналогичный спирт, полисорбат 80 и аналогичные. Такая композиция может дополнительно содержать вспомогательные вещества, включая антисептик, увлажняющее вещество, эмульгатор, диспергирующее вещество, стабилизатор, такой как лактоза, и вещества, способствующие солюбилизации, такие как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота. Данные композиции стерилизуют, например, фильтрованием через задерживающий бактерии фильтр, смешивая с бактерицидом или облучением. Альтернативно, их также можно использовать, сначала приготавливая стерильные твердые композиции и растворяя их в стерильной воде или стерильном растворителе для инъекций перед использованием.

В случае орального введения соответствующая суточная доза обычно составляет примерно от 0,0001 до 50 мг/кг, предпочтительно примерно от 0,001 до 10 мг/кг, более предпочтительно от 0,01 до 1 мг/кг массы тела, и данную дозу вводят один раз в сутки либо делят ее на 2-4 дозы. В случае внутривенного введения соответствующая суточная доза обычно составляет примерно от 0,0001 до 1 мг/кг, предпочтительно примерно от 0,0001 до 0,1 мг/кг массы тела, и данную дозу вводят один раз в сутки или делят на две или более дозы. Дозу необязательно выбирают в зависимости от индивидуального случая, принимая во внимание симптомы, возраст, пол и аналогичное. Однако поскольку доза варьируется при различных условиях, более низкие дозы, чем вышеуказанный диапазон, могут быть достаточными в некоторых случаях.

Лучший вариант осуществления изобретения

Нижеследующее иллюстративно описывает изобретение, основываясь на примерах, но изобретение не ограничивается данными примерами. В этой связи, поскольку новые вещества включены в соединения, которые необходимо использовать в примерах, способы получения таких соединений из традиционно известных веществ описываются в виде справочных примеров.

Справочный пример 1

5,2 г 60% масляной дисперсии гидрида натрия суспендируют в 50 мл ДМФА и к данной смеси добавляют 6,73 мл бензилового спирта при охлаждении на ледяной бане. После нагревания до комнатной температуры к данной смеси добавляют 12,3 г 4-фтор-2-трифторметилбензойной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляют 1 М водный раствор хлористоводородной кислоты и таким образом осажденные кристаллы собирают фильтрованием, получая 16,39 г 4-(бензилокси)-2-(трифторметил)бензойной кислоты.

МС(+): 297.

Таким же методом, как в справочном примере 1, осуществляют показанные в таблице 4 справочные примеры 2-4, используя соответствующие вещества.

В этой связи символы в таблице имеют следующие значения (то же самое следует использовать в дальнейшем).

Rf: номер справочного примера,

Данные: физико-химические данные (ЯМР: (CH₃)₄Si используют в качестве внутреннего стандарта и, если это не указано иным образом, показывают пик δ (м.д.) ¹Н-ЯМР, используя ДМСО-d₆ в качестве растворителя для измерений,

МС(+): бомбардировка быстрыми атомами - МС [M+H]⁺, МС(-): бомбардировка быстрыми атомами - МС [M-H]⁺, ЭМС(+): ЭРИ-МС [M+H]⁺, ЭМС(-): ЭРИ-МС [M-H]⁺,

R^A, R^B: заместители в общей формуле,

nPr: нормальный пропил, cPr: циклопропил.

В данной связи, касаясь данных ЯМР, существует случай, при котором соединение дает сложный спектр вследствие присутствия двух или более конформеров, но среди них описан только пик, который соответствует конформеру, который, как считают, является основным. Кроме того, данные пики сводят к пику, показывающему один вид соединения, измеряя при нагревании.

Справочный пример 5

4,44 г метил 4-фтор-2-трифторбензоата растворяют в 40 мл ДМФА, к данной смеси добавляют 3,32 г карбоната калия и 4,10 мл N-метил-N-пропиламина и смесь перемешивают при 80°C в течение 14 часов. После охлаждения реакционной смеси осуществляют операцию разделения фаз, добавляя воду и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и затем неочищенный продукт, полученный выпариванием растворителя, подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан-этилацетат (4:1), и концентрируют при пониженном давлении, получая 4,79 г метил 4-[метил(пропил)амино]-2-(трифторметил)бензоата.

МС(+): 276

Справочный пример 6

4,78 г соединения из справочного примера 5 растворяют в 20 мл метанола, к данной смеси добавляют 6,94 г 5 М водного раствора гидроксида натрия и перемешивают при 70°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждают и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток нейтрализуют 1 М водным раствором хлористоводородной кислоты и осажденные кристаллы собирают фильтрованием, получая 4,36 г 4-[метил(пропил)амино]-2-(трифторметил)бензойной кислоты.

МС(+): 262

Справочный пример 7

8,0 г соединения из справочного примера 1 растворяют в 80 мл ТГФ, к данной смеси добавляют 8 мл тионилхлорида и 3 капли ДМФА при охлаждении на ледяной бане и затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Выпаривая реакционный растворитель и затем проводя осушку, получают соединение, представляющее собой хлорангидрид. Данное соединение смешивают с 6,84 г (Z)-метил (4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден)ацетата, смешивают с 50 мл пиридина при охлаждении на ледяной бане и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. После завершения реакции выпаривают растворитель и проводят разделение слоев, добавляя 1 М водный раствор хлористоводородной кислоты и этилацетат. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Выпаривают растворитель и полученный таким образом твердый остаток подвергают перекристаллизации из этанола, получая 9,12 г метил (2Z)-{1-[4-(бензилокси)-2-(трифторметил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетата.

ЭМС(+): 532

Таким же методом, как в справочном примере 7, осуществляют показанные в таблице 5 справочные примеры 8-11, используя соответствующие вещества.

В этой связи символы в таблице имеют следующие значения (то же самое следует использовать в дальнейшем).

Me: метил.

