ПРОИЗВОДНОЕ КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗВАННЫХ АКТИВАЦИЕЙ DP-РЕЦЕПТОРА, ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНОГО КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА ТАКОГО СРЕДСТВА, СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ АКТИВАЦИЕЙ DP-РЕЦЕПТОРОВ Российский патент 2008 года по МПК C07D265/36 A61K31/538 A61P1/04 A61P7/00 A61P9/10 A61P11/00 A61P17/00 A61P25/06 A61P25/20 A61P37/08 

Область изобретения

Изобретение относится к производному карбоновой кислоты.

Точнее, данное изобретение относится к:

(1) производному карбоновой кислоты, представленному формулой (I)

(символы в формуле принимают значения, которые будут описаны ниже), и его нетоксичной соли,

(2) способу получения указанного соединения,

(3) фармацевтическому средству, содержащему указанное соединение в качестве активного ингредиента.

Предпосылки изобретения

Простагландин D₂ (сокращенно PGD₂) известен как один из метаболитов, продуцируемых в каскаде арахидоновой кислоты, и, как полагают, является одним из химических медиаторов, задействованных в аллергических заболеваниях, таких как аллергический ринит, бронхиальная астма и аллергический конъюнктивит. Известно, что PGD₂ главным образом продуцируется и высвобождается из мастоцитов и что высвобожденный PGD₂ осуществляет стеноз бронхов, стимуляцию проницаемости сосудов, расширение и сужение кровеносных сосудов, стимуляцию секреции слизи и ингибирование агрегации тромбоцитов. Сообщалось также, что PGD₂ вызывает бронхостеноз, а также назальную непроходимость in vivo, а такжео продуцировании PGD₂ в повышенных количествах при патологическом поражении пациентов, страдающих системным мастоцитозом, аллергическим ринитом, бронхиальной астмой, атопическим дерматитом, крапивницей и т.д. (N. Engl. J. Med. 1989; 303: 1400-4, Am. Rev. Respir. Dis. 1983; 128: 597-602, J. Allergy Clin. Immunol. 1991; 88: 33-42, Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 1987; 113: 179-83, J. Allergy Clin. Immunol. 1988; 82: 869-77, J. Immunol. 1991; 146: 671-6, J. Allergy Clin. Immunol. 1989; 83: 905-12, N. Eng. J. Med. 1986; 315: 800-4, Am. Rev. Respir. Dis. 1990; 142, 126-32, J. Allergy Clin. Immunol. 1991; 87: 540-8, J. Allegry Clin. Immunol. 1986; 78: 458-61). Сообщалось также, что PGD₂ участвует в нервной деятельности, в частности сна, гормональной секреции и боли. Кроме того, сообщалось, что он участвует в агрегации тромбоцитов, метаболизме гликогена и регулировании внутриглазного давления.

PGD₂ проявляет свою биологическую активность через связывание с DP рецептором, который является одним из PGD₂ рецепторов. Поскольку DP рецепторные антагонисты связываются со своим рецептором и проявляют антагонистическую активность, считается, что антагонисты DP рецептора полезны для профилактики и/или лечения таких заболеваний, как аллергические заболевания (например, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, бронхиальная астма и пищевая аллергия), системный мастоцитоз, расстройства, сопровождающиеся активацией системных мастоцитов, анафилактический шок, бронхостеноз, крапивница, экзема, акнэ, аллергический бронхиальный аспергиллез легких, синусит, мигрень, назальный полип, анафилактический васкулит, эозинофильный синдром, контактный дерматит, заболевания, сопровождающиеся зудом (например, атопический дерматит, крапивница, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит и контактный дерматит), заболевания (например, катаракта, отслоение сетчатки, воспаление, инфекция и расстройства сна), которые генерированы вторично в результате поведения, сопровождающего зуд (например, ссадины и пульсирующее сокращение), воспаление, хронические обструктивные заболевания легких, ишемическое реперфузионное повреждение, инсульт, аутоиммунное заболевание, травматическое расстройство мозга, гепатопатия, отторжение трансплантата, хронический ревматоидный артрит, плеврит, остеоартрит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, синдром раздраженного кишечника и т.д. Он также участвует в процессе сна и агрегации тромбоцитов и считается полезным для данных заболеваний также.

Например, в описании WO 86/05779 указывается, что соединения, представленные формулой (Т), полезны в качестве антагонистов для SRS-A (медленно реагирующее вещество анафилаксии):

(в формуле А^Т представляет собой атом водорода, фенил или фенокси; nT представляет собой целое число от 3 до 10; R^1T представляет собой атом водорода или низший алкокси; Х^1Т представляет собой -СН₂-Y^1T- (где Y^1T представляет собой -О-, -S- или -NH-), -CO-Y^2T- (где Y^2T представляет собой -О-, -S- или -NH-) и т.д.;

представляет собой группу, представленную формулой и т.д.; R^2T представляет собой атом водорода, атом галогена, нитро, гидроксил, низший алкокси, циано, низший алкил, низший алкокси-низший алкил, галоген-низший алкил или группу, представленную формулой -NR^4TR^5T- и т.д.;

Х^2Т представляет собой группу -Y^3T-Y^4T- (где Y^3T представляет собой одинарную связь, -О-, -S- или -NH-, и Y^4T представляет собой С_1-6 алкилен, который может содержать атом серы) и т.д.; и

D^T представляет собой карбонил или низший алкоксикарбонил и т.д.).

