ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗ ДЛЯ УСИЛЕНИЯ РЕГЕНЕРАЦИИ ПЕЧЕНИ ИЛИ СНИЖЕНИЯ ИЛИ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ГИБЕЛИ ГЕПАТОЦИТОВ Российский патент 2024 года по МПК C07D471/04 A61K31/437 A61P43/00 

Настоящее изобретение относится к ингибиторам протеинкиназ, которые ингибируют киназу 4 митоген-активированной протеинкиназы (MKK4) и, в частности, селективно ингибируют MKK4 относительно протеинкиназ JNK1 и MKK7.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Заболевания печени могут быть обусловлены инфекцией, повреждением, воздействием токсических соединений, таких как алкоголь или лекарства, аутоиммунными процессами, генетическими дефектами и другими факторами. Печень обладает удивительной регенерационной способностью, которая тем не менее может быть нарушена при болезненном состоянии, а потому может быть недостаточна для компенсирования утраты гепатоцитов и функции органа.

В документе WO 2007/002433 описаны соединения, которые являются ингибиторами протеинкиназ, применимыми для лечения заболеваний и состояний, ассоциированных с аберрантной активностью протеинкиназ. Указанные соединения являются ингибиторами протеинкиназы Raf, в частности, B-Raf и c-Raf и их мутаций, а потому применимы для лечения злокачественных опухолей. Кроме того, указано, что они ингибируют широкий спектр других протеинкиназ, включая N-концевые киназы c-Jun (JNK), и в частности JNK1. В документе WO 2010/002325 содержится аналогичное раскрытие, и в документах WO 2012/109075 и WO 2014/194127 раскрыты модифицированные соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы Raf. H. Vin et al. ссылаются на два соединения из документа WO 2007/002433 в качестве ингибиторов B-Raf, которые супрессируют апоптоз посредством нецелевого ингибирования сигнального пути JNK. В документе WO 2010/111527 описаны пиразоло[3,4-b]пиридиновые соединения, которые являются ингибиторами протеинкиназ, применимыми для лечения заболевания или состояния, опосредованного протеинкиназой Raf, такого как злокачественная опухоль. Кроме того, указано, что они ингибируют широкий спектр других протеинкиназ, включая N-концевые киназы c-Jun (JNK), и в частности JNK1. В документе WO 2012/136859 раскрыты несколько соединений, которые описаны в качестве ингибиторов киназы 4 митоген-активированной протеинкиназы (MKK4) и которые применимы для лечения печеночной недостаточности, для защиты гепатоцитов от апоптоза и для регенерации гепатоцитов. В документе Wuestefeld et al. (Cell 153:389-401, 2013) описан функционально-генетический подход для идентификации генов-мишеней, которые могут быть использованы для усиления регенеративного потенциала гепатоцитов. В частности, протеинкиназа MKK4 определена в документе Wuestefeld et al. как ключевой регулятор регенерации печени, и сообщается, что супрессия MKK4 усиливала регенерацию гепатоцитов посредством компенсаторной положительной регуляции MKK7 и JNK1-зависимой активации ATF2 и ELK1. На основе исследований известного уровня техники был сделан вывод, что ингибиторы MKK4 и JNK1 могут быть применимы для лечения JNK1-опосредованных заболеваний.

Однако, как выяснилось из клинической практики, лечение заболеваний печени такими соединениями оказалось безуспешным.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Основной задачей настоящего изобретения являлось предоставление соединений, применимых в качестве ингибиторов MKK4, в частности ингибиторов MKK4, которые селективно ингибируют MKK4 относительно MKK7 и JNK1. Дополнительной задачей являлось предоставление соединений, которые являются ингибиторами MKK4, которые селективно ингибируют MKK4 относительно MKK7 и JNK1 и которые применимы для лечения заболеваний печени и, в особенности, для усиления регенерации печени и снижения или предотвращения гибели гепатоцитов.

Данная задача была решена путем предоставления соединений формулы (I).

Таким образом, настоящее изобретение относится к следующим вариантам осуществления:

1. Соединение, характеризующееся формулой (I)

где

R¹ представляет собой H или алкил;

R² представляет собой H или алкил;

R⁴ представляет собой H, галоген, CN или алкил;

R⁶ представляет собой H, алкокси или алкил;

R^w представляет собой -NR¹⁰SO₂R¹²;

R¹⁰ представляет собой H, алкил или фенилалкил;

R¹² выбран из

H,

алкила, где алкильная группа необязательно замещена 1 или 2 гидроксигруппами или ацетильной группой,

галогеналкила или

фенилалкила, где фенильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами, независимо выбранными из алкила и галогена;

R^x, R^y, R^z и R^zz выбраны из:

a) R^x и R^y представляют собой F, и R^z и R^zz представляют собой H;

b) R^x, R^y и R^zz независимо представляют собой галоген, и R^z представляет собой H;

c) R^x, R^z и R^zz независимо представляют собой галоген, и R^y представляет собой H; и

d) R^x, R^y и R^z независимо представляют собой галоген, и R^zz представляет собой H;

R⁵ выбран из

(a) фенила, который замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из

галогена,

алкила,

алкокси,

алкокси, где алкильная группа замещена 1, 2 или 3 гидроксигруппами,

алкокси, где алкильная группа замещена 1, 2 или 3 атомами галогена,

галогеналкила,

гидрокси,

-SO₂NR¹⁰R¹⁰,

-CO₂R¹⁰,

-CN,

-SF₅,

-(NR¹⁰=)S(=O)-алкила (S-алкилсульфонимидоила),

1H- или 2H-тетразолила,

-SO₂алкила, где алкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 атомами галогена,

-SOалкила,

алкилсульфанила, где алкильная группа необязательно замещена -NR¹⁰R¹⁰ или 1, 2 или 3 атомами галогена,

-POди(алкил),

-NO₂,

-NR¹⁰R¹⁰,

R¹⁰R¹⁰N-CO-,

-NR¹⁰COалкила,

гидроксиалкил-ONH-CO-,

циклоалкила,

неароматической гетероциклической 5- или 6-членной моноциклической группы, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, причем группа необязательно замещена 1 или 2 группами, независимо выбранными из алкила и C₂-C₅-алканоила, и

алкокси, где алкильная группа замещена неароматической гетероциклической 5- или 6-членной моноциклической группой, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, причем моноциклическая группа необязательно замещена 1 или 2 группами, независимо выбранными из алкила и галогена;

(b) нафтила;

(c) гетероароматической 5- или 6-членной моноциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где гетероароматическая группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из

алкила,

галогеналкила,

циклоалкила,

-NR¹⁰R¹⁰,

галогена,

гидрокси,

алкокси, который необязательно замещен -NR¹⁰R¹⁰,

-CN,

алкенила,

алкинила,

R¹⁰R¹⁰N-CO-,

-SO₂NR¹⁰R¹⁰,

-SO₂алкила,

-(NR¹⁰=)S(=O)-алкила,

циклоалкил-NR¹⁰-,

алкил-NR¹⁰-, где алкильная группа замещена гидрокси или алкокси,

алкилсульфанила,

бензимидазолила,

и

неароматической гетероциклической 4-, 5- или 6-членной моноциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N, S, SO и SO₂, причем гетероциклическая группа необязательно замещена алкилом, гидроксиалкилом или гидрокси;,

(d) C₂-C₅-алкинила;

(e) C₂-C₅-алкенила;

(f) галогена;

(g) циклоалкила;

(h) фенила, который конденсирован с гетероароматической 5- или 6-членной моноциклической группой, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S;

i) 1,3-диалкилил-1-оксидо-1Н-бензо[e][1,2]тиазина;

j) насыщенной или ненасыщенной неароматической гетероциклической 4-, 5- или 6-членной моноциклической группы, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из O, N, S, SO и SO₂, причем гетероциклическая группа необязательно замещена 1 или 2 группами, независимо выбранными из алкила, C₂-C₅-алканоила, бензоила, гидрокси, -CO₂R¹⁰ или карбонила (один из атомов углерода кольца представляет собой группу >C=O);

k) оксетанамино;

и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и оптические изомеры.

2. Соединение согласно варианту осуществления 1, где

R¹ представляет собой H или алкил;

R² представляет собой H или алкил;

R⁴ представляет собой H или алкил;

R⁶ представляет собой H или алкил;

R^w представляет собой -NR¹⁰SO₂R¹²;

R¹⁰ представляет собой H, алкил или фенилалкил;

R¹² представляет собой H, алкил, галогеналкил или фенилалкил, где фенильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами, независимо выбранными из алкила и галогена;

R^x, R^y, R^z и R^zz выбраны из:

a) R^x и R^y представляют собой F, и R^z и R^zz представляют собой H;

b) R^x, R^y и R^zz независимо представляют собой галоген, и R^z представляет собой H;

c) R^x, R^z и R^zz независимо представляют собой галоген, и R^y представляет собой H; и

d) R^x, R^y и R^z независимо представляют собой галоген, и R^zz представляет собой H;

R⁵ выбран из

(a) фенила, который замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из

галогена,

алкила,

алкокси,

алкокси, где алкильная группа замещена 1, 2 или 3 гидроксигруппами,

галогеналкила,

гидрокси,

-SO₂NR¹⁰R¹⁰,

-CO₂R¹⁰,

-CN,

-(NR¹⁰=)S(=O)-алкила (S-алкилсульфонимидоила) и

1H- или 2H-тетразолила;

(b) нафтила;

(c) гетероароматической 5- или 6-членной моноциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где гетероароматическая группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из

алкила,

галогеналкила,

циклоалкила,

-NR¹⁰R¹⁰,

галогена,

гидрокси,

алкокси, который необязательно замещен -NR¹⁰R¹⁰,

-CN,

алкенила,

алкинила,

R¹⁰R¹⁰N-CO-,

алкил-S(=O)(=NR¹⁰)-,

циклоалкил-NR¹⁰-,

алкил-NR¹⁰-, где алкильная группа замещена гидрокси или алкокси,

алкилсульфанила,

бензимидазолила,

и

неароматической гетероциклической 4-, 5- или 6-членной моноциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O и N, причем гетероциклическая группа необязательно замещена алкилом, гидроксиалкилом и гидрокси,

(d) C₂-C₅-алкинила,

(e) C₂-C₅-алкенила,

(f) галогена и

(g) циклоалкила,

и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и оптические изомеры.

3. Соединение согласно варианту осуществления 2, где R⁵ выбран из

(a) фенила, который замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из

галогена,

алкила,

алкокси,

алкокси, где алкильная группа замещена 1 или 2 гидроксигруппами,

гидрокси,

-SO₂NR¹⁰R¹⁰,

-CO₂R¹⁰,

-CN,

-SF₅,

-(NR¹⁰=)S(=O)-алкила (S-алкилсульфонимидоила) и

1H- или 2H-тетразолила;

(b) нафтила;

(c) гетероароматической 5- или 6-членной моноциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где гетероароматическая группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из

алкила,

галогеналкила,

циклоалкила,

-NR¹⁰R¹⁰,

галогена,

алкокси, который необязательно замещен -NR¹⁰R¹⁰,

-CN,

алкенила,

алкинила,

R¹⁰R¹⁰N-CO-,

алкил-S(=O)(=NR¹⁰)-,

циклоалкил-NR¹⁰-,

алкил-NR¹⁰-, где алкильная группа замещена гидрокси или алкокси,

алкилсульфанила,

бензимидазолила,

и

неароматической гетероциклической 4-, 5- или 6-членной моноциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O и N, причем гетероциклическая группа необязательно замещена алкилом, гидроксиалкилом и гидрокси,

(f) галогена и

(g) циклоалкила,

и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и оптические изомеры.

4. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-3, где если R⁵ замещен 1, 2 или 3 галогенами, то галоген независимо выбран из F или Cl,

и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и оптические изомеры,

5. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-3, где R⁵ представляет собой фенил, который замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из

галогена,

алкила,

алкокси,

алкокси, где алкильная группа замещена 1 или 2 гидроксигруппами,

гидрокси,

-SO₂NR¹⁰R¹⁰,

-CO₂R¹⁰,

-CN,

-SF₅,

-(NR¹⁰=)S(=O)-алкила (S-алкилсульфонимидоила) и

1H- или 2H-тетразолила.

6. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-3, где R⁵ представляет собой гетероароматическую 5- или 6-членную моноциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O и N, где гетероароматическая группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из

алкила,

галогеналкила,

циклоалкила,

-NR¹⁰R¹⁰,

галогена,

алкокси, который необязательно замещен -NR¹⁰R¹⁰,

-CN,

алкенила,

алкинила,

R¹⁰R¹⁰N-CO-,

алкил-S(=O)(=NR¹⁰)-,

циклоалкил-NR¹⁰-,

алкил-NR¹⁰-, где алкильная группа замещена гидрокси или алкокси,

алкилсульфанила,

бензимидазолила,

и

неароматической гетероциклической 4-, 5- или 6-членной моноциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O и N, причем гетероциклическая группа необязательно замещена алкилом, гидроксиалкилом или гидроксилом.

7. Соединение согласно варианту осуществления 6, где гетероароматическая 5- или 6-членная моноциклическая группа выбрана из пирролила, пиразолила, триазолила, тиадиазолила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила и пиразинила, причем группа необязательно замещена, как определено в любом из вариантов осуществления 1-3 или 6, и в частности, как определено в варианте осуществления 6.

8. Соединение согласно варианту осуществления 7, где гетероароматическая 5- или 6-членная моноциклическая группа выбрана из пиридила, пиридазинила, пиримидинила и пиразинила, причем группа необязательно замещена, как определено в варианте осуществления 6.

9. Соединение согласно варианту осуществления 8, где гетероароматическая 5- или 6-членная моноциклическая группа выбрана из пиридила и пиримидинила, причем группа необязательно замещена, как определено в варианте осуществления 6.

10. Соединение согласно варианту осуществления 9, где гетероароматическая 5- или 6-членная моноциклическая группа представляет собой пиридил, который необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, в частности F или Cl, алкила, алкокси, галогеналкила, в частности CF₃, циклоалкила, -NR¹⁰R¹⁰, циклоалкил-NR¹⁰-, алкенила, в частности винила, и алкил-S(=O)(=NR¹⁰)-.

11. Соединение согласно варианту осуществления 9, где гетероароматическая 5- или 6-членная моноциклическая группа представляет собой пиримидинил, который необязательно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из

алкила,

алкокси, который необязательно замещен -NR¹⁰R¹⁰,

галогена, в частности F или Cl,

алкил-NR¹⁰-, где алкильная группа замещена гидрокси или алкокси,

-NR¹⁰R¹⁰,

галогеналкила, в частности CF₃,

циклоалкила,

алкенила,

-CN,

алкилсульфанила,

-NR¹⁰R¹⁰,

R¹⁰R¹⁰N-CO-,

циклоалкил-NR¹⁰-,

бензимидазолила и

неароматической гетероциклической 4-, 5- или 6-членной моноциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O и N, причем гетероциклическая группа необязательно замещена алкилом, гидроксиалкилом или гидрокси.

12. Соединение согласно варианту осуществления 11, где пиримидинил замещен неароматической гетероциклической 4-, 5- или 6-членной моноциклической группой, выбранной из азетидинила, который необязательно замещен гидрокси, пирролидинила, который необязательно замещен гидрокси, пиперидинил, морфолидинила и пиперазидинила, который необязательно замещен алкилом, гидрокси или гидроксиалкилом.

13. Соединение согласно варианту осуществления 11, где пиримидинил замещен циклоалкилом, в частности C₃-C₆-циклоалкилом.

14. Соединение согласно варианту осуществления 12 или 13, где пиримидинил связан по 5-положению с 1H-пирроло[2,3-b]пиридином и замещен по 2-положению.

15. Соединение согласно варианту осуществления 3, где R⁵ выбран из C₃-C₆-циклоалкила.

16. Соединение согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где R¹² представляет собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, в частности -CH₂CH₂CF₃, или бензил.

17. Соединение согласно варианту осуществления 12, где R¹² представляет собой C₁-C₄-алкил и предпочтительно метил, этил или пропил.

18. Соединение согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, характеризующееся формулой (Ia)

и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и оптические изомеры.

19. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-17, характеризующееся формулой (Ib)

и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и оптические изомеры.

20. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-17, характеризующееся формулой (Ic)

и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и оптические изомеры.

21. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-17, характеризующееся формулой (Id)

и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и оптические изомеры.

22. Соединение согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где R¹, R², R³, R⁴, и R⁶ представляют собой H или алкил, в частности H.

23. Соединение согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где R¹⁰ представляет собой H или алкил, в частности H.

Дополнительные варианты осуществления представляют собой:

24. Соединение, характеризующееся формулой (I)

где

R¹ представляет собой H или алкил;

R² представляет собой H или алкил;

R⁴ представляет собой H, галоген, CN или алкил;

R⁶ представляет собой H, алкокси или алкил;

R^w представляет собой -NR¹⁰SO₂R¹² или -N=S(=O)R¹⁰NR¹⁰R¹⁰;

R¹⁰ представляет собой H, алкил или фенилалкил;

R¹² представляет собой H, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, галогеналкил или фенилалкил, где фенильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами, независимо выбранными из алкил, галогена;

R^x представляет собой H, галоген, CN или алкил;

R^y представляет собой H, галоген, CN или алкил;

R^z представляет собой H, галоген, CN или алкил;

R⁵ выбран из

(a) фенила, замещенного 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из

алкила,

алкокси,

алкокси, где алкильная группа замещена 1, 2 или 3 гидроксигруппами,

алкокси, где алкильная группа замещена неароматической гетероциклической 5- или 6-членной моноциклической группой, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, причем моноциклическая группа необязательно замещена 1 или 2 группами, независимо выбранными из алкил и галогена,

галогеналкила,

гидрокси,

NR¹⁰R¹⁰,

алкилсульфонил-NR¹⁰-,

-SO₂NR¹⁰R¹⁰,

алкилсульфанила, где алкильная группа необязательно замещена NR¹⁰R¹⁰ или 1, 2 или 3 атомами галогена,

алкилсульфинила,

алкилсульфонила, где алкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 атомами галогена,

галогеналкокси,

циклоалкил,

тиогуанидино (H₂NC(=NH)-S-),

R¹⁰R¹⁰N-CO-,

R¹⁰R¹¹NSO₂-,

алкилкарбонил-NR¹⁰-,

CN, и

неароматической гетероциклической 5- или 6-членной моноциклической группы, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, которая необязательно замещена 1 или 2 группами, независимо выбранными из алкила, C₂-C₅-алканоила и бензоила,

(b) фенила, который конденсирован с гетероароматической 5- или 6-членной моноциклической группой, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S,

(c) гетероароматической 5- или 6-членной моноциклической иди гетероароматической 9- или 10-членной бициклической группы, где гетероароматические группы содержат 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, причем гетероароматическая группа необязательно замещена

алкилом,

галогеналкилом,

циклоалкилом,

-NR¹⁰R¹⁰,

галогеном,

алкокси,

-CO₂R¹⁰ и

неароматической гетероциклической 5- или 6-членной моноциклической группой, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из O, N, S, SO и SO₂, причем гетероциклическая группа необязательно замещена алкилсульфанилом или 1 или 2 гидроксигруппами,

(d) неароматической гетероциклической 5- или 6-членной моноциклической группы, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из O, N, S, SO и SO₂, причем гетероциклическая группа необязательно замещена 1 или 2 группами, независимо выбранными из

алкила,

C₂-C₅-алканоила,

бензоила,

гидрокси,

-CO₂R¹⁰ и

карбонила (один из атомов углерода кольца представляет собой группу >C=O),

(e) C₂-C₅-алкинила,

(f) C₂-C₅-алкенила,

(g) галогена,

(h) циклоалкила, и

его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и оптические изомеры.

25. Соединение согласно варианту осуществления 24, где R⁵ выбран из

(a) фенила, замещенного 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из

алкила,

алкокси,

алкокси, где алкильная группа замещена 1, 2 или 3 гидроксигруппами,

алкокси, где алкильная группа замещена неароматической гетероциклической 5- или 6-членной моноциклической группой, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O и N, причем моноциклическая необязательно замещена 1 или 2 алкильными группами,

-SO₂NR¹⁰R¹⁰,

алкилсульфанила, где алкильная группа необязательно замещена NR¹⁰R¹⁰ или 1, 2 или 3 атомами галогена,

алкилсульфинила,

алкилсульфонила, где алкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 атомами галогена,

циклоалкила,

тиогуанидино,

NR¹⁰R¹⁰ и

неароматической гетероциклической 5- или 6-членной моноциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O и N, которая необязательно замещена 1 или 2 группами, независимо выбранными из алкила и C₂-C₅-алканоила,

(b) фенила, который конденсирован с гетероароматической 5- или 6-членной моноциклической группой, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S,

(c) гетероароматической 5- или 6-членной моноциклической группы, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, причем гетероароматическая группа необязательно замещена

алкилом,

циклоалкилом,

-NR¹⁰R¹⁰,

-CO₂R¹⁰ и

неароматической гетероциклической 5- или 6-членной моноциклической группой, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из O, N, S, SO и SO₂, причем гетероциклическая группа необязательно замещена алкилсульфанилом или 1 или 2 гидроксигруппами,

(d) неароматической гетероциклической 5- или 6-членной моноциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N, S, SO и SO₂, причем гетероциклическая группа необязательно замещена 1 или 2 группами, независимо выбранными из

алкила,

C₂-C₅-алканоила,

гидрокси,

-CO₂R¹⁰ и

карбонила,

(e) C₂-C₅-алкинила,

(f) галогена и

(g) циклоалкила.

26. Соединение согласно варианту осуществления 24 или 25, где R⁵ выбран из

(a) фенила, замещенного 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из

алкила,

алкокси,

алкокси, где алкильная группа замещена 1, 2 или 3 гидроксигруппами,

алкокси, где алкильная группа замещена неароматической гетероциклической 5- или 6-членной моноциклической группой, содержащей 1 или 2 гетероатома кислорода, причем моноциклическая группа необязательно замещена 1 или 2 алкильными группами,

-SO₂NR¹⁰R¹⁰,

алкилсульфанила, где алкильная группа необязательно замещена NR¹⁰R¹⁰ или 1, 2 или 3 атомами галогена,

алкилсульфинила,

алкилсульфонила, где алкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 атомами галогена,

циклоалкила,

тиогуанидино,

NR¹⁰R¹⁰ и

неароматической гетероциклической 6-членной моноциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O и N, которая необязательно замещена 1 или 2 группами, независимо выбранными из алкила и C₂-C₅-алканоила,

(b) фенила, который конденсирован с гетероароматической 5-членной моноциклической группой, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S,

(c) гетероароматической 5- или 6-членной моноциклической группы, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, которая необязательно замещена

алкилом,

галогеналкилом,

циклоалкилом,

-NR¹⁰R¹⁰,

-CO₂R¹⁰ или

неароматической гетероциклической 5- или 6-членной моноциклической группой, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из O, N, S, SO и SO₂, причем гетероциклическая группа необязательно замещена алкилсульфанилом или 1 или 2 гидроксигруппами,

(d) неароматической гетероциклической 5- или 6-членной моноциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N, S, SO и SO₂, причем гетероциклическая группа необязательно замещена 1 или 2 группами, независимо выбранными из алкила, C₂-C₅-алканоила и гидрокси,

(e) C₂-C₅-алкинила,

(f) галогена и

(g) циклоалкила.

27. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 24-26, где R⁵ выбран из

фенила, замещенного 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из алкила, алкокси, C₂-C₄-алкокси, где алкильная группа замещена 1, 2 или 3 гидроксигруппами, C₂-C₄-алкокси, где алкильная группа замещена неароматической гетероциклической 5- или 6-членной моноциклической группой, содержащей 1 или 2 гетероатома кислорода, причем моноциклическая группа необязательно замещена 1 или 2 алкильными группами, -SO₂NR¹⁰R¹⁰, алкилсульфонила, NR¹⁰R¹⁰, неароматической гетероциклической 6-членной моноциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O и N, которая необязательно замещена 1 или 2 группами, независимо выбранными из алкила и C₂-C₅-алканоила.

28. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 24-26, где R⁵ выбран из бензотиофена и бензофурана.

29. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 24-26, где R⁵ выбран из фуранила, тиазолила, алкилсульфанил-замещенного тиазолила, пиразолила, триазолила, тиадиазолила, алкилсульфанил-замещенного тиадиазолила, пиримидинила, пиридинила и пиридазинила.

30. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 24-26, где R⁵ выбран из морфолинила, который необязательно замещен 1 или 2 алкильными группами, пиперазинила, который необязательно замещен 1 или 2 алкильными группами, оксациклоалкила, азациклоалкила, который необязательно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из алкила, гидрокси, - COOR¹⁰ и оксоазациклоалкила.

31. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 24-26, где R⁵ представляет собой этинил или циклоалкил.

32. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 24-31, где R^w представляет собой -NR¹⁰SO₂R¹².

33. Соединение согласно варианту осуществления 32, где R¹² представляет собой алкил, гидроксиалкил или фенилалкил, где фенильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами, независимо выбранными из алкила и галогена.

34. Соединение согласно варианту осуществления 33, где R¹² представляет собой алкил.

35. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 24-34, характеризующееся формулой (Ia)

36. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 24-34, характеризующееся формулой (Ib)

37. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 24-34, характеризующееся формулой (Ic)

38. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 24-34, характеризующееся формулой (Id)

39. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 24-34, характеризующееся формулой (Ie)

40. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 24-34, характеризующееся формулой (If)

41. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 24-34, характеризующееся формулой (Ig)

42. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 24-34, характеризующееся формулой (Ih)

43. Соединение согласно варианту осуществления 35, где R⁵ представляет собой фенил, который замещен галогеном, и R^w представляет собой -NR¹⁰SO₂R¹², где R¹² представляет собой алкил.

44. Соединение согласно варианту осуществления 36, где R⁵ представляет собой алкенил, R^x и R^y представляют собой галоген, и R^w представляет собой -NR¹⁰SO₂R¹², где R¹² представляет собой алкил.

45. Соединение согласно варианту осуществления 36, где

R⁵ представляет собой фенил, который замещен группой, выбранной из

a) неароматической гетероциклической 6-членной моноциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O и N, которая необязательно замещена 1 или 2 группами, независимо выбранными из алкила и C₂-C₅-алканоила,

b) C₂-C₄-алкокси, где алкильная группа замещена неароматической гетероциклической 5- или 6-членной моноциклической группой, содержащей 1 или 2 гетероатома кислорода, причем моноциклическая группа необязательно замещена 1 или 2 алкильными группами,

c) алкокси, где алкильная группа замещена 1, 2 или 3 гидроксигруппами, и где R⁵ необязательно замещен галогеном и/или алкилом,

d) алкилсульфонила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена,

e) алкилсульфанила, где алкильная группа необязательно замещена NR¹⁰R¹⁰ или 1, 2 или 3 атомами галогена,

f) тиогуанидино и

g) циклоалкила,

R^x и R^y представляют собой галоген, и R^w представляет собой -NR¹⁰SO₂R¹², где R¹² представляет собой алкил или бензил, который необязательно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из алкила и галогена.

46. Соединение согласно варианту осуществления 36, где

R⁵ представляет собой фенил, который замещен алкокси, -SO₂NR¹⁰R¹⁰, галогеном, алкокси, где алкильная группа замещена 1, 2 или 3 гидроксигруппами, алкилом, гетероароматической 5- или 6-членной моноциклической группой, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N и S, которая необязательно замещена алкилом, циклоалкилом и -NR¹⁰R¹⁰,

R^x и R^y представляют собой галоген, и R^w представляет собой -NR¹⁰SO₂R¹², где R¹² представляет собой бензил, который необязательно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из алкила и галогена.

47. Соединение согласно варианту осуществления 36, где R⁵ представляет собой гетероароматическую 5-членную моноциклическую группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, которая необязательно замещена

a) алкилсульфанилом,

b) циклоалкилом,

c) оксациклоалкилом,

d) азациклоалкилом, который необязательно замещен гидрокси,

e) -CO₂R¹⁰,

f) оксодигидропиразинилом,

g) оксопиперидинилом и

h) морфолинилом, который необязательно замещен 1 или 2 алкильными группами,

R^x и R^y представляют собой галоген, и R^w представляет собой -NR¹⁰SO₂R¹², где R¹² представляет собой алкил.

48. Соединение согласно варианту осуществления 36, где R⁵ выбран из

a) пиримидина, который необязательно замещен циклоалкилом,

b) пиридазина,

c) бензотиофена,

d) бензофурана,

e) пиридинила, который замещен -SO₂NR¹⁰R¹⁰, морфолинилом, тиоморфолинилом, 1,1-диоксидотиоморфолинилом, алкилсульфонилом,

f) фурана,

g) тиазола,

h) пиразола,

i) триазола, в частности 1,2,4-триазола,

j) тиадиазола,

k) алкилтио-замещенного тиадиазола и

l) алкилтио-замещенного тиазола,

R^x и R^y независимо представляют собой галоген или CN, и R^w представляет собой -NR¹⁰SO₂R¹², где R¹² представляет собой алкил или бензил, который необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из алкила и галогена.

49. Соединение согласно варианту осуществления 47, где R⁵ представляет собой пиридинил, который замещен морфолинилом, тиоморфолинилом или 1,1-диоксидотиоморфолинилом, R^x и R^y представляют собой галоген, и R^w представляет собой -NR¹⁰SO₂R¹², где R¹² представляет собой алкил, который замещен 1, 2 или 3 атомами галогена.

50. Соединение согласно варианту осуществления 36, где R⁵ представляет собой неароматическую гетероциклическую 5- или 6-членную моноциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O и N, которая необязательно замещена 1 или 2 алкильными группами,

R^x и R^y представляют собой галоген, и R^w представляет собой -NR¹⁰SO₂R¹², где R¹² представляет собой алкил.

51. Соединение согласно варианту осуществления 37, где R⁵ представляет собой гетероароматическую 6-членную моноциклическую группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, которая необязательно замещена

a) циклоалкилом,

b) алкилом,

c) галогеналкилом,

d) -COOR¹⁰,

e) оксациклоалканом, который необязательно замещен гидроксилом,

R^x и R^y представляют собой галоген, и R^w представляет собой -NR¹⁰SO₂R¹², где R¹² представляет собой алкил, алкоксиалкил или галогеналкил.

52. Соединение согласно варианту осуществления 51, где гетероароматическая 6-членная моноциклическая группа представляет собой пиридил, пиримидил или пиридазил.

53. Соединение согласно варианту осуществления 38, где R⁵ представляет собой фенил, который замещен 1 или 2 атомами галогена, R^x и R^y представляют собой галоген, и R^w представляет собой -NR¹⁰SO₂R¹², где R¹² представляет собой алкил.

54. Соединение согласно варианту осуществления 39, где R⁵ представляет собой фенил, который замещен 1 или 2 атомами галогена, R^x, R^y и R^z представляют собой галоген, и R^w представляет собой -NR¹⁰SO₂R¹², где R¹² представляет собой алкил.

55. Соединение согласно варианту осуществления 40, где R⁵ представляет собой фенил, который замещен 1 или 2 атомами галогена, R^x, R^y и R^z представляют собой галоген, и R^w представляет собой -NR¹⁰SO₂R¹², где R¹² представляет собой алкил.

56. Соединение согласно варианту осуществления 41, где R⁵ представляет собой фенил, который замещен 1 или 2 атомами галогена, R^x, R^y и R^z представляют собой галоген, и R^w представляет собой -NR¹⁰SO₂R¹², где R¹² представляет собой алкил.

57. Соединение согласно варианту осуществления 42, где R⁵ представляет собой фенил, который замещен 1 или 2 атомами галогена, и R^w представляет собой -NR¹⁰SO₂R¹², где R¹² представляет собой алкил.

58. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 24-57, где R¹, R², R³, R⁴, и R⁶ представляют собой H или алкил, в частности H.

59. Соединение согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где R¹⁰ представляет собой H или алкил, в частности H.

36. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 24-59, где R¹² представляет собой алкил, в частности C₁-C₄алкил, и наиболее предпочтительно метил, этил или пропил.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям, селективно ингибирующим MKK4, и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам и оптическим изомерам, где соединения представлены формулой I, в которой значения R¹-R⁶, R¹⁰, A и Q определены в представленных выше вариантах осуществления в любом сочетании.

Согласно варианту осуществления, соединения согласно настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и оптические изомеры селективно ингибируют протеинкиназу MKK4 относительно протеинкиназ JNK1 и MKK7.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к использованию упомянутых соединений для усиления регенерации печени или снижения или предотвращения гибели гепатоцитов и, в то же время, усиления пролиферации гепатоцитов.

Настоящее изобретение также включает в себя фармацевтически приемлемые соли упомянутых выше соединений. Фармацевтически приемлемые соли представляют собой, в первую очередь, кислотно-аддитивные или основно-аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых органических и неорганических кислот представляют собой соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, сульфаминовую кислоту, C₁-C₄-алкилсульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, циклоалифатические сульфоновые кислоты, такие как S-(+)-10-камфорсульфоновая кислота, ароматические сульфоновые кислоты, такие как бензолсульфоновая кислота и толуолсульфоновая кислота, ди- и трикарбоновые кислоты и гидроксикарбоновые кислоты, содержащие от 2 до 10 атомов углерода, такие как щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, гликолевая кислота, адипиновая кислота и бензойная кислота. Другие возможные к использования кислоты описаны, например, в документе Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ft., Birkhäuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых органических и неорганических оснований представляют собой гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия или гидроксид калия, гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид кальция или магния, гидроксид аммония, органические азотные основания, такие как диметиламин, триметиламин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, холин, 2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диол, меглумин, прокаин и т. д., L-аргинин, L-лизин, этилендиамин или гидроксиэтилпирролидин.

Настоящее изобретение также включает в себя любые таутомерные, кристаллические и полиморфные формы соединений и солей согласно настоящему изобретению и их смеси.

Настоящее изобретение также включает в себя сольваты, такие как гидраты.

Соединение согласно настоящему изобретению может содержать один или несколько хиральных центров и может существовать в различных оптически активных формах, таких как энантиомеры и диастереоизомеры.

Используемый в настоящем документе термин «пролекарство» относится к средству, которое преобразуется in vivo в конечное лекарство посредством какого-либо физиологического химического процесса. Примером пролекарства, без ограничения, потенциально является соединение согласно настоящему изобретению в форме сложного эфира.

Пролекарства обладают многими полезными свойствами. Например, пролекарство может быть более растворимо в воде, чем итоговое лекарство, облегчая тем самым внутривенное введение лекарства. Пролекарство также может характеризоваться более высокой степенью биодоступности, чем итоговое лекарство. После введения, пролекарство ферментативно или химически расщепляется с высвобождением итогового лекарства в кровь или ткань. Иллюстративные пролекарства включают в себя без ограничения соединения с карбоксикислотными заместителями, в которых свободный водород заменен (C₁-C₄)алкилом, (C₁-C₁₂)алканоилоксиметилом, (C₄-C₉)-(алканоилокси)этилом, 1-метил-1-(алканоилокси)этилом, содержащим от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметилом, содержащим от 3 до 6 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этилом, содержащим от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этилом, содержащим от 5 до 8 атомов углерода, N-(алкоксикарбонил)аминометилом, содержащим от 3 до 9 атомов углерода, 1-(N-(алкоксикарбонил)амино)этилом, содержащим от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидилом, 4-кротонолактонилом, γ-бутиролактон-4-илом, ди-N, N-(C₁-C₂)алкиламино(C₂-C₃)алкилом (таким как β-диметиламиноэтил), карбамоил(C₁-C₂)алкилом, N, N-ди(C₁-C₂)-алкилкарбамоил-(C₁-C₂)алкилом и пиперидино-, пирролидино- или морфолино(C₂-C₃)алкилом. Другие иллюстративные пролекарства высвобождают спирт формулы (I), в котором свободный водород гидроксильного заместителя (например, группа R содержит гидроксил) заменен (C₁-C₆)алканоилоксиметилом, 1-((C₁-C₆)алканоилокси)этилом, 1-метил-1-((C₁-C₆)алканоилокси)этилом, (C₁-C₁₂)алкоксикарбонилоксиметилом, N-(C₁-C₆)-алкоксикарбонил-аминометилом, сукциноилом, (C₁-C₆)алканоилом, α-амино(C₁-C₄)алканоилом, арилацилом и α-аминоацилом, или α-аминоацил-α-аминоацилом, в котором упомянутые α-аминоацильные фрагменты независимо представляют собой любую из встречающихся в природе L-аминокислот, обнаруживаемых в белках, P(O)(OH)₂, -P(O)(O(C₁-C₆)алкил)₂ или гликозил (радикал, являющийся результатом отрыва гидроксила от гемиацеталя углевода).

Выражение «ингибитор MKK4» означает, что после введения киназная активность MKK4 ингибируется с IC₅₀<10 мкмоль/л, предпочтительно < 1 мкмоль/л, и, в частности, < 0,5 мкмоль/л. Используемое в настоящем документе выражение «селективно ингибировать протеинкиназу MKK4 относительно протеинкиназ JNK1 и MKK7» означает, что соотношение ингибирующей активности в отношении MKK7 к ингибирующей активности в отношении MKK4 или соотношение ингибирующей активности в отношении JNK1 к ингибирующей активности в отношении MKK4, выраженное либо в процентах к контролю, либо в виде Kd, составляет ≥ 10 согласно измерению с помощью KINOMEscan™.