Справочный пример 12

9,1 г соединения из справочного примера 7 растворяют в 100 мл трифторуксусной кислоты, к данной смеси добавляют 5,1 г пентаметилбензола и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Нерастворимое вещество отфильтровывают и затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному таким образом остатку добавляют диэтиловый эфир и осажденные кристаллы собирают фильтрованием, получая 6,22 г метил (2Z)-{4,4-дифтор-1-[4-(бензилокси)-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетата.

ЭМС(+): 442

Справочный пример 13

3,89 г соединения из справочного примера 12 растворяют в 20 мл ДМСО, к данной смеси добавляют 2,06 г трет-бутилбромацетата и 1,46 г карбоната калия и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После отделения нерастворимого вещества фильтрованием проводят разделение слоев, добавляя воду и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают и полученный таким образом остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, получая 3,55 г метил (2Z)-{1-[4-(2-трет-бутокси-2-оксоэтокси)-2-(трифторметил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетата из элюата хлороформ-метанол (80:1).

ЭМС(+): 556

Справочный пример 14

3,75 г соединения из справочного примера 13 растворяют в 20 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Выпаривая растворитель при пониженном давлении, получают 3,25 г [4-{[(5Z)-4,4-дифтор-5-(2-метокси-2-оксоэтилиден)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил]карбонил}-3-(трифторметил)фенокси]уксусной кислоты.

МС(+): 450

Справочный пример 15

1,09 г соединения из справочного примера 14 растворяют в 10 мл ДМФА, к данной смеси добавляют 324 мг бутанола, 460 мг WSCD, 1,20 мл диметиламина (2,0 М раствор в ТГФ) и 0,335 мл триэтиламина и затем данную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. К реакционной жидкости добавляют водный раствор бикарбоната натрия, полученный таким образом осадок собирают фильтрованием и полученный таким образом неочищенный продукт промывают водой и затем сушат при пониженном давлении, получая 1,14 г метил (2Z)-{1-[4-(2-диметиламино-2-оксоэтокси)-2-(трифторметил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетата.

МС(+): 527

Справочный пример 16

1,00 г соединения из справочного примера 12 растворяют в 15 мл ТГФ, к данному раствору добавляют 0,415 мл 1-бутанола, 1,19 г трифенилфосфина и 2,08 мл диэтилазодикарбоксилата и затем данную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, чтобы осуществить разделение слоев. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают и полученный таким образом остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, элюируют смесью хлороформ-метанол (50:1) и затем концентрируют при пониженном давлении, получая 1,41 г неочищенного метил (2Z)-{1-[4-бутокси-2-(трифторметил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетата.

Полученное выше соединение растворяют в смеси 5 мл метанола - 10 мл ТГФ, смешивают с 1 М водным раствором гидроксида натрия и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После выпаривания растворителя к данной смеси добавляют 1 М хлористоводородную кислоту и смесь хлороформ-изопропанол (3:1 смешанный растворитель), чтобы осуществить разделение слоев. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Выпаривая растворитель, получают 1,01 г (2Z)-{1-[4-бутокси-2-(трифторметил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}уксусной кислоты.

МС(+): 484

Таким же методом, как в справочном примере 16, осуществляют показанные в таблице 6 справочные примеры 17-19, используя соответствующие вещества.

В этой связи, символы в таблице имеют следующие значения (то же следует применять и в дальнейшем).

iBu: изобутил

Справочный пример 20

1,43 г соединения из справочного примера 7 растворяют в смешанном растворителе, состоящем из 15 мл метанола - 25 мл ТГФ, смешивают с 1 М водным раствором гидроксида натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После выпаривания растворителя меняют свойства жидкости, добавляя 1 М хлористоводородную кислоту, и затем осажденное таким образом твердое белое вещество собирают фильтрованием и сушат при пониженном давлении, получая 1,39 г (2Z)-{1-[4-(бензилокси)-2-(трифторметил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}уксусной кислоты.

МС(+): 518

Таким же методом, как в справочном примере 20, осуществляют показанные в таблице 7 справочные примеры 21-25, используя соответствующие вещества.

Справочный пример 26

К раствору соединения из справочного примера 1 в метаноле добавляют концентрированную серную кислоту и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 суток. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, чтобы провести операцию экстракции эфиром. После выпаривания растворителя полученный таким образом остаток растворяют в этаноле, смешивают с 10% палладием на угле и перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 24 часов, получая метил 4-гидрокси-2-(трифторметил)бензоат.

МС(+): 221

Справочный пример 27

К раствору соединения из справочного примера 26 в ацетонитриле добавляют бромацетон и карбонат калия и перемешивают при 60°C в течение 1 часа, получая метил 4-(2-оксопропокси)-2-(трифторметил)бензоат.

ЭРИ-МС(+): 299 [M+23]⁺

Справочный пример 28

Трифторид (диэтиламино)серы добавляют при -78°C к раствору соединения из справочного примера 27 в метиленхлориде и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, получая метил 4-(2,2-дифторпропокси)-2-(трифторметил)бензоат.

ЭУ-МС: 298[М]⁺

Справочный пример 29

5 М водный раствор гидроксида натрия добавляют к раствору соединения из справочного примера 28 в метаноле и перемешивают при 90°C в течение 2,5 часов, получая 4-(2,2-дифторпропокси)-2-(трифторметил)бензойную кислоту.

МС(-): 283

Справочный пример 30

К раствору (2S)-пропан-1,2-диола в метиленхлориде добавляют триэтиламин и затем к данной смеси при -20°C добавляют раствор п-толуолсульфонилхлорида в метиленхлориде и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, получая (2S)-2-гидроксипропил-4-метилбензолсульфонат.

МС(+): 231

Справочный пример 30A

К раствору соединения из справочного примера 30 в ТГФ добавляют N,N-диметиланилин и уксусный ангидрид и перемешивают при 0°C в течение 1 часа, получая (1S)-1-метил-2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}этилацетат.