Среди простагландиновых рецепторов имеется большое количество рецепторов, включающих подтипы, и каждый из них обладает различным фармакологическим действием. Таким образом, разработка новых соединений, специфически связывающихся с DP рецептором и слабо связывающихся с другими простагландиновыми рецепторами, может привести к созданию фармацевтических средств с незначительным побочным эффектом, поскольку такие соединения не проявляют никаких других функций. Следовательно, существует потребность в изыскании таких фармацевтических средств.

Описание изобретения

Авторами данного изобретения проведено серьезное исследование по изысканию соединений, которые специфически связываются с DP рецепторами и проявляют антагонистическую активность, и в результате было установлено, что производные карбоновых кислот, представленные формулой (I), решают поставленную задачу для осуществления данного изобретения.

Таким образом, данное изобретение относится к:

(1) производному карбоновой кислоты, представленному формулой (I):

где в формуле R¹ представляет (1) атом водорода, (2) С_1-4 алкил, (3) С_2-4 алкенил или (4) бензил;

Е представляет собой -С(=О)-, -SO₂- или -СН₂-;

R² представляет собой (1) атом галогена, (2) С_1-6 алкил, (3) С_1-6 алкокси, (4) гидроксил, (5) тригалогенметил, (6) циано, (7) фенил, (8) пиридил, (9) нитро, (10) -NR⁶R⁷ или (11) С_1-4 алкил, замещенный -OR⁸;

R³ представляет собой (1) атом галогена, (2) С_1-6 алкил, (3) С_1-6 алкокси, (4) гидроксил, (5) тригалогенметил, (6) циано, (7) фенил, (8) пиридил, (9) нитро, (10) -NR⁶R⁷ или (11) С_1-4 алкил, замещенный -OR⁸;

R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-4 алкил;

R⁸ представляет собой С_1-4 алкил, фенил или пиридил;

R⁴ представляет собой (1) атом водорода, (2) С_1-6 алкил или (3) бензил;

R⁵ представляет собой (1) С_1-6 алкил, (2) С_1-10 алкокси, (3) С_1-6 алкил, замещенный С_1-6 алкокси, (4) атом галогена, (5) гидроксил, (6) тригалогенметил, (7) нитро, (8) -NR⁹R¹⁰, (9) фенил, (10) фенокси, (11) оксо, (12) С_2-6 ацил, (13) циано или (14) -SO₂R¹¹;

R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-4 алкил,

R¹¹ представляет собой С_1-6 алкил;

представляет собой С_5-12 моноциклический или бициклический карбоцикл или 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл;

G представляет собой (1) С_1-6 алкилен, содержащий от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, (2) С_2-6 алкенилен, содержащий от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, или (3) С_2-6 алкинилен, содержащий от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;

представляет собой С_5-12 моноциклический или бициклический карбоцикл или 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл;

m представляет собой 0 или целое число от 1 до 4;

n представляет собой 0 или целое число от 1 до 4; и

i представляет собой 0 или целое число от 1 до 11;

где, когда m равно 2 или более, R² являются одинаковыми или различными; когда n равно 2 или более, R³ являются одинаковыми или различными; когда i равно 2 или более, R⁵ являются одинаковыми или различными,

или к его фармацевтически приемлемой соли,

(2) к способу получения указанного соединения и

(3) к фармацевтическому средству, содержащему указанное соединение в качестве активного ингредиента.

Подробное описание изобретения

В данном описании термин «С_1-4 алкил» включает линейный и разветвленный С_1-4 алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

В данном описании термин «С_1-6 алкил» включает линейный и разветвленный С_1-6 алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил и изогексил.

В данном описании термин «С_1-6 алкокси» включает линейный и разветвленный С_1-6 алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, гексилокси и изогексилокси.

В данном описании термин «С_1-10 алкокси» включает линейный и разветвленный С_1-10 алкокси, выбранный из метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, гексилокси, изогексилокси, гептилокси, октилокси, нонилокси и децилокси.

В данном описании термин «С_2-6 ацил» включает линейный и разветвленный С_1-6 ацил, такой как этаноил, пропаноил, бутаноил, 2-метилпропаноил, пентаноил, 2-метилбутаноил, 3-метилбутаноил, гексаноил, 2-метилпентаноил, 3-метилпентаноил, 4-метилпентаноил, 2-этилбутаноил и 2,3-диметилбутаноил.