Используемое в настоящем документе выражение «усиление регенерации печени или снижение или предотвращение гибели гепатоцитов» означает увеличение относительного числа пролиферирующих гепатоцитов по меньшей мере на 30%, предпочтительно по меньшей мере на 50%, в сравнении с числом пролиферирующих клеток в начале терапии. В частности, это выражение означает увеличение на ≥100% в сравнении с числом пролиферирующих клеток в начале терапии. В этом контексте, экспериментальное определение и количественная оценка будут осуществляться с использованием стандартных способов, например, количественной оценки белка Ki67, который строго ассоциирован с пролиферацией клеток. Для количественной оценки пролиферирующих гепатоцитов в препарате ткани доступны некоторые иммуногистохимические стандартные способы, которые используют первичные анти-Ki67 антитела с последующей визуализацией анти-Ki67-связывания с использованием, например, пероксидазы хрена, конъюгированной со вторичными антителами. Значение пероксидазной активности, которую визуализируют посредством ферментативного преобразования хромогенных субстратов, коррелирует с количеством белка Ki67 и числом пролиферирующих клеток.

В описанных ниже экспериментах, пролиферацию гепатоцитов количественно оценивали путем Ki67-окрашивания с использованием первичных поликлональных кроличьих анти-Ki67 антител производства Abсam (№ продукта ab15580, Abcam, Cambridge, USA) и содержащих флуорофор тетраметилродамин вторичных поликлональных козьих антител производства Invitrogen ((№ продукта 16101, Invitrogen/ThermoFisher). На основании данных, полученных в нескольких доклинических моделях на мышах, было обнаружено, что shRNA (малая шпилечная РНК) опосредует супрессию MKK4 в модели на мышах с хроническим повреждением печени, опосредованным CCl₄ (тетрахлорид углерода), усиливает пролиферацию гепатоцитов на 13%-27% (в сравнении с контрольной shRNA), и ассоциирована со снижением повреждения печени (трансаминазы) и со снижением фиброза печени. В соответствии с представленным в предыдущей главе определением, относительное увеличение пролиферирующих клеток составило 108%. В модели индуцированного алкоголем стеатогепатита (ASH), shRNA опосредовала сайленсинг MKK4, что приводило к увеличению скорости пролиферации гепатоцитов до 4% в сравнении с 2% при использовании контрольной shRNA (относительное увеличение: 100%). Удвоение пролиферации гепатоцитов было ассоциировано со снижением стеатоза (накопление жира) и со снижением повреждения печени, оцениваемым по уровню трансаминаз. По аналогии, shRNA опосредовала сайленсинг MKK4, увеличивала пролиферацию гепатоцитов с 16% (контрольная shRNA) до 33% (относительное увеличение: 106%) в модели частичной гепатэктомии (через 48 часов после хирургического удаления двух третей печени). Кроме того, усиление пролиферации гепатоцитов было ассоциировано с улучшенной регенерацией печени и более быстрым восстановлением массы печени.

Упомянутые выше в определениях переменных органические фрагменты являются, подобно термину галоген, собирательными терминами для отдельных перечней представителей отдельной группы. Приставка C_n-C_m указывает на возможное в каждом случае число атомов углерода в группе.

Термин галоген означает в каждом случае фтор, бром, хлор или йод, в частности фтор или хлор.

Алкил представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, которая предпочтительно представляет собой C₁-C₆-алкильную группу, т.е. алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и более предпочтительно C₁-C₄-алкильную группу. Примеры алкильной группы представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 2-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил.

Определение алкила равным образом применимо к любой группе, которая включает в себя алкильную группу.

Галогеналкил представляет собой галогенированную определенную выше алкильную группу, в которой по меньшей мере, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода заменены 1, 2, 3, 4 или соответствующим числом одинаковых или разных атомов галогенов, такую как трифторметил, хлорметил, бромметил, дифторметил, фторметил, дифторэтил, и т. д. Частные примеры включают в себя определенные фторированные C₁-C₄алкильные группы, такие как трифторметил, дифторметил, фторметил, дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил или 3,3,3-трифторпропил.

Циклоалкил представляет собой циклоалифатический радикал, который предпочтительно представляет собой C₃-C₈-циклоалкил, т.е. циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода. В частности, от 3 до 6 атомов углерода формируют циклическую структуру, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклическая структура может быть незамещенной или может содержать 1, 2, 3 или 4 C₁-C₄алкильных радикалов, предпочтительно один или несколько метильных радикалов.

Карбонил представляет собой >C=O.

Аминокарбонил представляет собой NH₂C(O)-.

Алкенил представляет собой однократно ненасыщенный углеводородный радикал, который предпочтительно представляет собой C₂-C₆-алкенильную группу, т.е. алкенильную группу, содержащую 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, например винил, аллил (2-пропен-1-ил), 1-пропен-1-ил, 2-пропен-2-ил, металлил (2-метилпроп-2-ен-1-ил) и т. п. В частности, C₃-C₅-алкенил представляет собой аллил, 1-метилпроп-2-ен-1-ил, 2-бутен-1-ил, 3-бутен-1-ил, металлил, 2-пентен-1-ил, 3-пентен-1-ил, 4-пентен-1-ил, 1-метилбут-2-ен-1-ил или 2-этилпроп-2-ен-1-ил, 2-гексен-1-ил.

Алкинил представляет собой однократно ненасыщенный углеводородный радикал, который предпочтительно представляет собой C₂-C₆-алкинильную группу, т.е. алкинильную группу, содержащую 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, например этинил, 2-пропин-1-ил, 1-пропин-1-ил, 2-пропин-2-ил и т. п. В частности, C₃-C₅-алкинил представляет собой 2-пропин-1-ил, 2-бутин-1-ил, 3-бутин-1-ил, 2-пентин-1-ил, 3-пентин-1-ил, 4-пентин-1-ил.

Гетероароматическая (или гетероарильная) группа представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую или 9- или 10-членную бициклическую ароматическую группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S. Гетероарильная или гетероароматическая группа может быть соединена с соседней группой посредством атома углерода (C-связанная) или посредством гетероатома азота (N-связанная). Гетероциклические радикалы могут быть связаны посредством атома углерода (C-связанные) или посредством атома азота (N-связанные). Предпочтительные гетероароматические радикалы содержат 1 атом азота в качестве атома-члена кольца и необязательно 1 или 2 дополнительных гетероатомов в качестве членов кольца, каждый из которых независимо выбран из O, S и N. Примеры представляют собой:

C-связанные 5-членные гетероароматические кольца:

2-фурил, 3-фурил, 5-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 5-тиенил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, пиррол-5-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, 1,2,3-оксадиазол-имидазол-4-ил, 1,2,3-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,2,3-тиадиазол-4-ил, 1,2,3-тиадиазол-5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 1,3,4-тиадиазолил-2-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, тетразол-5-ил;

C-связанные 6-членные гетероароматические кольца:

пиридин-2-ил, пиридин-3-ил (3-пиридил), пиридин-4-ил (4-пиридил), пиридин-5-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиридазин-6-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиразин-2-ил, пиразин-5-ил, 1,3,5-триазин-2-ил, 1,2,4-триазин-3-ил, 1,2,4-триазин-5-ил, 1,2,4-триазин-6-ил, 1,2,4,5-тетразин-3-ил;

N-связанные 5-членные гетероароматические кольца:

пиррол-1-ил, пиразол-1-ил, имидазол-1-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-1-ил.

Бициклические гетероароматические группы включают в себя одно их описанных 5- или 6-членных гетероароматических колец и дополнительный аннелированный, насыщенный или ненасыщенный или ароматический карбоцикл, такой как бензольное, циклогексановое, циклогексеновое или циклогексадиеновое кольцо. Примеры представляют собой хинолинил, изохинолинил, индолил, индолизинил, изоиндолил, 4-, 5-, 6- или 7-азаиндол, индазолил, бензофурил, бензтиенил, бензо[b]тиазолил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, имидазо[b]тиазолил, тиено[b]пиридил, имидазо[a]пиридил, пиразо[a]пиридил и пирроло[d]пиримидил. Примеры 5- или 6-членных гетероароматических соединений, содержащих аннелированное циклоалкенильное кольцо, включают в себя дигидроиндолил, дигидроиндолизинил, дигидроизоиндолил, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, дигидробензофурил, хроменил, хроманил, дигидропирроло[a]имидазолил и тетрагидробензотиазолил.

Неароматическая 5- или 6-членная группа (гетероциклическая группа) может быть насыщенной или частично ненасыщенной и содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S. Гетероциклические радикалы могут быть связаны посредством атома углерода (C-связанные) или посредством атома азота (N-связанные). Предпочтительные гетероциклические группы содержат 1 атом азота в качестве атома-члена кольца и необязательно 1 или 2 дополнительных гетероатомов в качестве членов кольца, каждый из которых независимо выбран из O, S и N. Примеры представляют собой:

C-связанные 4-членные насыщенные кольца, такие как

азетидин-2-ил, азетидин-3-ил, оксетан-2-ил, оксетан-3-ил;

C-связанные 5-членные насыщенные кольца, такие как

тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, тетрагидропиррол-2-ил, тетрагидропиррол-3-ил, тетрагидропиразол-3-ил, тетрагидропиразол-4-ил, тетрагидроизоксазол-3-ил, тетрагидроизоксазол-4-ил, тетрагидроизоксазол-5-ил, 1,2-оксатиолан-3-ил, 1,2-оксатиолан-4-ил, 1,2-оксатиолан-5-ил, тетрагидроизотиазол-3-ил, тетрагидроизотиазол-4-ил, тетрагидроизотиазол-5-ил, 1,2-дитиолан-3-ил, 1,2-дитиолан-4-ил, тетрагидроимидазол-2-ил, тетрагидроимидазол-4-ил, тетрагидрооксазол-2-ил, тетрагидрооксазол-4-ил, тетрагидрооксазол-5-ил, тетрагидротиазол-2-ил, тетрагидротиазол-4-ил, тетрагидротиазол-5-ил, 1,3-диоксолан-2-ил, 1,3-диоксолан-4-ил, 1,3-оксатиолан-2-ил, 1,3-оксатиолан-4-ил, 1,3-оксатиолан-5-ил, 1,3-дитиолан-2-ил, 1,3-дитиолан-4-ил, 1,3,2-диоксатиолан-4-ил;

C-связанные 6-членные насыщенные кольца, такие как

тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, тетрагидротиопиран-2-ил, тетрагидротиопиран-3-ил, тетрагидротиопиран-4-ил, 1,3-диоксан-2-ил, 1,3-диоксан-4-ил, 1,3-диоксан-5-ил, 1,4-диоксан-2-ил, 1,3-дитиан-2-ил, 1,3-дитиан-4-ил, 1,3-дитиан-5-ил, 1,4-дитиан-2-ил, 1,3-оксатиан-2-ил, 1,3-оксатиан-4-ил, 1,3-оксатиан-5-ил, 1,3-оксатиан-6-ил, 1,4-оксатиан-2-ил, 1,4-оксатиан-3-ил, 1,2-дитиан-3-ил, 1,2-дитиан-4-ил, гексагидропиримидин-2-ил, гексагидропиримидин-4-ил, гексагидропиримидин-5-ил, гексагидропиразин-2-ил, гексагидропиридазин-3-ил, гексагидропиридазин-4-ил, тетрагидро-1,3-оксазин-2-ил, тетрагидро-1,3-оксазин-4-ил, тетрагидро-1,3-оксазин-5-ил, тетрагидро-1,3-оксазин-6-ил, тетрагидро-1,3-тиазин-2-ил, тетрагидро-1,3-тиазин-4-ил, тетрагидро-1,3-тиазин-5-ил, тетрагидро-1,3-тиазин-6-ил, тетрагидро-1,4-тиазин-2-ил, тетрагидро-1,4-тиазин-3-ил, тетрагидро-1,4-оксазин-2-ил, тетрагидро-1,4-оксазин-3-ил, тетрагидро-1,2-оксазин-3-ил, тетрагидро-1,2-оксазин-4-ил, тетрагидро-1,2-оксазин-5-ил, тетрагидро-1,2-оксазин-6-ил;

N-связанные 4-членные насыщенные кольца, такие как

азетидин-1-ил;

N-связанные 5-членные насыщенные кольца, такие как

тетрагидропиррол-1-ил (пирролидин-1-ил), тетрагидропиразол-1-ил, тетрагидроизоксазол-2-ил, тетрагидроизотиазол-2-ил, тетрагидроимидазол-1-ил, тетрагидрооксазол-3-ил, тетрагидротиазол-3-ил;

N-связанные 6-членные насыщенные кольца, такие как

пиперидин-1-ил, гексагидропиримидин-1-ил, гексагидропиразин-1-ил (пиперазин-1-ил), гексагидропиридазин-1-ил, тетрагидро-1,3-оксазин-3-ил, тетрагидро-1,3-тиазин-3-ил, тетрагидро-1,4-тиазин-4-ил, тетрагидро-1,4-оксазин-4-ил (морфолин-1-ил), тетрагидро-1,2-оксазин-2-ил;

C-связанные 5-членные частично ненасыщенные кольца, такие как

2,3-дигидрофуран-2-ил, 2,3-дигидрофуран-3-ил, 2,5-дигидрофуран-2-ил, 2,5-дигидрофуран-3-ил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 4,5-дигидрофуран-3-ил, 2,3-дигидротиен-2-ил, 2,3-дигидротиен-3-ил, 2,5-дигидротиен-2-ил, 2,5-дигидротиен-3-ил, 4,5-дигидротиен-2-ил, 4,5-дигидротиен-3-ил, 2,3-дигидро-1H-пиррол-2-ил, 2,3-дигидро-1H-пиррол-3-ил, 2,5-дигидро-1H-пиррол-2-ил, 2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил, 4, 5-дигидро-1H-пиррол-2-ил, 4,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил, 3,4-дигидро-2H-пиррол-2-ил, 3,4-дигидро-2H-пиррол-3-ил, 3,4-дигидро-5H-пиррол-2-ил, 3,4-дигидро-5H-пиррол-3-ил, 4,5-дигидро-1H-пиразол-3-ил, 4,5-дигидро-1H-пиразол-4-ил, 4,5-дигидро-1H-пиразол-5-ил, 2,5-дигидро-1H-пиразол-3-ил, 2,5-дигидро-1H-пиразол-4-ил, 2,5-дигидро-1H-пиразол-5-ил, 4,5-дигидроизоксазол-3-ил, 4,5-дигидроизоксазол-4-ил, 4,5-дигидроизоксазол-5-ил, 2,5-дигидроизоксазол-3-ил, 2,5-дигидроизоксазол-4-ил, 2,5-дигидроизоксазол-5-ил, 2,3-дигидроизоксазол-3-ил, 2,3-дигидроизоксазол-4-ил, 2,3-дигидроизоксазол-5-ил, 4,5-дигидроизотиазол-3-ил, 4,5-дигидроизотиазол-4-ил, 4,5-дигидроизотиазол-5-ил, 2,5-дигидроизотиазол-3-ил, 2,5-дигидроизотиазол-4-ил, 2,5-дигидроизотиазол-5-ил, 2,3-дигидроизотиазол-3-ил, 2,3-дигидроизотиазол-4-ил, 2,3-дигидроизотиазол-5-ил, 4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил, 4,5-дигидро-1H-имидазол-4-ил, 4,5-дигидро-1H-имидазол-5-ил, 2,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил, 2,5-дигидро-1H-имидазол-4-ил, 2,5-дигидро-1H-имидазол-5-ил, 2,3-дигидро-1H-имидазол-2-ил, 2,3-дигидро-1H-имидазол-4-ил, 4,5-дигидро-оксазол-2-ил, 4,5-дигидрооксазол-4-ил, 4,5-дигидрооксазол-5-ил, 2,5-дигидрооксазол-2-ил, 2,5-дигидрооксазол-4-ил, 2,5-дигидрооксазол-5-ил, 2,3-дигидрооксазол-2-ил, 2,3-дигидрооксазол-4-ил, 2,3-дигидрооксазол-5-ил, 4,5-дигидротиазол-2-ил, 4,5-дигидротиазол-4-ил, 4,5-дигидротиазол-5-ил, 2,5-дигидротиазол-2-ил, 2,5-дигидротиазол-4-ил, 2,5-дигидротиазол-5-ил, 2,3-дигидротиазол-2-ил, 2,3-дигидротиазол-4-ил, 2,3-дигидротиазол-5-ил, 1,3-диоксол-2-ил, 1,3-диоксол-4-ил, 1,3-дитиол-2-ил, 1,3-дитиол-4-ил, 1,3-оксатиол-2-ил, 1,3-оксатиол-4-ил, 1,3-оксатиол-5-ил;

C-связанные 6-членные частично ненасыщенные кольца, такие как

2H-3,4-дигидропиран-6-ил, 2H-3,4-дигидропиран-5-ил, 2H-3,4-дигидропиран-4-ил, 2H-3,4-дигидропиран-3-ил, 2H-3,4-дигидропиран-2-ил, 2H-3,4-дигидротиопиран-6-ил, 2H-3,4-дигидротиопиран-5-ил, 2H-3,4-дигидротиопиран-4-ил, 2H-3,4-дигидротиопиран-3-ил, 2H-3,4-дигидротиопиран-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиридин-6-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиридин-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиридин-4-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиридин-3-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиридин-2-ил, 2H-5,6-дигидропиран-2-ил, 2H-5,6-дигидропиран-3-ил, 2H-5,6-дигидропиран-4-ил, 2H-5,6-дигидропиран-5-ил, 2H-5,6-дигидропиран-6-ил, 2H-5,6-дигидротиопиран-2-ил, 2H-5,6-дигидротиопиран-3-ил, 2H-5,6-дигидротиопиран-4-ил, 2H-5,6-дигидротиопиран-5-ил, 2H-5,6-дигидротиопиран-6-ил, 1,2,5,6-тетрагидропиридин-2-ил, 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил, 1,2,5,6-тетрагидропиридин-4-ил, 1,2,5,6-тетрагидропиридин-5-ил, 1,2,5,6-тетрагидропиридин-6-ил, 2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил, 2,3,4,5-тетрагидропиридин-3-ил, 2,3,4,5-тетрагидропиридин-4-ил, 2,3,4,5-тетрагидропиридин-5-ил, 2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил, 4H-пиран-2-ил, 4H-пиран-3-ил-, 4H-пиран-4-ил, 4H-тиопиран-2-ил, 4H-тиопиран-3-ил, 4H-тиопиран-4-ил, 1,4-дигидропиридин-2-ил, 1,4-дигидропиридин-3-ил, 1,4-дигидропиридин-4-ил, 2H-пиран-2-ил, 2H-пиран-3-ил, 2H-пиран-4-ил, 2H-пиран-5-ил, 2H-пиран-6-ил, 2H-тиопиран-2-ил, 2H-тиопиран-3-ил, 2H-тиопиран-4-ил, 2H-тиопиран-5-ил, 2H-тиопиран-6-ил, 1,2-дигидропиридин-2-ил, 1,2-дигидропиридин-3-ил, 1,2-дигидропиридин-4-ил, 1,2-дигидропиридин-5-ил, 1,2-дигидропиридин-6-ил, 3,4-дигидропиридин-2-ил, 3,4-дигидропиридин-3-ил, 3,4-дигидропиридин-4-ил, 3,4-дигидропиридин-5-ил, 3,4-дигидропиридин-6-ил, 2,5-дигидропиридин-2-ил, 2,5-дигидропиридин-3-ил, 2,5-дигидропиридин-4-ил, 2,5-дигидропиридин-5-ил, 2,5-дигидропиридин-6-ил, 2,3-дигидропиридин-2-ил, 2,3-дигидропиридин-3-ил, 2,3-дигидропиридин-4-ил, 2,3-дигидропиридин-5-ил, 2,3-дигидропиридин-6-ил, 2H-5,6-дигидро-1,2-оксазин-3-ил, 2H-5,6-дигидро-1,2-оксазин-4-ил, 2H-5,6-дигидро-1,2-оксазин-5-ил, 2H-5,6-дигидро-1,2-оксазин-6-ил, 2H-5,6-дигидро-1,2-тиазин-3-ил, 2H-5,6-дигидро-1,2-тиазин-4-ил, 2H-5,6-дигидро-1,2-тиазин-5-ил, 2H-5,6-дигидро-1,2-тиазин-6-ил, 4H-5,6-дигидро-1,2-оксазин-3-ил, 4H-5,6-дигидро-1,2-оксазин-4-ил, 4H-5,6-дигидро-1,2-оксазин-5-ил, 4H-5,6-дигидро-1,2-оксазин-6-ил, 4H-5,6-дигидро-1,2-тиазин-3-ил, 4H-5,6-дигидро-1,2-тиазин-4-ил, 4H-5,6-дигидро-1,2-тиазин-5-ил, 4H-5,6-дигидро-1,2-тиазин-6-ил, 2H-3,6-дигидро-1,2-оксазин-3-ил, 2H-3,6-дигидро-1,2-оксазин-4-ил, 2H-3,6-дигидро-1,2-оксазин-5-ил, 2H-3,6-дигидро-1,2-оксазин-6-ил, 2H-3,6-дигидро-1,2-тиазин-3-ил, 2H-3,6-дигидро-1,2-тиазин-4-ил, 2H-3,6-дигидро-1,2-тиазин-5-ил, 2H-3,6-дигидро-1,2-тиазин-6-ил, 2H-3,4-дигидро-1,2-оксазин-3-ил, 2H-3,4-дигидро-1,2-оксазин-4-ил, 2H-3, 4-дигидро-1,2-оксазин-5-ил, 2H-3,4-дигидро-1,2-оксазин-6-ил, 2H-3,4-дигидро-1,2-тиазин-3-ил, 2H-3,4-дигидро-1,2-тиазин-4-ил, 2H-3,4-дигидро-1,2-тиазин-5-ил, 2H-3,4-дигидро-1,2-тиазин-6-ил, 2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-ил, 2,3,4,5-тетрагидропиридазин-4-ил, 2,3,4,5-тетрагидропиридазин-5-ил, 2,3,4,5-тетрагидропиридазин-6-ил, 3,4,5,6-тетрагидропиридазин-3-ил, 3,4,5,6-тетрагидропиридазин-4-ил, 1,2,5,6-тетрагидропиридазин-3-ил, 1,2,5,6-тетрагидропиридазин-4-ил, 1,2,5,6-тетрагидропиридазин-5-ил, 1,2,5,6-тетрагидропиридазин-6-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридазин-3-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридазин-4-ил, 4H-5,6-дигидро-1,3-оксазин-2-ил, 4H-5,6-дигидро-1,3-оксазин-4-ил, 4H-5,6-дигидро-1,3-оксазин-5-ил, 4H-5,6-дигидро-1,3-оксазин-6-ил, 4H-5,6-дигидро-1,3-тиазин-2-ил, 4H-5,6-дигидро-1,3-тиазин-4-ил, 4H-5,6-дигидро-1,3-тиазин-5-ил, 4H-5,6-дигидро-1,3-тиазин-6-ил, 3,4,5-6-тетрагидропиримидин-2-ил, 3,4,5,6-тетрагидропиримидин-4-ил, 3,4,5,6-тетрагидропиримидин-5-ил, 3,4,5,6-тетрагидропиримидин-6-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиразин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиразин-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-4-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-6-ил, 2,3-дигидро-1,4-тиазин-2-ил, 2,3-дигидро-1,4-тиазин-3-ил, 2,3-дигидро-1,4-тиазин-5-ил, 2,3-дигидро-1,4-тиазин-6-ил, 2H-1,3-оксазин-2-ил, 2H-1,3-оксазин-4-ил, 2H-1,3-оксазин-5-ил, 2H-1,3-оксазин-6-ил, 2H-1,3-тиазин-2-ил, 2H-1,3-тиазин-4-ил, 2H-1,3-тиазин-5-ил, 2H-1,3-тиазин-6-ил, 4H-1,3-оксазин-2-ил, 4H-1,3-оксазин-4-ил, 4H-1,3-оксазин-5-ил, 4H-1,3-оксазин-6-ил, 4H-1,3-тиазин-2-ил, 4H-1,3-тиазин-4-ил, 4H-1,3-тиазин-5-ил, 4H-1,3-тиазин-6-ил, 6H-1,3-оксазин-2-ил, 6H-1,3-оксазин-4-ил, 6H-1,3-оксазин-5-ил, 6H-1,3-оксазин-6-ил, 6H-1,3-тиазин-2-ил, 6H-1,3-оксазин-4-ил, 6H-1,3-оксазин-5-ил, 6H-1,3-тиазин-6-ил, 2H-1,4-оксазин-2-ил, 2H-1,4-оксазин-3-ил, 2H-1,4-оксазин-5-ил, 2H-1,4-оксазин-6-ил, 2H-1,4-тиазин-2-ил, 2H-1,4-тиазин-3-ил, 2H-1,4-тиазин-5-ил, 2H-1,4-тиазин-6-ил, 4H-1,4-оксазин-2-ил, 4H-1,4-оксазин-3-ил, 4H-1,4-тиазин-2-ил, 4H-1,4-тиазин-3-ил, 1,4-дигидропиридазин-3-ил, 1,4-дигидропиридазин-4-ил, 1,4-дигидропиридазин-5-ил, 1,4-дигидропиридазин-6-ил, 1,4-дигидропиразин-2-ил, 1,2-дигидропиразин-2-ил, 1,2-дигидропиразин-3-ил, 1,2-дигидропиразин-5-ил, 1,2-дигидропиразин-6-ил, 1,4-дигидропиримидин-2-ил, 1,4-дигидропиримидин-4-ил, 1,4-дигидропиримидин-5-ил, 1,4-дигидропиримидин-6-ил, 3,4-дигидропиримидин-2-ил, 3,4-дигидропиримидин-4-ил, 3,4-дигидропиримидин-5-ил или 3,4-дигидропиримидин-6-ил;

N-связанные 5-членные частично ненасыщенные кольца, такие как

2,3-дигидро-1H-пиррол-1-ил, 2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил, 4,5-дигидро-1H-пиразол-1-ил, 2,5-дигидро-1H-пиразол-1-ил, 2,3-дигидро-1H-пиразол-1-ил, 2,5-дигидроизоксазол-2-ил, 2,3-дигидроизоксазол-2-ил, 2,5-дигидроизотиазол-2-ил, 2,3-дигидроизоксазол-2-ил, 4,5-дигидро-1H-имидазол-1-ил, 2,5-дигидро-1H-имидазол-1-ил, 2,3-дигидро-1H-имидазол-1-ил, 2,3-дигидрооксазол-3-ил, 2,3-дигидротиазол-3-ил;

N-связанные 6-членные частично ненасыщенные кольца, такие как

1,2,3,4-тетрагидропиридин-1-ил, 1,2,5,6-тетрагидропиридин-1-ил, 1,4-дигидропиридин-1-ил, 1,2-дигидропиридин-1-ил, 2H-5,6-дигидро-1,2-оксазин-2-ил, 2H-5,6-дигидро-1,2-тиазин-2-ил, 2H-3,6-дигидро-1,2-оксазин-2-ил, 2H-3,6-дигидро-1,2-тиазин-2-ил, 2H-3,4-дигидро-1,2-оксазин-2-ил, 2H-3,4-дигидро-1,2-тиазин-2-ил, 2,3,4,5-тетрагидропиридазин-2-ил, 1,2,5,6-тетрагидропиридазин-1-ил, 1,2,5,6-тетрагидропиридазин-2-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридазин-1-ил, 3,4,5,6-тетрагидропиримидин-3-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиразин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-3-ил, 2,3-дигидро-1,4-тиазин-4-ил, 2H-1,2-оксазин-2-ил, 2H-1,2-тиазин-2-ил, 4H-1,4-оксазин-4-ил, 4H-1,4-тиазин-4-ил, 1,4-дигидропиридазин-1-ил, 1,4-дигидропиразин-1-ил, 1,2-дигидропиразин-1-ил, 1,4-дигидропиримидин-1-ил или 3,4-дигидропиримидин-3-ил.

Любая содержащая гетероатомы группа может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными.

Соединения согласно настоящему изобретению, включая их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, биологически активные метаболиты, сольваты и стереоизомеры, могут быть получены, как раскрыто в документе WO 2007/002433, который включен в настоящий документ во всей своей полноте посредством ссылки, или в соответствии с аналогичными методиками. Кислотно-аддитивные или основно-аддитивные соли получают общепринятым способом путем смешивания свободного основания с соответствующей кислотой, или путем смешивания свободной кислоты с желаемым основанием. Необязательно, реакцию проводят в растворе в органическом растворителе, например, низшем спирте, таком как метанол, этанол или пропанол, простом эфире, таком как метил-трет-бутиловый эфир или диизопропиловый эфир, кетоне, таком как ацетон или метилэтилкетон, или сложном эфире, таком как EtOAc.

Соединения согласно настоящему изобретению применимы для усиления регенерации печени или снижения или предотвращения гибели гепатоцитов и, в то же время, для усиления пролиферации гепатоцитов. Поэтому, соединения согласно настоящему изобретению применимы для лечения, модулирования, улучшения или предотвращения заболеваний, в которые вовлечены острые или хронические повреждения печени, которые могут быть обусловлены инфекцией, повреждением, воздействием токсических соединений, аномальным формированием обычных веществ в крови, аутоиммунным процессом, генетическим дефектом или неизвестными причинами.

Такие заболевания печени включают в себя все заболевания, при которых усиление регенерации печени и снижение или предотвращение гибели гепатоцитов может быть полезным для достижения потенциального терапевтического эффекта, т.е., частичного или полного восстановления функций печени. Такие заболевания включают в себя

острые и хронические заболевания или обострения хронических заболеваний печени, такие как острый и хронический вирусный гепатит, например, гепатит В, С, Е, гепатит, вызванный вирусом Эпштейна-Барра, цитомегаловирусом, вирусом простого герпеса и другими вирусами, все типы аутоиммунного гепатита, первичный склерозирующий гепатит, алкогольный гепатит;

метаболические заболевания печени, такие как метаболический синдром, стеатоз, например, неалкогольный стеатоз (NAFL), неалкогольный стеатогепатит (NASH), алкогольный стеатогепатит (ASH), болезнь Вильсона, гемохроматоз, недостаточность α1-антитрипсина, болезни накопления гликогена;

все типы цирроза печени, такие как первичный билиарный цирроз, цирроз печени, обусловленный токсическим действием этилового спирта, криптогенный цирроз;

острую (фульминантную) или хроническую печеночную недостаточность, такую как токсическая печеночная недостаточность, например, печеночная недостаточность, индуцированная ацетаминофеном (парацетамолом), печеночная недостаточность, индуцированная альфа-аманитином, лекарственно-индуцированная гепатотоксичность, печеночная недостаточность, вызванная, например, антибиотиками, нестероидными противовоспалительными лекарствами и антиконвульсантами, острая печеночная недостаточность, индуцированная растительными добавками (кава, эфедра, шлемник, болотная мята и т. д.), заболевание печени и печеночная недостаточность, вызванные сосудистыми заболеваниями, такими как синдром Бадда-Киари, острая печеночная недостаточность неизвестной этиологии, хроническое заболевание печени, обусловленное недостаточностью правого желудочка;

галактоземию, муковисцидоз, порфирию, ишемическое перфузионное повреждение печени, синдром недостаточного размера после трансплантации печени, первичный склерозирующий холангит или печеночную энцефалопатию.

Для усиления регенерации печени или снижения или предупреждения гибели гепатоцитов, соединения согласно настоящему изобретению вводят нуждающемуся в этом пациенту в терапевтически эффективном количестве. Для определения наличия заболевания печени доступны различные диагностические способы. Известно, что уровни аланинаминотрансферазы (ALT) и аспартатаминотрансферазы (AST) в крови, превышающие клинически приемлемые нормальные диапазоны, указывают на текущее повреждение печени. Уровни билирубина или других печеночных ферментов в крови могут быть использованы как критерий обнаружения или диагностический критерий. Плановый мониторинг уровней ALT и AST в крови у пациентов с заболеванием печени используется для оценки прогрессирования заболевания печени при проведении медицинского лечения. Снижение исходно повышенных уровней ALT и AST до приемлемого нормального диапазона считается клиническим подтверждением, отражающим уменьшение тяжести повреждения печени пациента. Коммерческие методы анализа, такие как FibroTest/FibroSURE, HepaScore^®, FibroMeter или Cirrhometer оценивают сочетанные результаты пяти или нескольких биохимических параметров для определения стеатоза, фиброза и цирроза печени. Кроме того, для определения и мониторинга статуса и прогрессирования заболеваний печени доступны неинвазивные инновационные методики физической визуализации, такие как магнитно-резонансная томография, ультразвуковое исследование и, в частности, эластографические методики.

Дополнительно было обнаружено, что shRNA-опосредованная супрессия MKK4 снижает регулируемую TNF-α деградацию хрящевого матрикса при остеоартрите (Cell Death and Disease (2017) 8, e3140). Поэтому, ингибирование активности MKK4 с использованием соединений согласно настоящему изобретению является дополнительно применимо для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита.

Соединения согласно настоящему изобретению обычно вводят в форме фармацевтических композиций, которые содержат по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению, необязательно вместе с инертным носителем (например, фармацевтически приемлемым наполнителем) и, при необходимости, с другими лекарствами. Такие композиции могут быть введены, например, перорально, ректально, чрескожно, подкожно, интраперитонеально, внутривенно, внутримышечно или интраназально.

Примеры подходящих фармацевтических композиций представляют собой твердые лекарственные формы, такие как порошки, гранулы, таблетки, в частности, таблетки с пленочным покрытием, леденцы, саше, облатки, таблетки с сахарным покрытием, капсулы, такие как твердые желатиновые капсулы и мягкие желатиновые капсулы, или суппозитории, полутвердые лекарственные формы, такие как мази, кремы, гидрогели, пасты или пластыри, а также жидкие лекарственные формы, такие как растворы, эмульсии, в частности, эмульсии типа «масло-в-воде», суспензии, например, лосьоны, инъекционные препараты и инфузионные препараты. Кроме того, также возможно использование липосом или микросфер.

В процессе приготовления композиций, соединения согласно настоящему изобретению необязательно смешивают с одним или несколькими носителями (наполнителями) или разбавляют ими. Носители (наполнители) могут быть твердыми, полутвердыми или жидкими веществами, которые служат в качестве несущих сред, носителей или сред для активного соединения.

Подходящие носители (наполнители) перечислены в медицинских монографиях для специалистов. Кроме того, лекарственные формы могут содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как увлажнители; эмульгаторы и средства, способствующие суспендированию; консерванты; антиоксиданты; антиирританты; хелатирующие средства; покровные вспомогательные средства; стабилизаторы эмульсий; средства для формирования пленочного покрытия; средства для формирования геля; средства, маскирующие запах; модификаторы вкуса; смолы; гидроколлоиды; растворители; солюбилизаторы; нейтрализующие средства; ускорители диффузии; пигменты; соединения четвертичного аммония; пережиривающие средства; сырьевые вещества для мазей, кремов или масел; производные силикона; распределяющие вспомогательные вещества; стабилизаторы; стерилизующие средства; основы для суппозиториев; вспомогательные вещества для таблеток, такие как связующие вещества, начинки, глиданты, разрыхлители или покровные средства; пропелленты; высушивающие средства; замутняющие средства; загустители; воски; пластификаторы и белые минеральные масла. В этом смысле, состав основан на знаниях специалиста, как описано, например, в Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4^th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996.

Соединения согласно настоящему изобретению также могут подходить для комбинации с другими терапевтическими средствами. Поэтому, настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, в частности, использующихся для усиления регенерации печени или снижения или предотвращения гибели гепатоцитов. Комбинированные средства терапии согласно настоящему изобретению могут быть введены адъюнктивно. Под адъюнктивным введением подразумевают последовательное или параллельное введение каждого из компонентов в форме отдельных фармацевтических композиций или устройств. Такая схема терапевтического введения двух или нескольких терапевтических средств обычно называется специалистами в данной области техники и в настоящем документе адъюнктивным терапевтическим введением; оно также известно как дополнительное терапевтическое введение. Все без исключения схемы лечения, при которых пациент получает отдельное, но последовательное или параллельное, терапевтическое введение соединений согласно настоящему изобретению и, по меньшей мере, одного дополнительного терапевтического средства, подпадают под объем настоящего изобретения. Согласно одному варианту осуществления адъюнктивного терапевтического введения, описанному в настоящем документе, пациента обычно стабилизируют в режиме терапевтического введения одного или нескольких компонентов в течение определенного периода времени, а затем вводят другой компонент.

Комбинированные средства терапии согласно настоящему изобретению также могут вводиться одновременно. Под одновременным введением подразумевают схему лечения, при которой индивидуальные компоненты вводят вместе, либо в форме одной фармацевтической композиции или устройства, содержащего или включающего в себя оба компонента, либо в виде вводимых одновременно отдельных композиций или устройств, каждое из которых содержит один из компонентов. Такие комбинации отдельных индивидуальных компонентов для одновременного введения могут быть предоставлены в форме составного набора.