МС(+): 273

Справочный пример 30B

К раствору соединения из справочного примера 30A в ДМФА добавляют соединение из справочного примера 26 и карбонат калия и перемешивают при 70°C в течение 17 часов, получая метил 4-{[(2S)-2-(ацетилокси)пропил]окси}-2-(трифторметил)бензоат.

МС(+): 321

Справочный пример 31

К раствору соединения из справочного примера 30B в метаноле при 0°C добавляют 1 М раствор гидроксида калия в метаноле и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, получая метил 4-{[(2S)-2-гидроксипропил]окси}-2-(трифторметил)бензоат.

МС(+): 279

Справочный пример 32

К раствору соединения из справочного примера 31 в метиленхлориде при -78°C добавляют трифторид (диэтиламино)серы и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов, получая метил 4-{[(2R)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоат.

Бомбардировка быстрыми атомами - МС(+): 280 [M]⁺

Справочный пример 33

К раствору соединения из справочного примера 32 в метаноле добавляют 5 М водный раствор гидроксида натрия и перемешивают при 70°C в течение 6 часов, получая 4-{[(2R)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензойную кислоту.

МС(+): 267

Справочный пример 34

К раствору соединения из справочного примера 27 в этаноле при 0°C добавляют боргидрид натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, получая метил 4-(2-гидроксипропокси)-2-(трифторметил)бензоат.

ЭРИ-МС(+): 301 [M+23]⁺

Справочный пример 35

(2R)-2-гидроксипропил-4-метилбензолсульфонат получают таким же методом, как в справочном примере 30, используя (2R)-пропан-1,2-диол.

МС(+): 231

Справочный пример 35A

(1R)-1-метил-2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}этилацетат получают таким же методом, как в справочном примере 30A, используя соединение из справочного примера 35.

МС(+): 273

Справочный пример 35B

Метил 4-{[(2R)-2-(ацетилокси)пропил]окси}-2-(трифторметил)бензоат получают таким же методом, как в справочном примере 30B, используя соединение из справочного примера 35A.

МС(+): 321

Справочный пример 36

Метил 4-{[(2R)-2-гидроксипропил]окси}-2-(трифторметил)бензоат получают таким же методом, как в справочном примере 31, используя соединение из справочного примера 35B.

МС(+): 279

Справочный пример 37

Метил 4-{[(2S)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоат получают таким же методом, как в справочном примере 32, используя соединение из справочного примера 36.

МС(+): 281

Справочный пример 38

4-{[(2S)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензойную кислоту получают таким же методом, как в справочном примере 33, используя соединение из справочного примера 37.

МС(+): 267

Таким же методом, как в справочном примере 7, осуществляют показанные в таблице 8 справочные примеры 39-41, используя соответствующие вещества.

Таким же методом, как в справочном примере 20, осуществляют показанные в таблице 9 справочные примеры 42-46, используя соответствующие вещества.

Пример 1

150 мг соединения из справочного примера 20 растворяют в 5 мл ДМФА, смешивают с 43 мг бутанола, 61 мг WSCD, 35 мг глицинамид гидрохлорида и 0,045 мл триэтиламина и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, чтобы осуществить разделение слоев. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают и полученный таким образом остаток подвергают перекристаллизации из этанола, получая 139 мг (2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{1-[4-(бензилокси)-2-(трифторметил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида.

Таким же методом, как в примере 1, осуществляют показанные в таблице 10 примеры 2-16, используя соответствующие вещества.

Пример 17

150 мг соединения из справочного примера 20 растворяют в 3,5 мл ТГФ, смешивают с 0,3 мл тионилхлорида и 2-3 каплями ДМФА и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и тионилхлорид дополнительно удаляют азеотропной отгонкой с использованием толуола. Полученный таким образом остаток растворяют в ТГФ и данный раствор по каплям добавляют в водный аммиак. Разделение слоев проводят, добавляя этилацетат к реакционной смеси. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Полученный таким образом неочищенный продукт подвергают перекристаллизации из смешанного растворителя изопропанол-диизопропиловый эфир, получая 126 мг (2Z)-2-{1-[4-(бензилокси)-2-(трифторметил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида.

Таким же методом, как в примере 17, осуществляют показанный в таблице 10 пример 18, используя соответствующие вещества. Кроме того, таким же методом, как в справочном примере 12, осуществляют показанные в таблице 10 справочные примеры 19 и 20, используя соответствующие вещества.

Пример 21

325 мг соединения из примера 6 растворяют в 5 мл 1,2-дихлорэтана, смешивают со 148 мл м-хлорбензойной кислоты при охлаждении на ледяной бане и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь смешивают с 10% (мас./об.) водным раствором Na₂S₂O₃·5H₂O, водой и хлороформом, чтобы осуществить разделение слоев. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают и затем полученный таким образом неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, элюируют смесью хлороформ-метанол (23:2) и концентрируют при пониженном давлении, получая 121 мг (2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{4,4-дифтор-1-[4-(пропилсульфинил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида.

Таким же методом, как в примере 21, осуществляют показанный в таблице 10 пример 22, используя соответствующие вещества. Кроме того, используя соответствующие вещества, осуществляют показанные в таблицах 11-18 примеры 23-147, вышеуказанными способами получения или способами, описанными в примерах, или способами, очевидными специалистам в данной области, или модификациями таких способов.

В данной связи, символы в таблицах имеют следующие значения (то же самое следует использовать в дальнейшем).

Ex: номер примера,

R^С: заместитель в общей формуле,

Et: этил, nBu: нормальный бутил, Ph: фенил, Py: пиридил, Bn: бензил, Gly: карбамоилметиламино (-NHCH₂CONH₂), Etha: 2-гидроксиэтиламино (-NHCH₂CH₂OH), Car: амино (-NH₂). В этой связи, цифра перед каждым заместителем представляет положение замещения. В качестве иллюстрации, например, -NHPh(2-OH) обозначает 2-гидроксифениламино, и -NHCH₂(2-Py) обозначает пиридин-2-илметиламино.