В данном описании термин «атом галогена» включает атом фтора, хлора, брома и йода.

В данном описании тригалогенметил представляет собой метил, замещенный тремя атомами галогена.

В данном описании термин «С_1-4 алкилен» включает линейный или разветвленный С_1-4 алкилен, такой как метилен, этилен, пропилен, изопропилен, бутилен и изобутилен.

В данном описании термин «С_2-4 алкенилен» включает линейный или разветвленный С_2-4 алкенилен, такой как винилен, пропилен, 1- или 2-бутенилен и бутадиенилен.

В данном описании термин «С_2-4 алкинилен» включает линейный или разветвленный С_2-4 алкинилен, такой как этинилен, 1- или 2-пропинилен и 1- или 2-бутинилен.

В данном описании термин «С_1-6 алкилен, содержащий от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы» включает

линейный или разветвленный С_1-6 алкилен, такой как метилен, этилен, пропилен, изопропилен, бутилен, изобутилен, пентилен и гексилен или

линейный или разветвленный С_1-6 алкилен, в котором один или два атома углерода в метилене, этилене, пропилене, изопропилене, бутилене, изобутилене, пентилене и гексилене замещен(ы) одним или двумя гетероатомами, выбранными из атома азота, атома кислорода и атома серы, такой как линейный или разветвленный алкилен, содержащий один или два гетероатом(а), выбранный(х) из атома азота, атома кислорода и атома серы, например, -(СН₂)₂-NH-, -(CH₂)₂-N(CH₃)-, -(CH₂)₂-O-, -(CH₂)₂-S-, -(CH₂)₃-NH-, -(CH₂)₃-N(CH₃)-, -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-NH-, -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-N(CH₃)-, -(CH₂)₃-O- и (CH₂)₃-S-,

где в алкилене только атом углерода связан с соседним -О-.

В данном описании термин «С_2-6 алкенилен, содержащий от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы» включает

линейный или разветвленный С_2-6 алкенилен, такой как винилен, пропенилен, 1- или 2-бутенилен, бутадиенилен, пентенилен и гексенилен или

С_2-6 алкенилен, в котором один или два атома углерода в винилене, пропенилене, 1- или 2-бутенилене, бутадиенилене, пентенилене и гексенилене замещен(ы) одним или двумя гетероатомами, выбранным(и) из атома азота, атома кислорода и атома серы, такой как линейный или разветвленный С_2-6 алкенилен, содержащий один или два гетероатом(а), выбранный(х) из атома азота, атома кислорода и атома серы, например, -СН=СН-NH-, -CH=CH-N(CH₃)-, -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CH=CH=CH₂-NH-, -CH=CH-CH₂-NH(CH₃)-, -CH=CH-CH₂-O- и -CH=CH-CH₂-S-,

где в алкенилене только атом углерода соединяется с соседним -О-.

В данном описании термин «С_2-6 алкинилен, содержащий от 0 до 2 гетероатов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы» включает

линейный или разветвленный С_2-6 алкинилен, такой как этинилен, 1- или 2-пропинилен, 1- или 2-бутинилен, пентинилен и гексинилен или

С_2-6 алкинилен, в котором один или два атома углерода в этинилене, 1- или 2-пропинилене, 1- или 2-бутинилене, пентинилене, гексинилене и гексенилене замещен(ы) одним или двумя гетероатомом(ами), выбранным(и) из атома азота, атома кислорода и атома серы, такой как линейный или разветвленный С_2-6 алкинилен, содержащий один или два гетероатом(а), выбранный(х) из атома азота, атома кислорода и атома серы, например, -С≡NH-, -C≡N(CH₃)-, -C≡O-, -C≡S-, -C≡CH₂-NH-, -C≡CH₂-N(CH₃)-, -C≡CH₂-O- и -C≡CH₂-S-,

где в алкинилене только атом углерода связан с соседним -О-.

В данном описании примеры С_5-12 моноциклического или бициклического карбоцикла включают моноциклический или бициклический С_5-12 карбоциклический арил или карбоцикл, который является частично или полностью насыщенным, такие как циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен, бензол, пентален, пергидропентален, азулен, пергидроазулен, инден, пергидроинден, индан, нафталин, дигидронафталин, тетрагидронафталин и пергидронафталин.

В данном описании термин «5-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл» включает 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклический арил, содержащий гетероатом(ы), выбранный(е) из от одного до четырех атомов азота, от одного до двух атомов кислорода и/или от одного до двух атомов серы, такой как гетероцикл, который является частично или полностью насыщенным. Примерами таких групп являются, например, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиопиран, тиепин, изоксазол, тиазол, изотиазол, оксазин, тиазин, индол, изоиндол, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, дитианафталин, индазол, хинолин, изохинолин, хинолидин, фталазин, нафтилидин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, хромен, бензоксепин, бензоксазепин, бензотиепин, бензотиазепин, бензоазепин, бензодиазепин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, диоксолан, диоксан, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, пергидробензофуран, дигидроизобензофуран, пергидроизобензофуран, дигидробензотиофен, пергидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, пергидроизобензотиофен, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагирохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, бензоксатиан, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, дигидробензоксазол, пергидробензоксазол, дигидробензотиазол, пергидробензотиазол, дигидробензимидазол, пергидробензимидазол, дигидробензазепин, тетрагидробензоазепин, дигидробензодиазепин, тетрагидробензодиазепин, бензодиоксепан, дигидробензоксазепин и тетрагидробензоксазепин.