Подходящие средства для использования в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению включают в себя, например:

ингибиторы ACC, такие как TOFA (5-(тетрадецилокси)-2-фуранкарбоновая кислота), GS 0976, и ингибиторы ACC, раскрытые в документе WO 2016/112305,

антагонисты рецептора ангиотензина II,

ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ACE), такие как эналаприл,

ингибиторы каспазы, такие как эмрикасан,

ингибиторы катепсина B, такие как смешанный ингибитор катепсина В/протеазы вируса NS3 гепатита С, например VBY-376,

антагонисты хемокина CCR2, такие как смешанный антагонист хемокинов CCR2/CCR5, например ценикривирок,

антагонисты хемокина CCR5,

стимуляторы каналов хлоридов, такие как кобипростон,

солюбилизаторы холестерина,

ингибиторы диацилглицерол-O-ацилтрансферазы 1 (DGAT1), такие как LCQ908,

ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPPIV), такие как линаглиптин,

агонисты фарнезиодного Х-рецептора (FXR), такие как INT-747 (обетихолевая кислота) или GS-9674 (PX-102),

двойные агонисты FXR/TGR5, такие как INT-767,

ингибиторы галектина-3, такие как GR-MD-02,

агонисты глюкагоно-подобного пептида 1 (GLP1), такие как лираглутид или эксенатид,

предшественники глутатиона,

ингибиторы протеазы NS3 вируса гепатита С, такие как смешанный ингибитор катепсина В/протеазы NS3 вируса гепатита С, например VBY-376,

ингибиторы HMG CoA редуктазы, такие как статин, например, аторвастатин,

ингибиторы 11β-гидроксистероиддегидрогеназы (11β-HSD1), такие как R05093151,

антагонисты IL-1ß,

антагонисты IL-6, такие как смешанный ингибитор IL-6/IL-1β /TNFα лиганда, например, BLX-1002,

агонисты IL-10, такие как пегилодекакин,

антагонисты IL-17, такие как KD-025,

ингибиторы котранспортера натрия и желчных кислот в подвздошной кишке, такие как SHP-626,

аналоги лептина, такие как метрелептин,

ингибиторы 5-липоксигеназы, такие как смешанный ингибитор 5-липоксигеназы/PDE3/PDE4/PLC, например, типелукаст,

стимуляторы гена LPL, такие как алипоген типарвовек,

ингибиторы гомолога лизилоксидазы 2 (LOXL2), такие как анти-LOXL2 антитело, например, GS-6624,

ингибиторы PDE3, такие как смешанный ингибитор 5-липоксигеназы/PDE3/PDE4/PLC, например типелукаст,

ингибиторы PDE4, такие как ASP-9831 или смешанный ингибитор 5-липоксигеназы/PDE3/PDE4/PLC, например типелукаст,

ингибиторы фосфолипазы C (PLC), такие как смешанный ингибитор 5-липоксигеназы/PDE3/PDE4/PLC, например типелукаст,

агонисты PPARα, такие как смешанный агонист PPARα/δ, например GFT505 (элафибранор),

агонисты PPARγ, такие как пиоглитазон,

агонисты PPARδ,

ингибиторы Rho-ассоциированной протеинкиназы 2 (ROCK2), такие как KD-025,

ингибиторы транспортера натрия и глюкозы 2 (SGLT2), такие как ремоглифлозина этабонат,

ингибиторы стеароил CoA десатуразы-1, такие как арамхол или CVT-12805,

агонисты β рецептора тиреоидного гормона, такие как MGL-3196,

ингибиторы лиганда фактора некроза опухоли α (TNFα),

ингибиторы трансглутаминазы и предшественники ингибитора трансглутаминазы, такие как меркаптамин,

ингибиторы PTPIb, такие как A119505, A220435, A321842, CPT633, ISIS-404173, JTT-551, MX-7014, MX-7091, MX-7102, NNC-521246, OTX-001, OTX-002 или TTP814 и ингибиторы ASK1, такие как GS4977 (селонсертиб).

Согласно некоторым вариантам осуществления, одно или несколько дополнительных терапевтических средств выбирают из ацетилсалициловой кислоты, алипоген типарвовека, арамхола, аторвастатина, BLX-1002, ценикривирока, кобипростона, колесевелама, эмрикасана, эналаприла, GFT-505, GR-MD-02, гидрохлортиазида, эйкозапентэтилового эфира (этилэйкозапентаеновой кислоты), IMM-124E, KD-025, линаглиптина, лираглутида, меркаптамина, MGL-3196, обетихолевой кислоты, олесоксима, пегилодекакина, пиоглитазона, GS-9674, ремоглифлозин этабоната, SHP-626, солитромицина, типелукаста, TRX-318, урсодезоксихолевой кислоты и VBY-376.

Согласно некоторым вариантам осуществления, одно из одного или нескольких дополнительных терапевтических средств выбирают из ацетилсалициловой кислоты, алипоген типарвовека, арамхола, аторвастатина, BLX-1002 и ценикривирока.

Согласно варианту осуществления, настоящее изобретение относится к способу

ингибирования протеинкиназы MKK4,

селективного ингибирования протеинкиназы MKK4 относительно протеинкиназ JNK1 и MKK7, усиливающего регенерацию печени или предотвращающего гибель гепатоцитов,

лечения острого заболевания, обострения хронического заболевания или хронического заболевания печени,

лечения острого и хронического заболевания или обострения хронического заболевания печени, такого как острый и хронический вирусный гепатит, например, гепатит B, C, E, гепатит, вызванный вирусом Эпштейна-Барра, цитомегаловирусом, вирусом простого герпеса и другими вирусами, все типы аутоиммунного гепатита, первичный склерозирующий гепатит, алкогольный гепатит;

лечения метаболических заболеваний печени, таких как метаболический синдром, стеатоз, например, неалкогольный стеатоз печени (NAFL), неалкогольный стеатогепатит (NASH), алкогольный стеатогепатит (ASH), болезнь Вильсона, гемохроматоз, недостаток α1-антитрипсина, заболевания накопления гликогена;

лечения всех типов цирроза печени, таких как первичный билиарный цирроз, цирроз печени, обусловленный токсическим действием этилового спирта, криптогенный цирроз;

лечения острой (фульминантной) или хронической печеночной недостаточности, такой как токсическая печеночная недостаточность, например, печеночная недостаточность, индуцированная ацетаминофеном (парацетамолом), печеночная недостаточность, индуцированная альфа-аманитином, лекарственно-индуцированная гепатотоксичность и печеночная недостаточность, вызванная, например, антибиотиками, нестероидными противовоспалительными лекарствами, антиконвульсантами, острая печеночная недостаточность, индуцированная растительными добавками (кава, эфедра, шлемник, болотная мята и т. д.), заболевание печени и печеночная недостаточность, вызванные сосудистыми заболеваниями, такими как синдром Бадда-Киари, острая печеночная недостаточность неизвестной этиологии, хроническое заболевание печени, обусловленное недостаточностью правого желудочка;

лечения галактоземии, муковисцидоза, порфирии, ишемического перфузионного повреждения печени, синдрома недостаточного размера после трансплантации печени, первичного склерозирующего холангита или печеночной энцефалопатии, или

лечения остеоартрита или ревматоидного артрита,

который включает в себя введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения или композиции, определенных выше.

Согласно варианту осуществления, соединения согласно настоящему изобретению вводят в дозе от 0,2 до 15 мг/кг или от 0,5 до 12 мг/кг массы подлежащего лечению субъекта. Соединения можно вводить один раз или несколько раз в сутки. Соединения вводят в течение периода времени от 4 до 12 недель.

Последующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, н ограничивая его.

ПРИМЕРЫ

Сокращения:

AcOH уксусная кислота ATP аденозинтрифосфат BOC₂O ди-трет-бутилоксикарбонат CDE 1,2-диметилпропиламин CPME циклопентилметиловый эфир DCE дихлорэтан DCM дихлорметан DEA диэтиловый эфир DIPEA диизопропилэтиламин 4-DMAP (4-)диметиламинопиридин DMA диметилацетамид DME диметиловый эфир DMF диметилформамид DMSO диметилсульфоксид DPPA дифенилфосфорилазид DTT дитиотреитол EtOH этанол EtOAc этилацетат HEPES 2-(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил)-этансульфоновая кислота HOBt гидроксибензотриазол HPLC высокоэффективная жидкостная хроматография IPA (или iPrOH) изопропиловый спирт KOAc ацетат калия LAH алюмогидрид лития LCMS жидкостная хроматография/масс-спектрометрия LDA диизопропиламид лития LiHDMS бис(триметилсилил)амид лития mCPBA мета-пероксихлорбензойная кислота MeCN ацетонитрил MeOH метанол nhex н-гексан NIS N-йодсукцинимид NMP N-метилпирролидон Pd₂(dba₃) трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) Pd(dppf)Cl₂ [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) дихлорид PE петролейный эфир pMBCl пара-метоксибензилхлорид к.т. комнатная температура Ruphos 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил SFC сверхкритическая жидкостная хроматография р-р раствор TEA триэтиламин TfOH трифторметансульфоновая кислота THE тетрагидрофуран TLC тонкослойная хроматография Xantphos 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен

Примеры

Пример 1: Синтез сульфонамидных производных замещенной бензойной кислоты (общая методика)

Пример 1a

Стадия 1a-1:

Оксалилхлорид (1,1 экв.) добавляли к суспензии 1 экв. производного бензойной кислоты (1) в безводном DCM (0,5 M). Добавляли несколько капель DMF, и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре (к.т.) до завершения выделения газа. К раствору добавляли избыток MeOH, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток сушили в условиях вакуума, и использовали продукт без дополнительной очистки. (X представляет собой H или заместитель, определенный в примерах, описании и формуле изобретения).

Стадия 1a-2:

К раствору метил-3-нитробензоатного производного (2, 1,0 экв.) в EtOH (0,2 M) добавляли Pd/C (0,1 экв.). Суспензию продували H₂ и перемешивали при к.т. до полного расходования исходного вещества. Затем, смесь пропускали через слой Celite, и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Продукт использовали без дополнительной очистки.

Стадия 1a-3:

Раствор метил-3-аминобензоатного производного (3, 1,0 экв.) и Et₃N (2,2 экв.) в безводном DCM (0,25 M) охлаждали до 0°C, и по каплям добавляли соответствующий сульфонилхлорид (1,1 экв., 2,2 экв. для дисульфонамидов, соответственно). После завершения, баню со льдом удаляли, и перемешивали раствор при к.т. в течение ~1 ч. Затем, раствор разбавляли водой, экстрагировали EtOAc, и сушили объединенные органические слои над Na₂SO₄. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и очищали продукт методом флэш-хроматографии (SiO₂, nHex/EtOAc 9/1).

Сложный эфир/моно-/дисульфонамид растворяли в THF/MeOH (1 M, 4:1), охлаждали до 0°C и обрабатывали водн. NaOH (2 M, 2-3 экв.). Спустя 10 мин, баню со льдом удаляли, и перемешивали реакционную смесь при к.т. до полного гидролиза. THF/MeOH удаляли в условиях вакуума, остаток обрабатывали водн. HCl (2 M) до осаждения продукта. Осадок отфильтровывали, сушили и использовали без какой-либо дополнительной очистки.

Пример 1b

Стадия 1b-1: (замещенная) 3-нитробензойная кислота (2)

К перемешанному и охлажденному на бане со льдом раствору 1 экв. производного бензойной кислоты (1) в конц. серной кислоте (20 мл) в течение 15 мин порциями добавляли 1 экв. нитрата калия. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, после этого вливали в 50 мл воды со льдом и экстрагировали EtOAc (15 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением соответствующего производного 3-нитробензойной кислоты (2) с выходом >80%.

Стадия 1b-2 и 1b-3: 2,6-дибром-3-(N-(пропилсульфонил)-пропилсульфонамидо)бензойная кислота (4)

К перемешанному раствору 1 экв. 3-нитробензойной кислоты (2) в THF (20 мл) при к.т. добавляли 3 экв. хлорида олова. Смесь перемешивали при 80°C в течение 3 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC (30% EtOAc в гексане). После завершения реакции, реакционную смесь гасили добавлением водн. раствора аммиака (10 мл), и экстрагировали продукт EtOAc (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением производного 3-аминобензойной кислоты (3) в виде неочищенного вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

К перемешанному раствору 3-аминобензоной кислоты (3) в дихлорметане (DCM, 20 мл) добавляли 4 экв. TEA, и охлаждали смесь до 0°C. Добавляли 2 экв. 1-алкилсульфонилхлорида, и отслеживали реакцию методом TLC. После завершения реакции (~12 ч), реакционную смесь гасили добавлением 2н HCl (10 мл), и экстрагировали продукт DCM (10 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного производного 3-(N-(алкилсульфонил)пропил-сульфонамидо)бензойной кислоты (4), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. (X представляет собой H или заместитель, определенный в примерах, описании и формуле изобретения).

Пример 2

Пример 2a: (общая методика)

Полученное в соответствии с Примером 1a производное бензойной кислоты (1) (1,1 экв.) суспендировали в безводном DCM (0,5 M), и последовательно добавляли оксалилхлорид (1,05 экв.) и несколько капель DMF. После завершения формирования газа, полученный раствор по каплям добавляли к суспензии 1 экв. азаиндола (2) и AlCl₃ (5 экв.) в безводном DCM (0,5 M). Смесь перемешивали при к.т. в течение 0,5-3 ч. Для гашения реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl. Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×), объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Продукт (3) очищали методом флэш-хроматографии (SiO₂, nHex/EtOAc 1:1 или DCM/MeOH 1-3%) с получением указанного в заголовке соединения.

Следующие соединения получали в соответствии с этой методикой:

Пример 13, стадия 2; Пример 14, стадия 2; Пример 15, стадия 2; Пример 16, стадия 2; Пример 17, стадия 2.

Пример 2b: Синтез N-(2,4-дибром-3-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида

К перемешанному раствору 2,6-дибром-3-(N-(пропилсульфонил)-пропилсульфонамидо)бензойной кислоты (1) (1 экв., 900 мг, неочищенный продукт) в DCM (10 мл) при 0°C добавляли оксалилхлорид (2 экв., 450,6 мг, 3,55 ммоль), а затем каталитическое количество DMF. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. После завершения реакции (TLC), растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и растворяли полученный остаток в DCM (10 мл). Здесь и далее в тексте, этот реагент обозначается как «раствор A».

AlCl₃ (1,18 г, 8,87 ммоль) добавляли к DCM (40 мл), смесь перемешивали в течение 10 мин при к.т., а затем охлаждали до 0°C. Добавляли 5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (2) (1 экв., 405,92 мг, 1,77 ммоль), смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем нагревали до к.т. в течение 3 ч. К полученной выше суспензии при 0°C медленно добавляли раствор A, и перемешивали реакционную смесь в течение 2 суток при к.т. После завершения преобразования, реакционную смесь гасили добавлением метанола (MeOH, 10 мл) и концентрировали с получением темно-коричневого остатка. К остатку добавляли холодную воду (50 мл), и корректировали раствор до нейтрального pH 7 добавлением водн. аммиака. Добавляли EtOAc (50 мл), и перемешивали смесь в течение 30 мин. Затем, смесь фильтровали через Celite, фильтрат экстрагировали EtOAc (20 мл × 3), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного N-(2,4-дибром-3-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида (900 мг, неочищенный продукт), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Неочищенный N-(2,4-дибром-3-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид (900 мг) растворяли в THF (5 мл), добавляли к нему водн. NaOH (2 экв., 238,9 мг, 7,09 ммоль) в воде (5 мл), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 4 ч. После завершения реакции, корректировали до pH 6 добавлением 5н HCl, и экстрагировали смесь EtOAc (20 мл × 3), Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества, которое очищали методом FCC (флэш-хроматографии) с получением N-(2,4-дибром-3-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида (5) (400 мг, 0,65 ммоль, выход 36%).

В соответствии с Примером 2b, получали следующие соединения, представленные в Таблице 1:

Таблица 1

Пример Реагент Химическая структура Аналитические данные 2c ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 12,93 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 8,69 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 2H), 8,09 (с, 1H), 7,79 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,65 (д, J=6,1 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,35 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,20-3,03 (м, 2H), 1,81 (дд, J=15,2, 7,6 Гц, 3H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитано 489,92 для C₂₃H₁₈ClF₂N₃O₃S. Измерено 490,05 для [M+H]⁺. 2d ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 12,94 (с, 1H), 9,69 (с, 1H), 8,69 (дд, J=6,8, 2,1 Гц, 2H), 8,08 (с, 1H), 7,79 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,66-7,51 (м, 4H), 3,24-3,13 (м, 2H), 1,90-1,76 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитано 506,37 для C₂₃H₁₈Cl₂FN₃O₃S. Измерено 507,05 для [M+H]⁺. 2e ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,04 (с, 1H), 9,63 (с, 1H), 8,72 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,80 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,55 (дд, J=20,8, 8,6 Гц, 3H), 3,18-3,09 (м, 2H), 1,79 (д.кв, J=14,9, 7,4 Гц, 2H), 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитано 507,91 для C₂₃H₁₇ClF₃N₃O₃S. Измерено 508,1 для [M+H]⁺. 2f ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 12,95 (с, 1H), 10,09 (с, 1H), 8,68 (дт, J=11,5, 5,8 Гц, 2H), 8,18 (с, 1H), 7,77 (т, J=10,0 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,43 (ддд, J=9,3, 6,0, 3,1 Гц, 1H), 7,34-7,25 (м, 1H), 3,25-3,18 (м, 2H), 1,75 (д.кв, J=14,9, 7,4 Гц, 2H), 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитано 489,92 для C₂₃H₁₈ClF₂N₃O₃S. Измерено 488,10 для [M+H]^-. 2g ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,09 (с, 1H), 10,03 (с, 1H), 8,70 (д, J=18,1 Гц, 2H), 8,41 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,61 (дд, J=25,9, 8,9 Гц, 3H), 3,24-3,13 (м, 2H), 1,74 (д, J=7,3 Гц, 2H), 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Рассчитано 507,91 для C₂₃H₁₇ClF₃N₃O₃S. Измерено 508,1 для [M+H]⁺. 2h ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,66 (д, J=2,0 Гц, 2H), 8,12 (с, 1H), 7,79-7,65 (м, 3H), 7,60-7,51 (м, 2H), 3,20-3,10 (м, 2H), 1,84-1,69 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитано 507,91 для C₂₃H₁₇ClF₃N₃O₃S. Измерено 508,1 для [M+H]⁺.

Пример 3: Синтез галоген-замещенных (=X) N-(3-(5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)алкил-1-сульфонамидов (алкил=R₂)

3-Аминофенильное производное (1, 1 экв.) растворяли в пиридине (1 M), и порциями добавляли сульфонилхлорид (1,5 экв.). Смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение 1-6 ч. После полного расходования исходного вещества, неочищенное вещество разбавляли 1н водным раствором HCl и трижды экстрагировали EtOAc. Органические слои сушили над сульфатом натрия и выпаривали растворитель. Очистку продукта проводили методом флэш-хроматографии с использованием следующего градиента растворителей: DCM/EtOAc/MeOH (95/5/0-92/5/3).

Пример 4: Синтез галоген-замещенных (=X) N-(3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)алкил-1-сульфонамидов (алкил=R₂)

Стадия 4-1:

К раствору 1 экв. 1H-пирроло[2,3-b]пиридинового производного (1), полученного в соответствии с Примером 3, в THF (0,1 M) добавляли триэтиламин (1,05 экв.). Полученный раствор охлаждали до 0°C, по каплям добавляли 2,6-дихлорбензоилхлорид (1,01 экв.), а затем добавляли 0,1 экв. 4-DMAP. Баню со льдом удаляли, и перемешивали реакционную смесь при к.т. до обнаружения методом TLC полного расходования исходного вещества (приблизительно 30 мин). Неочищенное вещество вливали в воду и трижды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли в условиях вакуума, и очищали продукт методом флэш-хроматографии (SiO₂, PE/EtOAc 15-25%).

Стадия 4-2:

В безводном 1,4-диоксане (0,5 M) суспендировали 1 экв. промежуточного соединения 2, B₂Pin₂ (бис(пинаколато)дибор) (1,05 экв.) и KOAc (3,0 экв.), и дегазировали аргоном в течение 5 мин. Добавляли Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0,05 экв.), и перемешивали смесь в течение 5 ч при 80°C. Неочищенное вещество пропускали через слой Celite, и промывали слой EtOAc. Органическую фазу последовательно промывали солевым раствором и водой. После сушки органической фазы над сульфатом натрия удаляли растворитель. Методом флэш-хроматографии (SiO₂, PE/EtOAc 25%) получали чистый продукт.

Стадия 4-3:

Пинаколовый эфир (B₂Pin₂) (1 экв.), арилбромид (1,5 экв.) и карбонат калия (2 экв.) растворяли в 1,4-диоксане/воде (2:1, 1 M), и дегазировали смесь аргоном. Добавляли Pd(dppf)Cl₂ (0,06 экв.), и нагревали смесь до 60°C в течение 2 ч. Неочищенную смесь пропускали через слой Celite, промывали MeOH и EtOAc, и удаляли растворитель в условиях вакуума. Остаток повторно растворяли в MeOH, добавляли карбонат калия (1 г), и перемешивали суспензию в течение 3 ч при к.т. Добавляли воду, корректировали до pH 6-8 добавлением 1 M водн. HCl, водную фазу экстрагировали EtOAc, слои разделяли, органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Продукт предварительно очищали методом флэш-хроматографии с использованием смеси DCM/EtOAc/ацетон (70/25/5) в качестве элюента. Предварительно очищенный продукт повторно растворяли в DCM/iPrOH (9:1), осаждали н-пентаном, фильтровали и сушили в условиях вакуума.

В соответствии с Примером 4, получали соединения Примеров 20, 21, 22, 23, 24, 25, 29, 35, 36, 39, 45, 46, 47, 48, 49, 50 и 51.

Пример 5: Синтез 5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина

Методика: 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (1, 2 г, 10,2 ммоль, 1,0 экв.), K₂CO₃ (2,8 г, 20,3 ммоль, 2 экв.) и (4-хлорфенил)бороновую кислоту (1,8 г, 11,2 ммоль, 1,1 экв.) суспендировали в DME/H₂O (30 мл, 4:1) и дегазировали аргоном. Добавляли Pd(PPh₃)₄ (587 мг, 508 мкмоль, 0,05 экв.), и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником до полного расходования исходного вещества. Полученный раствор пропускали через слой Celite, разбавляли EtOAc и промывали водой. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (SiO₂, nHex/EtOAc 6:4).

Выход: 2,23 г, 9,4 ммоль, 92% (белое твердое вещество).

TLC: PE/EtOAc 1:1

¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 200 МГц, м.д.): δ 11,76 (с, 1H), 8,51 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,20 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,57-7,43 (м, 3H), 6,50 (дд, J=3,2, 1,7 Гц, 1H); ¹³C-ЯМР (DMSO-d_6, 50 Гц, м.д.): δ 148,2, 141,4, 138,0, 131,7, 128,9, 128,6, 127,1, 126,9, 126,1, 119,7, 100,2.

Пример 6

Исходное вещество 1 получали в соответствии с Примером 5.

Стадию 6-1 и стадию 6-2 проводили по аналогии со способом, описанным Zhang et al. (Nature, 256, 583-586, Supplementary material; doi: 10,1038/nature14982).

Стадия 6-3:

Один эквивалент (1 экв.) 3-аминофенил-1H-пирроло[2,3-b]пиридинового производного (3) растворяли в пиридине (1 M), и порциями добавляли сульфонилхлорид (1,5 экв.). Смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение 1-6 ч. После полного расходования исходного вещества, неочищенный продукт разбавляли 1н водн. HCl и трижды экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли и сушили над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя, продукт очищали методом флэш-хроматографии с использованием следующего градиента растворителей: DCM/EtOAc/MeOH (95/5/0-92/5/3).

В соответствии с Примером 6, получали соединения Примеров 37, 38, 42, 43 и 44.

Пример 7:

1 экв. 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина, K₂CO₃ (2 экв.) и бороновую кислоту/пинаколовый эфир (1,5 экв.) суспендировали в смеси DME/H₂O (0,15 M, 4:1) или в смеси 1,4-диоксан/H₂O (0,15 M, 2:1) и дегазировали аргоном в течение 10 мин. Добавляли Pd(PPh₃)₄ (0,1 экв.), а затем облучали суспензию в микроволновой печи при 130°C в течение 30 мин (µw). Полученную смесь пропускали через слой Celite, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Неочищенную смесь очищали методом флэш-хроматографии (SiO₂, DCM/EtOAc/MeOH 95/5/0-92/5/3) с получением указанного в заголовке соединения.

В соответствии с Примером 7, получали соединения Примеров 21, 26, 27, 32, 33 и 34.

Пример 8: Синтез (3-амино)(5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метаноновых производных

Стадия 8-1: (5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)(3-нитрофенил)метанон (2)

При к.т. в атмосфере аргона 5 экв. AlCl₃ перемешивали в 300 мл безводного DCM. Спустя 1 ч, добавляли 1 экв. 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (1). Реакционную смесь дополнительно перемешивали при к.т. в течение 1 ч, а затем охлаждали до 0°C. Свежеполученное производное 3-нитробензоилхлорида растворяли в 150 мл DCM и по каплям добавляли к реакционной смеси. После завершения, смесь перемешивали при к.т. в течение 3 суток. Развитие реакции отслеживали методом TLC (40% EtOAc в гексане). Полученную смесь затем осторожно гасили при 0°C добавлением смеси ацетонитрил:H₂O (1:1, 300 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, промывали MeOH и сушили с получением (5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)(3-нитрофенил)метанонового производного 2 (20,0 г, неочищенный продукт), которое использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

Стадия 8-2: (3-аминофенил)(5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метаноновое производное (3)

К перемешанному раствору 1 экв. (5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)(3-нитрофенил)метанонового производного (2) в 2-метил-THF при к.т. добавляли хлорид олова (3 экв., 29,77 г, 157,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC (30% EtOAc в гексане). После завершения реакции, реакционную смесь гасили добавлением 20% водн. раствора K₂CO₃ (100 мл), перемешивали в течение 10 мин, фильтровали через слой Celite, и промывали слой Celite THF (250 мл). Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного соединения. К неочищенному соединению добавляли MeOH с получением твердого вещества, которое фильтровали и сушили с получением (3-аминофенил)(5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанонового производного 3 в виде не совсем белого твердого вещества, которое использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

Пример 9: Синтез галоген-замещенных (=X) N-(3-(5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)алкил-1-сульфонамидов (алкил=R₂)

Полученное в соответствии с Примером 8 (3-аминофенил)(5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метаноновое производное (1) (1 экв.) растворяли в пиридине (1 M), и порциями добавляли соответствующий сульфонилхлорид (1,5 экв.). Смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение 1-6 ч. После полного расходования исходного вещества, неочищенное вещество разбавляли 1н водным раствором HCl и трижды экстрагировали EtOAc. Органические слои сушили над сульфатом натрия и выпаривали растворитель. Очистку соединения (2) проводили методом флэш-хроматографии с использованием следующего градиента растворителей: DCM/EtOAc/MeOH (95/5/0-92/5/3).

Пример 10:

Моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (0,6 экв.) добавляли к раствору ацеталя (1 экв.) в этаноле (EtOH, 0,05 M) и воде (0,21 M). Смесь нагревали до 50°C в течение 6 ч, затем концентрировали досуха, остаток поглощали EtOAc, и дважды промывали органические фазы водным раствором бикарбоната натрия (5%). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток повторно растворяли в EtOAc и осаждали н-пентаном, твердое вещество отфильтровывали и сушили в условиях вакуума с целевого продукта.

В соответствии с Примером 10, получали соединения Примеров 30, 31, 40 и 41.

Пример 11:

Раствор соответствующего фенола (1,0 экв.) и K₂CO₃ или Cs₂CO₃ (1,5 экв.) в DMF (0,4 M) перемешивали в течение 30 мин при к.т. К суспензии добавляли определенный галогеналкан (1,5 экв.) и KI (1,0 экв.), и перемешивали смесь в течение 2 ч при 80°C. Смесь охлаждали до к.т. и разбавляли насыщенным водным раствором NH₄Cl. Водную фазу экстрагировали Et₂O, органические экстракты сушили над сульфатом натрия, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (SiO₂, PE/EtOAc 0-5%).

В соответствии с Примером 11, получали соединения Примеров 25 (стадия 1) и 29 (стадия 1).

Пример 12

Исходный реагент (1) получали в соответствии с Примером 8.

Стадия 12-1: (3-(3-амино-2,4-дифторбензоил)-5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)(2,6-дихлорфенил)метанон (2)

К перемешанному раствору (3-амино-2,4-дифторфенил)(5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона (1, 1 экв., 11,0 г, 31,24 ммоль) в 2-метил-THF (200 мл) добавляли Et₃N (1,1 экв., 3,47 г, 34,36 ммоль), затем при 0°C добавляли 4-DMAP (0,1 экв., 0,38 г, 3,12 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение 5 мин. К этой смеси при 0°C в течение 2 ч по каплям добавляли 2,6-дихлорбензоилхлорид (1 экв., 6,54 г, 31,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC (20% EtOAc в гексане). После завершения реакции, реакционную смесь гасили добавлением воды (100 мл) и экстрагировали EtOAc (500 мл × 2). Органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Путем растирания неочищенного остатка с MeOH с последующим фильтрованием получали (3-(3-амино-2,4-дифторбензоил)-5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)(2,6-дихлорфенил)метанон (2, 14,0 г, 85%) в виде не совсем белого твердого вещества.

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,69 (д, J=1,96 Гц, 1H), 8,53 (ушир. с, 1H), 8,31 (ушир. с, 1H), 7,67 (м, 3H), 7,11 (т, J=9,29 Гц, 1H), 6,88-6,96 (м, 1H), 5,59 (с, 2H).

Стадия 12-2: (3-(3-амино-2,4-дифторбензоил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)(2,6-дихлорфенил)метаноновое производное (3)

К перемешанному раствору (3-(3-аминобензоил)-5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)(2,6-дихлорфенил)метанонового производного (2, 1 экв., 7,0 г, 13,33 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (100 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (1,20 экв., 4,06 г, 16,00 ммоль), а затем добавляли ацетат калия (расплав, 2,50 экв., 3,28 г, 33,33 ммоль). Добавляли PdCl₂(dppf)Cl₂ (0,05 экв., 0,54 г, 0,67 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 3 ч. Развитие реакции отслеживали методами TLC (20% EtOAc в гексане) и LCMS. После завершения, реакционную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали через слой Celite. Полученный органический слой концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный неочищенный продукт растворяли в Et₂O (200 мл), фильтровали, и концентрировали органический слой в условиях пониженного давления. Путем растирания неочищенного остатка с ацетонитрилом с последующим фильтрованием получали (3-(3-амино-2,4-дифторбензоил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)(2,6-дихлорфенил)метанон (3, 7,0 г,) в виде светло-коричневого твердого вещества.

Аналитические данные: LCMS (ESI) m/z=572,20 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,81 (д, J=1,47 Гц, 1H), 8,49 (ушир. с, 1H), 8,29 (ушир. с, 1H), 7,66 (с, 3H), 7,11 (т, J=9,54 Гц, 1H), 6,95-6,88 (м, 1H), 5,58 (с, 2H), 1,31 (с, 12 H).

Стадия 12-3: Эту реакцию проводили по аналогии с описанной в Примере 4, стадия 3.

Стадия 12-4: Эту реакцию проводили по аналогии с описанной в Примере 6, стадия 3.

Стадия 12-5: Удаление 2,6-дихлорфенилметаноновой защитной группы проводили путем растворения промежуточного соединения 5 в MeOH с последующим добавлением карбоната калия и перемешиванием смеси при к.т. в течение 3 ч.

По аналогии с Примером 12, получали соединения Примеров 75 и 76.

Синтез отдельных соединений

Пример 13: Синтез N-(3-бром-5-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида

Стадия 13-1: Соединение 1 получали в соответствии с Примером 1a.

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 200 МГц, м.д.): δ 8,06 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,23-3,09 (м, 2H), 1,75-1,52 (м, 2H), 0,91 (т, J=7,4 Гц, 3H).

¹³C-ЯМР (DMSO-d_6, 50 МГц, м.д.): δ 168,4, 140,5, 135,5, 133,6, 121,3, 119,4, 113,5, 52,7, 16,8, 12,4.

TLC-MS: m/z рассчитано для C₁₀H₁₂BrNO₄S ([M-H]^-): 320,0, обнаружено: 320,0.

Стадия 13-2: Синтез N-(3-бром-5-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида (2)

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Примером 2a.

Выход: 71 мг, 133 мкмоль, 38% (белое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 12,88 (с, 1H), 9,48 (с, 1H), 8,69 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,67 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,81 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,5 Гц, 3H), 7,57 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 1H), 3,13-3,07 (м, 2H), 1,58 (д.кв, J=14,9, 7,4 Гц, 2H), 0,80 (т, J=7,4 Гц, 3H);

¹³C-ЯМР (DMSO-d_6, 101 МГц, м.д.): 188,5, 148,9, 143,5, 138,3, 137,1, 135,1, 134,2, 133,9, 132,4, 132,2, 129,8, 129,1, 128,8, 127,4, 125,7, 118,5, 116,9, 114,6, 53,6, 16,8, 12,3. TLC- MS: m/z рассчитано для C₂₃H₁₉BrClN₃O₃S ([M-H]^-): 530,0, обнаружено: 529,9.

Чистота: 95%

Пример 14: Синтез 3-(5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-N-пропилбензолсульфонамида

Стадия 14-1

Стадия 14-1: 3-(N-пропилсульфамоил)бензойную кислоту (I) получали в соответствии с Примером 1 (стадия 3) со следующим отступлением: Сульфонилхлорид растворяли в DCM, а затем добавляли пропиламин и триметиламин. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т.

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 200 МГц, м.д.): δ 8,32 (с, 1H), 8,16 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,01 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,82-7,64 (м, 1H), 2,69 (дд, J=13,0, 6,8 Гц, 1H), 1,48-1,23 (м, 1H), 0,76 (т, J=7,3 Гц, 1H).

¹³C-ЯМР (DMSO-d_6, 50 МГц, м.д.): δ 166,3, 141,3, 133,0, 131,9, 130,7, 130,0, 127,2, 44,5, 22,5, 11,2.

Стадия 14-2: 3-(5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-N-пропилбензолсульфонамид

Методика: Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Примером 2a.

Выход: 317 мг, 750 мкмоль, 73% (не совсем белое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 13,02 (с, 1H), 8,65 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,48 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,16 (т, J=1,4 Гц, 1H), 8,07 (м, 2H), 7,84-7,71 (м, 2H), 2,74 (дд, J=13,0, 6,7 Гц, 2H), 1,39 (h, J=7,0 Гц, 2H), 0,80 (т, J=7,3 Гц, 3H); ¹³C-ЯМР (DMSO-d_6, 101 МГц, м.д.): 188,2, 147,6, 145,0, 141,1, 139,8, 137,7, 132,3, 131,6, 129,8, 129,4, 126,2, 120,3, 113,8, 112,8, 44,4, 22,5, 11,2.

TLC-MS: m/z рассчитано для C₁₇H₁₆BrN₃O₃S ([M-H]^-): 420,0, обнаружено: 419,7.

Пример 15: Синтез N-(3-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида

Стадия 1: 3-(пропилсульфонамидо)бензойная кислота

Стадия 15-1: 3-(пропилсульфонамидо)бензойную кислоту (1) получали в соответствии с Примером 1a.

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 200 МГц, м.д.): δ 13,05 (с, 1H), 10,01 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,65 (т, J=4,1 Гц, 1H), 7,44 (д, J=4,8 Гц, 2H), 3,08 (дд, J=8,6, 6,7 Гц, 2H), 1,79-1,55 (м, 2H), 0,92 (т, J=7,3 Гц, 3H).

¹³C-ЯМР (DMSO-d_6, 50 МГц, м.д.): δ 166,9, 138,8, 131,9, 129,7, 124,4, 123,4, 119,8, 52,5, 16,8, 12,5.

TLC-MS: m/z рассчитано для C₁₀H₁₃NO₄S ([M-H]^-): 242,1, обнаружено: 241,8.

Стадия 15-2: N-(3-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид (2) получали в соответствии с общей методикой 2a

Выход: 62 мг, 137 мкмоль, 52% (не совсем белое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 11,40 (с, 1H), 8,73 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,88 (с, 1H), 7,52 (м, 5H), 3,17-3,08 (м, 2H), 1,77-1,83 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,4 Гц, 3H); ¹³C-ЯМР (DMSO-d_6, 101 МГц, м.д.): 189,0, 148,7, 143,4, 140,4, 138,8, 137,3, 136,6, 132,3, 129,6, 129,6, 129,0, 128,8, 127,6, 123,5, 122,2, 119,3, 118,7, 113,7, 52,7, 16,8, 12,5. TLC-MS: m/z рассчитано для C₂₃H₂₀ClN₃O₃S ([M-H]^-): 452,1, обнаружено: 451,9.

Чистота: 96%

Пример 16: Синтез N-(3-хлор-5-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида

Стадия 16-1: 3-Хлор-5-(пропилсульфонамидо)бензойную кислоту (1) получали по аналогии с Примером 1a. Восстановление нитрогруппы проводили не в соответствии с Примером 1a (стадия 2), а следующим образом: Метил-3-хлор-5-нитробензоат (1,0 экв.) суспендировали в EtOH/H₂O (4:1, 0,5 M), добавляли тонко измельченное Fe⁰ (1,5 экв.) и твердый NH₄Cl (3 экв.). Смесь нагревали до температуры возгонки в течение 3 ч. Неочищенное вещество выливали на слой Celite, и концентрировали растворитель до минимума. Остаток разбавляли EtOAc и промывали солевым раствором, объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Продукт использовали на стадии 3 без какой-либо дополнительной очистки.

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 200 МГц, м.д.): δ 10,86 (с, 1H), 7,94 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,72-7,52 (м, 2H), 3,34-3,18 (м, 2H), 1,78-1,51 (м, 2H), 0,92 (т, J=7,4 Гц, 3H).

¹³C-ЯМР (DMSO-d_6, 50 МГц, м.д.): δ 168,7, 139,5, 134,1, 130,8, 126,4, 119,6, 118,3, 53,0, 16,8, 12,4.