Далее в таблице 19 показаны ЯМР данные соединений из некоторых примеров.

Таблица 19ПримерЯМР12,35-2,55 (1H, ушир.), 2,60-2,80 (1H, ушир.), 3,00-3,15 (1H, ушир.), 3,76 (2H, с), 4,75-4,90 (1H, ушир.), 5,09 (2H, с), 6,45 (1H, с), 6,73 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,87 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,03 (1H, дд, J=7,8, 2,4 Гц), 7,10-7,19 (2H, м), 7,24-7,40 (9H, м), 8,68 (1H, т, J=5,7 Гц)22,25-2,55 (1H, ушир.), 2,60-2,80 (1H, ушир.), 3,05-3,20 (1H, ушир.), 3,20-3,25 (2H, м), 3,42-3,50 (2H, м), 4,72 (1H, т, J=5,4 Гц), 4,75-4,90 (1H, ушир.), 5,09 (2H, с), 6,39 (1H, с), 6,72 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,87 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,04 (м, дд, J=2,0, 8,3 Гц), 7,16 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,22-7,42 (8H, м), 8,46 (1H, т, J=5,4 Гц)30,24-0,30 (2H, м), 0,49-0,58 (2H, м), 1,08-1,20 (1H, м), 2,33-2,45 (1H, ушир.), 2,60-2,97 (1H, ушир.), 3,02-3,29 (1H, ушир.), 3,68-3,88 (4H, м), 4,60-5,05 (1H, ушир.), 6,44 (1H, с), 6,71 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,85 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,93 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,11-7,38 (6H, м), 8,48 (1H, т, J=5,4 Гц)40,24-0,31 (2H, м), 0,48-0,56 (2H, м), 1,09-1,21 (1H, м), 2,27-2,46 (1H, ушир.), 2,65-2,90 (1H, ушир.), 3,00-3,26 (3H, м), 3,43-3,52 (2H, м), 3,80 (2H, д, J=6,8 Гц), 4,73 (1H, д, J=5,3 Гц), 4,75-4,92 (1H, ушир.), 6,39 (1H, с), 6,71 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,84 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,93 (1H, дд, J=2,5, 8,8 Гц), 7,13-7,18 (2H, м), 7,24 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,30-7,34 (1H, м), 8,48 (1H, т, J=5,3 Гц)50,92 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,46-1,55 (2H, м), 2,24-2,50 (1H, ушир.), 2,65-2,84 (1H, ушир.), 2,89-2,93 (2H, м), 3,04-3,22 (1H, ушир.), 3,75 (2H, с), 4,70-4,92 (1H, ушир.), 6,37 (1H, с), 6,87 (1H, с), 6,94 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,01 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,14-7,53 (6H, м), 8,62 (1H, с)60,93 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,48-1,57 (2H, м), 2,28-2,52 (1H, ушир.), 2,63-2,87 (1H, ушир.), 2,94-2,97 (2H, м), 3,08-3,20 (1H, ушир.), 3,73-3,76 (2H, м), 4,73-4,88 (1H, ушир.), 6,48 (1H, с), 6,73 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,84 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,14-7,76 (7H, м), 8,69 (1H, т, J=5,2 Гц)70,92 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,62-1,72 (2H, м), 2,30-2,50 (1H, ушир.), 2,60-2,80 (1H, ушир.), 3,00-3,10 (1H, ушир.), 3,76 (2H, с), 3,90 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,70-4,90 (1H, ушир.), 6,45 (1H, с), 6,72 (1H, д, J=7,8 Гц), 6, 85 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,94 (1H, дд, J=2,1, 7,6 Гц), 7,10-7,38 (6H, м), 8,68 (1H, J=5,4 Гц)80,92 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,62-1,72 (2H, м), 2,30-2,50 (1H, ушир.), 2,60-2,80 (1H, ушир.), 3,00-3,20 (1H, ушир.), 3,23 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,44-3,50 (2H, м), 3,90 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,72 (1H, т, J=5,4 Гц), 4,75-4,86 (1H, ушир.), 6,40 (1H, с), 6,71 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,85 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,95 (1H, дд, J=2,5, 8,8 Гц), 7,10-7,18 (2H, м), 7,25 (1H, т, J=7,1 Гц), 7,30-7,34 (1H, м), 8,46 (1H, т, J=5,6 Гц)90,89 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,31-1,42 (2H, м), 1,57-1,67 (2H, м), 2,30-2,50 (1H, ушир.), 2,70-2,85 (1H, ушир.), 3,00-3,20 (1H, ушир.), 3,76 (2H, с), 3,94 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,65-4,95 (1H, ушир.), 6,45 (1H, с), 6,72 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,85 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,94 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,10-7,20 (3H, м), 7,22-7,32 (2H, м), 7,33-7,37 (1H, м), 8,68 (1H, т, J=5,3 Гц)100,89 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,32-1,42 (2H, м), 1,58-1,67 (2H, м), 2,25-2,45 (1H, ушир.), 2,60-2,80 (1H, ушир.), 3,00-3,15 (1H, ушир.), 3,20-3,30 (2H, м), 3,44-3,50 (2H, м), 3,94 