В данном описании термин «С_5-6 насыщенный карбоцикл» включает такие циклы, как циклопентан и циклогексан.

В данном описании термин «5-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий от одного до двух атомов азота, от одного до двух атомов кислорода и/или один атом серы» включает такие гетероциклы, как пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, пергидропиримидин, пергидропиридазин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, тетрагидрооксазол (оксазолидин), тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), тетрагидротиазол (тиазолидин), тетрагироизотиазол (изотиазолидин), тетрагидрооксазин, тетрагидротиазин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, диоксолан и диоксан.

В данном описании термин «С_5-6 карбоцикл» включает такие карбоциклы, как циклопентан, циклогексан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен и бензол.

В данном описании термин «5-6-членный гетероцикл, содержащий от одного до двух атомов азота, от одного до двух атомов кислорода и/или один атом серы» включает такие гетероциклы, как пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, фуран, пиран, тиофен, тиопиран, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, оксазин, тиазин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидроксазин, дигидротиазин, тетрагидротиазин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, диоксолан и диоксан.

Если конкретно не оговорено другое условие, все изомеры включены в данное описание. Например, алкил, алкокси и алкилен включают линейные и разветвленные изомеры. Кроме того, все изомеры, обусловленные наличием двойной связи, кольца и конденсированного кольца (Е-, Z-, цис- и транс-соединения), изомеры, обусловленные наличием асимметричного атома углерода, и т.д. (R-, S-, α- и β-соединения, энантиомеры и диастереомеры), оптически активные соединения с наличием оптического вращения (D-, L-, d- и l-соединения), полярные соединения, полученные хроматографическим разделением (высокополярное соединение и низкополярное соединение), равновесные соединения, поворотные изомеры и их смеси в любом соотношении, а также рацемические смеси включены в данное изобретение.

Если в данном описании конкретно не оговорено другое условие, символ означает связь, расположенную с обратной стороны плоскости бумаги (то есть α-конфигурация), символ означает связь, расположенную с этой стороны плоскости бумаги (то есть β-конфигурация) и символ означает смесь α- и β-конфигураций, что будет очевидно для специалиста в данной области.

Соединения данного изобретения превращаются в фармацевтически приемлемые соли известными методами. Что касается фармацевтически приемлемых солей, предпочтительными являются нетоксичные и растворимые в воде. Примерами подходящих солей являются соль щелочного металла (такого как калий, натрий и литий), соль щелочноземельного металла (такого как кальций и магний), аммониевая соль (такая как тетраметиламмониевая соль и тетрабутиламмониевая соль), соль с органическим амином (таким как триэтиламин, метиламин, диметиламин, циклопентиламин, бензиламин, фенэтиламин, пиперидин, моноэтаноламин, диэтаноламин, трис(гидроксиметил)метиламин, лизин, аргинин и N-метил-D-глюкамин) и кислотно-аддитивная соль (такая, как соль неорганической кислоты (например, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат и нитрат) и соль органической кислоты (например, ацетат, трифторацетат, лактат, тартрат, оксалат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изотионат, глюкуронат и глюконат)).

Соль соединения данного изобретения включает также сольваты, а также сольваты с перечисленными выше солью щелочных (щелочноземельных) металлов, аммониевой солью, солью органического амина и кислотно-аддитивной солью.

Сольват предпочтительно является нетоксичным и растворимым в воде. Примерами подходящих сольватов являются сольваты с водой и спиртовым растворителем (таким как этанол).

R¹ в формуле (I) предпочтительно представляет собой атом водорода, С_1-4 алкил или бензил и, более предпочтительно, атом водорода или С_1-4 алкил.

R² в формуле (I) предпочтительно представляет собой атом галогена, С_1-6 алкил, С_1-6 алкокси, гидроксил, тригалогенметил, циано, фенил, пиридил, нитро или NR⁶R⁷ и, более предпочтительно, атом галогена, С_1-6 алкил, С_1-6 алкокси или гидроксил.

R³ в формуле (I) предпочтительно представляет собой атом галогена, С_1-6 алкил, С_1-6 алкокси, гидроксил, тригалогенметил или циано, более предпочтительно, атом галогена, С_1-6 алкил, С_1-6 алкокси или гидроксил.

R⁸ в формуле (I) предпочтительно представляет собой С_1-4 алкил или фенил.