TLC-MS: m/z рассчитано для C₁₀H₁₂ClNO₄S ([M-H]^-): 276,0, обнаружено: 275,9.

Стадия 16-2: N-(3-хлор-5-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид (2) получали по аналогии с Примером 2a.

Выход: 78 мг, 160 мкмоль, 61% (белое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 12,89 (с, 1H), 9,49 (с, 1H), 8,68 (дд, J=5,4, 2,2 Гц, 2H), 8,12 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,71 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,7, 3,0 Гц, 3H), 3,14-3,06 (м, 2H), 1,64-1,52 (м, 2H), 0,80 (т, J=7,4 Гц, 3H);

¹³C-ЯМР (DMSO-d_6, 101 МГц, м.д.): 188,5, 148,8, 143,5, 138,3, 137,1, 134,5, 133,7, 132,4, 131,2, 129,8, 129,4, 129,0, 128,9, 128,7, 127,4, 125,5, 118,5, 114,6, 53,6, 16,7, 12,3.

TLC-MS: % рассчитано для C₂₃H₁₉Cl₂N₃O₃S ([M-H]^-): 486,1, обнаружено: 486,1.

Чистота: >99%

Пример 17: Синтез N-(3-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-5-фторфенил)пропан-1-сульфонамида

Стадия 17-1: 3-Фтор-5-(пропилсульфонамидо)бензойную кислоту получали в соответствии с Примером 1a.

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 200 МГц, м.д.): δ 13,47 (ушир. с, 1H), 10,47 (с, 1H), 7,85-7,36 (м, 2H), 3,41-3,05 (м, 2H), 1,83-1,46 (м, 2H), 0,92 (т, J=7,3 Гц, 3H).

¹³C-ЯМР (DMSO-d_6, 50 МГц, м.д.): δ 168,72 (д, J=2,3 Гц), 157,12 (д, J=241,1 Гц), 136,86 (д, J=2,5 Гц), 121,74 (д, J=22,8 Гц), 120,50 (д, J=7,7 Гц), 118,23 (д, J=6,9 Гц), 117,42 (д, J=23,9 Гц), 53,0, 16,8, 12,4.

TLC-MS: m/z рассчитано для C₁₀H₁₂FNO₄S ([M-H]^-): 260,1, обнаружено: 260,0.

Стадия 17-2: N-(3-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-5-фторфенил)пропан-1-сульфонамид (2) получали в соответствии с Примером 2a.

Выход: 113 мг, 239 мкмоль, 55% (белое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 12,88 (с, 1H), 9,33 (с, 1H), 8,69 (с, 2H), 8,10 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,60-7,50 (м, 4H), 7,44 (тд, J=8,5, 3,0 Гц, 1H), 3,08-2,98 (м, 2H), 1,62-1,49 (м, 2H), 0,76 (т, J=7,4 Гц, 3H);

¹³C-ЯМР (DMSO-d_6, 101 МГц, м.д.): 188,6, 158,8 (д, J=244,5 Гц), 148,9, 143,5, 138,4, 137,1, 135,1 (д, J=6,2 Гц), 132,4, 131,5 (д, J=2,4 Гц), 129,8, 129,1, 128,8, 127,4, 127,2 (д, J=8,4 Гц), 118,4, 118,0 (д, J=22,5 Гц), 116,4 (д, J=24,0 Гц), 114,6, 53,5, 16,7, 12,3.

TLC-MS: m/z рассчитано для C₂₃H₁₉ClFN₃O₃S ([M-H]^-): 470,1, обнаружено: 470,1.

Чистота: 91%

Пример 18: Синтез N-(3-(5-этинил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида

Методика: N-(3-(5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид (100 мг, 218 мкмоль, 1,0 экв.), CuI (8 мг, 44 мкмоль, 0,2 экв.) и Pd(PPh₃)₂Cl₂ (31 мг, 44 мкмоль, 0,2 экв.) суспендировали в MeCN. Добавляли триэтиламин (76 мкл, 546 мкмоль 2,5 экв.) и этинилметилсилан (93 мкл, 655 мкмоль, 3,0 экв.), и нагревали смесь в микроволновой печи в течение 2 ч при 130°C. Неочищенное вещество выливали на слой Celite, который промывали EtOAc, органическую фазу промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя, остатки растворяли в MeOH, и добавляли 0,5 г K₂CO₃. Смесь перемешивали при к.т. до полного расщепления TMS, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Путем последующей флэш-хроматографии (SiO₂, DCM/MeOH 0-2%) получали целевой продукт с достаточной чистотой.

Выход: 45 мг, 112 мкмоль, 51% (бежевое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

PKL440: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 13,15 (с, 1H), 9,79 (с, 1H), 8,52 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,30 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,59 (тд, J=9,0, 6,0 Гц, 1H), 7,28 (т, J=8,4 Гц, 1H), 4,34 (с, 1H), 3,16-3,06 (м, 2H), 1,79-1,67 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).

TLC-MS: m/z рассчитано для C₁₉H₁₅F₂N₃O₃S ([M-H]^-): 402,1, обнаружено: 402,0.

Чистота: 97%

Пример 19: Синтез N-(2,4-дифтор-3-(5-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)бутан-1-сульфонамида

Стадия 19-1: N-(3-(5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2-фторфенил)пропан-1-сульфонамид (2) получали в соответствии с Примером 2a.

Выход: 1,4 г, 3 ммоль, 84% (белое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 12,99 (с, 1H), 9,80 (с, 1H), 8,59 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,47 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,60 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,37 (м, 2H), 3,23-3,09 (м, 2H), 1,81-1,59 (м, 2H), 1,38 (д.кв, J=14,0, 7,0 Гц, 2H), 0,85 (т, J=7,1 Гц, 3H).

TLC-MS: m/z рассчитано для C₁₈H₁₇BrFN₃O₃S ([M-H]^-): 452,0, обнаружено: 452,4.

Стадия 19-2: N-(2,4-дифтор-3-(5-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)бутан-1-сульфонамид (3) получали в соответствии с Примером 7.

Выход: 37 мг, 73 мкмоль, 49% (не совсем белое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 13,02 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 8,37 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,58 (тд, J=8,9, 6,0 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=8,3, 6,1 Гц, 1H), 7,28 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=10,1, 2,5 Гц, 1H), 7,14 (тд, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 3,18-3,07 (м, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,69 (дт, J=15,2, 7,6 Гц, 2H), 1,43-1,32 (м, 2H), 0,85 (т, J=7,4 Гц, 3H).

TLC-MS: m/z рассчитано для C₂₅H₂₂F₃N₃O₃S ([M-H]^-): 500,1, обнаружено: 500,0.

Чистота: 97%

Пример 20: Синтез N-(3-(5-(4-(трет-бутокси)-2-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида

Методика: Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Примером 4, стадия 3.

Выход: 52 мг, 93 мкмоль, 63% (не совсем белое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 13,04 (д, J=1,7 Гц, 1H), 9,78 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,45 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,27 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,59 (тд, J=9,0, 6,0 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,28 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 3,15-3,09 (м, 2H), 1,80-1,67 (м, 2H), 1,37 (с, 9H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).

TLC-MS: m/z рассчитано для C₂₇H₂₆ClF₂N₃O₄S ([M-H]^-): 560,1, обнаружено: 559,9.

Чистота: >99%

Пример 21: Синтез N-(3-(5-(2-хлор-4-метоксифенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)бутан-1-сульфонамида

Методика: Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Примером 7.

Выход: 37 мг, 69 мкмоль, 47% (не совсем белое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 13,04 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,41 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,26 (д, J=0,7 Гц, 1H), 7,58 (тд, J=9,0, 6,0 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,31-7,25 (м, 1H), 7,22 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,18-3,08 (м, 2H), 1,69 (дт, J=15,2, 7,6 Гц, 2H), 1,43-1,30 (м, 2H), 0,85 (т, J=7,4 Гц, 3H).

TLC-MS: m/z рассчитано для C₂₅H₂₂ClF₂N₃O₄S ([M-H]^-): 532,1, обнаружено: 531,9.

Чистота: 97%

Пример 22: Синтез N-(2,4-дифтор-3-(5-(4-морфолинофенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида

Методика: Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Примером 4, стадия 3.

Выход: 18 мг, 32 мкмоль, 22% (бежевое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

PKL503: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 12,91 (с, 1H), 9,77 (с, 1H), 8,66 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,66-7,54 (м, 3H), 7,28 (т, J=8,6 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,6 Гц, 2H), 3,82-3,72 (м, 4H), 3,21-3,15 (м, 4H), 3,14-3,09 (м, 2H), 1,79-1,67 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H). TLC-MS: m/z рассчитано для C₂₇H₂₆F₂N₄O₄S ([M-H]^-): 539,2, обнаружено: 539,0.

Чистота: 97%

Пример 23: Синтез N-(2,4-дифтор-3-(5-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]-пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида

Методика: Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Примером 4, стадия 3.

Выход: 38 мг, 68 мкмоль, 48% (бежевое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 12,96 (с, 1H), 9,92 (с, 1H), 8,66 (д, J=18 Гц, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,86-7,53 (м, 3H), 7,28 (т, J=8,6 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,6 Гц, 2H), 3,31 (с, 4H), 3,17-3,07 (м, 2H), 2,74 (с, 4H), 2,42 (с, 3H), 1,74 (д.кв, J=14,8, 7,4 Гц, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H). TLC-MS: m/z рассчитано для C₂₈H₂₉F₂N₅o₃S ([M-H]^-):

552,2, обнаружено: 551,9.

Чистота: 96%

Пример 24: Синтез N-(3-(5-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида

Стадия 1: N-(3-(5-бром-1-(2,6-дихлорбензоил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид

Стадия 24-1: N-(3-(5-бром-1-(2,6-дихлорбензоил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид (2) получали в соответствии с Примером 4, стадия 1.

Выход: 5,1 г, 8,1 ммоль, 74% (светло-бежевое твердое вещество).

TLC: nHex/EE 25%

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 9,84 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,72 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,72-7,62 (м, 4H), 7,33 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,21-3,10 (м, 2H), 1,83-1,68 (м, 2H), 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H). TLC-MS: m/z рассчитано для C₂₄H₁₆BrCl₂F₂N₃O₄S ([M-H]^-): 627,9, обнаружено: 628,0.

Стадия 24-2: N-(3-(1-(2,6-дихлорбензоил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид (3) получали в соответствии с Примером 4, стадия 2.

Выход: 2,8 г, 4,1 ммоль, 88% (бежевое твердое вещество).

TLC: nHex/EE 25%

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 9,06 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,77 (тд, J=8,9, 5,6 Гц, 1H), 7,45-7,32 (м, 3H), 7,09 (т, J=8,5 Гц, 1H), 6,74 (с, 1H), 3,18-3,05 (м, 2H), 1,90 (dp, J=10,3, 7,5 Гц, 2H), 1,33 (с, 12H), 1,07 (т, J=7,4 Гц, 3H).

TLC-MS: m/z рассчитано для C₃₀H₂₈BCl₂F₂N₃O₆S ([M-H]^-): 676,1, обнаружено: 676,5.

Стадия 24-3: N-(3-(5-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид (4) получали в соответствии с Примером 4, стадия 3. Выход: 29 мг, 49 мкмоль, 33% (не совсем белое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

Аналитические данные:

¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 12,73 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 8,66 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,68-7,53 (м, 3H), 7,28 (т, J=8,6 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,6 Гц, 2H), 3,61 (с, 4H), 3,28-3,22 (м, 2H), 3,22-3,15 (м, 2H), 3,15-3,08 (м, 2H), 2,06 (с, 3H), 1,80-1,67 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).

TLC-MS: m/z рассчитано для C₂₉H₂₉F₂N₅O₄S ([M-H]^-): 580,2, обнаружено: 579,8.

Чистота: >99%

Пример 25: Синтез N-(3-(5-(2-хлор-4-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида:

Стадия 25-1: 4-((4-Бром-3-хлорфенокси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан (1) получали в соответствии с Примером 11.

Выход: 447 мг, 1,4 мкмоль, 96% (белое твердое вещество).

TLC: nHex/EE 25%

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 200 МГц, м.д.): δ 7,63 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,27 (д, J=2,9 Гц, 1H), 6,91 (дд, J=8,9, 2,9 Гц, 1H), 4,46-4,31 (м, 1H), 4,13-3,92 (м, 3H), 3,73 (дд, J=8,3, 6,3 Гц, 1H), 1,34 (с, 3H), 1,29 (с, 3H).

¹³C-ЯМР (DMSO-d_6, 50 МГц, м.д.): δ 158,5, 134,1, 133,6, 116,4, 115,9, 112,0, 108,9, 73,5, 69,4, 65,5, 26,5, 25,3.

Стадия 25-2: N-(3-(5-(2-хлор-4-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид (2) получали в соответствии с Примером 4, стадия 3.

Выход: 97 мг, 156 мкмоль, 70% (не совсем белое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 12,99 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,41 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,58 (тд, J=9,0, 6,0 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,32-7,23 (м, J=14,0, 5,6 Гц, 2H), 7,09 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 4,50-4,38 (м, 1H), 4,19-4,03 (м, 3H), 3,78 (дд, J=8,3, 6,4 Гц, 1H), 3,17-3,08 (м, 2H), 1,82-1,67 (м, 2H), 1,38 (с, 3H), 1,32 (с, 3H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).

TLC-MS: m/z рассчитано для C₂₉H₂₈ClF₂N₃O₆S ([M-H]): 618,1, обнаружено: 617,8

Чистота: 95%

Пример 26: Синтез N-(2,4-дифтор-3-(5-(4-метоксифенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)-1-фенилметансульфонамида

Методика: Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Примером 7.

Выход: 11 мг, 21 мкмоль, 15% (не совсем белое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 12,97 (с, 1H), 9,83 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,69 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,51 (дд, J=14,7, 8,7 Гц, 1H), 7,43-7,30 (м, J=9,6 Гц, 5H), 7,24 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,53 (с, 2H), 3,82 (с, 3H).

TLC-MS: m/z рассчитано для C₂₈H₂₁F₂N₃O₄S ([M-H]): 532,1, обнаружено: 531,8.

Чистота: 99%

Пример 27: Синтез 4-(3-(2,6-дифтор-3-((фенилметил)сульфонамидо)бензоил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензолсульфонамида

Методика: Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Примером 7.

Выход: 75 мг, 129 мкмоль, 65% (не совсем белое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 13,10 (с, 1H), 9,85 (с, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,27 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,98 (кв, J=8,5 Гц, 4H), 7,52 (дд, J=14,9, 9,0 Гц, 1H), 7,46 (с, 2H), 7,43-7,32 (м, 5H), 7,25 (т, J=8,7 Гц, 1H), 4,55 (с, 2H).

TLC-MS: % рассчитано для C₂₇H₂₀F₂N₄O₅S₂ ([M-H]): 581,1, обнаружено: 580,7.

Чистота: 93%

Пример 28: Синтез N-(2,4-дифтор-3-(5-(4-фторфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)-1-фенилметансульфонамида

Стадия 28-1: (5-Бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)(2,6-дифтор-3-нитрофенил)метанон (1) получали в соответствии с Примером 6, стадия 1 (лит. ссылка: Zhang et al [doi: 10,1038/nature14982]).

Выход: 17,3 г, 45,3 ммоль, 59% (бежевое твердое вещество).

TLC: PE/EtOAc 1:1

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 200 МГц, м.д.): δ 13,16 (с, 1H), 8,64 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,51 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,49-8,37 (м, 2H), 7,54 (ддд, J=9,5, 8,3, 1,6 Гц, 1H). ¹³C-ЯМР (DMSO-d₆, 50 Гц, м.д.): δ 178,9, 1615 (дд, J=257,6, 7,5 Гц), 152,8 (дд, J=264,4, 9,3 Гц), 147,9, 145,5, 140,3, 134,4 (дд, J=7,9, 3,8 Гц), 131,2, 129,1 (дд, J=11,4, 1,2 Гц), 119,2 (дд, J=25,1, 23,0 Гц), 119,0, 114,7, 114,5, 113,3 (дд, J=24,0, 4,2 Гц).

TLC-MS: m/z рассчитано для C₁₄H₆BrF₂N₃O₃ ([M-H]^-): 380,0, обнаружено: 380,1.

Стадия 28-2: (3-Амино-2,6-дифторфенил)(5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил) метанон (2) получали в соответствии с Примером 6, стадия 2 (лит. ссылка: Zhang et al [doi:10,1038/nature14982]).

Выход: 16,8 г, 44,4 ммоль, 98% (бежевое твердое вещество).

TLC: PE/EtOAc 1:1

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 200 МГц, м.д.): δ 13,04 (с, 1H), 8,56 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,49 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,03-6,81 (м, 2H), 5,22 (с, 2H).

¹³C-ЯМР (DMSO-d_6, 50 Гц, м.д.): δ 182,27 (s), 150,0 (дд, J=157,3, 7,2 Гц), 147,7, 145,2 (дд, J=163,6, 7,1 Гц), 145,1, 138,7, 133,48 (дд, J=13,1, 2,4 Гц), 131,1, 119,1, 117,88 -116,41 (m), 115,2, 114,1, 111,44 (дд, J=22,0, 3,3 Гц).

TLC-MS: m/z рассчитано для C₁₄H₈BrF₂N₃O ([M-H]^-): 350,0, обнаружено: 349,9.

Стадия 28-3: N-(3-(S-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)-1-фенилметансульфонамид (3)получали в соответствии с Примером 6, стадия 3.

Выход: 1,7 г, 3,4 ммоль, 79% (не совсем белое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 13,15 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,50 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,24 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,51 (тд, J=8,9, 6,3 Гц, 1H), 7,43 -7,30 (м, 5H), 7,23 (т, J=8,7 Гц, 1H), 4,53 (с, 2H).

TLC-MS: m/z рассчитано для C₂₁H₁₄BrF₂N₃O₃S ([M-H]^-): 504,0, обнаружено: 503,8.

Стадия 28-4: N-(2,4-дифтор-3-(5-(4-фторфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)-1-фенилметансульфонамид (4) получали в соответствии с Примером 7.

Выход: 27 мг, 51 мкмоль, 37% (не совсем белое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 13,02 (с, 1H), 9,84 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,22 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=8,1, 5,6 Гц, 2H), 7,51 (дд, J=14,7, 8,9 Гц, 1H), 7,41-7,31 (м, 7H), 7,24 (т, J=8,7 Гц, 1H), 4,54 (с, 2H).

TLC-MS: m/z рассчитано для C₂₇H₁₈F₃N₃O₃S ([M-H]): 520,1, обнаружено: 519,8

Чистота: 93%

Пример 29: Синтез N-(3-(5-(4-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида

Стадия 29-1: 4-((4-Бромфенокси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан (1) получали в соответствии с Примером 11.

Выход: 474 мг, 1,7 мкмоль, 95% (бесцветное масло).

TLC: nHex/EE 25%

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 200 МГц, м.д.): δ 7,43 (д, J=9,1 Гц, 2H), 8,92 (д, J=9,1 Гц, 2H), 4,48-4,31 (м, 1H), 4,13-3,92 (м, 3H), 3,73 (дд, J=8,3, 8,3 Гц, 1H), 1,34 (с, 3H), 1,29 (с, 3H).

¹³C-ЯМР (DMSO-d_6, 50 МГц, м.д.): δ 157,8, 132,2, 116,9, 112,3, 109,0, 73,7, 69,0, 65,7, 28,7, 25,4.

Стадия 29-2: N-(3-(5-(4-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид (2) получали в соответствии с Примером 4, стадия 3.

Выход: 67 мг, 114 мкмоль, 52% (не совсем белое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 12,96 (с, 1H), 9,77 (с, 1H), 8,67 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,88 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,59 (тд, J=9,0, 6,0 Гц, 1H), 7,28 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,51-4,39 (м, 1H), 4,18-4,00 (м, 3H), 3,79 (дд, J=8,3, 8,4 Гц, 1H), 3,18-3,03 (м, 2H), 1,80-1,88 (м, 2H), 1,38 (с, 3H), 1,32 (с, 3H), 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H).

TLC-MS: m/z рассчитано для C₂₉H₂₉F₂N₃O₆S ([M-H]): 584,2, обнаружено: 583,7.

Чистота: 95%

Пример 30: Синтез N-(3-(5-(2-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида

Методика: Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Примером 10.

Выход: 18 мг, 31 мкмоль, 38% (не совсем белое твердое вещество).

TLC: DCM/MeOH 5%

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 13,03 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,41 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,58 (тд, J=9,0, 6,0 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,28 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 5,03 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,72 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,11 (дд, J=10,1, 4,0 Гц, 1H), 3,97 (дд, J=10,0, 6,2 Гц, 1H), 3,87-3,79 (м, 1H), 3,47 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,17-3,06 (м, 2H), 1,81-1,65 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).

TLC-MS: m/z рассчитано для C₂₆H₂₄ClF₂N₃O₆S ([M-H]): 578,1, обнаружено: 577,7.

Чистота: >99%

Пример 31: Синтез N-(3-(5-(4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида

Методика: Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Примером 10.

Выход: 25 мг, 45 мкмоль, 66% (не совсем белое твердое вещество).

TLC: DCM/MeOH 5%

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 12,92 (с, 1H), 9,81 (с, 1H), 8,67 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,67 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,58 (тд, J=9,0, 6,1 Гц, 1H), 7,27 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,7 Гц, 2H), 5,00 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,71 (с, 1H), 4,07 (дд, J=9,8, 4,1 Гц, 1H), 3,93 (дд, J=9,8, 6,2 Гц, 1H), 3,83 (тд, 3= 10,7, 5,7 Гц, 1H), 3,48 (с, 2H), 3,17-3,06 (м, 2H), 1,74 (д.кв, 3= 14,9, 7,4 Гц, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).

TLC-MS: m/z рассчитано для C₂₆H₂₅F₂N₃O₆S ([M-H]): 544,1, обнаружено: 543,8.

Чистота: 95%

Пример 32: Синтез N-(3-(5-(3-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида

Методика: Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Примером 7.

Выход: 50 мг, 102 мкмоль, 47% (бежевое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 13,04 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 8,74 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,73 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,64-7,52 (м, 2H), 7,48 (д, 3= 7,9 Гц, 1H), 7,29 (т, J=8,6 Гц, 1H), 3,18-3,07 (м, 2H), 1,74 (д.кв, J=14,8, 7,4 Гц, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H). TLC-MS: m/z рассчитано для C₂₃H₁₈ClF₂N₃O₃S ([M-H]^-): 488,1, обнаружено: 487,8.

Чистота: 92%

Пример 33: Синтез N-(3-(5-(2,4-дифторфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид

Методика: Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Примером 7.

Выход: 50 мг, 101 мкмоль, 46% (не совсем белое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 13,07 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,28 (д, 3= 1,6 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=15,5, 8,7 Гц, 1H), 7,59 (тд, J=8,9, 6,1 Гц, 1H), 7,48-7,39 (м, 1H), 7,32-7,21 (м, 2H), 3,17-3,06 (м, 2H), 1,80-1,67 (м, 2H), 0,96 (т, 3= 7,4 Гц, 3H).

TLC-MS: m/z рассчитано для C₂₃H₁₇F₄N₃O₃S ([M-H]^-): 490,1, обнаружено: 489,9.

Чистота: 99%

Пример 34: Синтез N-(2,4-дифтор-3-(5-(2-фторфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида

Методика: Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Примером 7.

Выход: 31 мг, 66 мкмоль, 30% (не совсем белое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 13,06 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 8,59 (с, 2H), 8,27 (с, 1H), 7,67 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=14,7, 8,8 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=12,3, 6,3 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=16,4, 8,7 Гц, 2H), 7,29 (т, J=8,5 Гц, 1H), 3,18-3,07 (м, 2H), 1,74 (д.кв, J=14,1, 7,0 Гц, 2H), 0,96 (т, J=7,3 Гц, 3H).

TLC-MS: m/z рассчитано для C₂₃H₁₈F₃N₃O₃S ([M-H]^-): 472,1, обнаружено: 471,9.

Чистота: 99%

Пример 35: Синтез N-(2,4-дифтор-3-(5-(4-гидроксифенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида

Методика: Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Примером 4, стадия 3.

Выход: 54 мг, 115 мкмоль, 52% (не совсем белое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 12,93 (с, 1H), 9,77 (с, 1H), 9,63 (с, 1H), 8,63 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,64-7,50 (м, 3H), 7,28 (т, J=8,7 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,4 Гц, 2H), 3,19-3,05 (м, 2H), 1,81-1,65 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).

TLC-MS: m/z рассчитано для C₂₃H₁₉F₂N₃O₄S ([M-H]^-): 470,1, обнаружено: 469,9.

Чистота: 97%

Пример 36: Синтез N-(2,4-дифтор-3-(5-(2-фтор-4-метоксифенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида

Методика: Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Примером 4, стадия 3.

Выход: 54 мг, 107 мкмоль, 48% (не совсем белое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 13,02 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 8,53 (с, 2H), 8,25 (с, 1H), 7,64-7,54 (м, 2H), 7,28 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=12,8, 2,1 Гц, 1H), 6,95 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,19-3,06 (м, 2H), 1,74 (д.кв, J=14,9, 7,4 Гц, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).

TLC-MS: m/z рассчитано для C₂₄H₂₀F₃N₃O₄S ([M-H]^-): 502,1, обнаружено: 502,0.

Чистота: >99%

Пример 37: Синтез N-(3-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифтор-фенил)-1-(мета-толил)-метансульфонамида

Методика: Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Примером 6, стадия 3.

Выход: 31 мг, 57 мкмоль, 27% (не совсем белое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 13,04 (с, 1H), 9,82 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,80 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,61-7,50 (м, 3H), 7,28-7,12 (м, 5H), 4,49 (с, 2H), 2,24 (с, 3H). TLC-MS: m/z рассчитано для C₂₈H₂₀ClF₂N₃O₃S ([M-H]^-): 550,1, обнаружено: 549,6.

Чистота: 93%

Пример 38: Синтез N-(3-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифтор-фенил)-1-(пара-толил)метансульфонамида

Методика: Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Примером 6, стадия 3.

Выход: 31 мг, 58 мкмоль, 27% (не совсем белое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 13,04 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 8,72 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,80 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,52 (тд, J=9,0, 8,0 Гц, 1H), 7,29-7,21 (м, 3H), 7,18 (д, J=7,9 Гц, 2H), 4,48 (с, 2H), 2,28 (с, 3H). TLC-MS: ^m4 рассчитано для C₂₈H₂₀ClF₂N₃O₃S ([M-H]^-): 550,1, обнаружено: 549,9.

Чистота: 94%

Пример 39: Синтез N-(2,4-дифтор-3-(5-(4-метокси-2-метилфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида

Методика: Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Примером 4, стадия 3.

Выход: 81 мг, 122 мкмоль, 55% (белое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 200 МГц, м.д.): δ 12,97 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 8,35 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,58 (тд, J=9,0, 8,0 Гц, 1H), 7,27 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,94 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=8,4, 2,5 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,15-3,08 (м, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,81-1,87 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H).

TLC-MS: m/z рассчитано для C₂₅H₂₃F₂N₃O₄S [M-H]^-: 498,1, обнаружено: 498,0.

Чистота: >99%

Пример 40: Синтез N-(3-(5-(4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)-1-фенилметансульфонамида

Методика: Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Примером 10.

Выход: 54 мг, 92 мкмоль, 80% (белое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 12,96 (с, 1H), 9,83 (с, 1H), 8,67 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,68 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,51 (дд, J=15,0, 9,0 Гц, 1H), 7,43-7,30 (м, 5H), 7,23 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,7 Гц, 2H), 5,01 (д, J=4,9 Гц, 1H), 4,72 (с, 1H), 4,53 (с, 2H), 4,08 (дд, J=9,8, 4,1 Гц, 1H), 3,94 (дд, J=9,8, 6,2 Гц, 1H), 3,84 (д.кв, J=10,6, 5,3 Гц, 1H), 3,49 (т, J=5,2 Гц, 2H).

TLC-MS: % рассчитано для C₃₀H₂₅F₂N₃O₆S ([M-H]^-): 592,1, обнаружено: 592,0.

Чистота: 94%

Пример 41: Синтез N-(3-(5-(2-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)-1-фенилметан-сульфонамида

Методика: Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Примером 10.

Выход: 76 мг, 121 мкмоль, 77% (белое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 13,04 (с, 1H), 9,83 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,43 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,55-7,44 (м, 2H), 7,43-7,30 (м, 5H), 7,27-7,17 (м, 2H), 7,08 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 5,04 (д, J=4,9 Гц, 1H), 4,73 (с, 1H), 4,53 (с, 2H), 4,12 (дд, J=10,1, 3,9 Гц, 1H), 3,98 (дд, J=10,0, 6,2 Гц, 1H), 3,84 (д.кв, J=10,7, 5,3 Гц, 1H), 3,48 (т, J=5,2 Гц, 2H).

TLC-MS: m/z рассчитано для C₃₀H₂₄ClF₂N₃O₆S ([M-H]^-): 626,1, обнаружено: 625,9.

Чистота: >99%

Пример 42: Синтез N-(3-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифтор-фенил)-1-(4-фторфенил)метансульфонамида

Методика: Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Примером 6, стадия 3.

Выход: 36 мг, 66 мкмоль, 31% (белое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 13,04 (с, 1H), 9,83 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,80 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,81-7,48 (м, 3H), 7,48-7,39 (м, 2H), 7,25 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,19 (т, J=8,4 Гц, 2H), 4,55 (с, 2H).

TLC-MS: m/z рассчитано для C₂₇H₁₇ClF₃N₃O₃S ([M-H]^-): 554,1, обнаружено: 553,8.

Чистота: 96%

Пример 43: Синтез N-(3-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифтор-фенил)-1-(3-фторфенил)метансульфонамида

Методика: Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Примером 6, стадия 3.

Выход: 53 мг, 66 мкмоль, 45% (не совсем белое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 13,04 (с, 1H), 9,83 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,80 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,81-7,48 (м, 3H), 7,46-7,39 (м, 2H), 7,25 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,19 (т, J=8,4 Гц, 2H), 4,55 (с, 2H).

TLC-MS: m/z рассчитано для C₂₇H₁₇ClF₃N₃O₃S ([M-H]^-): 554,1, обнаружено: 553,9.

Чистота: 97%

Пример 44: Синтез N-(3-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифтор-фенил)-1-(2-фторфенил)метансульфонамида

Методика: Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Примером 8, стадия 3.

Выход: 52 мг, 93 мкмоль, 44% (белое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 13,04 (с, 1H), 10,02 (с, 1H), 8,72 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,80 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,61-7,52 (м, 3H), 7,51-7,38 (м, 2H), 7,31-7,15 (м, 3H), 4,60 (с, 2H).

TLC-MS: % рассчитано для C₂₇H₁₇ClF₃N₃O₃S ([M-H]^-): 554,1, обнаружено: 553,9.

Чистота: 95%

Пример 45: Синтез N-(3-(5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида

Стадия 1: 5-Бром-2-циклопропилпиримидин

Методика: Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Gabos et al. [WO 2006004532 A1].

Выход: 403 мг, 2,2 ммоль, 13% после двух стадий (бесцветное масло).

TLC: nHex/EE 10%

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (CDCl_3,200 МГц, м.д.): δ 8,58 (с, 2H), 2,31-2,12 (м, 1H), 1,13-1,05 (м, 4H). ¹³C-ЯМР (CDCl_3, 50 МГц, м.д.): δ 170,7, 157,5, 116,7, 18,0, 11,4.

Стадия 2: N-(3-(5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида

Методика: Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с Примером 4, стадия 3.

Выход: 51 мг, 103 мкмоль, 47% (белое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 13,08 (с, 1H), 9,77 (с, 1H), 9,03 (с, 2H), 8,75 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,59 (тд, J=8,9, 6,2 Гц, 1H), 7,28 (т, J=8,6 Гц, 1H), 3,17-3,09 (м, 2H), 2,28 (ддд, J=12,6, 7,9, 5,0 Гц, 1H), 1,80-1,68 (м, 2H), 1,14-1,02 (м, 4H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).

TLC-MS: m/z рассчитано для C₂₄H₂₁F₂N₅O₃S ([M-H]^-): 496,1, обнаружено: 496,1.

Чистота: 97%

Пример 46: Синтез N-(3-(5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)-1-фенилметансульфонамида

Стадия 46-1: N-(3-(5-бром-1-(2,6-дихлорбензоил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)-1-фенилметан-сульфонамид получали в соответствии с Примером 4, стадия 1.

Выход: 2,1 г, 3,12 ммоль, 93% (белое твердое вещество).

TLC: nHex/EE 25%

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 9,93 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,75 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,66 (с, 3H), 7,60 (дд, J=14,6, 8,6 Гц, 1H), 7,41 (д, J=3,7 Гц, 2H), 7,36-7,33 (м, 3H), 7,28 (т, J=9,0 Гц, 1H), 4,57 (с, 2H).

TLC-MS: m/z рассчитано для C₂₈H₁₆BrCl₂F₂N₃O₄S ([M-H]^-): 675,9, обнаружено: 675,4.

Стадия 46-2: N-(3-(1-(2,6-дихлорбензоил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)-1-фенилметансульфонамид получали в соответствии с Примером 4, стадия 2.

Выход: 1,2 г, 1,7 ммоль, 75% (не совсем белое твердое вещество).

TLC: nHex/EE 25%

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 9,91 (с, 1H), 8,86 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,65 (с, 3H), 7,63-7,55 (м, 1H), 7,43-7,32 (м, 5H), 7,28 (т, J=8,9 Гц, 1H), 4,57 (с, 2H), 1,30 (с, 12H).

TLC-MS: m/z рассчитано для C₃₄H₂₈BCl₂F₂N₃O₆S ([M-H]^-): 724,1, обнаружено: 723,6.

Стадия 46-3: N-(3-(5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)-1-фенилметан-сульфонамид получали в соответствии с Примером 4, стадия 3.

Выход: 53 мг, 97 мкмоль, 47% (не совсем белое твердое вещество).

TLC: nHex/EE (1:1)

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, 400 МГц, м.д.): δ 13,10 (с, 1H), 9,83 (с, 1H), 9,04 (с, 2H), 8,76 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,51 (дд, J=14,8, 8,8 Гц, 1H), 7,43-7,31 (м, 5H), 7,24 (т, J=8,6 Гц, 1H), 4,54 (с, 2H), 2,33-2,24 (м, 1H), 1,14-1,03 (м, 4H).

TLC-MS: m/z рассчитано для C₂₈H₂₁F₂N₅O₃S ([M-H]^-): 544,1, обнаружено: 544,0.

Чистота: 97%

В соответствии с проиллюстрированным на представленной ниже схеме Примером 4, стадии 2 и 3, получали соединения, представленные в Таблице 2.

Таблица 2: Примеры 47-57 получали по аналогии с Примером 4, стадии 2 и 3.

Пример R₁-Br Продукт Аналитические данные 47 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,03 (с, 1H), 9,77 (с, 1H), 9,12 (с, 2H), 8,73 (д, J=4,1 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,93 (т, J=6,9 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=14,9, 9,0 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 7,29 (т, J=8,6 Гц, 1H), 3,19-3,06 (м, 2H), 1,74 (д.кв, J=15,0, 7,4 Гц, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса для C₂₂H₁₈F₂N₄O₃S: 456,1
MS(ESI⁺): 457,05 для [M+H]⁺. 48 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,12 (с, 1H), 9,79 (с, 1H), 9,26 (дд, J=4,9, 1,4 Гц, 1H), 9,21 (с, 1H), 9,17 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,40 (дд, J=8,6, 1,3 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,84 (дд, J=8,6, 4,9 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=14,9, 9,0 Гц, 1H), 7,29 (т, J=8,4 Гц, 1H), 3,19-3,06 (м, 2H), 1,74 (дд, J=15,1, 7,5 Гц, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса для C₂₁H₁₇F₂N₅O₃S: 457,46.
MS(ESI⁺): 458,10 для [M+H]⁺. 49 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,16 (с, 1H), 9,75 (с, 2H), 9,31 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,94 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,15 (дд, J=5,4, 2,5 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=15,0, 9,0 Гц, 1H), 7,29 (т, J=8,6 Гц, 1H), 3,20-3,06 (м, 2H), 1,74 (дд, J=15,2, 7,5 Гц, 2H), 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 457,10 (C₂₁H₁₇F₂N₅O₃S);
MS(ESI⁺): 458,05 для [M+H]⁺. 50 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,94 (с, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=14,8, 8,9 Гц, 1H), 7,28 (т, J=8,8 Гц, 1H), 6,58 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,14 (с, 2H), 3,18-3,06 (м, 2H), 1,74 (дд, J=15,1, 7,5 Гц, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитано 471,48 для C₂₂H₁₉F₂N₅O₃S. Измерено 472,05 для [M+H]⁺. 51 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,00 (с, 1H), 9,79 (с, 1H), 8,79 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,02 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,81 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=14,8, 8,9 Гц, 1H), 7,51 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,28 (т, J=8,6 Гц, 1H), 3,17-3,07 (м, 2H), 1,73 (д.кв, J=14,9, 7,4 Гц, 2H), 0,95 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитано 511,56 для C₂₅H₁₉F₂N₃O₃S₂. Измерено 512,05 для [M+H]⁺. 52 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,98 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,79 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,68-7,52 (м, 2H), 7,27 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 3,16-3,05 (м, 2H), 1,73 (дд, J=15,0, 7,5 Гц, 2H), 0,95 (т, J=7,3 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса для C₂₅H₁₉F₂N₃O₄S: 495,11; MS(ESI⁺): 496,10 для [M+H]⁺. 53 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,28-12,91 (м, 1H), 10,04-9,62 (м, 1H), 9,14 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,85 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,46 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,04 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,65-7,51 (м, 3H), 7,29 (т, J=8,3 Гц, 1H), 3,18-3,07 (м, 2H), 1,74 (д.кв, J=15,0, 7,5 Гц, 2H), 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса для C₂₂H₁₉F₂N₅O₅S₂: 535,08. MS(ESI+): 536,1 для [M+H]⁺. 54 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,79 (д, J=2,1 Гц, 2H), 8,72 (с, 2H), 8,33 (с, 1H), 8,23 (с, 2H), 8,05 (с, 6H), 7,55 (дд, J=15,1, 9,1 Гц, 2H), 7,20 (т, J=8,6 Гц, 2H), 3,28 (с, 5H), 3,09-2,99 (м, 4H), 1,72 (д.кв, J=15,0, 7,5 Гц, 4H), 0,95 (т, J=7,4 Гц, 5H). 55 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,03-12,77 (м, 1H), 10,25-10,00 (м, 1H), 8,69 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,71 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,56 (дд, J=15,1, 9,0 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,23 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,13-3,00 (м, 2H), 2,53 (д, J=4,5 Гц, 3H), 1,73 (дт, J=15,2, 7,4 Гц, 2H), 0,95 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса для C₂₄H₂₁F₂N₃O₃S₂: 501,57; MS(ESI+): 502,2 для [M+H]⁺. 56 ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,20-10,05 (м, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,72 (т, J=11,8 Гц, 2H), 7,57 (с, 1H), 7,08 (т, J=8,6 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 3,13 (дд, J=9,1, 6,6 Гц, 2H), 1,91 (дт, J=15,1, 7,6 Гц, 2H), 1,08 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса для C₂₁H₁₇F₂N₃O₄S: 445,09. MS(ESI⁺): 446 для [M+H]⁺. 57 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,98 (с, 1H), 9,84 (с, 1H), 9,28 (с, 1H), 9,05 (д, J=12,3 Гц, 2H), 8,36 (д, J=11,8 Гц, 1H), 8,20 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=14,8, 8,7 Гц, 1H), 7,27 (т, J=8,6 Гц, 1H), 3,12 (дд, J=18,6, 11,1 Гц, 2H), 1,72 (дт, J=14,7, 7,4 Гц, 2H), 0,91 (дд, J=39,4, 32,0 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса для C₂₀H₁₆F₂N₄O₃S₂: 462,06.
MS(ESI⁺): 463,15 для [M+H]⁺.