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,73 (1H, т, J=5,2 Гц), 4,75-4,87 (1H, ушир.), 6,39 (1H, с), 6,71 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,84 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,95 (1H, дд, J=2,5, 8,8 Гц), 7,12-7,18 (2H, м), 7,21-7,26 (1H, м), 7,30-7,33 (1H, м), 8,46 (1H, т, J=5,6 Гц)110,92 (6H, д, J=6,8 Гц), 1,89-2,00 (1H, м), 2,30-2,50 (1H, ушир.), 2,60-2,80 (1H, ушир.), 3,00-3,20 (1H, ушир.), 3,70-3,82 (4H, м), 4,75-4,85 (1H, ушир.), 6,45 (1H, с), 6,72 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,86 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,95 (1H, дд, J=2,4, 8,3 Гц), 7,12-7,19 (3H, м), 7,23-7,30 (2H, м), 7,36 (1H, дд, J=7,8 Гц, 1,5 Гц), 8,68 (1H, т, J=5,6 Гц)120,92 (6H, д, J=6,4 Гц), 1,89-2,00 (1H, м), 2,30-2,50 (1H, ушир.), 2,60-2,80 (1H, ушир.), 3,00-3,15 (1H, ушир.), 3,19-3,25 (2H, м), 3,44-3,50 (2H, м), 3,72 (2H, д, J=6,3 Гц), 4,73 (1H, J=5,1 Гц), 4,76-4,88 (1H, ушир.), 6,40 (1H, с), 6,71 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,85 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,96 (1H, дд, J=2,5, 8,3 Гц), 7,13-7,18 (2H, м), 7,22-7,27 (1H, м), 7,32 (1H, дд, J=7,8 Гц, 1,5 Гц), 8,46 (1H, т, J=5,6 Гц)130,91 (6H, д, J=6,8 Гц), 1,86-1,98 (1H, м), 2,25-2,50 (1H, ушир.), 2,60-2,80 (1H, ушир.), 3,00-3,15 (1H, ушир.), 3,67 (2H, д, J=6,3 Гц), 3,70-3,78 (2H, ушир.), 4,73-4,90 (1H, ушир.), 6,35 (1H, с), 6,63-6,69 (1H, м), 6,89-6,96 (3H, м), 7,11-7,20 (2H, м), 7,22-7,33 (3H, м), 8,62 (1H, с)140,80 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,40-1,45 (2H, м), 2,27-2,53, (1H, ушир.), 2,55-2,77 (1H, ушир.), 2,86 (3H, с), 2,92-3,15 (1H, ушир.), 3,24 (2H, с), 3,75 (2H, с), 4,71-5,05 (1H, ушир.), 6,44 (1H, с), 6,58 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,67 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,71 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,77 (1H, с), 7,14-7,36 (5H, м), 8,64 (1H, с)152,30-2,50 (1H, ушир.), 2,65-2,85 (1H, ушир.), 2,80 (3H, с), 2,92 (3H, с), 3,00-3,20 (1H, ушир.), 3,70-3,82 (2H, м), 4,75-4,90 (1H, ушир.), 4,86 (2H, с), 6,44 (1H, с), 6,73 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,83 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,90 (1H, дд, J=2,4, 8,3 Гц), 7,11-7,20 (3H, м), 7,24-7,30 (2H, м), 7,36 (1H, дд, J=7,3 Гц, 1,4 Гц), 8,68 (1H, т, J=5,7 Гц)160,92 (3H, т, J=7,8 Гц), 1,61-1,71 (2H, м), 2,35-2,55 (1H, ушир.), 2,60-2,80 (1H, ушир.), 3,00-3,20 (1H, ушир.), 3,90 (2H, J=6,4 Гц), 4,70-4,90 (1H, ушир.), 6,38 (1H, с), 6,72 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,84 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,96 (1H, дд, J=2,5, 8,6 Гц), 7,10-7,18 (2H, м), 7,22-7,27 (1H, м), 7,28-7,31 (1H, м), 7,35 (1H, с), 7,87 (1H, с)172,30-2,55 (1H, ушир.), 2,60-2,80 (1H, ушир.), 3,05-3,25 (1H, ушир.), 4,75-4,95 (1H, ушир.), 5,09 (2H, с), 6,38 (1H, с), 6,73 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,86 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,05 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 7,13-7,18 (1H, м), 7,22-7,42 (9H, м), 7,88 (1H, с)180,81 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,40-1,46 (2H, м), 2,24-2,52 (1H, ушир.), 2,57-2,78 (1H, ушир.), 2,85 (3H, с), 2,95-3,17 (1H, ушир.), 3,23 (2H, с), 4,70-5,02 (1H, ушир.), 6,36 (1H, с), 6,62-6,76 (4H, м), 7,16-7,34 (4H, м), 7,84 (1H, с)192,30-2,50 (1H, ушир.), 2,55-2,80 (1H, ушир.), 3,00-3,20 (1H, ушир.), 3,75 (2H, с), 4,70-4,90 (1H, ушир.), 6,47 (1H, с), 6,66-6,76 (3H, м), 7,00 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,10-7,19 (2H, м), 7,22-7,30 (2H, м), 7,35 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,65 (1H, т, J=5,6 Гц), 10,3 (1H, с)202,30-2,50 (1H, ушир.), 2,55-2,80 (1H, ушир.), 3,00-3,20 (1H, ушир.), 4,70-4,90 (1H, ушир.), 6,41 (1H, с), 6,67-6,74 (3H, м), 7,00 (1H, с), 7,15 (1H, тд, J=1,4, 7,8 Гц), 7,24 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,27-7,32 (1H, м), 7,34 (1H, с), 7,85 (1H, с), 10,3 (1H, с)210,87 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,19-1,27 (1H, м), 1,45-1,58 (1H, м), 2,18-2,52 (1H, ушир.), 2,65-2,78 (1H, ушир.), 2,93-3,00 (2H, м), 3,06-3,25 (1H, ушир.), 3,74-3,76 (2H, м), 4,75-4,92 (1H, ушир.), 6,55 (1H, с), 6,73 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,12-7,15 (3H, м), 7,24-7,33 (2H, м), 7,36 (1H, дд, J=1,6, 7,2 Гц), 7,71 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,98 (1H, с), 8,70 (1H, с)220,84 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,38-1,47 (2H, м), 2,15-2,54 (1H, ушир.), 2,67-2,90 (1H, ушир.), 3,15-3,30 (1H, ушир.), 3,34-3,52 (2H, м), 3,75-3,77 (2H, м), 4,75-4,90 (1H, ушир.), 6,61 (1H, с), 6,74 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,13-7,17 (3H, м), 7,26-7,39 (2H, м), 7,37-7,39 (1H, м), 7,97 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,16 (1H, с), 8, 71 (1H, с)301,32 (3H, дд, J=6,4, 29,2 Гц), 2,31-2,43 (1H, ушир.), 2,60-2,80 (1H, ушир.), 3,18-3,27 (1H, ушир.), 3,20-3,34 (2H, м), 4,00-4,37 (2H, м), 4,64-5,10 (2H, м), 6,56 (1H, с), 6,73-6,80 (1H, м), 6,87 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,02-7,08 (2H, м), 7,14 (1H, с), 7,24-7,26 (2H, м), 7,32 (1H, с), 8,60-8,64 (1H, ушир.)311,33 (3H, дд, J=6,3, 29,3 Гц), 2,33-2,47 (1H, ушир.), 2,59-2,83 (1H, ушир.), 3,03-3,25 (1H, ушир.), 3,72-3,85 (2H, м), 4,02-4,24 (2H, м), 4,72-4,84 (1H, ушир.), 4,86-5,07 (1H, м), 6,56 (1H, с), 6,74-6,80 (1H, м), 6,88 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,00-7,08 (2H, м), 7,14 (1H, с), 7,21-7,26 (2H, м), 7,32 (1H, с), 8,65 (1H, т, J=5,4 Гц)511,67 (3H, т, J=19,5 Гц), 2,30-2,48 (1H, ушир.), 2,46-2,90 (1H, ушир.), 3,08-3,34 (3H, м), 3,39-4,00 (2H, м), 4,32 (2H, т, J=12,7 Гц), 4,70-4,78 (2H, м), 6,38 (1H, с), 6,72 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,89 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,04 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,15 (1H, дт, J=1,5, 7,8 Гц), 7,22-7,34 (3H, м), 8,47 (1H, т, J=5,3 Гц)521,32 (3H, дд, J=6,4, 23,5 Гц), 2,36-2,47 (1H, ушир.), 2,65-2,76 (1H, ушир.), 3,18-3,30 (3H, м), 3,43-3,49 (2H, м), 4,00-4,20 (2H, м), 4,68-5,06 (3H, м), 6,39 (1H, с), 6,72 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,98 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,15 (1H, дт, J=1,4, 8,8 Гц), 7,21-7,27 (2H, м), 7,32 (1H, дд, J=1,4, 8,8 Гц), 8,46 (1H, т, J=5,8 Гц)531,32 (3H, дд, J=6,8, 23,9 Гц), 2,37-2,46 (1H, ушир.), 2,65-2,83 (1H, ушир.), 3,19-3,28 (3H, м), 3,44-3,50 (2H, м), 4,00-4,20 (2H, м), 4,69-5,05 (3H, м), 6,39 (1H, с), 6,73 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,99 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,15 (1H, дт, J=1,4, 8,8 Гц), 7,21-7,27 (2H, м), 7,32 (1H, дд, J=1,4, 8,8 Гц), 8,46 (1H, J=5,4 Гц)541,33 (3H, дд, J=5,9, 29,8 Гц), 2,31-2,46 (1H, ушир.), 2,61-2,84 (1H, ушир.), 3,18-3,26 (2H, м), 3,44-3,50 (2H, м), 4,01-4,22 (2H, м), 4,74 (1H, J=5,3 Гц), 4,76-4,85 (1H, ушир.), 4,96-5,06 (1H, м), 6,51 (1H, с), 6,70-6,77 (1H, м), 6,86 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,01-7,08 (1H, м), 7,19 (2H, дд, J=2,9, 8,8 Гц), 7,25 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,66 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,46 (1H, J=5,9 Гц)551,32 (3H, дд, J=5,9, 29,8 Гц), 2,32-2,46 (1H, ушир.), 2,61-2,84 (1H, ушир.), 3,03-3,27 (2H, м), 3,44-3,51 (2H, м), 4,02-4,22 (2H, м), 4,74 (1H, т, J=5,3 Гц), 4,76-4,85 (1H, ушир.), 4,87-5,06 (1H, м), 6,52 (1H, с), 6,70-6,78 (1H, м), 6,87 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,00-7,08 (1H, м), 7,19 (2H, дд, J=2,9, 8,8 Гц), 7,24 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,67 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,47 (1H, т, J=5,4 Гц)561,69 (3H, т, J=19,6 Гц), 2,31-2,46 (1H, ушир.), 2,61-2,83 (1H, ушир.), 3,05-3,27 (3H, м), 3,43-3,50 (2H, м), 4,34 (2H, т, J=12,7 Гц), 4,68-4,86 (2H, м), 6,50 (1H, с), 6,73-6,78 (1H, м), 6,89 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,01-7,13 (2H, м), 7,20 (1H, дд, J=2,9, 8,8 Гц), 7,31 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,43 (1H, т, J=5,4 Гц)840,97 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,61-1,72 (2H, м), 2,31-2,47 (1H, ушир.), 2,65-2,81 (1H, ушир.), 2,99-3,17 (3H, м), 3,32-3,40 (2H, м), 3,52-3,61 (1H, м), 3,90 (2H, т, J=7,3 Гц), 4,54 (1H, т, J=5,9 Гц), 4,75-4,87 (2H, м), 6,40 (1H, с), 6,71 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,85 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,95 (1H, дд, J=2,5, 8,8 Гц), 7,12-7,19 (2H, м), 7,24 (1H, т, J=8,8 