R⁴ в формуле (I) предпочтительно представляет собой атом водорода, С_1-4 алкил или бензил, более предпочтительно, атом водорода или С_1-4 алкил.

R⁵ в формуле (I) предпочтительно представляет собой С_1-6 алкил, С_1-10 алкокси, атом галогена, гидроксил, тригалогенметил, фенил или циано, более предпочтительно, С_1-6 алкил, С_1-10 алкокси или атом галогена.

Кольцо в формуле (I) предпочтительно представляет собой С_5-6 моноциклический карбоцикл или 5-6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один или два атома азота, один или два атома кислорода и/или один атом серы. В частности, предпочтительны циклопентан, циклогексан, бензол, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, фуран, пиран, тиофен, тиопиран, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, пирролидин, имидазолидин, пиперидин или пиперазин, более предпочтительны бензол или пиридин. Особенно предпочтителен С_5-6 моноциклический карбоцикл, в частности, бензольное кольцо, представленное формулами

G в формуле (I) предпочтительно представляет собой (1) С_1-6 алкилен, содержащий от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, (2) С_2-6 алкенилен или (3) С_2-6 алкинилен, более предпочтительно, (1) С_1-6 алкилен, содержащий от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, (2) С_2-4 алкениленовую группу или (3) С_2-4 алкинилен, особенно предпочтительно, (1) С_1-4 алкилен, (2) С_2-4 алкенилен или (3) С_2-4 алкинилен.

Кольцо в формуле (I) предпочтительно представляет собой

(в формуле представляет собой С_5-6 насыщенный карбоцикл или 5-6-членное насыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота, один или два атома кислорода и/или один атом серы; и

представляет собой С_5-6 карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл, содержащий один или два атома азота, один или два атома кислорода и/или один атом серы).

Кольцо предпочтительно представляет собой 5-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота, один или два атома кислорода и/или один атом серы, более предпочтительно, 5-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота и/или один или два атома кислорода. Например, предпочтительными являются морфолин, диоксан, оксатиан, тетрагидрофуран, пирролидин, тетрагидрооксазол (оксазолидин) и имидазолидин, и особенно предпочтительными являются морфолин, тетрагидрофуран и пирролидин.

предпочтительно представляет собой С_5-6 карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл, содержащий один или два атома азота, один или два атома кислорода, и, более предпочтительно, С_5-6 карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл, содержащий один или два атома азота. Например, предпочтительными являются циклопентан, циклогексан, циклопентадиен, бензол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, оксазин, пиперидин и пиперазин, более предпочтительными являются циклогексан, бензол, пиридин, пиразин и пиримидин, и особенно предпочтительным является бензольное кольцо.

предпочтительно представляет собой дигидробензоксазин, бензодиоксан, бензоксатиан, дигидробензофуран или индолин, более предпочтительно дигидробензоксазин, дигидробензофуран или индолин, и особенно предпочтителен дигидробензоксазин.

Предпочтительно m равно 0, 1 или 2.

Предпочтительно n равно 0, 1 или 2.

Предпочтительно i равно 0 или представляет собой целое число от 1 до 5.

Что касается соединения, представленного формулой (I), предпочтительное соединение представляет собой соединение, представленное формулой (I-a)

(все символы в формуле принимают значения, определенные выше), соединение, представленное формулой (I-b)

(все символы в формуле принимают значения, определенные выше), или соединение, представленное формулой (I-c)

(все символы в формуле принимают значения, определенные выше).

Конкретные соединения данного изобретения представляют собой соединения, приведенные в таблицах 1-35, соединения, описанные в примерах, и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения данного изобретения специфически связываются с DP рецепторами и слабо связываются с другими простагландиновыми рецепторами. Кроме того, соединения данного изобретения являются соединениями, обладающими прекрасной растворимостью. Такие свойства важны для их разработки в качестве фармацевтических средств, и полагают, что соединения данного изобретения удовлетворяют требованиям, предъявляемым к особенно полезным фармацевтическим средствам [The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17^th Ed.), published by Merck&Co.].

Способ получения соединений данного изобретения

Соединения данного изобретения, представленные формулой (I), могут быть получены, например, способом, описанным ниже.

[1] Среди соединений, представленных формулой (I), соединения, в которых R¹ представляет собой С_1-4 алкил, С_2-4 алкенил или бензил, то есть соединения, представленные формулой (IA)

(в формуле R^1А представляет собой С_1-4 алкил, С_2-4 алкенил или бензил, другие символы принимают значения, определенные выше), могут быть получены согласно способу, описанному ниже.