Соединения 58 и 59 получали по аналогии с Примером 7.

Пример Реагент Продукт ¹H-ЯМР/МС 58 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,06 (с, 1H), 9,77 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,76 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,64 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,27 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,21 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,66-7,50 (м, 2H), 7,29 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,17-3,08 (м, 2H), 1,73 (дт, J=14,9, 7,5 Гц, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса для C₂₂H₁₈F₂N₄O₃S: 456,11. MS(ESI⁺): 457,10 для [M+H]⁺. 59 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,85 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,69 (д, J=5,8 Гц, 2H), 8,29 (с, 1H), 7,83 (д, J=5,7 Гц, 2H), 7,64-7,54 (м, 1H), 7,28 (т, J=8,4 Гц, 1H), 3,18-3,06 (м, 2H), 1,74 (дд, J=15,3, 7,6 Гц, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса для C₂₂H₁₈F₂N₄O₃S: 456,11. MS(ESI⁺): 457,10 для [M+H]⁺.

Пример 60: Синтез N-(4-бром-3-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2-фторфенил)пропан-1-сульфонамида

Стадия 60-1: Синтез 6-бром-2-фтор-3-нитробензойной кислоты (2)

4-Бром-2-фтор-1-нитробензол (1, 1 экв., 4 г, 18,18 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофурана (THF, 100 мл) и охлаждали до -78°C. По каплям добавляли диизопропиламид лития (2M в THF, 2 экв., 18,18 мл, 36,36 ммоль), реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа, а затем гасили добавлением газообразного диоксида углерода. Реакционную смесь нагревали до к.т., и удаляли растворители в условиях вакуума. Полученный остаток экстрагировали 0,5 M водным гидроксидом натрия (20 мл × 3). Объединенные водные слои промывали этилацетатом (EtOAc, 30 мл × 2), подкисляли приблизительно до pH 1 добавлением концентрированной соляной кислоты, а затем экстрагировали диэтиловым эфиром (30 мл × 2). Объединенный органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления с получением целевой 6-бром-2-фтор-3-нитробензойной кислоты (1,3 г, 4,92 ммоль, выход 27%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 60-2: Синтез 6-бром-2-фтор-3-нитробензойного хлорангидрида (3)

К раствору 6-бром-2-фтор-3-нитробензойной кислоты (1 экв., 1,3 г, 4,92 ммоль) в DCM (25 мл) при 0°C добавляли оксалилхлорид (2,5 экв., 1,55 г, 12,3 ммоль), а затем добавляли диметилформамид (0,5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали приблизительно в течение 3 часов при температуре окружающей среды. Растворители выпаривали в условиях пониженного давления с получением хлорангидрида (3, 1,3 г, неочищенный продукт), который использовали без дополнительной очистки.

Стадия 60-3: Синтез (6-бром-2-фтор-3-нитрофенил)(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона (4)

При к.т. в атмосфере аргона 5 экв. AlCl₃ (4,39 г, 32,94 ммоль) перемешивали в 30 мл безводного DCM. Спустя 1 ч, добавляли 5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин 2 (1 экв., 1,5 г, 6,588 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. дополнительно в течение часа, а затем охлаждали до 0°C. Свежеполученный 6-бром-2-фтор-3-нитробензоилхлорид (3, 1,3 г, неочищенный продукт) растворяли в 15 мл DCM и по каплям добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 суток. Развитие реакции отслеживали методом TLC (40% EtOAc в гексане). Полученную смесь затем осторожно гасили при 0°C добавлением холодной смеси ацетонитрил:H₂O (1:1, 30 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, и экстрагировали фильтрат DCM (25 мл). Отфильтрованный осадок и DCM-экстракт объединяли и очищали методом FCC с использованием 20% EtOAc в гексанах с получением (3-нитро-6-бром-2-фторфенил)(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона (4, 610 мг, 1,29 ммоль, выход 19,50%) в виде не совсем белого твердого вещества.

Стадия 60-4: Синтез (3-амино-6-бром-2-фторфенил)(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона (5)

К перемешанному раствору 3-нитро-6-бром-2-фторфенил)(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона (4, 1 экв., 610 мг, 1,285 ммоль) в THF (15 мл) при к.т. добавляли хлорид олова (3 экв., 731 мг, 3,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC (30% EtOAc в гексане). После завершения, реакционную смесь гасили добавлением 20% водн. раствора K₂CO₃ (10 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Смесь фильтровали через слой Celite, и промывали слой Celite THF (25 мл). Полученный органический слой упаривали в условиях вакуума, и растворяли полученный остаток в EtOAc (20 мл). Смесь промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением (3-амино-6-бром-2-фторфенил)(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона 3 (560 мг, неочищенный продукт), который использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

Стадия 60-5: Синтез N-(4-бром-3-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2-фторфенил)пропан-1-сульфонамида (6)

К перемешанному раствору (3-амино-6-бром-2-фторфенил)(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона 5 (1 экв., 400 мг, 0,90 ммоль) добавляли пиридин (5 мл) и DMAP (0,05 экв., 5,48 мг, 0,045 ммоль). При перемешивании при к.т. к смеси по каплям добавляли пропансульфонилхлорид (1,5 экв., 202 мг, 1,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. После завершения реакции, растворитель удаляли в условиях вакуума, добавляли воду (5 мл) и экстрагировали DCM (10 мл × 2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного соединения, которое очищали методом FCC с получением целевого N-(4-бром-3-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2-фторфенил)пропан-1-сульфонамида (6, 120 мг, 0,22 ммоль, 24,4%).

Пример 61: Синтез N-(3-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-4-циано-2-фторфенил)пропан-1-сульфонамида

Во флакон для микроволновой обработки добавляли N-(4-бром-3-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2-фторфенил)пропан-1-сульфонамид (1 экв., 50 мг, 0,09 ммоль), и растворяли его в NMP (2 мл). Смесь дегазировали аргоном в течение 10 мин, и добавляли к ней CuCN (5 экв., 40,64 мг, 0,045 ммоль), CuI (0,1 экв., 1,73 мг, 0,009 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°C в условиях микроволновой обработки в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через Celite и концентрировали в условиях вакуума с получением неочищенного продукта, который очищали методом SFC с получением N-(3-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-4-циано-2-фторфенил)пропан-1-сульфонамида (17 мг, 0,03 ммоль, 37,69%) в виде не совсем белого твердого вещества.

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,12 (с, 1H), 10,51 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,80 (дт, J=16,0, 10,1 Гц, 4H), 7,58 (д, J=8,3 Гц, 2H), 1,74 (дд, J=15,1, 7,2 Гц, 2H), 0,98 (т, J=7,3 Гц, 3H).

Рассчитанная точная масса для C₂₄H₁₈ClFN₄O₃S: 496,08. MS(ESI+): 497,05 для [M+H]⁺.

Пример 62: Синтез N-(3-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дицианофенил)пропан-1-сульфонамида

К перемешанному раствору N-(2,4-дибром-3-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида (5) (1 экв., 100 мг, 0,16 ммоль), в DMF (2 мл) добавляли цианид меди (4 экв., 58,48 мг, 0,65 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 120°C в герметизированной пробирке в течение 5 ч. После завершения реакции, реакционную смесь вливали в ледяную воду (20 мл), полученный осадок фильтровали, промывали водой (10 мл × 3), а затем разбавляли водным аммиаком (5 мл × 2). Смесь сушили в условиях вакуума, и очищали неочищенный продукт методом препаративной HPLC с получением N-(3-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дицианофенил)пропан-1-сульфонамида (15 мг, 0,03 ммоль, выход 18%) в виде белого твердого вещества.

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,14 (с, 1H), 8,71 (д, J=47,9 Гц, 2H), 8,29 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,82 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,67 (с, 1H), 7,57 (д, J=8,3 Гц, 2H), 3,12 (с, 2H), 1,76 (д, J=7,1 Гц, 2H), 0,98 (т, J=7,3 Гц, 3H).

Рассчитанная точная масса для C₂₅H₁₈ClN₅O₃S: 503,08.

MS(ESI⁺): 504,10 для [M+H]⁺.

Пример 63: Синтез N-(3-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2-цианофенил)пропан-1-сульфонамида

Синтез проводили, как представлено ниже на схеме. Отдельные стадии проводили по аналогии со стадиями, описанными в Примерах 60 и 61.

Пример 64: Синтез N-(3-(4-хлор-5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида

Стадия 64-1: 5-(4-хлорфенил)-3-(2,6-дифтор-3-(пропил-сульфонамидо)бензоил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-7-оксид (2)

К раствору соединения 1 (1 экв., 500 мг, 1,02 ммоль) в THF (10 мл) при 0°C порциями добавляли m-CPBA (211,31 мг, 1,22 ммоль). Полученную суспензию оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали при той же температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха на роторном испарителе в условиях пониженного давления. К полученному неочищенному продукту добавляли нас. водн. NaHCO₃ (20 мл), который экстрагировали DCM (3×80 мл). Объединенный органический слой сушили и концентрировали в условиях вакуума с получением 5-(4-хлорфенил)-3-(2,6-дифтор-3-(пропилсульфонамидо)бензоил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-7-оксида (500 мг, неочищенный) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки.

Стадия 64-2: N-(3-(4-хлор-5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид (3)

К перемешанному раствору 5-(4-хлорфенил)-3-(2,6-дифтор-3-(пропилсульфонамидо)бензоил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-7-оксида (2) (1 экв., 250 мг, 0,49 ммоль) в THF (10 мл) при 0°C по каплям добавляли метансульфонилхлорид (1,5 экв., 84,9 мг, 0,74 ммоль). После завершения добавления, реакционную смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 12 ч. Реакцию отслеживали методом LCMS. После завершения реакции, летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления с получением остатка. Остаток разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали DCM (50 мл × 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества, которое очищали методом препаративной HPLC с получением N-(3-(4-хлор-5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида (70 мг, 0,13 ммоль, выход 26,5%).

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,45-12,72 (м, 1H), 10,09-9,49 (м, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,64-7,51 (м, 5H), 7,28 (т, J=8,7 Гц, 1H), 3,17-3,06 (м, 2H), 1,81-1,66 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Пример 65: Синтез N-(3-(5-(4-хлорфенил)-4-циано-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида

N-(3-(4-хлор-5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид (Пример 50) (1 экв., 300 мг, 0,57 ммоль) растворяли в DMA (3 мл). Добавляли цинк (0,1 экв., 3,74 мг, 0,057 ммоль), цианид цинка (2 экв., 134,38 мг, 1,14 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (0,035 экв., 16,74 мг, 0,02 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (0,0175 экв., 10,48 мг, 0,01 ммоль), реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 20 мин и перемешивали в условиях микроволновой обработки при 120°C в течение 1,5 ч. После завершения реакции, реакционную смесь фильтровали через слой Celite. Слой Celite промывали EtOAc (20 мл), фильтрат концентрировали в условиях вакуума с получением остатка, который растворяли в EtOAc (50 мл), промывали водой, сушили над Na₂SO₄, концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали методом обращенно-фазовой препаративной HPLC с получением N-(3-(5-(4-хлорфенил)-4-циано-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида (100 мг, 0,19 ммоль, выход 34%).

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,19 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,64-7,52 (м, 5H), 7,28 (т, J=8,4 Гц, 1H), 3,18-3,06 (м, 2H), 1,74 (д.кв, J=15,1, 7,5 Гц, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Рассчитанная точная масса для C₂₄H₁₇ClF₂N₄O₃S: 514,07. MS(ESI⁺): 515,0 для [M+H]⁺.

Пример 66: Синтез N-(3-(5-(4-хлорфенил)-6-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида

Стадия 66-1: 5-(4-хлорфенил)-3-(2,6-дифтор-3-(пропил-сульфонамидо)бензоил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-7-оксид (2)

К раствору соединения 1 (1 экв., 1 г, 2,04 ммоль) в THF (20 мл) при 0°C добавляли m-CPBA (1,2 экв., 422,61 мг, 2,45 ммоль). Полученную суспензию оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали досуха с использованием роторного испарителя в условиях пониженного давления. Полученный тем самым неочищенный продукт растирали с DCM с получением твердого вещества, которое фильтровали и сушили с получением 5-(4-хлорфенил)-3-(2,6-дифтор-3-(пропилсульфонамидо)бензоил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-7-оксида 2 (700 мг, 1,38 ммоль, выход 68%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 66-2: N-(3-(5-(4-хлорфенил)-6-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид (3)

Суспензию N-оксида 2 (1 экв., 500 мг, 0,988 ммоль) и диметилсульфата (1,1 экв., 137,11 мг, 1,08 ммоль) в безводном ацетонитриле (15 мл) перемешивали в течение ночи в атмосфере азота при 60-65°C. После охлаждения до к.т., добавляли раствор NaOMe в MeOH (25 масс.%, 4 мл), и перемешивали мутную смесь в течение ночи при 60-65°C. После нейтрализации добавлением AcOH и разбавления MeOH (5 мл), смесь упаривали досуха. Полученный остаток растворяли в EtOAc (40 мл) и промывали водн. NaHCO₃ (5 мл × 2). Водный слой экстрагировали EtOAc (10 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и упаривали досуха. Путем очистки методом препаративной HPLC получали соединение 22 (30 мг, 0,0576 ммоль, 5,85%) в виде белого твердого вещества.

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 12,80 (с, 1H), 9,75 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,60 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,55 (дд, J=8,9, 3,0 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,24 (т, J=8,6 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,15-3,04 (м, 2H), 1,73 (д.кв, J=15,0, 7,5 Гц, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Пример 67: Синтез N-(3-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)-3-гидроксипропан-1-сульфонамида

Стадия 67-1: 3-(хлорсульфонил)пропилацетат (2)

Стадия 67-1i: К перемешанному раствору 3-бромпропан-1-ола 1 (1 экв., 3,0 г, 21,6 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли TEA (3 экв., 6,5 г, 64,8 ммоль) и 4-DMAP (0,1 экв., 0,264 г, 2,15 ммоль), и охлаждали реакционную смесь до 0°C. При той же температуре к раствору по каплям в течение 15 мин добавляли ацетилхлорид (1,5 экв., 2,54 г, 32,4 ммоль). Развитие реакции отслеживали методом TLC. После завершения реакции (TLC), добавляли воду (100 мл), и экстрагировали реакционную смесь DCM (20 мл × 2). Органический слой разделяли, промывали 2н раствором HCl (10 мл) и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в условиях пониженного давления с получением продукта стадии 1 (4 г, неочищенный продукт), который использовали на последующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 67-1ii: К перемешанному раствору продукта стадии 1 (1 экв., 4,0 г, неочищенный продукт) в DMF (50 мл) добавляли тиоацетат калия (1,2 экв., 3,02 г, 26,51 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение 4 ч при к.т. Развитие реакции отслеживали методом TLC. После завершения реакции, добавляли ледяную воду (150 мл), и экстрагировали реакционную смесь диэтиловым эфиром (20 мл × 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в условиях пониженного давления с получением продукта стадии 2 (3 г, неочищенный продукт), который использовали на последующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

Стадия 67-1iii: К перемешанному раствору продукта стадии 2 (1 экв., 3,0 г, 17,023 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) при 0°C добавляли 2н HCl (4 мл). Порциями в течение 30 мин добавляли NCS (4 экв., 9 г, 68,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Развитие реакции отслеживали методом TLC. После завершения реакции, ацетонитрил выпаривали в условиях вакуума, добавляли воду (100 мл), и экстрагировали реакционную смесь диэтиловым эфиром (50 мл × 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 3-(хлорсульфонил)пропилацетата 2 (2 г, неочищенный продукт), который использовали на последующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

Стадия 67-2: 3-(N-(3-(5-(4-хлорфенил)-1-(2,6-дихлорбензоил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)пропилацетат (4)

К перемешанному раствору (3-(3-амино-2,6-дифторбензоил)-5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)(2,6-дихлорфенил)метанона 3 (1 экв., 199,8 мг, 0,359 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TEA (10 экв., 362,59 мг, 3,59 ммоль) и DMAP (0,1 экв., 4,38 мг, 0,0359 ммоль), и охлаждали реакционную смесь до 0°C. К ней добавляли 3-(хлорсульфонил)пропилацетат 2 (4 экв., 287,2 мг, 1,436 ммоль). Развитие реакции отслеживали методом TLC. После завершения реакции (16 ч), реакционную смесь гасили добавлением 1н HCl (2 мл), и экстрагировали реакционную смесь DCM (10 мл × 2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом FCC с получением дисульфонамидного промежуточного соединения в качестве продукта стадии 4 (150 мг).

К перемешанному раствору полученного на стадии 4 продукта (1 экв., 150 мг, 0,169 ммоль) в THF (2,5 мл) добавляли водн. NaOH (4 экв., 27,08 мг, 0,677 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 2 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. После завершения реакции, в условиях вакуума удаляли THF, добавляли воду (5 мл) и нейтрализовали реакционную смесь добавлением 5н HCl. Смесь экстрагировали EtOAc (10 мл × 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в условиях пониженного давления с получением соединения 4 (100 мг, неочищенный продукт), которое использовали на последующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

Стадия 67-3: N-(3-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифтор-фенил)-3-гидроксипропан-1-сульфонамид

К перемешанному раствору 3-(N-(3-(5-(4-хлорфенил)-1-(2,6-дихлорбензоил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)пропилацетата 4 (100 мг, 0,147 ммоль, неочищенный продукт) в THF (2 мл) добавляли водн. аммиак (2 мл), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 12 ч. Растворитель выпаривали в условиях вакуума с получением остатка, который дополнительно очищали методом препаративной HPLC с получением продукта (25 мг, 0,05 ммоль, выход 34%) в виде белого твердого вещества.

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,12-12,92 (м, 1H), 9,87-9,70 (м, 1H), 8,71 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,80 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,59 (т, J=10,0 Гц, 3H), 7,28 (т, J=8,8 Гц, 1H), 4,64 (с, 1H), 3,47 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,17 (дд, J=10,3, 5,2 Гц, 2H), 1,87 (дд, J=15,5, 6,2 Гц, 2H).

Рассчитанная точная масса для C₂₃H₁₈ClF₂N₃O₄S: 505,07.

MS(ESI⁺): 506,0 для [M+H]⁺.

Пример 68: Синтез N-(3-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)-2-гидроксипропан-1-сульфонамида

Стадия 68-1: 2-оксопропан-1-сульфонилхлорид (2)

Хлорацетон (1 экв., 3 г, 32,425 ммоль), Na₂SO₃ (1 экв., 4,085 г, 32,425 ммоль) и воду (30 мл) смешивали в колбе, оснащенной обратным холодильником. Смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 20 ч, после чего смесь упаривали досуха. Полученное белое твердое вещество (продукт стадии 1) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

К перемешанному раствору продукта стадии 1 (3 г, неочищенный продукт) в толуоле (15 мл) добавляли POCl₃ (15 мл), и перемешивали реакционную смесь при 110°C в течение 4 ч. Растворитель удаляли на роторном испарителе, добавляли диэтиловый эфир (50 мл), и дополнительно перемешивали смесь в течение 10 мин. Смесь фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (2) в виде темно-коричневой жидкости (3 г, неочищенный продукт), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 68-2: N-(3-(5-(4-хлорфенил)-1-(2,6-дихлорбензоил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)-2-оксопропан-1-сульфонамид (4)

К перемешанному раствору соединения 3 (1 экв., 200 мг, 0,359 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли пиридин (1 мл) и 4-DMAP (0,1 экв., 4,38 мг, 0,0359 ммоль). При перемешивании при к.т. по каплям добавляли 2-оксопропансульфонилхлорид 2 (4 экв., 224,32 мг, 1,438 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 8 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. После завершения реакции, растворитель удаляли в условиях вакуума, добавляли воду (5 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного соединения, которое очищали методом FCC с получением соединения 4 (199,75 мг, 0,295 ммоль, выход 82%).

Стадия 68-3: N-(3-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифтор-фенил)-2-гидроксипропан-1-сульфонамид

Стадия 68-3i: К перемешанному раствору N-(3-(5-(4-хлорфенил)-1-(2,6-дихлорбензоил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)-2-оксопропан-1-сульфонамида 4 (1 экв., 200 мг, 0,295 ммоль) в MeOH (2 мл) при 0°C по каплям добавляли метанольный раствор боргидрида натрия (1 экв., 11,22 мг, 0,295 ммоль, 1 мл), и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. После завершения, реакционную смесь добавляли к воде (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×5 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом FCC с использованием 25% EtOAc в гексане с получением продукта стадии 4 (70 мг, 0,1 ммоль, 33,89%).

Стадия 68-3ii: К перемешанному раствору продукта стадии 71-4i (70 мг, 0,103 ммоль) в THF:MeOH (2 мл, 1:1) добавляли водн. аммиак (1 мл), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 4 ч. Растворитель выпаривали в условиях вакуума, и добавляли воду (10 мл). Смесь нейтрализовали до pH 7 добавлением 5н HCl и экстрагировали EtOAc (3×5 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом SFC с получением целевого N-(3-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)-2-гидроксипропан-1-сульфонамида (15,99 мг, 0,0316 ммоль, 21,50%).

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,02 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 8,71 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,80 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,66-7,53 (м, 3H), 7,28 (т, J=8,7 Гц, 1H), 5,01 (д, J=4,7 Гц, 1H), 4,12 (д, J=5,7 Гц, 1H), 3,23 (дд, J=10,2, 6,0 Гц, 2H), 1,20 (д, J=6,3 Гц, 3H).

Рассчитанная точная масса для C₂₃H₁₈ClF₂N₃O₄S: 505,07.

MS(ESI⁺): 506,0 для [M+H]⁺.

Пример 69: Синтез N-(3-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)-2-оксопропан-1-сульфонамида

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,03 (с, 1H), 10,08 (с, 1H), 8,72 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,80 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,59 (т, J=10,2 Гц, 3H), 7,29 (т, J=8,8 Гц, 1H), 4,45 (с, 2H), 2,27 (с, 3H).

Рассчитанная точная масса для C₂₃H₁₆ClF₂N₃O₄S: 503,05. MS(ESI+): 504,05 для [M+H]⁺.

Пример 70: Синтез N-(2,4-дифтор-3-(5-морфолино-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид

К дегазированному перемешанному раствору RuPhos (0,1 экв., 20,38 мг, 0,04 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли ацетат палладия (0,05 экв., 4,89 мг, 0,02 ммоль), и снова дегазировали реакционную смесь аргоном в течение 15 мин. К этой смеси добавляли N-(3-(5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид (1) (1 экв., 200 мг, 0,44 ммоль) и морфолин (2 экв., 76,04 мг, 0,87 ммоль), а затем добавляли 1 M раствор LiHMDS (4 экв., 1,7 мл, 1,7 ммоль) в THF. Реакционную смесь дополнительно дегазировали аргоном в течение 10 мин, а затем нагревали при 100°C в герметизированной пробирке в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и корректировали до pH 6 добавлением 5н HCl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (10 мл × 3). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который дополнительно очищали методом SFC с получением N-(2,4-дифтор-3-(5-морфолино-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида (35 мг, 0,08 ммоль, 17%) в виде белого твердого вещества.

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 12,69 (с, 1H), 9,74 (с, 1H), 8,28 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,61-7,50 (м, 1H), 7,26 (т, J=8,6 Гц, 1H), 3,99-3,62 (м, 19H), 3,21-3,06 (м, 5H), 1,73 (дт, J=15,0, 7,5 Гц, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Пример 71: Синтез N-(2,4-дифтор-3-(5-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида

Стадия 71-1: трет-бутил-4-(3-(2,6-дифтор-3-(пропилсульфонамидо)бензоил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат (2)

К дегазированному перемешанному раствору Ruphos (0,1 экв., 20,36 мг, 0,04 ммоль) в NMP (2 мл) добавляли Pd₂dba₃ (0,05 экв., 19,97 мг, 0,02 ммоль), и снова дегазировали реакционную смесь аргоном в течение 15 мин. К этой смеси добавляли N-(3-(5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид 1 (1 экв., 200 мг, 0,436 ммоль) и 1-Boc-пиперазин (1,5 экв., 121,81 мг, 0,65 ммоль), а затем добавляли трет-бутоксид натрия (3 экв., 125,66 мг, 1,31 ммоль). Реакционную смесь дополнительно дегазировали аргоном в течение 10 мин, а затем нагревали при 100°C в микроволновой печи в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл × 3). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который затем методом FCC с использованием 30% EtOAc в гексанах с получением трет-бутил-4-(3-(2,6-дифтор-3-(пропилсульфонамидо)бензоил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-карбоксилата (2) (70 мг, 0,12 ммоль, выход 28%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 71-2: N-(2,4-дифтор-3-(5-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида гидрохлорид

К трет-бутил-4-(3-(2,6-дифтор-3-(пропилсульфонамидо)-бензоил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)пиперазин-1-карбоксилату (2) (70 мг, 0,12 ммоль) при 0°C добавляли HCl в диоксане (3 мл, 4M), и дополнительно реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. После завершения реакции, диоксан удаляли в условиях вакуума с получением неочищенного остатка. Этот остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением N-(2,4-дифтор-3-(5-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида гидрохлорида (25 мг, 0,05 ммоль, 43%) в виде белого твердого вещества.

Аналитические данные: ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,29 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,00 (с, 2H), 7,55 (дд, J=14,8, 8,9 Гц, 1H), 7,25 (т, J=8,7 Гц, 1H), 3,37 (м, 4H), 3,30 (м, 4H), 3,14-3,06 (м, 2H), 1,72 (дд, J=15,0, 7,4 Гц, 2H), 0,94 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Синтез 5-замещенных N-(2,x-дифтор-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)алкил-1-сульфонамидных производных

5-Замещенные N-(2,4-дифтор-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)алкил-1-сульфонамидные производные в соответствии с формулой

получали в соответствии со следующими примерами.

Пример 72: N-(2,4-дифтор-3-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид

N-[3-[1-(2,6-дихлорбензоил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил]пропан-1-сульфонамид (150 мг, 0,221 ммоль, получали по аналогии с Примером 4, стадии 4-1 и 4-2), 5-бром-2-хлорпиримидин (64,2 мг, 0,332 ммоль) и карбонат калия (62,0 мг, 0,442 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (0,600 мл) и воде (0,300 мл) и дегазировали аргоном в течение 5 мин. Добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (Pd(dppf)Cl₂, 8,09 мг, 0,0111 ммоль), и нагревали смесь до 60°C в течение 2 ч. Растворитель удаляли путем упаривания, и растворяли остаток в 10 мл MeOH. Добавляли карбонат калия (1 г), и перемешивали смесь при 50°C. Спустя 2 ч, добавляли воду, и корректировали до pH~7 добавлением водного раствора HCl (1н). Водную фазу трижды экстрагировали EtOAc, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, и удаляли растворитель в условиях вакуума. Продукт очищали методом флэш-хроматографии с использованием DCM/EtOAc/MeOH (92/8/0-88/8/4) в качестве элюента. Наряду с катализируемым карбонатом калия удалением дихлорбензоильной защитной группы, хлор в 5-бром-2-хлорпиримидине замещался метоксигруппой.

Аналитические данные:

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆): δ 13,05 (с, 1H), 9,77 (с, 1H), 9,00 (с, 2H), 8,72 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,59 (дд, J=14,7, 8,8 Гц, 1H), 7,28 (т, J=8,6 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,15-3,07 (м, 2H), 1,74 (д.кв, J=14,8, 7,3 Гц, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Рассчитанная точная масса: 487,1; MS(ESI-): 486,3 для [M-H]^-.

По аналогии с Примером 72, получали соединения Примеров 73-95, представленные в Таблице 3.

Таблица 3: Примеры 73-95 получали в соответствии с методикой, описанной в Примере 72.

Пример Реагент Продукт Аналитические данные 73 N-(2,4-дифтор-3-(5-(4-((трифторметил)-сульфонил)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C24H18F5N3O5S2/587,54 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,19-12,82 (м, 1H), 10,03-9,70 (м, 1H), 8,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,26 (кв, J=8,7 Гц, 3H), 7,65-7,54 (м, 1H), 7,28 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,16-3,06 (м, 2H), 1,74 (д.кв, J=14,8, 7,4 Гц, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 2H).
Рассчитанная точная масса: 587,06
MS(ESI⁺): 588 для [M+H]⁺. 74 N-(3-(5-(4-((дифторметил)-сульфонил)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)-пропан-1-сульфонамид
C24H19F4N3O5S2/569,55 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,10 (с, 1H), 9,97-9,66 (м, 1H), 8,82 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,17 (д, J=8,5 Гц, 2H), 8,06 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,56 (тд, J=9,0, 6,0 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,24 (дд, J=15,3, 6,2 Гц, 1H), 3,15-3,03 (м, 2H), 1,71 (д.кв, J=15,0, 7,4 Гц, 2H), 0,93 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 569,07;
MS(ESI⁺): 570,15 для [M+H]⁺. 75 N-(2,4-дифтор-3-(5-(4-(метилсульфинил)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-фенил)пропан-1-сульфонамид
C24H21F2N3O4S2/517,57 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,06 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 8,77 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,98 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,83 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,59 (тд, J=9,0, 5,9 Гц, 1H), 7,32-7,25 (м, 1H), 3,34 (с, 3H), 3,106-3,144 (м, 2H), 1,73-1,75 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 517,09; MS(ESI⁺): 518,1 76 N-(3-(5-(4-((2-аминоэтил)тио)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C25H24F2N4O3S2/530,61 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,70 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,73 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,55 (дд, J=12,1, 6,0 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,21 (т, J=8,5 Гц, 1H), 3,15-3,10 (м, 2H), 3,08-3,03 (м, 2H), 2,87 (т, J=7,0 Гц, 2H), 1,73 (дт, J=15,2, 7,5 Гц, 2H), 0,95 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитано 530,13 для C25H24F2N4O3S2. Измерено 531,1 для [M+H]⁺. 77 N-(2,4-дифтор-3-(5-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C23H20F2N4O5S2/534,55 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,16 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 9,22 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,86 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,56 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,16 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,59 (тд, J=9,0, 6,0 Гц, 1H), 7,29 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,18-3,09 (м, 2H), 1,74 (д.кв, J=15,0, 7,4 Гц, 2H), 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитано 534,08 для C23H20F2N4O5S2. Измерено 535,15 для [M+H]⁺. 78 N-(2,4-дифтор-3-(5-(4-((трифторметил)тио)-фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C24H18F5N3O3S2/555,54 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,07 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 8,78 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,95 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,86 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,59 (тд, J=9,0, 5,9 Гц, 1H), 7,29 (т, J=8,1 Гц, 1H), 3,13 (дд, J=14,9, 7,3 Гц, 2H), 1,74 (д.кв, J=15,0, 7,4 Гц, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитано 555,07 для C24H18F5N3O3S2. Измерено 556,0 для [M+H]⁺. 79 N-(2,4-дифтор-3-(5-(6-морфолинопиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид
C26H22F5N5O4S/595,55 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,86 (д, J=3,1 Гц, 1H), 10,04 (с, 1H), 8,65 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,60 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,51 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,08 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,95 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 7,69 (тд, J=8,2, 6,1 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,9 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,9 Гц, 1H), 3,73 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,54-3,50 (м, 4H), 3,49-3,45 (м, 2H), 2,93-2,76 (м, 2H).
MS(ESI^-): 594,3 для [M-H]^-. 80 N-(2,4-дифтор-3-(5-(6-тиоморфолинопиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид
C26H22F5N5O3S2/611,61 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,85 (д, J=3,1 Гц, 1H), 10,03 (с, 1H), 8,65 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,60 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,49 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,07 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,92 (дд, J=8,9, 2,6 Гц, 1H), 7,68 (тд, J=8,3, 6,2 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,01-3,94 (м, 4H), 3,52-3,43 (м, 2H), 2,92-2,76 (м, 2H), 2,66-2,61 (м, 4H).
MS(ESI^-): 610,6 для [M-H]^-. 81 N-(3-(5-(6-(1,1-диоксидотиоморфолино)-пиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид
C26H22F5N5O5S2/643,60 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,87 (д, J=3,1 Гц, 1H), 10,03 (с, 1H), 8,67 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,63 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,54 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,08 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,01 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 7,68 (тд, J=8,2, 6,1 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,17-4,10 (м, 4H), 3,52-3,43 (м, 2H), 3,19-3,08 (м, 4H), 2,92-2,76 (м, 2H).
MS(ESI^-): 642,6 для [M-H]^-. 82 N-(3-(5-(4-циклобутилфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C27H25F2N3O3S/509,57 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,98 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 8,69 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,67 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,58 (дд, J=14,9, 9,0 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,28 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,67-3,53 (м, 1H), 3,17-3,07 (м, 2H), 2,39-2,29 (м, 2H), 2,14 (дд, J=15,1, 6,0 Гц, 2H), 2,07-1,93 (м, 1H), 1,85 (д, J=9,9 Гц, 1H), 1,74 (дд, J=15,2, 7,5 Гц, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
MS(ESI⁺): 510,2 для [M+H]⁺ 83 N-(3-(5-(1H-имидазол-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C20H17F2N5O3S/445,44 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,91-8,87 (м, 1H), 8,80 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,75-8,72 (м, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,61-7,52 (м, 1H), 7,29-7,22 (м, 1H), 3,12-3,06 (м, 2H), 1,78-1,65 (м, 2H), 0,93 (т, J=7,4 Гц, 3H).
MS(ESI⁺): 446,0 для [M+H]⁺ 84 N-(3-(5-(1H-пиразол-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C20H17F2N5O3S/445,44 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,01 (с, 1H), 12,93 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,59 (дд, J=14,8, 8,8 Гц, 1H), 7,28 (т, J=8,5 Гц, 1H), 6,85 (с, 1H), 3,18-3,07 (м, 2H), 1,74 (дд, J=14,9, 7,6 Гц, 2H), 0,96 (т, J=7,3 Гц, 3H).
MS(ESI⁺): 446,0 для [M+H]⁺ 85 N-(3-(5-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C19H16F2N6O3S/446,43 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,93 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,62-7,52 (м, 1H), 7,28-7,22 (м, 1H), 3,17-3,04 (м, 2H), 1,80-1,65 (м, 3H), 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3H). 86 N-(3-(5-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C19H15F2N5O3S2/463,48 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,26 (с, 1H), 9,82 (с, 1H), 9,70 (с, 1H), 9,12-9,03 (м, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,67-7,55 (м, 1H), 7,36-7,24 (м, 1H), 3,18-3,07 (м, 2H), 1,83-1,65 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
MS(ESI⁺): 464,50 для [M+H]⁺ 87 N-(2,4-дифтор-3-(5-(2-(метилтио)тиазол-4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-фенил)пропан-1-сульфонамид
C21H18F2N4O3S3/508,58 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,01 (с, 1H), 9,77 (с, 1H), 9,00 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,66-7,52 (м, 1H), 7,29 (т, J=8,6 Гц, 1H), 3,18-3,05 (м, 2H), 1,73 (д.кв, J=15,0, 7,4 Гц, 2H), 0,95 (т, J=7,4 Гц, 3H). Рассчитано 508,05 для C22H18F2N4O3S. Измерено 509,0 для [M+H]⁺ 88 N-(2,4-дифтор-3-(5-(5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-фенил)пропан-1-сульфонамид
C21H17F2N5O4S/473,45 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,95 (с, 1H), 12,79-12,59 (м, 1H), 9,76 (с, 1H), 8,91 (с, 2H), 8,19 (д, J=4,1 Гц, 2H), 7,58 (дд, J=14,9, 8,9 Гц, 1H), 7,28 (т, J=8,6 Гц, 1H), 3,19-3,06 (м, 2H), 1,84-1,64 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H). 89 N-(2,4-дифтор-3-(5-(пиразин-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C21H17F2N5O3S/457,46 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 13,11 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 9,37 (д, J=1,2 Гц, 1H), 9,16 (с, 2H), 8,77 (дд, J=2,2, 1,6 Гц, 1H), 8,65 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,59 (тд, J=9,0, 6,0 Гц, 1H), 7,29 (т, J=8,6 Гц, 1H), 3,14-3,10 (м, 2H), 1,78-1,69 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 457,1
MS(ESI^-): 456,3 для [M-H]^-. 90 N-(2,4-дифтор-3-(5-(пиримидин-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C21H17F2N5O3S/457,46 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 13,09 (с, 1H), 9,79 (с, 1H), 9,42 (с, 1H), 9,39 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,92 (д, J=4,8 Гц, 2H), 8,21 (с, 1H), 7,58 (тд, J=9,0, 5,9 Гц, 1H), 7,46 (т, J=4,9 Гц, 1H), 7,28 (т, J=8,4 Гц, 1H), 3,12-3,08 (м, 2H), 1,75-1,68 (м, 2H), 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 457,1
MS(ESI^-): 456,3 для [M-H]^-. 91 N-(2,4-дифтор-3-(5-(пиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C21H17F2N5O3S/457,46 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 13,04 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 9,14 (с, 2H), 8,74 (д, J=2,2 Гц, 2H), 8,71 (с, 1H), 7,56 (тд, J=9,0, 5,9 Гц, 1H), 7,24 (т, J=8,4 Гц, 1H), 3,10-3,04 (м, 2H), 1,73-1,66 (м, 2H), 0,92 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 457,1
MS(ESI^-): 456,3 для [M-H]^-. 92 N-(2,4-дифтор-3-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)-1-фенилметансульфонамид
C26H19F2N5O4S/535,53 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 13,07 (д, J=1,5 Гц, 1H), 9,82 (с, 1H), 9,02 (с, 2H), 8,74 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,24 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (тд, J=9,0, 5,9 Гц, 1H), 7,40-7,38 (м, 2H), 7,36-7,33 (м, 3H), 7,24 (т, J=8,5 Гц, 1H), 4,54 (с, 2H), 4,00 (с, 3H).
Рассчитанная точная масса: 535,1
MS(ESI^-): 534,0 для [M-H]^-. 93 N-(3-(5-(4-(диметилфосфорил)-фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C25H24F2N3O4PS/531,51 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,05 (с, 2H), 9,77 (с, 1H), 8,77 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,97-7,86 (м, 4H), 7,59 (дд, J=14,8, 8,9 Гц, 1H), 7,29 (т, J=8,7 Гц, 1H), 3,18-3,07 (м, 2H), 1,73 (дд, J=22,7, 10,4 Гц, 8H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 531,12
MS(ESI⁺): 532,11 для [M+H]⁺. 94 3-(2,6-дифтор-3-(пропилсульфонамидо)-бензоил)-N-(2-гидроксиэтокси)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид
C20H20F2N4O6S/558,56 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,04 (с, 1H), 11,85 (с, 1H), 9,80 (с, 1H), 8,77 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,89 (кв, J=8,4 Гц, 4H), 7,58 (дд, J=14,9, 9,0 Гц, 1H), 7,28 (т, J=8,7 Гц, 1H), 4,79 (с, 1H), 3,95 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,63 (д, J=4,7 Гц, 2H), 3,15-3,09 (м, 2H), 1,73 (дд, J=15,1, 7,5 Гц, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 558,14
MS(ESI⁺): 559,0 для [M+H]⁺. 95 N-(3-(5-(1,3-диметил-1-оксидо-1Н-бензо[e][1,2]тиазин-6-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C27H24F2N4O4S2/570,63 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,07 (с, 1H), 9,79 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,29 (т, J=8,8 Гц, 1H), 6,20 (с, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,19-3,07 (м, 2H), 2,14 (с, 3H), 1,74 (дд, J=15,0, 7,5 Гц, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 570,12
MS(ESI⁺): 571,05 для [M+H]⁺.