Гц), 7,34 (1H, дд, J=1,4, 8,8 Гц), 8,45 (1H, J=5,4 Гц)850,98 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,61-1,71 (2H, м), 2,30-2,46 (1H, ушир.), 2,65-2,80 (1H, ушир.), 2,99-3,20 (3H, м), 3,32-3,39 (2H, м), 3,51-3,62 (1H, м), 3,90 (2H, J=7,3 Гц), 4,54 (1H, т, J=5,9 Гц), 4,76-4,90 (2H, м), 6,40 (1H, с), 6,71 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,86 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,94 (1H, дд, J=2,5, 8,8 Гц), 7,12-7,19 (2H, м), 7,24 (1H, J=8,8 Гц), 7,34 (1H, дд, J=1,4, 8,8 Гц), 8,45 (1H, т, J=5,4 Гц)860,93 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,61-1,72 (2H, м), 2,31-2,46 (1H, ушир.), 2,61-2,83 (1H, ушир.), 3,00-3,21 (3H, м), 3,31-3,39 (2H, м), 3,52-3,63 (1H, м), 3,92 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,56 (1H, т, J=5,9 Гц), 4,52-4,86 (2H, м), 6,53 (1H, с), 6,71-6,77 (1H, м), 6,85 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,99 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,04 (1H, дт, J=2,0, 8,8 Гц), 7,17 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,21 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 8,42 (1H, т, J=5,3 Гц)1291,32 (3H, дд, J=6,3, 23,4 Гц), 2,34-2,46 (1H, ушир.), 2,55-2,83 (1H, ушир.), 3,20-3,32 (3H, м), 3,35-3,40 (2H, м), 3,52-3,60 (1H, м), 4,00-4,20 (2H, м), 4,50-4,59 (1H, м), 4,73-5,05 (3H, м), 6,39 (1H, с), 6,72 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,98 (1H, дд, J=2,5, 8,8 Гц), 7,15 (1H, дт, J=2,5, 8,8 Гц), 7,19-7,27 (2H, м), 7,34 (1H, дд, J=1,4, 8,8 Гц), 8,47 (1H, т, J=5,4 Гц)1301,31 (3H, дд, J=6,3, 23,4 Гц), 2,26-2,47 (1H, ушир.), 2,62-2,84 (1H, ушир.), 3,00-3,23 (3H, м), 3,32-3,38 (2H, м), 3,53-3,62 (1H, м), 4,00-4,20 (2H, м), 4,45 (1H, т, J=5,4 Гц), 4,76-5,05 (3H, м), 6,40 (1H, с), 6,72 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,88 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,99 (1H, дд, J=2,5, 8,8 Гц), 7,15 (1H, дт, J=1,4, 7,8 Гц), 7,20-7,28 (2H, м), 7,34 (1H, дд, J=1,4, 7,8 Гц), 8,47 (1H, т, J=5,9 Гц)1321,31 (3H, дд, J=6,4, 23,4 Гц), 2,30-2,46 (1H, ушир.), 2,54-2,80 (1H, ушир.), 3,00-3,32 (3H, м), 3,34-3,40 (2H, м), 3,52-3,61 (1H, м), 4,00-4,20 (2H, м), 4,51-4,60 (1H, м), 4,72-5,05 (3H, м), 6,40 (1H, с), 6,72 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,99 (1H, дд, J=2,5, 8,8 Гц), 7,15 (1H, дд, J=2,5, 8,8 Гц), 7,19-7,29 (2H, м), 7,31-7,36 (1H, м), 8,46 (1H, т, J=5,4 Гц)1331,33 (3H, дд, J=6,3, 23,9 Гц), 2,27-2,46 (3H, м), 2,60-2,84 (1H, ушир.), 3,22-3,34 (1H, ушир.), 3,34-3,40 (2H, м), 4,00-4,22 (2H, м), 4,70-5,06 (2H, м), 6,44 (1H, с), 6,71-6,76 (1H, м), 6,81-6,89 (2H, м), 7,01-7,07 (2H, м), 7,19 (1H, дд, J=2,9, 8,8 Гц), 7,24 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,33-7,38 (1H, ушир.), 8,45-8,52 (1H, ушир.)1341,33 (3H, дд, J=6,4, 29,8 Гц), 2,26-2,46 (3H, м), 2,64-2,87 (1H, ушир.), 3,00-3,23 (1H, ушир.), 3,27-3,42 (2H, м), 4,01-4,22 (2H, м), 4,66-5,07 (2H, м), 6,49 (1H, с), 6,71-6,78 (1H, м), 6,87 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,00-7,08 (2H, м), 7,19 (1H, дд, J=2,9, 8,8 Гц), 7,24 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,33-7,39 (1H, ушир.), 8,50 (1H, т, J=5,4 Гц)1351,32 (3H, дд, J=6,3, 23,9 Гц), 2,32-2,46 (1H, ушир.), 2,63-2,84 (1H, ушир.), 3,00-3,24 (3H, м), 3,33-3,40 (2H, м), 3,52-3,61 (1H, м), 4,01-4,21 (2H, м), 4,57 (1H, т, J=5,3 Гц), 4,73-5,06 (3H, м), 6,52 (1H, с), 6,72-6,78 (1H, м), 6,87 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,00-7,08 (2H, м), 7,18-7,26 (2H, м), 8,38-8,48 (1H, м)1361,33 (3H, дд, J=6,3, 13,4 Гц), 2,34-2,47 (1H, ушир.), 2,56-2,82 (1H, ушир.), 3,01-3,32 (3H, м), 3,33-3,39 (2H, м), 3,52-3,61 (1H, м), 4,02-4,22 (2H, м), 4,57 (1H, т, J=5,4 Гц), 4,75-4,85 (2H, м), 4,87-5,07 (1H, м), 6,51 (1H, с), 6,71-6,77 (1H, м), 6,87 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,01-7,08 (2H, м), 7,19-7,25 (2H, м), 8,43 (1H, т, J=5,4 Гц)1401,69 (3H, т, J=19,3 Гц), 2,26-2,47 (3H, м), 2,62-2,83 (1H, ушир.), 3,05-3,22 (1H, ушир.), 3,25-3,44 (2H, м), 4,34 (2H, т, J=12,4 Гц), 4,68-4,92 (1H, ушир.), 6,48 (1H, с), 6,72-6,77 (1H, м), 6,83-6,95 (2H, м), 7,01-7,13 (2H, м), 7,19 (1H, дд, J=2,9, 8,8 Гц), 7,30 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,34-7,40 (1H, ушир.), 8,50 (1H, т, J=5,3 Гц)