(а) Соединение, в котором Е представляет собой -С(=О)- или -S(O)₂- в формуле (IA), то есть соединение формулы (IA-1)

(в формуле Е^А представляет собой -С(=О)- или -S(O)_2, и другие символы принимают значения, определенные выше), может быть получено из соединения формулы (II-1)

(в формуле R^2-1 принимает значения, определенные для R²,^{и гидроксильная или аминогруппа в R2-1 защищена, если это необходимо; R4-1 представляет собой атом водорода; и другие символы принимают значения, определенные выше) или из соединения формулы (II-2)}

(в формуле R^4-2 представляет собой С_1-6 алкил или бензил, и другие символы принимают значения, определенные выше) реакцией амидирования с соединением формулы (III)

(в формуле Е¹ представляет собой -СООН или -SO₃H; R^3-1 и R^5-1 принимают значения, определенные для R³ и R⁵, соответственно, и гидроксильная или аминогруппа в R^3-1 и R^5-1 являются защищенными, если это необходимо; и другие символы принимают значения, определенные выше) с последующим удалением защиты, если это необходимо.

Реакция амидирования является известной реакцией, и примерами реакции амидирования являются

(1) способ с использованием галогенангидрида кислоты,

(2) способ с использованием смешанного ангидрида кислоты

(3) способ с использованием конденсирующего агента.

Далее будут подробно описаны указанные способы.

(1) Способ с использованием галогенангидрида кислоты проводится, например, таким образом, что карбоновая кислота взаимодействует с реагентом (таким как оксалилхлорид и тионилхлорид) в органическом растворителе (таком как хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметоксиэтан и толуол) или без растворителя при температуре в интервале от -20°С до температуры кипения для получения галогенангидрида кислоты, и полученный галогенангидрид кислоты взаимодействует с амином в присутствии основания (такого как пиридин, триэтиламин, диметиланилин, диметиламинопиридин и диизопропилэтиламин) в инертном органическом растворителе (таком как хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран) при температуре от 0 до 40°С. Кроме того, взаимодействие с галогенангидридом кислоты может проводиться при температуре от 0 до 40°С в органическом растворителе (таком как диоксан, тетрагидрофуран, дихлорметан и толуол) в присутствии катализатора фазового переноса (такого как четвертичная аммониевая соль, например, хлорид тетрабутиламмония, хлорид триэтилбензиламмония, хлорид три-н-октилметиламмония, хлорид триметилдециламмония и бромид тетраметиламмония) или без катализатора, с использованием водного раствора щелочи (такого как водный раствор гидрокарбоната натрия и водный раствор гидроксида натрия).

(2) Способ с использованием смешанного ангидрида кислоты проводится, например, таким образом, что карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с галогенангидридом кислоты (таким как пивалоилхлорид, тозилхлорид или мезилхлорид) или с производным кислоты (таким как этилхлорформиат и изобутилхлорформиат) при температуре в интервале от 0 до 40°С в присутствии органического растворителя (такого как хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран) или без растворителя, в присутствии основания (такого как пиридин, триэтиламин, диметиланилин, диметиламинопиридин и диизопропилэтиламин), и полученный смешанный ангидрид кислоты подвергают взаимодействию с амином при температуре в интервале от 0 до 40°С в органическом растворителе (таком как хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран).

(3) Способ с использованием конденсирующего агента проводится, например, таким образом, что карбоновая кислота и амин подвергаются взаимодействию при температуре в интервале от 0 до 40°С с 1-гидроксибензтриазолом (HOBt) или без него с использованием конденсирующего агента (такого как 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимид (EDC), 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI), 2-хлор-1-метилпиридиний йодид и циклический ангидрид 1-пропилфосфосфоновой кислоты) в присутствии основания (такого как пиридин, триэтиламин, диметиланилин и диметиламинопиридин) или без основания, в органическом растворителе (таком как хлороформ, дихлорметан, диметилформамид, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран) или без растворителя.

Предпочтительно, все реакции (1), (2) и (3) проводятся в атмосфере инертного газа (такого как аргон и азот) в безводных условиях.

Реакция удаления защиты гидроксильной или аминогруппы является известной реакцией, и примерами таких реакций являются следующие:

(1) реакция гидролиза со щелочью;

(2) реакция удаления защитной группы в кислых условиях;

(3) реакция удаления защитной группы гидрогенолизом;

(4) реакция удаления защитной силильной группы;

(5) реакция удаления защитной группы с использованием металла; и

(6) реакция удаления защитной группы с использованием металлорганического соединения.

Далее будут подробно описаны указанные способы.

(1) Реакция удаления защитной группы с использованием щелочи проводится, например, при температуре в интервале от 0 до 40°С с использованием гидроксида щелочного металла (такого как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития), гидроксида щелочноземельного металла (такого как гидроксид бария и гидроксид кальция), карбоната (такого как карбонат натрия и карбонат калия), их водного раствора или смеси в органическом растворителе (таком как метанол, тетрагидрофуран и диоксан).