Пример 96: Синтез 4-(3-(2,6-дифтор-3-(пропилсульфонамидо)-бензоил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензолсульфонамида

N-[3-(5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]пропан-1-сульфонамид (80,0 мг, 0,175 ммоль), (4-сульфамоилфенил)бороновую кислоту (0,0456 г, 0,227 ммоль) и карбонат калия (0,0490 г, 0,349 ммоль) суспендировали в этиленгликоль-диметиловом эфире (1,60 мл)/воде (0,400 мл), и дегазировали аргоном в течение 5 мин. Добавляли тетракис-Pd (0,0121 г, 0,0105 ммоль), и нагревали полученную смесь в микроволновой печи при 130°C в течение 40 мин. Неочищенные вещества пропускали через слой Celite, который промывали EtOAc. Органические фазы промывали водой и солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, и удаляли растворитель в условиях вакуума. Продукт очищали методом флэш-хроматографии (SiO₂, DCM/EtOAc 20% - 50%).

Аналитические данные:

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,08 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,78 (с, 1H), 8,78 (д, J=22 Гц, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,29 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,95 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,59 (тд, J=9,0, 6,0 Гц, 1H), 7,45 (с, 2H), 7,32-7,25 (м, 1H), 3,17-3,09 (м, 2H), 1,80-1,67 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Рассчитанная точная масса для C₂₃H₂₀F₂N₄O₅S₂: 534,1 (молекулярная масса: 534,55)

MS(ESI-): 532,7 для [M-H]^-.

Пример 97: Синтез N-(2,4-дифтор-3-(5-(2-(трифторметил)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида

N-[3-(5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]пропан-1-сульфонамид (0,120 г, 0,262 ммоль), [2-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту (0,0547 г, 0,288 ммоль) и карбонат калия (0,0734 г, 0,524 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (0,900 мл) и воде (0,450 мл) и дегазировали аргоном в течение 5 мин. Добавляли XPhos Pd G3 (0,0111 г, 0,0131 ммоль), и нагревали смесь до 110°C в микроволновой печи в течение 45 мин при 50 Вт. Неочищенное вещество фильтровали через слой Celite, промывали EtOAc, и промывали фильтрат нас. водн. раствором NH₄Cl. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и очищали продукт методом флэш-хроматографии с использованием DCM/MeOH (100/0 об./об. - 97/3 об./об.) в качестве элюента.

Аналитические данные:

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 13,07 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,35 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,29 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,90 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,78 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,69 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,61-7,54 (м, 2H), 7,28 (т, J=8,6 Гц, 1H), 3,14-3,10 (м, 2H), 1,78-1,70 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Рассчитанная точная масса для C₂₄H₁₈F₅N₃O₃S: 523,1 (молекулярная масса: 523,48)

MS(ESI⁺): 521,9 для [M-H]^-.

Пример 98: Синтез N-(3-(5-(4-(диметиламино)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида

N-[3-(5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]пропан-1-сульфонамид (0,120 г, 0,262 ммоль), N, N-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (0,0712 г, 0,288 ммоль) и карбонат калия (0,0734 г, 0,524 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (0,900 мл) и воде (0,450 мл) и дегазировали аргоном в течение 5 мин. Добавляли XPhos Pd G3 (0,0111 г, 0,0131 ммоль), и нагревали смесь до 110°C в микроволновой печи в течение 45 мин при 50 Вт. Неочищенное вещество фильтровали через слой Celite, промывали EtOAc, и промывали фильтрат нас. водн. раствором NH₄Cl. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и очищали продукт методом флэш-хроматографии с использованием DCM/MeOH (100/0 об./об. - 95/5 об./об.) в качестве элюента.

Аналитические данные:

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,89 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 8,64 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,62-7,53 (м, 3H), 7,28 (т, J=8,4 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,8 Гц, 2H), 3,12 (дд, J=8,6, 6,7 Гц, 2H), 2,96 (с, 6H), 1,74 (д.кв, J=15,0, 7,5 Гц, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Рассчитанная точная масса для C₂₅H₂₄F₂N₄O₃S: 498,2 (молекулярная масса: 498,55); MS(ESI-): 497,0 для [M-H]^-.

По аналогии с Примерами 96-98, получали соединения Примеров 99-123, представленные в Таблице 4.

99 N-(2,4-дифтор-3-(5-(нафталин-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C27H21F2N3O3S/505,54 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 13,03 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 8,87 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,26 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,98 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 7,63-7,53 (м, 3H), 7,30 (т, J=8,5 Гц, 1H), 3,16-3,11 (м, 2H), 1,79-1,70 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
ESI-MS [M-H]^-: m/z рассчитано для C27H21F2N3O3S 504,1 обнаружено: 504,0. 100 N-(3-(5-(1H-пиррол-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C21H18F2N4O3S/444,46 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,78 (с, 1H), 11,04 (с, 1H), 9,93 (с, 1H), 8,65 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,57 (дд, J=14,8, 8,9 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,27 (т, J=8,7 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,50 (с, 1H), 3,18-3,02 (м, 2H), 1,73 (д.кв, J=14,9, 7,3 Гц, 2H), 0,95 (т, J=7,4 Гц, 3H). 101 N-(2,4-дифтор-3-(5-(3-гидроксифенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C23H19F2N3O4S/471,48 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,98 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 9,61 (с, 1H), 8,65 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,59 (тд, J=9,0, 5,9 Гц, 1H), 7,33-7,26 (м, 2H), 7,16 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,11-7,09 (м, 1H), 6,82 (дд, J=8,1, 1,7 Гц, 1H), 3,14-3,11 (м, 2H), 1,78-1,70 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 471,1
MS(ESI^-): 470,3 для [M-H]^-. 102 N-(2,4-дифтор-3-(5-(2-метоксифенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)-пропан-1-сульфонамид
C24H21F2N3O4S/485,51 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,94 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 8,48 (д, J=1,8 Гц, 2H), 8,21 (с, 1H), 7,64-7,52 (м, 3H), 7,43-7,37 (м, 2H), 7,28 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,09 (тд, J=7,4, 0,8 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,14-3,08 (м, 2H), 1,77-1,70 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 485,1
MS(ESI^-): 484,3 для [M-H]^-. 103 N-(2,4-дифтор-3-(5-(3-метоксифенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)-пропан-1-сульфонамид
C24H21F2N3O4S/485,51 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 13,00 (с, 1H), 9,77 (с, 1H), 8,71 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,59 (тд, J=9,0, 5,9 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,31-7,25 (м, 3H), 6,99 (ддд, J=8,2, 2,4, 0,6 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,15-3,10 (м, 2H), 1,77-1,70 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 485,1
MS(ESI^-): 484,3 для [M-H]^-. 104 N-(3-(5-(2,4-диметоксифенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)-пропан-1-сульфонамид
C25H23F2N3O5S/515,53 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,90 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 8,43 (д, J=2,0 Гц, 2H), 8,18 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,58 (тд, J=9,0, 5,9 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,28 (т, J=8,7 Гц, 1H), 6,72 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,13-3,08 (м, 2H), 1,77-1,69 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 515,1
MS(ESI^-): 514,3 для [M-H]^-. 105 N-(3-(5-(3,4-диметоксифенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)-пропан-1-сульфонамид
C25H23F2N3O5S/515,53 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,96 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 8,70 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,59 (тд, J=9,0, 6,0 Гц, 1H), 7,31-7,24 (м, 3H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,14-3,10 (м, 2H), 1,80-1,63 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 515,1
MS(ESI^-): 514,3 для [M-H]^-. 106 N-(2,4-дифтор-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C24H18F5N3O3S/523,48 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 13,07 (с, 1H), 9,77 (с, 1H), 8,79 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,01 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,87 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,60 (тд, J=9,0, 5,9 Гц, 1H), 7,29 (т, J=8,3 Гц, 1H), 3,15-3,10 (м, 2H), 1,78-1,71 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 523,1
MS(ESI^-): 522,2 для [M-H]^-. 107 N-(2,4-дифтор-3-(5-(4-нитрофенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)-пропан-1-сульфонамид
C23H18F2N4O5S/500,48 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 13,11 (с, 1H), 9,77 (с, 1H), 8,83 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,35 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,30 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,57-7,53 (м, 1H), 7,29 (т, J=8,3 Гц, 1H), 3,15-3,12 (м, 2H), 1,78-1,71 (м, 2H), 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 500,1
MS(ESI^-): 499,1 для [M-H]^-. 108 4-(3-(2,6-дифтор-3-(пропилсульфонамидо)-бензоил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензойная кислота
C24H19F2N3O5S/499,49 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 13,06 (с, 2H), 9,77 (с, 1H), 8,79 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,90 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,60 (тд, J=9,0, 5,9 Гц, 1H), 7,29 (т, J=8,3 Гц, 1H), 3,15-3,11 (м, 2H), 1,78-1,69 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 499,1
MS(ESI^-): 498,1 для [M-H]^-. 109 4-(3-(2,6-дифтор-3-(пропилсульфонамидо)-бензоил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензамид
C24H20F2N4O4S/498,50 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 13,04 (д, J=2,4 Гц, 1H), 9,77 (с, 1H), 8,78 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,26 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,03 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,85 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,59 (тд, J=9,0, 6,0 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,29 (т, J=8,4 Гц, 1H), 3,14-3,11 (м, 2H), 1,78-1,71 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 498,1
MS(ESI^-): 496,9 для [M-H]^-. 110 N-(3-(5-(2-цианофенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C24H18F2N4O3S/480,49 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,96 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,76 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,40 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,20 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,60-7,52 (м, 3H), 7,50-7,45 (м, 2H), 7,35 (с, 1H), 7,27 (т, J=8,7 Гц, 1H), 3,16-3,08 (м, 2H), 1,79-1,69 (м, 2H), 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 498,1
MS(ESI^-): 496,6 для [M-H]^-. 111 N-(2,4-дифтор-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C24H18F5N3O4S/539,48 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 13,03 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 8,73 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,89 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,59 (тд, J=9,0, 5,9 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,29 (т, J=8,4 Гц, 1H), 3,15-3,10 (м, 2H), 1,78-1,71 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 539,1
MS(ESI^-): 537,8 для [M-H]^-. 112 N-(2,4-дифтор-3-(5-(пара-толил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)-пропан-1-сульфонамид
C24H21F2N3O3S/469,51 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,97 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 8,68 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,64 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,59 (тд, J=9,0, 5,9 Гц, 1H), 7,33 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,28 (т, J=8,5 Гц, 1H), 3,14-3,10 (м, 2H), 2,37 (с, 3H), 1,78-1,70 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 469,1
MS(ESI^-): 468,0 для [M-H]^-. 113 N-(3-(5-(4-(трет-бутил)-фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C27H27F2N3O3S/511,59 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,98 (с, 1H), 9,77 (с, 1H), 8,69 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,67 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,59 (тд, J=9,0, 6,0 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,29 (т, J=8,5 Гц, 1H), 3,14-3,10 (м, 2H), 1,79-1,69 (м, 2H), 1,33 (с, 9H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 511,2
MS(ESI^-): 509,9 для [M-H]^-. 114 N-(2,4-дифтор-3-(5-(мета-толил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)-пропан-1-сульфонамид
C24H21F2N3O3S/469,51 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,98 (д, J=1,8 Гц, 1H), 9,77 (с, 1H), 8,69 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,23 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,64-7,51 (м, 3H), 7,41 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,29 (т, J=8,6 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,5 Гц, 1H), 3,14-3,10 (м, 2H), 2,42 (с, 3H), 1,78-1,71 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 469,1
MS(ESI^-): 468,0 для [M-H]^-. 115 N-(2,4-дифтор-3-(5-(3-фторфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)-пропан-1-сульфонамид
C23H18F3N3O3S/473,47 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 13,03 (с, 1H), 9,77 (с, 1H), 8,74 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,26 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,65-7,54 (м, 4H), 7,29 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,25 (тд, J=8,7, 2,2 Гц, 1H), 3,14-3,11 (м, 2H), 1,79-1,66 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 473,1
MS(ESI^-): 472,0 для [M-H]^-. 116 N-(4-(3-(2,6-дифтор-3-(пропилсульфонамидо)-бензоил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)фенил)ацетамид
C25H22F2N4O4S/512,53 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,96 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 8,69 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,74 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,62-7,55 (м, 1H), 7,28 (т, J=8,6 Гц, 1H), 3,15-3,10 (м, 2H), 2,08 (с, 3H), 1,74 (д.кв, J=14,9, 7,4 Гц, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 512,1
MS(ESI^-): 511,0 для [M-H]^-. 117 N-(2,4-дифтор-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C24H18F5N3O3S/523,48 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 13,06 (с, 1H), 9,77 (с, 1H), 8,79 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,08 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,77 (дт, J=15,3, 7,7 Гц, 2H), 7,59 (тд, J=9,0, 6,0 Гц, 1H), 7,29 (т, J=8,6 Гц, 1H), 3,16-3,05 (м, 2H), 1,79-1,69 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 523,1
MS(ESI^-): 522,0 для [M-H]^-. 118 N-(3-(5-(2-цианофенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C24H18F2N4O3S/480,49 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 13,14 (с, 1H), 9,77 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,61 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,02 (дд, J=7,8, 0,8 Гц, 1H), 7,85 (тд, J=7,7, 1,2 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,65 (тд, J=7,7, 1,0 Гц, 1H), 7,59 (тд, J=9,0, 5,9 Гц, 1H), 7,29 (т, J=8,5 Гц, 1H), 3,15-3,10 (м, 2H), 1,78-1,70 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 480,1
MS(ESI^-): 479,0 для [M-H]^-. 119 N-(3-(5-(4-((диметил(оксо)-l6-сульфанеилиден)амино)-фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C25H24F2N4O4S2/546,61 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,94 (с, 1H), 9,77 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,57 (д, J=8,1 Гц, 3H), 7,28 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,2 Гц, 2H), 3,26 (с, 6H), 3,17-3,07 (м, 2H), 1,73 (д, J=7,3 Гц, 2H), 0,96 (т, J=7,3 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 546,12; MS(ESI⁺): 547,1 120 N-(3-(5-(3-хлорпиразин-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C21H16ClF2N5O3S/491,90 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,14 (с, 1H), 9,79 (с, 1H), 9,27 (с, 1H), 9,17 (с, 2H), 8,92 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,59 (дд, J=14,9, 8,8 Гц, 1H), 7,29 (т, J=8,7 Гц, 1H), 3,19-3,07 (м, 2H), 1,74 (д.кв, J=14,9, 7,4 Гц, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H). 121 N-(3-(5-(4-аминофенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C23H20F2N4O3S/470,49 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,86 (с, 1H), 9,75 (с, 1H), 8,59 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,58 (тд, J=8,9, 6,1 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,28 (т, J=8,6 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,28 (с, 2H), 3,15-3,09 (м, 2H), 1,74 (д.кв, J=15,0, 7,4 Гц, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 470,1
MS(ESI^-): 469,0 для [M-H]^-. 122 N-(3-(5-(2-аминофенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C23H20F2N4O3S/470,49 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,92 (с, 1H), 9,75 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,40 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,58 (дд, J=14,8, 8,9 Гц, 1H), 7,27 (т, J=8,6 Гц, 1H), 7,12-7,08 (м, 1H), 7,05 (дд, J=7,4, 1,1 Гц, 1H), 6,80 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,68 (т, J=7,3 Гц, 1H), 4,87 (с, 2H), 3,15-3,09 (м, 2H), 1,78-1,71 (м, 2H), 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 470,1
MS(ESI^-): 469,0 для [M-H]^-.

Пример 123: Синтез N-(3-(5-циклобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида

Пример 123 получали в соответствии со следующим способом синтеза:

Аналитические данные:

Химическая чистота (HPLC/UV): 99,7%

MS(ESI⁺): 434,20 (рассчитанная точная масса для C₂₁H₂₁F₂N₃O₃S: 433,13)

Синтез 5-замещенных N-(2-фторфенил)алкил-1-сульфонамидных производных

5-Замещенные N-(2-фтор-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)алкил-1-сульфонамидные производные в соответствии с формулой

получали в соответствии с Примером 124, который описан ниже.

Пример 124: Синтез N-(3-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2-фторфенил)-1-фенилметансульфонамида

К раствору N-[3-(5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2-фторфенил]-1-фенилметансульфонамида (0,1000 г, 0,205 ммоль, получали по аналогии с Примером 3) в 1,4-диоксане (0,700 мл) и воде (0,350 мл) добавляли (4-хлорфенил)бороновую кислоту (0,0480 г, 0,307 ммоль) и карбонат калия (0,0574 г, 0,410 ммоль), и дегазировали смесь аргоном в течение 5 мин. Добавляли тетракис-Pd (0,0237 г, 0,0205 ммоль), и облучали реакционный флакон в микроволновой печи в течение 45 мин при 110°C (50 Вт). После охлаждения до к.т., смесь пропускали через слой Celite, который промывали EtOAc (50 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl и водой и сушили после промывки над сульфатом натрия. Продукт очищали методом флэш-хроматографии с использованием DCM/MeOH (0-3%) в качестве элюента. N-[3-[5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2-фторфенил]-1-фенилметансульфонамид (0,0548 г, 0,0843 ммоль, выход 41%) получали в виде не совсем белого твердого вещества.

Аналитические данные:

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 8,70 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,68 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,85 (дд, J=20,1, 8,4 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,51 (тд, J=7,9, 1,4 Гц, 1H), 7,39-7,31 (м, 5H), 7,24 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,51 (с, 2H).

Рассчитанная точная масса для C₂₇H₁₉ClFN₃O₃S: (молекулярная масса: 519,98)

MS(ESI-): 518,2 для [M-H]^-.

Таблица 5: Примеры 125-133 получали по аналогии с Примером 124.

Пример Химическая структура Название согласно IUPAC/Молекулярная масса Аналитические данные 125 N-(3-(5-(2-хлор-4-метоксифенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2-фторфенил)-1-фенилметансульфонамид
C₂₈H₂₁ClFN₃O₄S/550,00 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 8,47 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,38 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,52 (тд, J=8,2, 1,5 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,34-7,26 (м, 6H), 7,20 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,10 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 6,97 (т, J=6,0 Гц, 1H), 4,26 (с, 2H), 3,84 (с, 3H).
Рассчитанная точная масса: 549,1
MS(ESI^-): 548,3 для [M-H]^-. 126 N-(2-фтор-3-(5-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)-1-фенилметансульфонамид
C28H21F2N3O3S/517,55 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,89 (с, 1H), 9,84 (с, 1H), 8,38 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,35 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,50 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,41-7,33 (м, 7H), 7,26 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=10,1, 2,2 Гц, 1H), 7,14 (тд, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 4,55 (с, 2H), 2,27 (с, 3H).
Рассчитанная точная масса: 517,1
MS(ESI^-): 516,3 для [M-H]^-. 127 N-(3-(5-(7-хлор-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2-фторфенил)-1-фенилметансульфонамид
C29H21ClFN3O5S/578,01 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,89 (с, 1H), 9,83 (с, 1H), 8,48 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,38 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,50 (тд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,40-7,33 (м, 6H), 7,26 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,04 (с, 1H), 4,55 (с, 2H), 4,32 (с, 4H).
Рассчитанная точная масса: 577,1
MS(ESI^-): 576,2 для [M-H]^-. 128 N-(3-(5-(6-хлорбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2-фторфенил)-1-фенилметансульфонамид
C28H19ClFN3O5S/563,98 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,91 (с, 1H), 9,84 (с, 1H), 8,47 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,37 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,62 (ддд, J=7,0, 5,6, 4,0 Гц, 1H), 7,50 (тд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,40-7,33 (м, 5H), 7,28-7,24 (м, 2H), 7,13 (с, 1H), 6,15 (с, 2H), 4,55 (с, 2H).
Рассчитанная точная масса: 563,1
MS(ESI^-): 562,2 для [M-H]^-. 129 N-(2-фтор-3-(5-(пиридин-4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)-1-фенилметансульфонамид
C26H19FN4O3S/486,52 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,99 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 8,83 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,82 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,68 (дд, J=4,5, 1,6 Гц, 2H), 8,08 (с, 1H), 7,82 (дд, J=4,5, 1,6 Гц, 2H), 7,51 (тд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,42-7,34 (м, 6H), 7,28 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,56 (с, 2H).
Рассчитанная точная масса: 486,1.
MS(ESI^-): 485,2 для [M-H]^-. 130 N-(2-фтор-3-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)-1-фенилметансульфонамид
C26H20FN5O4S/517,54 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,94 (д, J=1,9 Гц, 1H), 9,84 (с, 1H), 9,00 (с, 2H), 8,72 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,71 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,06 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,51 (тд, J=7,9, 1,4 Гц, 1H), 7,41-7,37 (м, 3H), 7,37-7,34 (м, 3H), 7,27 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,56 (с, 2H), 3,99 (с, 3H).
Рассчитанная точная масса: 517,1
MS(ESI^-): 516,2 для [M-H]^-. 131 N-(3-(5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2-фторфенил)-1-фенилметансульфонамид
C28H22FN5O3S/527,57 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,96 (с, 1H), 9,85 (с, 1H), 9,02 (с, 2H), 8,74 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,72 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,07 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,51 (тд, J=7,9, 1,4 Гц, 1H), 7,41-7,37 (м, 3H), 7,37-7,34 (м, 3H), 7,27 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,56 (с, 2H), 2,28 (тт, J=8,0, 4,8 Гц, 1H), 1,12-1,08 (м, 2H), 1,08-1,05 (м, 2H).
Рассчитанная точная масса: 527,1
MS(ESI^-): 526,3 для [M-H]^-. 132 N-(2-фтор-3-(5-(пиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)-1-фенилметансульфонамид
C26H19FN4O3S/486,52 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,95 (с, 1H), 9,85 (с, 1H), 8,97 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,75 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,72 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,63 (дд, J=4,7, 1,3 Гц, 1H), 8,20-8,16 (м, 1H), 8,07 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 7,51 (тд, J=7,9, 1,4 Гц, 1H), 7,41-7,37 (м, 3H), 7,37-7,34 (м, 3H), 7,28 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,56 (с, 2H).
Рассчитанная точная масса. 486,1
MS(ESI^-): 485,1 для [M-H]^-. 133 N-(5-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2-фторфенил)-1-фенилметансульфонамид
C27H19ClFN3O3S/519,98 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,84 (с, 1H), 9,92 (с, 1H), 8,72 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,68 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,90 (дд, J=7,7, 2,0 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,73 (ддд, J=8,2, 4,5, 2,1 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,47 (дд, J=10,0, 8,6 Гц, 1H), 3,18-3,14 (м, 2H), 1,80-1,73 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 519,08
MS(ESI^-): [M-H]^-.

Пример 134: Синтез N-(2,4-дифтор-3-(5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида

Пример 134-1: Синтез 3-(бензилокси)азетидина

Пример 134-2: N-(2,4-дифтор-3-(5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид

Аналитические данные:

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,57 (с, 1H), 9,70 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,70 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,52 (тд, J=9,0, 6,0 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,22 (т, J=8,7 Гц, 1H), 4,59 (дт, J=11,3, 5,6 Гц, 1H), 4,14 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,55-3,52 (м, 3H), 3,13-3,03 (м, 2H), 1,70 (д.кв, J=15,0, 7,5 Гц, 2H), 0,93 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Рассчитанная точная масса: 450,12. MS(ESI⁺): 551,0 для [M+H]⁺.

Примеры 135 и 136: Синтез N-(2,4-дифтор-3-(5-(4-оксопиперидин-1-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида и N-(2,4-дифтор-3-(5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида

Аналитические данные:

Пример 135:

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,23 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,70 (дд, J=16,1, 10,5 Гц, 2H), 7,07 (т, J=8,6 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H), 3,67 (т, J=5,9 Гц, 4H), 3,17-3,09 (м, 2H), 2,68 (т, J=5,9 Гц, 4H), 1,92 (дд, J=15,3, 7,7 Гц, 2H), 1,08 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Рассчитанная точная масса: 476,13 для C₂₂H₂₂F₂N₄O₄S. MS(ESI⁺): 477,1 для [M+H]⁺.

Пример 136:

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,64 (с, 1H), 9,74 (с, 1H), 8,24 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,56 (дд, J=14,9, 8,9 Гц, 1H), 7,26 (т, J=8,4 Гц, 1H), 4,71 (д, J=4,2 Гц, 1H), 3,68-3,60 (м, 1H), 3,52-3,45 (м, 2H), 3,14-3,07 (м, 2H), 2,88 (т, J=10,0 Гц, 2H), 1,87 (с, 2H), 1,74 (дд, J=15,3, 7,6 Гц, 2H), 1,61-1,51 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Рассчитанная точная масса: 478,15 для C₂₂H₂₄F₂N₄O₄S. MS(ESI⁺) 479,1 для [M+H]⁺.

Пример 137: Синтез 1-(3-(2,6-дифтор-3-(пропилсульфонамидо)-бензоил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)азетидин-3-карбоновой кислоты

Пример 137 получали по аналогии с Примером 134.

Аналитические данные:

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,63 (с, 1H), 9,73 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,76 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,55 (тд, J=9,0, 6,0 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,25 (т, J=8,6 Гц, 1H), 4,11 (т, 3=7,8 Гц, 2H), 3,95 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,17-3,05 (м, 2H), 1,74 (д.кв, J=15,0, 7,5 Гц, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Рассчитанная точная масса для C₂₁H₂₀F₂N₄O₅S: 478,11 (молекулярная масса: 478,47).

MS(ESI+): 479,1 для [M+H]⁺.

Пример 138: Синтез N-(3-(5-(2,6-диметил-морфолино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида

Пример 138 получали по аналогии с Примером 134.

Аналитические данные:

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,67 (с, 1H), 9,75 (с, 1H), 8,28 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,554,9, 8,9 Гц, 1H), 7,25 (т, J=8,7 Гц, 1H), 4,11 (с, 1H), 3,84-3,72 (м, 2H), 3,57 (д, J=11,3 Гц (дд, J =1, 2H), 3,15-3,06 (м, 2H), 2,33 (т, J=11,0 Гц, 2H), 1,74 (дд, J=15,1, 7,5 Гц, 2H), 1,26 (д, J=6,4 Гц, 1H), 1,18 (д, J=6,2 Гц, 4H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Рассчитанная точная масса для C₂₃H₂₆F₂N₄O₄S: 492,16; молекулярная масса: 492,54.

MS(ESI⁺): 493,1 для [M+H]⁺.

Пример 139: Синтез N-(2,4-дифтор-3-(5-(оксетан-3-иламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида

Пример 139 получали по аналогии с Примером 134.

Аналитические данные:

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,54 (с, 1H), 9,73 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,33 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=14,9, 9,0 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,25 (т, J=8,7 Гц, 1H), 4,33 (т, J=6,3 Гц, 2H), 4,57 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,44 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,12 (дд, J=17,4, 9,9 Гц, 2H), 1,74 (д.кв, J=15,0, 7,5 Гц, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H)

Рассчитанная точная масса для C₂₀H₂₀F₂N₄O₄S: 450,12 (молекулярная масса: 450,46)

MS(ESI⁺): 451,1 для [M+H]⁺.

Пример 140: Синтез N-(2,4-дифтор-3-(5-(оксетан-3-иламино)-1H-пирроло[2,3 b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида

Пример 140 получали по аналогии с Примером 134.

Аналитические данные:

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,82-12,67 (м, 1H), 9,75 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 3,06 (с, 1H), 7,56 (дд, J=14,9, 9,0 Гц, 1H), 7,26 (т, J=8,7 Гц, 1H), 3,22 (с, 4H), 3,16-3,06 (м, 2H), 1,83-1,64 (м, 6H), 1,63-1,51 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Рассчитанная точная масса для C₂₂H₂₄F₂N₄O₃S: 462,15 (молекулярная масса: 462,52)

MS(ESI⁺): 463,1 для [M+H]⁺.

Синтез 5-замещенных N-(2,x-дифтор-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)алкил-1-сульфонамидных производных

5-Замещенные N-(2,x-дифтор-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)алкил-1-сульфонамидные производные в соответствии с формулой

получали в соответствии со следующими примерами.

Пример 141: Синтез N-(3-(5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)метансульфонамида

N-[3-[1-(2,6-дихлорбензоил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,6-дифторфенил]-N-метилсульфонилметансульфонамид (150 мг, 0,206 ммоль), 5-бром-2-циклопропилпиримидин (0,0451 г, 0,227 ммоль) и карбонат калия (0,0578 г, 0,412 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (1,40 мл) и воде (0,700 мл), и дегазировали смесь аргоном. Добавляли Pd(dppf)Cl₂ (0,00753 г, 0,0103 ммоль), и нагревали смесь до 60°C в течение 2 ч. Неочищенную смесь пропускали через слой Celite, промывали MeOH и EtOAc, и удаляли растворитель в условиях вакуума. Остаток растворяли в MeOH, добавляли карбонат калия (500 мг), и перемешивали суспензию в течение 3 ч при к.т. Добавляли воду, корректировали до pH 6-8 добавлением 1н водн. HCl, и экстрагировали водную фазу EtOAc. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Продукт предварительно очищали методом флэш-хроматографии с использованием DCM/EtOAc/MeOH (92/8/0-88/8/4) в качестве элюента. После этого, продукт суспендировали в EtOAc, и после добавления н-пентана продукт отфильтровывали и сушили в условиях вакуума (выход: 59 мг (60%), химическая чистота (HPLC/UV): 98%)

Аналитические данные:

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,97 (с, 1H), 9,72 (с, 1H), 9,01 (с, 2H), 8,72 (с, 2H), 8,12 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,66 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 7,36 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,12 (с, 3H), 2,27 (тд, J=8,0, 4,0 Гц, 1H), 1,13-1,01 (м, 4H).

Рассчитанная точная масса для C₂₂H₁₇F₂N₅O₃S: 489,1 (молекулярная масса: 489,47)

MS (ESI-): 468,3 для [M-H]^-.

Пример 144: Синтез N-(2,6-дифтор-3-(5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамида

N-[3-[1-(2,6-дихлорбензоил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,6-дифторфенил]-3,3,3-трифтор-N-(3,3,3-трифторпропилсульфонил)-пропан-1-сульфонамид (200 мг, 0,224 ммоль, получали по аналогии с Примером 4, стадии 4-1 и 4-2), 5-бром-2-(трифторметил)-пиримидин (56,0 мг, 0,247 ммоль) и карбонат калия (62,8 мг, 0,448 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (1,50 мл) и воде (0,750 мл), и дегазировали смесь аргоном. Добавляли Pd(dppf)Cl₂ (8,20 мг, 0,0112 ммоль), и нагревали смесь до 60°C в течение 2 ч. Неочищенную смесь пропускали через слой Celite, промывали MeOH и EtOAc, и удаляли растворитель в условиях вакуума. Остаток повторно растворяли в MeOH, добавляли карбонат калия (500 мг), и перемешивали суспензию в течение 3 ч при к.т. Добавляли воду, корректировали до pH 6-8 добавлением 1н водн. HCl, водную фазу экстрагировали EtOAc, слои разделяли, органические слои сушили над сульфатом натрия, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Продукт предварительно очищали методом флэш-хроматографии с использованием DCM/EtOAc/MeOH (92/8/0-88/8/4) в качестве элюента. Предварительно очищенный продукт суспендировали в EtOAc, осаждали н-пентаном, фильтровали и сушили в условиях вакуума (выход: 52 мг (40%), химическая чистота (HPLC/UV: 99%).

Аналитические данные:

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,09 (с, 1H), 10,05 (с, 1H), 9,50 (с, 2H), 8,89 (дд, J=9,9, 2,2 Гц, 2H), 8,21 (с, 1H), 7,76-7,64 (м, 1H), 7,40 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,53-3,43 (м, 2H), 2,91-2,76 (м, 2H).

Пример 143: Синтез N-(3-(5-(3-цианофенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида

N-[3-[5-бром-1-(2,6-дихлорбензоил)пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,6-дифторфенил]пропан-1-сульфонамид (0,150 г, 0,238 ммоль), 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (0,0599 г, 0,281 ммоль) и карбонат калия (0,0868 г, 0,475 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (1,20 мл) и воде (0,600 мл), и дегазировали аргоном в течение 5 мин. Добавляли Pd(dppf)Cl₂) (0,0137 г, 0,0119 ммоль), и нагревали смесь до 70°C в течение 2 ч. Неочищенное вещество фильтровали через слой Celite, промывали EtOAc, и выпаривали растворитель. Остаток суспендировали в MeOH (5 мл), и добавляли карбонат калия (200 мг). Смесь перемешивали при к.т. до полного (согласно TLC) гидролиза 2,6-дихлорбензоильной защитной группы. После разбавления водой, добавляли 1н HCl (pH 6-7), и экстрагировали продукт EtOAc (3 × 50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и очищали продукт методом флэш-хроматографии с использованием DCM/MeOH (100/0 об./об. - 95/5 об./об.) в качестве элюента (выход: 52,8 г (45%); химическая чистота (HPLC/UV): 97%).

Аналитические данные:

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,95 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 8,76 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,74 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,10 (с, 2H), 7,87 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,72 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=14,2, 7,6 Гц, 1H), 7,36 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,19-3,13 (м, 2H), 1,81 (д.кв, J=15,0, 7,4 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Рассчитанная точная масса для C₂₄H₁₈F₂N₄O₃S: 480,1 (молекулярная масса: 480,49);

MS(ESI-): 479,0 для [M-H]^-.