Ниже в таблицах 20-36 показаны структуры других соединений по изобретению. Данные соединения синтезируют или можно синтезировать, используя вышеуказанные способы получения, или способы, описанные в примерах, или способы, очевидные специалисту в данной области, или модификации таких способов.

В данной связи, символы в таблицах имеют следующие значения.

No: номер соединения,

R^1A, -A^A-B^A, X, Y: заместители в соответствующей общей формуле,

iPr: изопропил, tBu: трет-бутил, cBu: циклобутил, nPen: нормальный пентил, cPen: циклопентил, iAm: изоамил, nHex: нормальный гексил, pyrr: пирролидин-1-ил, pipe: пиперидин-1-ил, pipa: пиперазин-1-ил, mor: морфолин-4-ил, Ac: ацетил, Ms: метансульфонил, cyano: циано.

Описывается производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепина, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль

символы в формуле обозначают следующее: R¹: аминогруппа, которая может быть замещенной, -ОН или -O-низший алкил; R²: CF₃ или галоген; R³: Н или галоген; а, b: каждый представляет простую связь или двойную связь, причем один представляет собой простую связь, а другой двойную связь; -Х-: (1) -СН=СН-; Y: (1) СН или N, когда а представляет собой простую связь, a b представляет собой двойную связь; -А-: -O-, -S-, -NH- или -N (низший алкил), и В: низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, циклоалкил или арил, каждый из которых может быть замещенным. Также описывается фармацевтическая композиция агониста V₂ рецептора аргинин-вазопрессина, включающая в качестве активного ингредиента соединение формулы (I). Технический результат - описано новое соединение, обладающее полезными биологическими свойствами. 36 табл.

1. Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепина, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль

символы в формуле обозначают следующее:

R¹: аминогруппа, которая может быть замещенной, -ОН или -O-низший алкил,

R²: CF₃ или галоген,

R³: Н или галоген,

а, b: каждый представляет простую связь или двойную связь, причем один представляет собой простую связь, а другой двойную связь,

-Х-:

О-CH=CH-,

Y:

(1) СН или N, когда а представляет собой простую связь, a b представляет собой двойную связь,

-А-: -O-, -S-, -NH- или -N (низший алкил), и

В: низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, циклоалкил или арил, каждый из которых может быть замещенным.

символы в формуле обозначают следующее:

Z¹: простая связь, низший алкилен или -низший алкилен-С(=O)-,

R¹¹: низший алкил, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из -ОН, -O-низшего алкила, -СО₂Н, -CO₂-низшего алкила и карбамоила, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами, или -Н,

R¹²:

(1) когда Z¹ представляет собой простую связь или низший алкилен,

-Н, -ОН, -O-низший алкил, -CO₂H, -CO₂-низший алкил, карбамоил, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами, арил, который может быть замещенным, циклоалкил, который может быть замещенным, ароматический гетероцикл, который может быть замещенным, или неароматический гетероцикл, который может быть замещенным,

(2) когда Z¹ представляет собой -низший алкилен-С(=О)-,

группа, представленная формулой (III) или формулой (IV)

символы в формуле обозначают следующее:

Z²: простая связь или низший алкилен, и

R¹⁵: -Н, -ОН, -O-низший алкил, -CO₂Н, -СО₂-низший алкил, карбамоил, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами, арил, который может быть замещенным, циклоалкил, который может быть замещенным, ароматический гетероцикл, который может быть замещенным, или неароматический гетероцикл, который может быть замещенным,

R¹³, R¹⁴: вместе с соседним атомом азота, неароматическая циклическая аминогруппа.

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{4,4,7-трифтор-1-[4-{[(2R)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид,

(2Z)-N-(2-гидроксиэтил)-2-{4,4,7-трифтор-1-[4-{[(2S)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид,

(2Z)-N-(2-гидроксиэтил)-2-{4,4,7-трифтор-1-[4-{[(2R)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид,

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-{[(2R)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}-N-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]ацетамид,

3-[((2Z)-2-{4,4,7-трифтор-1-[4-{[(2R)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]пропанамид,

(2Z)-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-2-{4,4,7-трифтор-1-[4-{[(2R)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид,

(2Z)-R-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{4,4,7-трифтор-1-[4-{[(2S)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид,

(2Z)-2-{1-[4-(2,2-дифторпропокси)-2-(трифторметил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид,

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-{[(2S)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид,

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-{[(2R)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид,

(2Z)-2-{1-[4-(2,2-дифторпропокси)-2-(трифторметил)бензоил]-4,4,7-трифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид,

(2Z)-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-2-{4,4,7-трифтор-1-[4-пропокси-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид,

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-{[(2S)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}-N-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]ацетамид,

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-{[(2R)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]ацетамид,

3-[((2Z)-2-{4,4,7-трифтор-1-[4-{[(2S)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]пропанамид,

(2Z)-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-2-{4,4,7-трифтор-1-[4-{[(2S)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид,

3-[((2Z)-2-{1-[4-(2,2-дифторпропокси)-2-(трифторметил)бензоил]-4,4,7-трифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]пропанамид,

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-пропокси-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]ацетамид и

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-пропокси-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}-N-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]ацетамид

или его фармацевтически приемлемая соль.