(2) Реакция удаления защитной группы в кислых условиях проводится, например, при температуре в интервале от 0 до 100°С в органической кислоте (такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и п-толуолсульфокислота), неорганической кислоте (соляной кислоте и серной кислоте) или в их смеси (такой как смесь бромистоводородная кислота/уксусная кислота) в органическом растворителе (таком как дихлорметан, хлороформ, диоксан, этилацетат и анизол).

(3) Реакция удаления защитной группы гидрогенолизом проводится, например, при температуре в интервале от 0 до 200°С в атмосфере водорода нормального давления или высокого давления или в присутствии формиата аммония и катализатора [такого как палладий на углероде, палладиевая чернь, гидроксид палладия, гидроксид платины, оксид платины и никель Ренея] в растворителе [таком как растворитель эфирного типа (например, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диэтиловый эфир), спиртового типа (например, метанол и этанол), бензольного типа (например, бензол и толуол), кетонового типа (например, ацетон и метилэтилкетон), нитрильного типа (например ацетонитрил), амидного типа (например диметилформамид), вода, этилацетат, уксусная кислота или смешанный растворитель, включающий два или несколько растворителей].

(4) Реакция удаления защитной силильной группы проводится, например, при температуре в интервале от 0 до 40°С с использованием фторида тетрабутиламмония в органическом растворителе, смешивающемся с водой (таком как тетрагидрофуран и ацетонитрил).

(5) Реакция удаления защитной группы с использованием металла проводится, например, при температуре в интервале от 0 до 40°С с использованием ультразвука или без него в присутствии порошкообразного цинка в кислотном растворителе (таком как буфер уксусной кислоты с рН в интервале от 4,2 до 7,2 или смеси буфера и органического растворителя, такого как тетрагидрофуран).

(6) Реакция удаления защитной группы с использованием комплекса металла проводится, например, при температуре в интервале от 0 до 40°С с использованием комплекса металла, такого как тетракистрифенилфосфинпалладий (0), бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорид, ацетат палладия (II) и трис(трифенилфосфин)родий (I) хлорид, в присутствии фосфинового производного (такого как трифенилфосфин) или без него, в присутствии реагента-ловушки (такого как гидрид трибутилолова, триэтилсилан, димедон, морфолин, диэтиламин и пирролидин), органической кислоты (такой как уксусная кислота, муравьиная кислота и 2-этилгексановая кислота) и/или соли органической кислоты (такой как 2-этилгексаноат натрия и 2-этилгексаноат калия) в органическом растворителе (таком как дихлорметан, диметилформамид, тетрагидрофуран, этилацетат, ацетонитрил, диоксан и этанол), воде или их смеси.

Защитная группа для гидроксила включает такие группы, как метил, тритил, метоксиметил (МОМ), 1-этоксиэтил (ЕЕ), метоксиэтоксиметил (МЕМ), 2-тетрагидропиранил (ТНР), триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), ацетил (Ас), пивалоил, бензоил, бензил (Bn), п-метоксибензил, аллилоксикарбонил (Alloc) и 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил (Troc).

Защитная группа аминогруппы включает такие группы, как бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аллилоксикарбонил (Alloc), 1-метил-1-(4-бифенил)этоксикарбонил (Врос), трифторацетил, 9-флуоренилметоксикарбонил, бензил (Bn), п-метоксибензил, бензилоксиметил (ВОМ), 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEM) и т.д.

Что касается защитной группы для гидроксильной и аминогруппы, то конкретного ограничения для нее нет, кроме того, что эта группа должна быть способна легко и селективно отщепляться. Например, реакция удаления защитной группы может проводиться способом, описанным в «T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999».

Квалифицированный специалист без труда может понять, что целевое соединение данного изобретения может быть легко получено с использованием подходящих реакций из указанных реакций удаления защитных групп.

(b) Соединение формулы (IA), в котором Е представляет собой -СН₂-, или, другими словами, соединение формулы (IA-2)

(в формуле все символы принимают значения, определенные выше) может быть получено из соединения формулы (II-1) или формулы (II-2) и соединения формулы (IV)

(в формуле все символы принимают значения, определенные выше) реакцией восстановительного аминирования.

Реакция восстановительного аминирования является известной реакцией и может проводиться, например, при температуре в интервале от 0 до 40°С в присутствии восстановителя (такого как триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия и боргидрид натрия) в органическом растворителе (таком как дихлорэтан, дихлорметан, диметилформамид, уксусная кислота и их смесь).

(с) Соединение формулы (IA) также может быть получено из соединения формулы (V)

(в формуле все символы принимают значения, определенные выше) и соединения формулы (VI)

(в формуле Z представляет собой удаляемую группу или атом водорода, другие символы принимают значения, определенные выше) реакцией этерификации.

Реакция этерификации является известной реакцией и, в случае соединения формулы (VI), где Z представляет собой уходящую группу, проводится, например, при температуре в интервале от 0°С до температуры кипения в присутствии гидроксида щелочного металла (такого как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития), гидроксида щелочноземельного металла (такого как гидроксид бария и гидроксид кальция), карбоната (такого как карбонат цезия, карбонат натрия и карбонат калия), гидрида щелочного металла (такого как гидрид натрия и гидрид калия), их водного раствора или смеси в органическом растворителе (таком как диметилформамид, диметилсульфоксид, хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и метил-трет-бутиловый эфир).