По аналогии с Примерами 141-143, получали соединения Примеров 144-238, представленные в Таблице 5.

Таблица 5: Примеры 144-238, полученные по аналогии с Примерами 141-143.

Пример Реагент Продукт Аналитические данные 144 N-(2,6-дифтор-3-(5-(пиридазин-4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C21H17F2N5O3S/457,46 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,09 (с, 1H), 9,77 (д, J=1,3 Гц, 1H), 9,67 (с, 1H), 9,33 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,93 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 2H), 8,22-8,14 (м, 2H), 7,67 (дд, J=14,5, 7,7 Гц, 1H), 7,36 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,21-3,10 (м, 2H), 1,81 (д.кв, J=14,9, 7,4 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 457,10
MS(ESI⁺): 458,1 для [M+H]⁺. 145 N-(2,6-дифтор-3-(5-(пиридазин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C21H17F2N5O3S/457,46 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,25 (дд, J=6,6, 3,5 Гц, 2H), 9,14 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,38 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,83 (дд, J=8,6, 4,9 Гц, 1H), 7,67-7,57 (м, 1H), 7,33 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,15-3,09 (м, 2H), 1,79 (дт, J=15,1, 7,6 Гц, 2H), 0,99 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитано 457,10 для C21H17F2N5O3S. Измерено 457,9 для [M+H]⁺. 146 N-(3-(5-(2-циклопропил-пиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C₂₄H₂₁F₂N₅O₃S/497,52 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,98 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,72 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,72-7,59 (м, 1H), 7,42-7,31 (м, 1H), 3,21-3,11 (м, 1H), 2,31-2,24 (м, 1H), 1,81 (д, J=7,6 Гц, 2H), 1,16-1,04 (м, 4H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H). 147 N-(2,6-дифтор-3-(5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид
C₂₂H₁₆F₅N₅O₃S/525,45 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,07 (с, 1H), 10,04 (с, 1H), 9,49 (с, 2H), 8,90 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,87 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,70 (тд, J=8,3, 6,2 Гц, 1H), 7,39 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,51-3,43 (м, 2H), 2,91-2,76 (м, 2H). 148 N-(2,6-дифтор-3-(5-(6-(трифтор-метил)пиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид
C23H14F8N4O3S/578,44 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,03 (д, J=3,0 Гц, 1H), 10,04 (с, 1H), 9,18 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,83 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,81 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,03 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,70 (тд, J=8,2, 6,1 Гц, 1H), 7,39 (тд, J=9,0, 1,4 Гц, 1H), 3,52-3,44 (м, 2H), 2,91-2,77 (м, 2H).
MS(ESI^-): Измерено 577,3 для [M-H]^-. 149 N-(3-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)-метансульфонамид
C21H14ClF2N3O3S/461,87 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,91 (с, 1H), 9,72 (с, 1H), 8,69 (кв, J=2,3 Гц, 2H), 8,10 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,66 (тд, J=8,3, 6,2 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,36 (тд, J=8,9, 1,4 Гц, 1H), 3,12 (с, 3H).
Рассчитанная точная масса: 461,0
MS(ESI^-): 460,3 для [M-H]^-. 150 N-(3-(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид
C23H15ClF5N3O3S/543,89 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,91 (д, J=3,1 Гц, 1H), 10,03 (с, 1H), 8,69 (кв, J=2,3 Гц, 2H), 8,11 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,69 (тд, J=8,3, 6,2 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,38 (тд, J=9,0, 1,4 Гц, 1H), 3,51-3,44 (м, 2H), 2,92-2,76 (м, 2H).
Рассчитанная точная масса: 543,0
MS(ESI^-): 542,2 для [M-H]^-. 151 N-(2,6-дифтор-3-(5-(4-(S-метилсульфонимидоил)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C24H22F2N4O4S2/532,58 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,97 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 8,77 (д, J=4,4 Гц, 2H), 8,12 (с, 1H), 8,05 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,99 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,66 (дд, J=14,2, 7,5 Гц, 1H), 7,36 (т, J=8,8 Гц, 1H), 4,28 (с, 1H), 3,22-3,02 (м, 5H), 1,81 (дд, J=15,1, 7,5 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 532,11
MS(ESI⁺): 533,98 для [M+H]⁺ 152 N-(3-(5-(2-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C23H18ClF2N3O4S/505,92 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,89 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 9,64 (с, 1H), 8,46 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,38 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,06 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=14,4, 7,7 Гц, 1H), 7,34 (т, J=8,2 Гц, 2H), 6,99 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 3,18-3,13 (м, 2H), 1,81 (д.кв, J=15,0, 7,5 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 505,1
MS(ESI^-): 504,0 для [M-H]^-. 153 N-(3-(5-(2-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C26H24ClF2N3O6S/580,00 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,91 (с, 1H), 9,64 (с, 1H), 8,49 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,65 (дд, J=14,3, 7,6 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,35 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 5,01 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,70 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,11 (дд, J=10,0, 3,9 Гц, 1H), 3,97 (дд, J=10,0, 6,2 Гц, 1H), 3,83 (д.кв, J=10,8, 5,5 Гц, 1H), 3,47 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,18-3,12 (м, 2H), 1,81 (д.кв, J=14,9, 7,4 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 579,1
MS(ESI^-): 578,0 для [M-H]^-. 154 N-(3-(5-(4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C26H25F2N3O6S/545,56 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,84 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 8,65 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,62 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,65 (дд, J=17,8, 8,2 Гц, 3H), 7,35 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,98 (д, J=5,2 Гц, 1H), 4,69 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,07 (дд, J=9,9, 4,2 Гц, 1H), 3,93 (дд, J=9,9, 6,2 Гц, 1H), 3,83 (д.кв, J=10,9, 5,6 Гц, 1H), 3,48 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,18-3,13 (м, 2H), 1,85-1,77 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 545,1
MS(ESI^-): 544,2 для [M-H]^-. 155 N-(2,6-дифтор-3-(5-(4-(пентафтор-l6-сульфанеил)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C23H18F7N3O3S2/581,52 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,99 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 8,83-8,72 (м, 2H), 8,12 (с, 1H), 8,02 (кв, J=9,1 Гц, 4H), 7,72-7,60 (м, J=6,7 Гц, 1H), 7,36 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,21-3,11 (м, 2H), 1,81 (дд, J=15,2, 7,5 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 581,07
MS(ESI⁺): 582,00 для [M+H]⁺. 156 N-(2,6-дифтор-3-(5-(пиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид
C22H15F5N4O3S/510,44 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,96 (с, 1H), 10,02 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,74 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,72 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,63 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,17 (дт, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,69 (тд, J=8,2, 6,1 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=7,9, 4,7 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,51-3,43 (м, 2H), 2,92-2,74 (м, 2H).
Рассчитанная точная масса: 510,1
MS(ESI^-): 509,3 для [M-H]^-. 157 N-(2,6-дифтор-3-(5-(6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид
C23H16F6N4O3S/542,46 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,97 (д, J=1,3 Гц, 1H), 10,03 (с, 1H), 8,45 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,41 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,15 (с, 2H), 7,69 (дд, J=14,4, 7,8 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,23 (с, 1H), 3,50-3,44 (м, 2H), 2,89-2,77 (м, 2H), 2,33 (с, 3H).
Рассчитанная точная масса: 542,1
MS(ESI^-): 540,9 для [M-H]^-. 158 N-(2,6-дифтор-3-(5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид
C23H17F5N4O4S/540,47 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,91 (д, J=2,0 Гц, 1H), 10,04 (с, 1H), 8,67 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,64 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,53 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,11 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=14,5, 7,8 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,8 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,6, 0,3 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,49-3,45 (м, 2H), 2,88-2,79 (м, 2H).
Рассчитанная точная масса: 540,1
MS(ESI^-): 539,0 для [M-H]^-. 159 N-(3-(5-(6-циклопропилпиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C25H22F2N4O3S/496,53 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,92 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,72-8,60 (м, J=14,3 Гц, 2H), 8,08 (с, 1H), 8,04-7,98 (м, 1H), 7,71-7,58 (м, 1H), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,39-7,30 (м, 1H), 3,21-3,10 (м, 2H), 2,23-2,11 (м, 1H), 1,88-1,74 (м, 2H), 1,10-0,89 (м, 7H).
Рассчитанная точная масса: 496,14
MS(ESI⁺): 497,10 для [M+H]⁺ 160 N-(2,6-дифтор-3-(5-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C23H21F2N5O3S/485,51 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,82 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 8,57 (д, J=21,7 Гц, 2H), 8,36 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,81-7,73 (м, 1H), 7,69-7,58 (м, 1H), 7,38-7,30 (м, 1H), 6,72-6,64 (м, 1H), 6,62-6,56 (м, 1H), 3,15 (с, 3H), 2,83 (д, J=4,3 Гц, 3H), 1,88-1,75 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,0 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 485,13
MS(ESI⁺): 486,0 для [M+H]⁺ 161 N-(3-(5-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C24H23F2N5O3S/499,54 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,84-12,76 (м, 1H), 9,65-9,57 (м, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,90-7,82 (м, 1H), 7,64-7,57 (м, 1H), 7,35-7,27 (м, 1H), 6,78-6,72 (м, 1H), 3,12 (с, 2H), 3,05 (с, 6H), 1,85-1,73 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 499,15
MS(ESI⁺): 500,10 для [M+H]⁺ 162 N-(3-(5-(6-(азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C25H23F2N5O3S/511,55 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,84 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 8,62 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,56 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,42 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,89 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 6,49 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,00 (т, J=7,4 Гц, 4H), 3,21-3,08 (м, 2H), 2,41-2,28 (м, 2H), 1,81 (дд, J=15,1, 7,6 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 511,15
MS(ESI⁺): 512,10 для [M+H]⁺ 163 N-(2,6-дифтор-3-(5-(6-винилпиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C24H20F2N4O3S/482,51 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,97 (с, 1H), 9,67 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,74 (д, J=16,3 Гц, 2H), 8,17 (д, J=6,4 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,66 (с, 2H), 7,36 (с, 1H), 6,99-6,81 (м, 1H), 6,31 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,52 (д, J=10,5 Гц, 1H), 3,16 (с, 2H), 1,82 (с, 2H), 0,99 (с, 3H).
Рассчитанная точная масса: 482,12
MS(ESI⁺): 483,0 для [M+H]⁺ 164 N-(2,6-дифтор-3-(5-(6-(S-метилсульфонимидоил)пиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C23H21F2N5O4S2/533,57 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,02 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 9,18-9,05 (м, 1H), 8,94-8,68 (м, 2H), 8,55-8,41 (м, 1H), 8,29-8,01 (м, 2H), 7,74-7,58 (м, 1H), 7,45-7,28 (м, 1H), 4,50 (с, 1H), 3,25-2,88 (м, 5H), 1,93-1,68 (м, 2H), 0,99 (т, 3H).
Рассчитанная точная масса: 533,10
MS(ESI⁺): 534,0 для [M+H]⁺ 165 N-(3-(5-(2,6-диметилпиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C24H22F2N4O3S/484,52 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,11-12,71 (м, 2H), 8,40 (д, J=5,8 Гц, 2H), 8,09 (с, 1H), 7,70-7,56 (м, 2H), 7,34 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,7 Гц, 1H), 3,21-3,00 (м, 5H), 1,81 (дд, J=15,0, 7,5 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,3 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 484,14
MS(ESI⁺): 485,0 для [M+H]⁺. 166 N-(3-(5-(2-хлор-6-метилпиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C23H19ClF2N4O3S/504,94 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,99 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 8,54 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,45 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,91 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,70-7,62 (м, 1H), 7,44 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,35 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,20-3,10 (м, 2H), 1,81 (дд, J=15,0, 7,4 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 504,08
MS(ESI⁺): 505,05 для [M+H]⁺ 167 N-(3-(5-(6-циклопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C26H24F2N4O3S/510,56 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,94 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 8,39 (д, J=7,3 Гц, 2H), 8,27 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,64 (дд, J=14,5, 7,4 Гц, 1H), 7,34 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 3,20-3,09 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,11 (дт, J=12,8, 6,5 Гц, 1H), 1,86-1,72 (м, 2H), 1,40-1,38 (м, 1H), 1,05-0,91 (м, 7H).
Рассчитанная точная масса: 510,15
MS(ESI⁺): 511,10 для [M+H]⁺ 168 N-(2,6-дифтор-3-(5-(2,4,6-триметилпиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C25H24F2N4O3S/498,55 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,93 (с, 1H), 9,87-9,51 (м, 1H), 8,27 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,21 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,71-7,61 (м, 1H), 7,34 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 3,20-3,10 (м, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,98 (с, 3H), 1,81 (дд, J=15,1, 7,5 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 498,15
MS(ESI⁺): 499,05 для [M+H]⁺ 169 N-(3-(5-(2-хлор-6-метилпиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C23H19ClF2N4O3S/504,94 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,00 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 8,56 (с, 2H), 8,46 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,74-7,58 (м, 2H), 7,35 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,21-3,09 (м, 2H), 2,56 (с, 3H), 1,80 (дт, J=14,5, 7,4 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 504,08
MS(ESI⁺): 505,1 для [M+H]⁺ 170 N-(3-(5-(6-циклопропил-2-метилпиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C26H24F2N4O3S/510,56 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,91 (с, 1H), 9,64 (с, 1H), 8,39 (д, J=3,0 Гц, 2H), 8,08 (с, 1H), 7,69-7,59 (м, 1H), 7,56 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,34 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,8 Гц, 1H), 3,20-3,09 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,18-2,08 (м, 1H), 1,80 (дт, J=15,5, 7,8 Гц, 2H), 1,05-0,91 (м, 7H).
Рассчитанная точная масса: 510,15
MS(ESI⁺): 511,10 для [M+H]⁺ 171 N-(3-(5-(4,6-диметилпиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C24H22F2N4O3S/484,52 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,94 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 8,41 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,39 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,64 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,34 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,19-3,10 (м, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,87-1,75 (м, 2H), 0,99 (т, J=7,4 Гц, 3H). 172 N-(2,6-дифтор-3-(5-(3-метилпиридин-4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид
C23H17F5N4O3S/524,47 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,98 (с, 1H), 9,75 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,52-8,43 (м, 3H), 8,12 (с, 1H), 7,64 (дд, J=13,0, 7,5 Гц, 1H), 7,39-7,31 (м, 2H), 3,17-3,10 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 1,85-1,76 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,1 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 524,1
MS(ESI^-): 523,0 для [M-H]^-. 173 N-(3-(5-(3-хлорпиридин-4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C22H17ClF2N4O3S/490,91 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,04 (с, 1H), 9,64 (с, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,66-8,62 (м, 2H), 8,53 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,71-7,61 (м, 2H), 7,35 (т, 1H), 3,21-3,10 (м, 2H), 1,87-1,75 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 490,07
MS(ESI⁺): 491,00 для [M+H]⁺ 174 N-(2,6-дифтор-3-(5-(3-фторпиридин-4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C22H17F3N4O3S/474,46 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,03 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,72 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,56 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,72-7,63 (м, 1H), 7,36 (с, 1H), 3,22-3,10 (м, 2H), 1,89-1,73 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 474,10
MS(ESI⁺): 475,00 для [M+H]⁺ 175 N-(3-(5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)-1-фенилметансульфонамид
C28H21F2N5O3S/545,56 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,99 (с, 1H), 9,75 (с, 1H), 9,02 (с, 2H), 8,73 (с, 2H), 8,12 (с, 1H), 7,69-7,59 (м, 1H), 7,47-7,42 (м, 2H), 7,41-7,31 (м, 4H), 4,52 (с, 2H), 2,35-2,22 (м, 1H), 1,15-1,02 (м, 4H).
Рассчитанная точная масса: 545,13
MS(ESI⁺): 545,95 для [M+H]⁺ 176 N-(3-(5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид
C24H18F5N5O3S/551,49 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,97 (д, J=3,1 Гц, 1H), 10,03 (с, 1H), 9,01 (с, 2H), 8,75-8,68 (м, 2H), 8,14 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,69 (тд, J=8,2, 6,1 Гц, 1H), 7,39 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,52-3,43 (м, 2H), 2,84 (дтд, J=11,6, 8,5, 4,4 Гц, 2H), 2,28 (тт, J=7,8, 4,9 Гц, 1H), 1,12-1,04 (м, 4H).
Рассчитанная точная масса: 551,1
MS(ESI^-): 550,3 для [M-H]^-. 177 N-(2,6-дифтор-3-(5-(2-(метиламино)пиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид
C22H17F5N6O3S/540,47 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,88 (с, 1H), 10,04 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 8,63 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,68 (дд, J=14,2, 7,3 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=9,2, 4,7 Гц, 1H), 3,52-3,43 (м, 2H), 2,95-2,77 (м, 5H).
Рассчитанная точная масса: 540,1
MS(ESI^-): 539,3 для [M-H]^-. 178 N-(3-(5-(2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид
C23H19F5N6O3S/554,50 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 10,04 (с, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,63 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,59 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,09 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=14,5, 7,8 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,52-3,42 (м, 2H), 3,19 (с, 6H), 2,91-2,76 (м, 2H).
Рассчитанная точная масса: 554,1
MS(ESI^-): 553,4 для [M-H]^-. 179 N-(2,6-дифтор-3-(5-(2-(пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид
C25H21F5N6O3S/580,53 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,95 (с, 1H), 10,47 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,62 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,58 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,66 (дд, J=14,4, 7,6 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,55 (т, J=6,6 Гц, 4H), 3,48-3,44 (м, 2H), 2,89-2,79 (м, 2H), 1,99-1,94 (м, 4H).
Рассчитанная точная масса: 580,1
MS(ESI^-): 579,2 для [M-H]^-. 180 N-(3-(5-(2-(азетидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид
C24H19F5N6O3S/566,51 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,89 (с, 1H), 10,03 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,62 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,58 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,65 (дд, J=14,3, 7,5 Гц, 1H), 7,36 (т, J=8,8 Гц, 1H), 4,11 (т, J=7,5 Гц, 4H), 3,47-3,42 (м, 2H), 2,88-2,78 (м, 2H), 2,38-2,32 (м, 2H).
Рассчитанная точная масса: 566,1
MS(ESI^-): 565,1 для [M-H]^-. 181 N-(2,6-дифтор-3-(5-(2-(пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид
C26H23F5N6O3S/594,56 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,88 (д, J=2,4 Гц, 1H), 10,03 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,64 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,59 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,09 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=14,3, 7,7 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,83-3,79 (м, 4H), 3,49-3,44 (м, 2H), 2,88-2,79 (м, 2H), 1,66 (дт, J=11,5, 5,8 Гц, 2H), 1,58-1,53 (м, 4H).
Рассчитанная точная масса: 594,2
MS(ESI^-): 593,0 для [M-H]^-. 182 N-(3-(5-(2-(циклопропиламино)-пиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид
C24H19F5N6O3S/566,51 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,88 (с, 1H), 10,04 (с, 1H), 8,69 (с, 2H), 8,63 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,60 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,66 (дд, J=14,4, 7,7 Гц, 1H), 7,59 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,48-3,44 (м, 2H), 2,88-2,79 (м, 2H), 2,79-2,74 (м, 1H), 0,72-0,68 (м, 2H), 0,53-0,49 (м, 2H).
Рассчитанная точная масса: 566,1
MS(ESI^-): 565,1 для [M-H]^-. 183 N-(3-(5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)этансульфонамид
C23H19F2N5O3S/483,49 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,97 (с, 1H), 9,64 (с, 1H), 9,02 (с, 2H), 8,72 (д, J=6,0 Гц, 2H), 8,11 (с, 1H), 7,65 (дд, J=14,5, 7,5 Гц, 1H), 7,35 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,18 (дд, J=13,5, 6,2 Гц, 2H), 2,35-2,22 (м, 1H), 1,32 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,16-1,00 (м, 3H).
Рассчитанная точная масса: 483,12
MS(ESI⁺): 484,40 для [M+H]⁺ 184 N-(2,6-дифтор-3-(5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C22H16F5N5O3S/525,45 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,07 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 9,49 (с, 2H), 8,89 (д, J=6,2 Гц, 2H), 8,17 (с, 1H), 7,67 (дд, J=14,5, 7,5 Гц, 1H), 7,36 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,22-3,01 (м, 2H), 1,91-1,70 (м, 2H), 1,14-0,83 (м, 3H).
Рассчитанная точная масса: 525,09
MS(ESI⁺): 526,0 для [M+H]⁺ 185 N-(2,6-дифтор-3-(5-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C25H25F2N7O3S/541,58 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,95 (с, 2H), 9,67 (с, 1H), 8,84 (с, 2H), 8,67 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,64 (д, J=6,7 Гц, 1H), 7,36 (т, J=8,8 Гц, 1H), 4,12-3,98 (м, 4H), 3,56 (с, 2H), 3,28-3,08 (м, 5H), 1,81 (дд, J=15,1, 7,5 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 541,17
MS(ESI⁺): 542,05 для [M+H]⁺ 186 N-(3-(5-(4-хлор-2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C22H18ClF2N5O3S/505,92 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,10-12,97 (м, 1H), 9,72-9,59 (м, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,62 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,51 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,73-7,59 (м, 1H), 7,40-7,29 (м, 1H), 3,21-3,08 (м, 2H), 2,70 (с, 3H), 1,81 (д, J=7,6 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 505,08
MS(ESI⁺): 506,0 для [M+H]⁺ 187 N-(2,6-дифтор-3-(5-(2-((2-метоксиэтил)амино)пиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C24H24F2N6O4S/530,55 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,91 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 8,78 (с, 2H), 8,65 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,61 (с, 1H), 7,71-7,59 (м, J=6,8 Гц, 1H), 7,35 (т, J=8,6 Гц, 1H), 3,77 (д, J=4,6 Гц, 4H), 3,70 (д, J=4,6 Гц, 4H), 3,20-3,08 (м, 2H), 1,81 (дд, J=15,0, 7,5 Гц, 2H), 0,99 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 530,15
MS(ESI⁺): 531,10 для [M+H]⁺ 188 N-(2,6-дифтор-3-(5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C25H24F2N6O4S/542,56 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,91 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 8,78 (с, 2H), 8,65 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,65 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,35 (т, J=8,6 Гц, 1H), 3,77 (д, J=4,6 Гц, 4H), 3,70 (д, J=4,6 Гц, 4H), 3,22-3,09 (м, 2H), 1,81 (дд, J=15,0, 7,5 Гц, 2H), 0,99 (т, J=7,4 Гц, 3H). Рассчитанная точная масса: 542,15
MS(ESI⁺): 543,10 для [M+H]⁺ 189 N-(3-(5-(2-цианопиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C22H16F2N6O3S/482,47 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,08 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 9,48 (с, 1H), 8,90 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,72-7,60 (м, 1H), 7,42-7,29 (м, 1H), 3,20-3,08 (м, 2H), 1,81 (д, J=7,6 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 482,10
MS(ESI⁺): 483,05 для [M+H]⁺ 190 5-(3-(2,4-дифтор-3-(пропилсульфонамидо)бензоил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)пиримидин-2-карбоксамид
C22H18F2N6O4S/500,48 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,05 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 9,35 (с, 2H), 8,86 (д, J=2,1 Гц, 2H), 8,27 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,73-7,62 (м, 1H), 7,36 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,20-3,11 (м, 2H), 1,81 (дд, J=15,1, 7,5 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 500,11
MS(ESI⁺): 501,05 для [M+H]⁺ 191 N-(2,6-дифтор-3-(5-(2-(пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C25H24F2N6O3S/526,56 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,89 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,64 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,35 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,56 (д, J=6,4 Гц, 4H), 3,20-3,10 (м, 2H), 1,98 (д, J=6,3 Гц, 4H), 1,81 (дд, J=15,1, 7,5 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H). Рассчитанная точная масса: 526,16
MS(ESI⁺): 527,05 для [M+H]⁺ 192 N-(2,6-дифтор-3-(5-(2-((3-метоксипропил)амино)-пиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C25H26F2N6O4S/544,58 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,86 (с, 1H), 9,64 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,58 (д, J=18,8 Гц, 2H), 8,04 (с, 1H), 7,69-7,58 (м, 1H), 7,41-7,27 (м, 2H), 3,48-3,33 (м, 4H), 3,23 (с, 3H), 3,19-3,09 (м, 2H), 1,87-1,72 (м, 4H), 0,98 (т, J=7,3 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 544,17
MS(ESI⁺): 545,05 для [M+H]⁺ 193 N-(2,6-дифтор-3-(5-(2-изопропилпиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C24H23F2N5O3S/499,54 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,00 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 9,13 (с, 2H), 8,75 (д, J=7,6 Гц, 2H), 8,12 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,41-7,30 (м, 1H), 3,26-3,19 (м, 1H), 3,19-3,07 (м, 2H), 1,93-1,70 (м, 2H), 1,34 (д, J=6,5 Гц, 6H), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 499,15
MS(ESI⁺): 499,99 для [M+H]⁺ 194 N-(2,6-дифтор-3-(5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C26H27F2N7O3S/555,60 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,90 (с, 1H), 9,67 (с, 1H), 8,76 (с, 2H), 8,62 (д, J=17,9 Гц, 2H), 8,06 (с, 1H), 7,72-7,58 (м, 1H), 7,40-7,30 (м, 1H), 3,81 (с, 4H), 3,20-3,10 (м, 2H), 2,43 (с, 3H), 2,26 (с, 2H), 1,90-1,74 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 555,19
MS(ESI⁺): 556,05 для [M+H]⁺ 195 N-(2,6-дифтор-3-(5-(2-(метилтио)пиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C22H19F2N5O3S2/503,54 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,97 (с, 1H), 9,67 (с, 1H), 9,05 (с, 2H), 8,74 (д, J=3,8 Гц, 2H), 8,11 (с, 1H), 7,61 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,33 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,19-3,07 (м, 2H), 2,56 (с, 3H), 1,79 (дт, J=14,4, 7,2 Гц, 2H), 0,99 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 503,09
MS(ESI⁺): 504,00 для [M+H]⁺ 196 N-(3-(5-(2-(трет-бутил)пиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C25H25F2N5O3S/513,56 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,00 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 9,14 (с, 2H), 8,75 (д, J=7,9 Гц, 2H), 8,12 (с, 1H), 7,66 (дд, J=14,4, 7,6 Гц, 1H), 7,36 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,20-3,10 (м, 2H), 1,81 (дд, J=15,0, 7,5 Гц, 2H), 1,42 (с, 9H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 2H).
Рассчитанная точная масса: 513,16
MS(ESI⁺): 514,10 для [M+H]⁺ 197 N-(2,6-дифтор-3-(5-(2-(изопропилтио)пиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C24H23F2N5O3S2/531,60 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,00 (с, 1H), 9,67 (с, 1H), 9,04 (с, 2H), 8,74 (д, J=3,3 Гц, 2H), 8,11 (с, 1H), 7,66-7,54 (м, 1H), 7,33 (с, 1H), 4,00-3,90 (м, 1H), 3,18-3,06 (м, 2H), 1,90-1,70 (м, 2H), 1,42 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,99 (т, J=7,3 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 531,12
MS(ESI⁺): 532,0 [M+H]⁺ 198 N-(2,6-дифтор-3-(5-(2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C27H29F2N7O4S/585,63 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,89 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,64 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,70-7,58 (м, 1H), 7,38-7,28 (м, 1H), 4,52-4,40 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,60-3,49 (м, 2H), 3,20-3,10 (м, 2H), 2,46 (с, 2H), 2,41-2,41 (м, 1H), 1,88-1,73 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 585,20
MS(ESI⁺): 586,05 для [M+H]⁺ 199 N-(3-(5-(2-(азетидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C24H22F2N6O3S/512,54 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,89 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,63 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,58 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,64 (дд, J=14,5, 7,7 Гц, 1H), 7,35 (т, J=8,8 Гц, 1H), 4,11 (т, J=7,5 Гц, 4H), 3,20-3,11 (м, 2H), 2,35 (дт, J=14,7, 7,3 Гц, 2H), 1,82 (дт, J=15,0, 7,4 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H)
Рассчитанная точная масса: 512,14
MS(ESI⁺): 513,10 для [M+H]⁺ 200 N-(3-(5-(2-(3-(диметиламино)-пропокси)пиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C26H28F2N6O4S/558,60 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,98-12,89 (м, 1H), 8,98 (с, 2H), 8,77-8,63 (м, 2H), 8,13-8,07 (м, 1H), 7,66-7,56 (м, 1H), 7,36-7,29 (м, 1H), 4,46-4,35 (м, 2H), 3,18-3,07 (м, 2H), 2,46-2,37 (м, 2H), 2,20 (с, 6H), 1,98-1,87 (м, 2H), 1,87-1,74 (м, 2H), 0,99 (с, 3H).
Рассчитанная точная масса: 558,19
MS(ESI⁺): 559,05 для [M+H]⁺ 201 N-(2,6-дифтор-3-(5-(2-((2-гидроксиэтил)амино)-пиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C23H22F2N6O4S/516,52 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,88 (д, J=2,7 Гц, 1H), 9,65 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 8,63 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,58 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,05 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=14,4, 7,7 Гц, 1H), 7,35 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 3,56 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,42 (дд, J=9,8, 6,0 Гц, 2H), 3,17-3,14 (м, 2H), 1,85-1,77 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 516,1
MS(ESI^-): 515,0 для [M-H]^-. 201 N-(2,6-дифтор-3-(5-(2-((2-гидроксиэтил)-(метил)амино)пиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C24H24F2N6O4S/530,55 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,88 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,63 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,58 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,65 (дд, J=14,4, 7,7 Гц, 1H), 7,35 (т, J=8,7 Гц, 1H), 4,73 (т, J=5,4 Гц, 1H), 3,73 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,63 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 3,21 (с, 3H), 3,18-3,12 (м, 2H), 1,85-1,76 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 530,2
MS(ESI^-): 528,9 для [M-H]^-. 203 (S)-N-(2,6-дифтор-3-(5-(2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C25H24F2N6O4S/542,56 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,88 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,63 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,58 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,65 (дд, J=14,4, 7,7 Гц, 1H), 7,35 (т, J=8,7 Гц, 1H), 4,99 (д, J=3,5 Гц, 1H), 4,41 (с, 1H), 3,68-3,63 (м, 1H), 3,62-3,56 (м, 2H), 3,51 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,17-3,14 (м, 2H), 2,07-2,01 (м, 1H), 1,95-1,89 (м, 1H), 1,85-1,77 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 542,2
MS(ESI^-): 540,9 для [M-H]^-. 204 (R)-N-(2,6-дифтор-3-(5-(2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C25H24F2N6O4S/542,56 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,88 (д, J=2,6 Гц, 1H), 9,65 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,63 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,58 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,05 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=14,4, 7,7 Гц, 1H), 7,35 (т, J=8,8 Гц, 1H), 4,99 (с, 1H), 4,41 (с, 1H), 3,68-3,63 (м, 1H), 3,62-3,56 (м, 2H), 3,51 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,18-3,14 (м, 2H), 2,04 (дтд, J=13,2, 8,9, 4,6 Гц, 1H), 1,94-1,89 (м, 1H), 1,85-1,78 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 542,2
MS(ESI^-): 540,9 для [M-H]^-. 205 N-(2,6-дифтор-3-(5-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C24H22F2N6O4S/528,53 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,89 (д, J=2,6 Гц, 1H), 9,65 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,63 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,58 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,06 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=14,4, 7,7 Гц, 1H), 7,35 (т, J=8,7 Гц, 1H), 5,73 (д, J=6,5 Гц, 1H), 4,63-4,57 (м, 1H), 4,32-4,28 (м, 2H), 3,85 (дд, J=9,9, 4,5 Гц, 2H), 3,17-3,13 (м, 2H), 1,81 (д.кв, J=15,0, 7,5 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 528,1
MS(ESI^-): 527,1 для [M-H]^-. 206 N-(3-(5-(2-этилпиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C23H21F2N5O3S/485,51 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,99 (с, 2H), 9,65 (с, 2H), 9,12 (с, 2H), 8,78-8,75 (м, 1H), 8,75-8,72 (м, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,69-7,62 (м, 1H), 7,39-7,31 (м, 1H), 3,21-3,10 (м, 2H), 3,04-2,93 (м, 2H), 1,86-1,75 (м, 2H), 1,34 (т, 3H), 1,00 (т, 3H).
Рассчитанная точная масса: 485,13
MS(ESI⁺): 486,05 для [M+H]⁺ 207 N-(2,6-дифтор-3-(5-(2-(фторметил)пиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C22H18F3N5O3S/489,47 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,03 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 9,28 (с, 2H), 8,81 (с, 2H), 8,14 (с, 1H), 7,70-7,60 (м, 1H), 7,40-7,32 (м, 1H), 5,61 (д, J=46,5 Гц, 2H), 3,21-3,07 (м, 2H), 1,91-1,73 (м, 2H), 1,08-0,92 (м, 3H).
Рассчитанная точная масса: 489,11
MS(ESI⁺): 490,05 для [M+H]⁺ 208 N-(3-(5-(2-этинилпиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C23H17F2N5O3S/481,48 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,04 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 9,24 (с, 2H), 8,82 (с, 2H), 8,15 (с, 1H), 7,66 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,36 (т, J=8,8 Гц, 1H), 4,48 (с, 1H), 3,22-3,09 (м, 2H), 1,89-1,74 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 481,10
MS(ESI^-): 480,0 для [M-H]^- 209 N-(2,6-дифтор-3-(5-(4-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C23H21F2N5O3S2/517,57 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,97 (с, 1H), 9,64 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,48-8,46 (м, 1H), 8,45-8,43 (м, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,68-7,58 (м, 1H), 7,34 (т, 1H), 3,19-3,08 (м, 2H), 2,54 (с, 2H), 2,41 (с, 3H), 1,86-1,70 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 517,11
MS(ESI⁺): 518,05 для [M+H]⁺ 210 N-(3-(5-(2-(1H-бензо[d]имидазол-6-ил)пиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C28H21F2N7O3S/573,58 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,02 (с, 1H), 12,70 (с, 1H), 9,30 (с, 2H), 8,85 (д, J=9,6 Гц, 2H), 8,80-8,63 (м, 1H), 8,47-8,30 (м, 2H), 8,14 (с, 1H), 7,83-7,74 (м, 1H), 7,70-7,62 (м, 1H), 7,40-7,32 (м, 1H), 3,22-3,11 (м, 2H), 1,88-1,72 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 573,14
MS(ESI⁺): 574,05 для [M+H]⁺. 211 N-(3-(5-(5-хлорпиразин-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C21H16ClF2N5O3S/491,90 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,25 (д, J=1,3 Гц, 1H), 9,20 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,14 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,92 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,54-7,44 (м, 1H), 7,30-7,22 (м, 1H), 3,11-2,99 (м, 2H), 1,85-1,72 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 491,06
MS(ESI⁺): 492,05 для [M+H]⁺ 212 (3-амино-2,4-дифторфенил)(5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон
C20H12ClF2N3O/383,78 ¹H-ЯМР (700 МГц, DMSO-d₆) δ 12,81 (с, 1H), 8,67 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,67 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,79-7,76 (м, 2H), 7,58-7,55 (м, 2H), 7,03 (т, J=9,4 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=14,0, 7,6 Гц, 1H), 5,45 (с, 2H).
Рассчитанная точная масса: 383,1
MS(ESI^-): 381,9 для [M-H]^-. 213 N-(3-(5-(2-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C23H18ClF2N3O3S/489,92 ¹H-ЯМР (700 МГц, DMSO-d₆) δ 12,96 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 8,53 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,44 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,66 (дд, J=14,4, 7,7 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=7,4, 1,8 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=7,1, 2,1 Гц, 1H), 7,48 (pd, J=7,4, 1,7 Гц, 2H), 7,35 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,17-3,14 (м, 2H), 1,84-1,78 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 489,1
MS(ESI^-): 487,8 для [M-H]^-. 214 N-(2,6-дифтор-3-(5-(нафталин-1-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)-метансульфонамид
C25H17F2N3O3S/477,49 ¹H-ЯМР (700 МГц, DMSO-d₆) δ 12,99 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 8,56 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,49 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,05 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=14,4, 7,7 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,1, 7,1 Гц, 1H), 7,58 (ддд, J=8,0, 6,7, 0,9 Гц, 1H), 7,56-7,52 (м, 2H), 7,35 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,17-3,13 (м, 2H), 1,84-1,78 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 505,1
MS(ESI^-): 504,0 для [M-H]^-. 215 N-(2,6-дифтор-3-(5-(орто-толил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C24H21F2N3O3S/469,51 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 13,00 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,76 (с, 1H), 8,39 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,24 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,64-7,53 (м, 2H), 7,37-7,30 (м, 4H), 7,28 (т, J=8,5 Гц, 1H), 3,15-3,06 (м, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,78-1,69 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 469,1
MS(ESI^-): 468,0 для [M-H]^-. 216 N-(2,6-дифтор-3-(5-(4-фторфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C23H18F3N3O3S/473,47 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,89 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 8,67 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,65 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,80-7,76 (м, 2H), 7,66 (дд, J=14,4, 7,7 Гц, 1H), 7,38-7,32 (м, 3H), 3,19-3,12 (м, 2H), 1,85-1,77 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 473,1
MS(ESI^-): 472,0 для [M-H]^-. 217 N-(2,6-дифтор-3-(5-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C24H20F3N3O3S/487,50 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,90 (с, 1H), 9,64 (с, 1H), 8,38 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,35 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,65 (дд, J=14,4, 7,7 Гц, 1H), 7,37-7,29 (м, 2H), 7,23 (дд, J=10,1, 2,6 Гц, 1H), 7,14 (тд, J=8,5, 2,7 Гц, 1H), 3,18-3,12 (м, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,85-1,77 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 487,1
MS(ESI^-): 486,0 для [M-H]^-. 218 N-(3-(5-(2-хлор-4-метоксифенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C24H20ClF2N3O4S/519,95 H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,91 (с, 1H), 9,64 (с, 1H), 8,49 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,39 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,65 (дд, J=14,4, 7,7 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,34 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,18-3,13 (м, 2H), 1,85-1,77 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 519,1
MS(ESI^-): 517,9 для [M-H]^-. 219 N-(3-(5-(4-(1H-тетразол-5-ил)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C24H19F2N7O3S/523,52 ¹H-ЯМР (700 МГц, DMSO-d₆) δ 12,94 (с, 1H), 9,64 (ушир. с, 2H), 8,77 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,75 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,16 (д, J=8,0 Гц, 2H), 8,09 (с, 1H), 7,89 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,67 (дд, J=14,3, 7,7 Гц, 1H), 7,36 (т, J=8,7 Гц, 1H), 3,18-3,14 (м, 2H), 1,82 (д.кв, J=15,0, 7,4 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 523,1
MS(ESI^-): 522,0 для [M-H]^-. 220 4-(3-(2,4-дифтор-3-(пропилсульфонамидо)-бензоил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид
C23H20F2N4O5S2/534,55 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,96 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 8,77 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,75 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,98-7,94 (м, 4H), 7,66 (дд, J=14,4, 7,7 Гц, 1H), 7,43 (с, 2H), 7,36 (т, J=8,7 Гц, 1H), 3,18-3,14 (м, 2H), 1,85-1,78 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 534,1
MS(ESI^-): 533,0 для [M-H]^-. 221 N-(3-(5-(2-хлор-4-фторфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C23H17ClF3N3O3S/507,91 ¹H-ЯМР (700 МГц, DMSO-d₆) δ 12,97 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 8,51 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,42 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,68-7,62 (м, 2H), 7,61 (дд, J=8,5, 6,2 Гц, 1H), 7,39-7,33 (м, 2H), 3,17-3,13 (м, 2H), 1,84-1,78 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 507,1
MS(ESI^-): 506,0 для [M-H]^-. 222 4-(3-(2,4-дифтор-3-(пропилсульфонамидо)-бензоил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензойная кислота
C24H19F2N3O5S/499,49 ¹H-ЯМР (700 МГц, DMSO-d₆) δ 12,96 (с, 2H), 9,66 (с, 1H), 8,77 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,75 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,89 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,67 (дд, J=14,3, 7,7 Гц, 1H), 7,36 (т, J=8,7 Гц, 1H), 3,18-3,14 (м, 2H), 1,84-1,78 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 499,1
MS(ESI^-): 497,9 для [M-H]^-. 223 3-(3-(2,4-дифтор-3-(пропилсульфонамидо)-бензоил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензойная кислота
C24H19F2N3O5S/499,49 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 13,06 (с, 1H), 9,80 (с, 1H), 8,75 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,27-8,24 (м, 2H), 8,03 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,01-7,98 (м, 1H), 7,66 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,59 (тд, J=9,0, 5,9 Гц, 1H), 7,29 (т, J=8,3 Гц, 1H), 3,14-3,11 (м, 2H), 1,78-1,70 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 499,1
MS(ESI^-): 498,1 для [M-H]^-. 224 2-(3-(2,4-дифтор-3-(пропилсульфонамидо)-бензоил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензойная кислота
C24H19F2N3O5S/499,49 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,98 (с, 1H), 12,89 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,35 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,86 (дд, J=7,7, 1,1 Гц, 1H), 7,65 (тд, J=7,5, 1,3 Гц, 1H), 7,58 (тд, J=9,0, 5,9 Гц, 1H), 7,55-7,50 (м, 2H), 7,28 (т, J=8,4 Гц, 1H), 3,14-3,10 (м, 2H), 1,78-1,71 (м, 2H), 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 499,1
MS(ESI^-): 498,0 для [M-H]^-. 225 N-(3-(5-(4-хлор-2-метилфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C24H20ClF2N3O3S/503,95 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,92 (с, 1H), 9,64 (с, 1H), 8,37 (дд, J=10,3, 2,1 Гц, 2H), 8,09 (с, 1H), 7,69-7,60 (м, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,41-7,26 (м, 3H), 3,17-3,11 (м, 2H), 1,81 (дд, J=15,1, 7,6 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 503,09
MS(ESI⁺): 504,05 для [M+H]⁺. 226 N-(3-(5-(2-хлор-4-метоксифенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)-1-сульфонамид
C25H22ClF2N3O4S/533,97 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,92 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 8,48 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,39 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,65 (дд, J=14,3, 7,7 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,35 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,19-3,13 (м, 2H), 1,77 (дт, J=15,3, 7,7 Гц, 2H), 1,46-1,36 (м, 2H), 0,89 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 533,1
MS(ESI^-): 532,0 для [M-H]^-. 227 N-(2,6-дифтор-3-(5-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)бутан-1-сульфонамид
C25H22F3N3O3S/501,52 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,90 (с, 1H), 9,64 (с, 1H), 8,38 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,35 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,65 (дд, J=14,4, 7,7 Гц, 1H), 7,36-7,32 (м, 2H), 7,23 (дд, J=10,1, 2,6 Гц, 1H), 7,14 (тд, J=8,5, 2,7 Гц, 1H), 3,19-3,13 (м, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,80-1,73 (м, 2H), 1,45-1,37 (м, 2H), 0,89 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 501,1
MS(ESI^-): 500,1 для [M-H]^-. 228 N-(2,6-дифтор-3-(5-(пиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)-метансульфонамид
C20H14F2N4O3S/428,41 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,96 (с, 1H), 9,74 (с, 1H), 8,82-8,68 (м, 2H), 8,63 (д, J=3,8 Гц, 1H), 8,18 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,65 (дд, J=14,2, 7,4 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=7,8, 4,7 Гц, 1H), 7,36 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,11 (с, 3H).
Рассчитанная точная масса: 428,08
MS(ESI⁺): для [M+H]⁺ 229 N-(2,6-дифтор-3-(5-(6-метилпиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C23H20F2N4O3S/470,49 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,90 (с, 1H), 9,63 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,66 (д, J=12,0 Гц, 2H), 8,06 (с, 1H), 8,05-8,00 (м, 1H), 7,68-7,58 (м, 1H), 7,40-7,28 (м, 2H), 3,19-3,06 (м, 2H), 2,51 (с, 3H), 1,78 (д, J=7,6 Гц, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 470,12
MS(ESI⁺): 471,10 для [M+H]⁺ 230 N-(2,6-дифтор-3-(5-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C23H17F5N4O3S/524,47 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,03 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,82 (дд, J=9,2, 2,0 Гц, 2H), 8,49 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,04 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=14,5, 7,6 Гц, 1H), 7,36 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,21-3,11 (м, 2H), 1,81 (д.кв, J=14,6, 7,2 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 524,09
MS(ESI⁺): 525,00 для [M+H]⁺ 231 N-(2,6-дифтор-3-(5-(пиридин-4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)-этансульфонамид
C21H16F2N4O3S/442,44 ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 13,00 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 8,83 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,80 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,68 (д, J=4,8 Гц, 2H), 8,12 (с, 1H), 7,81 (дд, J=4,6, 1,5 Гц, 2H), 7,67 (дд, J=14,4, 7,7 Гц, 1H), 7,36 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,19 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 1,33 (т, J=7,3 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 442,1
MS(ESI^-): 441,1 для [M-H]^-. 232 N-(2,6-дифтор-3-(5-(пиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C22H18F2N4O3S/456,47 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 12,96 (с, 1H), 9,81 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,73 (дд, J=11,4, 2,1 Гц, 2H), 8,66-8,60 (м, 1H), 8,18 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,63 (дд, J=14,5, 7,5 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=7,7, 4,9 Гц, 1H), 7,34 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,19-3,08 (м, 2H), 1,80 (д.кв, J=14,9, 7,4 Гц, 2H), 0,99 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 456.
MS(ESI⁺): 457,00 для [M+H]⁺. 233 N-(2,6-дифтор-3-(5-(пиридин-4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C22H18F2N4O3S/456,47 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,07-12,84 (м, 1H), 10,05-9,75 (м, 1H), 8,82 (дд, J=9,5, 2,2 Гц, 2H), 8,68 (д, J=5,9 Гц, 2H), 8,13 (с, 1H), 7,82 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,64 (дд, J=14,5, 7,5 Гц, 1H), 7,35 (т, J=8,7 Гц, 1H), 3,18-3,11 (м, 2H), 1,81 (дд, J=15,1, 7,6 Гц, 2H), 0,99 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 456,11
MS(ESI⁺): 457,1 для [M+H]⁺. 234 N-(2,6-дифтор-3-(5-(пиридин-4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)-метансульфонамид
C20H14F2N4O3S/428,41 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,00 (с, 1H), 9,73 (с, 1H), 8,82 (дд, J=7,0, 2,2 Гц, 2H), 8,76-8,57 (м, 2H), 8,14 (с, 1H), 7,82 (дд, J=4,6, 1,5 Гц, 2H), 7,65 (дд, J=14,4, 7,7 Гц, 1H), 7,35 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,10 (с, 3H). 235 N-(2,6-дифтор-3-(5-(3-метилпиридин-4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C23H20F2N4O3S/470,49 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,96 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 8,52 (д, J=4,1 Гц, 1H), 8,44 (д, J=4,3 Гц, 2H), 8,11 (с, 1H), 7,73 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=14,3, 7,5 Гц, 1H), 7,40-7,31 (м, 2H), 3,21-3,10 (м, 2H), 2,46 (с, 3H), 1,81 (дд, J=15,0, 7,4 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 470,12
MS(ESI⁺): 471,0 для [M+H]⁺ 236 N-(3-(5-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C23H21F2N5O5S/517,51 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,91 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 8,57 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,50 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,65 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,35 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,97 (с, 6H), 3,20-3,10 (м, 2H), 1,80 (дд, J=15,1, 7,5 Гц, 2H), 0,99 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 517,12
MS(ESI⁺): 518,0 для [M+H]⁺ 237 N-(3-(5-(2-хлорпиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид
C21H16ClF2N5O3S/491,90 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,02 (с, 1H), 9,64 (с, 1H), 9,23 (д, J=26,5 Гц, 2H), 8,76 (т, J=15,3 Гц, 2H), 8,13 (с, 1H), 7,64 (дд, J=14,4, 7,6 Гц, 1H), 7,34 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,15 (дд, J=14,6, 7,1 Гц, 2H), 1,78 (дт, J=14,8, 7,4 Гц, 2H), 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 491,06
MS(ESI⁺): 492,00 для [M+H]⁺ 238 N-(2,6-дифтор-3-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамид
C22H19F2N5O4S/487,48 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,95 (с, 1H), 9,64 (с, 1H), 8,99 (с, 2H), 8,69 (д, J=5,4 Гц, 2H), 8,09 (с, 1H), 7,64 (дд, J=14,1, 7,4 Гц, 1H), 7,34 (т, J=8,8 Гц, 1H), 4,00 (д, J=20,7 Гц, 2H), 3,20-3,06 (м, 2H), 1,79 (дд, J=15,0, 7,5 Гц, 2H), 0,98 (т, J=7,3 Гц, 3H).
Рассчитанная точная масса: 487,11
MS(ESI⁺): 488,00 для [M+H]⁺

Пример 239: Синтез N-(3-(5-циклобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида

Аналитические данные:

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,69 (с, 1 H), 9,65 (с, 1 H), 8,36 (с, 1 H), 8,27 (с, 1 H), 7,96 (с, 1 H), 7,70-7,56 (м, 1H), 7,33 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,80-3,60 (м, 1H), 3,20-3,11 (м, 2H), 2,44-2,29 (м, 3H), 2,25-2,11 (м, 2H), 2,10-1,97 (м, 1 H), 1,88 (д, J=9,1 Гц, 1 H), 1,81 (дд, J=15,2, 7,6 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Рассчитанная точная масса: 433,13 для C₂₁H₂₁F₂N₃O₃S (молекулярная масса: 433,47)

MS(ESI⁺): 434,2 для [M+H]⁺.

Пример 240: Синтез N-(2,6-дифтор-3-(5-(пиридин-4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)-1-фенилметансульфонамида

К раствору (3-амино-2,4-дифторфенил)-[1-(2,6-дихлорбензоил)-5-пиридин-4-илпирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]метанона (0,200 г, 0,382 ммоль) в 1,4-диоксане (0,837 мл) и пиридине (0,837 мл) последовательно добавляли фенилметансульфонилхлорид (0,109 г, 0,573 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,00467 г, 0,0382 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C до завершения реакции согласно TLC. Неочищенное вещество разбавляли EtOAc (50 мл) и дважды промывали 1M HCl (водн., 20 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, и удаляли растворитель в условиях вакуума. Продукт очищали методом флэш-хроматографии с использованием DCM/MeOH (0-5%) в качестве элюента. N-[2,6-дифтор-3-(5-пиридин-4-ил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-1-фенилметансульфонамид (0,0840 г, 0,1550 ммоль, выход 41%) получали в виде не совсем белого твердого вещества (выход: 84 мг (40%), химическая чистота (HPLC/UV): 93%).

Аналитические данные:

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 13,01 (с, 1H), 9,75 (с, 1H), 8,83 (дд, J=5,4, 2,2 Гц, 2H), 8,68 (дд, J=4,5, 1,6 Гц, 2H), 8,14 (с, 1H), 7,82 (дд, J=4,5, 1,6 Гц, 2H), 7,68 (дд, J=14,4, 7,7 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 2H), 7,41-7,35 (м, 4H), 4,54 (с, 2H).

Рассчитанная точная масса: 504,1 для C₂₆H₁₈F₂N₄O₃S (молекулярная масса: 504,51)

MS(ESI-): 503,2 для [M-H]^-.

Примеры 241 и 242: Синтез N-(2,4-дифтор-3-(5-(пиперидин-4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида и N-(2,4-дифтор-3-(5-(1,2,3,4- тетрагидропиридин-4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил)пропан-1-сульфонамида

Аналитические данные:

Пример 241:

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,36-8,32 (м, 1H), 8,32-8,29 (м, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,56-7,48 (м, 1H), 7,20-7,13 (м, 1H), 3,06-2,99 (м, 3H), 2,98-2,84 (м, 4H), 1,99-1,89 (м, 2H), 1,89 -1,78 (м, 2H), 1,77-1,66 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Рассчитанная точная масса: 460,14 для C₂₂H₂₄F₂N₄O₃S (молекулярная масса: 462,52)

MS(ESI+): 463,20 для [M+H]⁺

Пример 242:

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,54 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,61-7,49 (м, 1H), 7,22 (т, J=8,7 Гц, 1H), 6,28 (с, 1H), 3,61 (с, 2H), 3,18 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,12-3,02 (м, 2H), 2,62 (с, 2H), 1,73 (дд, J=15,2, 7,6 Гц, 2H), 0,95 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Рассчитанная точная масса: 460,14 для C₂₂H₂₂F₂N₄O₃S (молекулярная масса: 460,50)

MS(ESI⁺): 461,20 для [M+H]⁺.

Пример 243: Биологическая активность

Пример 243-1: Методы анализа связывания

Киназные активности соединений согласно настоящему изобретению измеряли с использованием KINOMEscan™ Profiling Service at DiscoveRx Corporation, 42501 Albrae St. Fremont, CA 94538, USA, который основан на анализе конкурентного связывания, который количественно оценивает способность соединения конкурировать с иммобилизованным лигандом, нацеленным на активный центр. Анализ проводили путем сочетания трех компонентов: ДНК-меченой киназы; иммобилизованного лиганда; и тестируемого соединения. Способность тестируемого соединения конкурировать с иммобилизованным лигандом оценивали методом количественной PCR ДНК-метки. Технология подробно описана в документах Fabian, M.A. et al. A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors. Nat. Biotechnol., 23, 329-336 (2005) и Karaman, M.W. et al. A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity. Nat. Biotechnol., 26, 127-132 (2008).

Для исследования аффинности к MKK4, BRaf, MKK7 и JNK1, киназы продуцировали в клетках HEK-293, и затем метили их ДНК для проведения qPCR. Для получения аффинных смол для анализа киназ покрытые стрептавидином магнитные микрогранулы обрабатывали биотинилированными низкомолекулярными лигандами в течение 30 минут при комнатной температуре. Микрогранулы с лигандами блокировали избытком биотина и промывали блокирующим буфером (SEABLOCK™ (Pierce), 1% BSA, 0,05% TWEEN®20, 1 мМ DTT) для удаления несвязанных лигандов и снижения неспецифического связывания. Реакции связывания проводили путем сочетания киназ, аффинных микрогранул с лигандами и тестируемых соединений в 1× буфере связывания (20% SEABLOCK™, 0,17x PBS, 0,05% TWEEN®20, 6 мМ DTT). Все реакции проводили в полистироловых 96-луночных планшетах в конечном объеме 0,135 мл. Аналитические планшеты инкубировали при комнатной температуре при перемешивании встряхиванием в течение 1 часа, и промывали аффинные микрогранулы промывочным буфером (1× PBS, 0,05% TWEEN®20). Затем, микрогранулы ресуспендировали в элюирующем буфере (1× PBS, 0,05% TWEEN®20, 0,5 11M небиотинилированного аффинного лиганда) и инкубировали при комнатной температуре при перемешивании встряхиванием в течение 30 минут. Концентрацию киназ в элюатах определяли методом qPCR.

Средние значения Z' и стандартные отклонения для каждой киназы рассчитывали на основании четырнадцати контрольных лунок для каждого эксперимента в более чем 135 независимых экспериментах, проводимых в период 16 месяцев. Среднее Z'=0,71.

Эффективность тестируемых соединений:

Проводили скрининг для соединений в указанных концентрациях, и приводили результаты связывающих взаимодействий в виде % к контролю, где более низкие значения указывают на более сильное связывание, т.е. более высокую эффективность.

Подробности относительно протестированных киназ представлены ниже в Таблице 6.

Тестируемые соединения предоставлялись в виде 10 мМ маточных растворов. Тестируемые растворы в указанных конечных концентрациях приготавливали в DiscoverX. Результаты представлены в Таблице 7.

Таблица 6:

BRaf MKK4 MKK7 JNK1 Группа STE STE CMCG Киназный конструкт Усеченный Полноразмерный Полноразмерный Учетный номер NP_003001,1 NP_660186,1 NP_002741,1 Вид Человек Человек Человек Форма киназы Дикого типа Дикого типа Дикого типа Экспрессирующая система Млекопитающие Млекопитающие Млекопитающие Аминокислота
старт/стоп S84/D399 M1/R419 M1/Q384

Аффинность связывания с MKK4 и селективность относительно BRaf, MKK7 и JNK1

Эффективность иллюстративных примеров в отношении протеинкиназ MKK4, BRaf, MKK7 и JNK1 выражали в виде остаточного процента от контрольного связывания (PoC), который определяли для концентрации 100 нМ. Определенные эффективности упорядочивали по категориям следующим образом:

PoC @ 100 нМ категория

PoC < 1 +++

1 ≤ PoC < 3 ++

3 ≤ PoC < 30 +

30 ≤ PoC О

Селективность связывания иллюстративных примеров в отношении протеинкиназ BRaf, MKK7 и JNK1, совокупно обозначаемых как «нецелевые», определяли по соотношениям PoC (нецелевая)/PoC (MKK4). Соотношения упорядочивали по категориям следующим образом:

Соотношение категория

Соотношение > 100 +++

100 ≥ Соотношение > 10 ++

10 ≥ Соотношение > 3 +

3 ≥ Соотношение О

Таблица 7: Аффинность связывания иллюстративных Примеров с MKK4 и селективность относительно BRaf, MKK7 и JNK1, исходя из значений аффинности связывания, выраженной в % к контролю.

Пример MKK4 (в % к контролю @100 нМ) Селективность (в % к контрою @100 нМ) относительно Braf относительно MKK7 относительно JNK1 2b O O O O 2c +++ +++ +++ +++ 2d + + + + 2f + O + + 13 O O O O 14 O O O O 15 O O O O 16 O O O O 17 O O O O 18 + O + + 19 + ++ ++ ++ 20 + + ++ ++ 21 ++ ++ ++ ++ 22 + O ++ ++ 23 + O ++ + 24 + O ++ + 25 + O + + 26 ++ ++ ++ ++ 27 +++ +++ +++ +++ 28 ++ ++ ++ ++ 29 + O ++ ++ 30 +++ ++ +++ +++ 31 +++ O +++ +++ 32 + O + + 33 + ++ ++ ++ 34 + ++ ++ ++ 35 +++ + +++ +++ 36 ++ ++ ++ ++ 37 + + + + 38 + + + + 39 + + ++ ++ 40 +++ +++ +++ +++ 41 ++ ++ ++ ++ 42 + + + + 43 + + + + 44 + ++ ++ ++ 45 +++ + +++ +++ 46 +++ +++ +++ +++ 47 ++ + ++ ++ 48 + O ++ ++ 49 +++ O +++ +++ 50 +++ O +++ +++ 51 + O + O 52 + O ++ ++ 53 +++ + +++ +++ 58 +++ ++ +++ +++ 59 +++ O +++ +++ 60 + ++ ++ ++ 61 o o + + 62 o o o o 63 o o o o 64 o o o o 65 o o o o 66 o o o o 67 o o o o 68 + o + + 69 + ++ ++ ++ 77 +++ O +++ +++ 79 +++ +++ +++ +++ 81 +++ +++ +++ +++ 82 +++ +++ +++ +++ 83 +++ O +++ +++ 84 +++ O +++ +++ 85 + O ++ ++ 86 + 0 ++ ++ 87 O O O O 88 +++ + +++ +++ 100 + O ++ ++ 101 ++ O ++ ++ 102 ++ ++ ++ ++ 103 + O ++ ++ 104 + + ++ ++ 105 ++ O ++ ++ 106 + O + + 107 + + ++ ++ 108 +++ ++ +++ +++ 109 +++ + +++ +++ 110 O O O O 111 O O O O 120 + O ++ ++ 123 +++ ++ +++ +++ 124 + ++ ++ ++ 125 ++ ++ ++ ++ 126 + ++ ++ ++ 127 ++ ++ ++ ++ 128 ++ ++ ++ ++ 129 +++ +++ +++ +++ 146 +++ +++ +++ +++ 148 +++ +++ +++ +++ 156 +++ +++ +++ +++ 157 +++ +++ +++ +++ 158 +++ +++ +++ +++ 159 +++ +++ +++ +++ 160 +++ +++ +++ +++ 161 +++ +++ +++ +++ 162 +++ +++ +++ +++ 163 +++ +++ +++ +++ 175 +++ +++ +++ +++ 176 +++ +++ +++ +++ 177 +++ +++ +++ +++ 178 +++ +++ +++ +++ 179 +++ +++ +++ +++ 180 +++ +++ +++ +++ 181 +++ +++ +++ +++ 182 +++ +++ +++ +++ 183 +++ +++ +++ +++ 184 +++ +++ +++ +++ 211 +++ +++ +++ +++ 228 +++ +++ +++ +++ 229 +++ +++ +++ +++ 230 +++ +++ +++ +++ 231 +++ +++ +++ +++ 232 +++ +++ +++ +++ 233 +++ +++ +++ +++ 234 +++ +++ +++ +++ 240 +++ +++ +++ +++ 241 + O + + 242 + O + +

Пример 243-2: Анализ ферментов

Киназные активности соединений согласно настоящему изобретению измеряли с использованием 33PanQinase® Assay Service, предоставленной ProQinase GmbH, Freiburg, Germany. Подробности условий проведения анализа раскрыты на веб-сайте ProQinase (https://www.proginase.com/products-services-biochemical-assay-service/kinase-assays). Вкратце, анализ всех киназ проводили в 96-луночных планшетах FlashPlates™ производства PerkinElmer (Boston, MA, USA) в реакционном объеме 50 мкл. Реакционную смесь пипетировали в четыре стадии в следующем порядке:

• 20 мкл аналитического буфера (стандартный буфер)

• 5 мкл раствора АТФ (в H₂O)

• 5 мкл тестируемого соединения (в 10% DMSO)

• 20 мкл смеси фермент/субстрат

Аналитическая смесь для всех протеинкиназ содержала 70 мМ HEPES-NaOH pH 7,5, 3 мМ MgCl₂, 3 мМ MnCl₂, 3 мкМ ортованадата натрия, 1,2 мМ DTT, 50 мкг/мл PEG20000, АТФ (в различных концентрациях, соответствующих константе кажущегося сродства АТФ-Km соответствующей киназы), [γ-33P]-АТФ (приблизительно 8×1005 имп./мин на лунку), протеинкиназу и субстрат.

Реакционные смеси инкубировали при температуре 30°C в течение 60 минут. Реакцию останавливали добавлением 50 мкл 2% (об./об.) H₃PO₄, планшеты аспирировали и дважды промывали 20 мкл 0,9% (масс./об.) NaCl. Включение в состав ³³P определяли с помощью микропланшетного сцинтилляционного счетчика (Microbeta, Wallac).

Все исследования проводили на BeckmanCoulter/SAGIANTM Core System.

В случае проведения анализа с одной концентрацией, эффективность тестируемого соединения выражали в виде выраженной в % остаточной активности. Для определения значений IC₅₀ тестировали серийные разведения в диапазоне конечной концентрации от 100 мкМ до 3 нМ (10 концентраций). Подходящей моделью для определения IC₅₀ являлся «сигмоидальный ответ (переменный наклон)» с параметрами «верхняя граница», фиксированная на 100%, и «нижняя граница» на 0%. Использованным способом аппроксимации являлся метод наименьших квадратов.

Эффективность в отношении МКК4:

Эффективность ингибирования в отношении МКК4 упорядочивали по категориям следующим образом:

Анализ по одной концентрации (100 нМ):

категория

Остаточная активность < 50%: +++

50% ≤ Остаточная активность < 70%: ++

70% ≤ Остаточная активность < 90% +

Остаточная активность ≥ 90% О

Анализ с определением значений IC₅₀:

категория

IC₅₀<100 нМ: +++

100 нМ < IC_50<1 мкМ: ++

1 мкМ < IC_50<10 мкМ: +

IC₅₀ > 10 мкМ: О

Селективность тестируемых соединений в отношении BRaf, JNK1 и MKK7, совокупно обозначаемых как «нецелевые», определяли по соотношению IC₅₀ (нецелевая)/IC₅₀ (MKK4) и упорядочивали по категориям следующим образом:

Категория

IC₅₀(нецелевая)/IC₅₀(MKK4) > 100 +++

100 ≥ IC₅₀(нецелевая)/IC₅₀(MKK4) > 10 ++

10 ≥ IC₅₀(нецелевая)/IC₅₀(MKK4) > 3 +

3 ≥ IC₅₀(нецелевая)/IC₅₀(MKK4) О

Таблица 8: Биохимическая эффективность иллюстративных Примеров в отношении МКК4 и селективность относительно BRaf, MKK7 и JNK1, исходя из ингибирования ферментативной активности, полученной по одной концентрации или в виде значений IC₅₀.

Таблица 8

Пример Метод анализа Эффективность Селективность MKK4 Braf JNK1 MKK7 2b 100 нМ + N/D N/D N/D 2c IC₅₀ +++ ++ ++ +++ 2d 100 нМ + N/D N/D N/D 2e IC₅₀ ++ ++ + +++ 2f 100 нМ + N/D N/D N/D 2g IC₅₀ ++ O + +++ 2h IC₅₀ ++ + ++ ++ 27 IC₅₀ ++ O o +++ 32 100 нМ + N/D N/D N/D 33 100 нМ + N/D N/D N/D 34 100 нМ + N/D N/D N/D 35 100 нМ ++ N/D N/D N/D 36 100 нМ + N/D N/D N/D 37 100 нМ + N/D N/D N/D 38 100 нМ + N/D N/D N/D 39 100 нМ + N/D N/D N/D 40 100 нМ + N/D N/D N/D 41 100 нМ + N/D N/D N/D 42 100 нМ + N/D N/D N/D 43 100 нМ + N/D N/D N/D 44 100 нМ + N/D N/D N/D 45 IC₅₀ ++ o ++ +++ 46 IC₅₀ ++ + + +++ 47 IC₅₀ + N/D N/D N/D 48 IC₅₀ + O O ++ 49 IC₅₀ + N/D ++ ++ 50 IC₅₀ ++ O O +++ 51 100 нМ + N/D N/D N/D 52 100 нМ + N/D N/D N/D 53 IC₅₀ ++ O O +++ 54 IC₅₀ ++ O O +++ 55 IC₅₀ ++ O + +++ 56 IC₅₀ ++ O O +++ 57 IC₅₀ ++ O O +++ 58 IC₅₀ ++ N/D O ++ 59 IC₅₀ ++ O + +++ 60 IC₅₀ + N/D N/D N/D 61 100 нМ O N/D N/D N/D 62 100 нМ o N/D N/D N/D 63 100 нМ ++ N/D N/D N/D 64 100 нМ + N/D N/D N/D 65 100 нМ o N/D N/D N/D 66 100 нМ o N/D N/D N/D 67 100 нМ o N/D N/D N/D 68 100 нМ + N/D N/D N/D 69 100 нМ ++ N/D N/D N/D 70 IC₅₀ ++ O ++ +++ 71 IC₅₀ + O O ++ 74 IC₅₀ ++ O + +++ 75 IC₅₀ ++ O + +++ 76 IC₅₀ ++ O + +++ 77 IC₅₀ ++ O + +++ 78 IC₅₀ ++ O + +++ 79 IC₅₀ +++ + ++ +++ 80 IC₅₀ +++ ++ ++ +++ 81 IC₅₀ +++ + ++ +++ 82 IC₅₀ ++ O + +++ 83 IC₅₀ ++ N/D O ++ 84 IC₅₀ ++ N/D O +++ 85 IC₅₀ + N/D O ++ 86 IC₅₀ + N/D O ++ 87 IC₅₀ O N/D O O 88 IC₅₀ ++ N/D O ++ 89 IC₅₀ + O O ++ 90 IC₅₀ + O O ++ 91 IC₅₀ + O O ++ 92 IC₅₀ + O O ++ 92 IC₅₀ ++ + + +++ 93 IC₅₀ ++ O ++ +++ 94 IC₅₀ +++ O + +++ 95 IC₅₀ ++ O O +++ 96 100 нМ ++ N/D N/D N/D 97 IC₅₀ ++ O + +++ 98 IC₅₀ + O + ++ 99 IC₅₀ ++ O O +++ 100 IC₅₀ O N/D O O 101 IC₅₀ ++ O O +++ 102 IC₅₀ ++ O + +++ 103 IC₅₀ ++ O + +++ 105 IC₅₀ ++ O ++ +++ 106 IC₅₀ ++ O + +++ 107 IC₅₀ ++ O + +++ 108 IC₅₀ +++ O + +++ 109 IC₅₀ ++ O + +++ 110 IC₅₀ ++ O + +++ 111 IC₅₀ ++ O + +++ 113 IC₅₀ ++ O + +++ 114 IC₅₀ ++ O + +++ 115 IC₅₀ ++ O + +++ 116 IC₅₀ ++ O O +++ 117 IC₅₀ + O O +++ 118 IC₅₀ ++ O + +++ 119 IC₅₀ ++ O O +++ 120 IC₅₀ ++ N/D O ++ 121 IC₅₀ ++ O O +++ 122 IC₅₀ ++ O O +++ 123 IC₅₀ ++ N/D O +++ 124 IC₅₀ ++ +++ O +++ 125 IC₅₀ ++ +++ + +++ 126 IC₅₀ ++ +++ + +++ 127 IC₅₀ ++ +++ + +++ 128 IC₅₀ ++ +++ + +++ 129 IC₅₀ ++ ++ + +++ 130 IC₅₀ ++ ++ ++ +++ 131 IC₅₀ ++ ++ ++ +++ 132 IC₅₀ ++ ++ O +++ 133 IC₅₀ ++ ++ O +++ 134 IC₅₀ + O O ++ 135 IC₅₀ + O O ++ 136 IC₅₀ + O O ++ 137 IC₅₀ ++ O + +++ 138 IC₅₀ + O O ++ 140 IC₅₀ + O O ++ 141 IC₅₀ ++ ++ +++ +++ 142 IC₅₀ +++ +++ +++ +++ 143 IC₅₀ +++ +++ ++ +++ 144 IC₅₀ +++ ++ +++ +++ 145 IC₅₀ ++ ++ ++ +++ 146 IC₅₀ +++ +++ +++ +++ 147 IC₅₀ +++ ++ +++ +++ 148 IC₅₀ +++ ++ +++ +++ 149 IC₅₀ ++ ++ ++ +++ 150 IC₅₀ +++ +++ +++ +++ 151 IC₅₀ ++ ++ ++ +++ 152 IC₅₀ +++ +++ ++ +++ 153 IC₅₀ +++ +++ ++ +++ 154 IC₅₀ +++ ++ ++ +++ 155 IC₅₀ +++ +++ ++ +++ 156 IC₅₀ +++ ++ +++ +++ 157 IC₅₀ +++ +++ +++ +++ 158 IC₅₀ +++ ++ +++ +++ 159 IC₅₀ +++ ++ +++ +++ 160 IC₅₀ +++ ++ ++ +++ 161 IC₅₀ +++ ++ ++ +++ 162 IC₅₀ ++ ++ ++ +++ 163 IC₅₀ +++ ++ ++ +++ 164 IC₅₀ +++ ++ ++ +++ 165 IC₅₀ +++ +++ +++ +++ 166 IC₅₀ +++ +++ +++ +++ 167 IC₅₀ +++ +++ +++ +++ 168 IC₅₀ ++ +++ ++ +++ 169 IC₅₀ +++ +++ +++ +++ 170 IC₅₀ +++ +++ +++ +++ 171 IC₅₀ +++ +++ +++ +++ 172 IC₅₀ +++ +++ +++ +++ 173 IC₅₀ +++ +++ ++ +++ 175 IC₅₀ +++ ++ + +++ 176 IC₅₀ +++ ++ +++ +++ 177 IC₅₀ +++ N/D +++ +++ 178 IC₅₀ +++ N/D +++ +++ 179 IC₅₀ +++ +++ +++ +++ 180 IC₅₀ +++ +++ +++ +++ 181 IC₅₀ ++ +++ ++ +++ 182 IC₅₀ +++ +++ +++ +++ 183 IC₅₀ ++ +++ +++ +++ 184 IC₅₀ ++ +++ ++ +++ 185 IC₅₀ ++ + ++ +++ 186 IC₅₀ +++ +++ +++ +++ 187 IC₅₀ ++ +++ +++ +++ 188 IC₅₀ +++ +++ +++ +++ 189 IC₅₀ ++ ++ ++ +++ 190 IC₅₀ +++ +++ +++ +++ 191 IC₅₀ ++ +++ +++ +++ 192 IC₅₀ ++ +++ ++ +++ 193 IC₅₀ +++ ++ +++ +++ 194 IC₅₀ ++ ++ ++ +++ 195 IC₅₀ +++ +++ +++ +++ 196 IC₅₀ +++ +++ +++ +++ 197 IC₅₀ ++ +++ ++ +++ 198 IC₅₀ ++ ++ ++ +++ 199 IC₅₀ +++ ++ ++ +++ 200 IC₅₀ + + + +++ 201 IC₅₀ +++ +++ +++ +++ 202 IC₅₀ +++ ++ +++ +++ 203 IC₅₀ +++ ++ +++ +++ 204 IC₅₀ ++ ++ +++ +++ 205 IC₅₀ ++ ++ ++ +++ 206 IC₅₀ +++ +++ +++ +++ 207 IC₅₀ ++ +++ ++ +++ 208 IC₅₀ +++ ++ +++ ++ 209 IC₅₀ +++ +++ +++ +++ 210 IC₅₀ + ++ + ++ 211 IC₅₀ ++ +++ ++ +++ 212 IC₅₀ ++ + O +++ 213 IC₅₀ +++ +++ ++ +++ 214 IC₅₀ ++ +++ ++ +++ 215 IC₅₀ ++ O + +++ 216 IC₅₀ +++ +++ +++ +++ 217 IC₅₀ +++ +++ +++ +++ 218 IC₅₀ +++ +++ ++ +++ 219 IC₅₀ +++ +++ ++ +++ 220 IC₅₀ +++ ++ ++ +++ 221 IC₅₀ +++ +++ ++ +++ 222 IC₅₀ +++ +++ ++ +++ 223 IC₅₀ +++ + ++ +++ 224 IC₅₀ + O O ++ 225 IC₅₀ +++ +++ ++ +++ 226 IC₅₀ +++ +++ ++ +++ 227 IC₅₀ +++ +++ +++ +++ 228 IC₅₀ ++ N/D ++ ++ 229 IC₅₀ +++ +++ +++ +++ 230 IC₅₀ +++ +++ +++ +++ 231 IC₅₀ +++ ++ ++ +++ 232 IC₅₀ +++ +++ ++ +++ 233 IC₅₀ +++ ++ +++ +++ 234 IC₅₀ +++ N/D +++ +++ 235 IC₅₀ +++ +++ +++ +++ 236 IC₅₀ +++ +++ +++ +++ 237 IC₅₀ +++ +++ +++ +++ 238 IC₅₀ +++ +++ +++ +++ 239 IC₅₀ +++ +++ ++ +++ 240 IC₅₀ +++ +++ + +++ 241 IC₅₀ + N/D O + 242 IC₅₀ O N/D O ++