Когда используется соединение формулы (VI), в котором Z представляет собой атом водорода, реакция проводится, например, при температуре в интервале от 0 до 60°С в присутствии азо-соединения (такого как диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин и 1,1'-азобис(N,N-диметилформамид)) и фосфинового соединения (такого как трифенилфосфин, трибутилфосфин, триметилфосфин и трифенилфосфин на полимерной основе) в органическом растворителе (таком как дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, бензол и толуол).

(d) Соединение, в котором R⁴ представляет собой R^4-2 или, другими словами, соединение формулы (IA-3)

(в формуле все символы принимают значения, определенные выше) также может быть получено из соединения формулы (IA-4)

(все символы в формуле принимают значения, определенные выше) реакцией N-алкилирования.

Реакция N-алкилирования является известной реакцией и может проводиться взаимодействием, например, при температуре в интервале от 0 до 40°С с использованием алкил(С_1-6) галогенида или бензилгалогенида в присутствии карбоната (такого как карбонат цезия, карбонат натрия и карбонат калия) в органическом растворителе (таком как диметилформамид, диметилсульфоксид, хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран).

В случае соединения, в котором Е в формуле (IA-4) представляет собой -SO₂-, реакция также может проводиться, например, при температуре в интервале от 0 до 60°С с использованием С_1-6 алкилового спирта или бензилового спирта в присутствии азосоединения (такого как диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксат, 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин и 1,1'-азобис(N,N-диметилформамид)) и фосфинового соединения (такого как трифенилфосфин, трибутилфосфин, триметилфосфин и трифенилфосфин на полимерной основе) в органическом растворителе (таком как дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, бензол и толуол).

[II] В случае соединения, в котором R¹ в формуле (I) представляет собой атом водорода или, другими словами, соединения формулы (IB)

(в формуле все символы принимают значения, определенные выше), оно также может быть получено из соединения формулы (IA) реакцией удаления защитной группы карбоксила с последующим удалением защитной группы гидроксила или аминогруппы, если это необходимо.

Реакция удаления защиты карбоксила является хорошо известной реакцией, примерами которой являются следующие реакции:

(1) Гидролиз со щелочью,

(2) реакция удаления защитной группы в кислых условиях,

(3) реакция удаления защитной группы гидрогенолизом,

(4) реакция удаления защитной группы с использованием металла.

Эти способы будут описаны подробно.

(1) Реакция удаления защиты с использованием щелочи проводится, например, при температуре в интервале от 0 до 40°С с использованием гидроксида щелочного металла (такого как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития), гидроксида щелочноземельного металла (такого как гидроксид бария и гидроксид кальция), карбоната (такого как карбонат натрия и карбонат калия), их водного раствора или смеси в органическом растворителе (таком как метанол, тетрагидрофуран и диоксан).

(2) Реакция удаления защитной группы в кислых условиях проводится, например, при температуре в интервале от 0 до 100°С в органической кислоте (такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и п-толуосульфоновая кислота), в неорганической кислоте (соляной кислоте и серной кислоте) или их смеси (такой как смесь бромистоводородная кислота/уксусная кислота) в органическом растворителе (таком как дихлорметан, хлороформ, диоксан, этилацетат и анизол).

(3) Реакция удаления защитной группы гидрогенолизом проводится, например, при температуре в интервале от 0 до 200°С в атмосфере водорода нормального давления или высокого давления или в присутствии формиата аммония в присутствии катализатора (такого как палладий на углероде, палладиевая чернь, гидроксид палладия, оксид платины и никель Ренея) в растворителе (таком как растворитель эфирного типа (например, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диэтиловый эфир), спиртового типа (например, метанол и этанол), бензольного типа (например, бензол и толуол), кетонового типа (например, ацетон и метилэтилкетон), нитрильного типа (например ацетонитрил), амидного типа (например диметилформамид), вода, этилацетат, уксусная кислота или смешанный растворитель, включающий два или несколько растворителей).

(4) Реакция удаления защитной группы с использованием металла проводится, например, при температуре в интервале от 0 до 40°С с использованием ультразвука или без него, в присутствии порошкообразного цинка в кислотном растворителе (таком как буфер уксусной кислоты с рН в интервале от 4,2 до 7,2 или смеси буфера и органического растворителя, такого как тетрагидрофуран).

Квалифицированному специалисту понятно, что целевое соединение данного изобретения может быть легко получено с использованием подходящих реакций из приведенного перечня реакций удаления защитной группы.

Реакция удаления защитной группы гидроксила или аминогруппы может проводиться с использованием методов, описанных выше.

Соединения, представленные формулами (II-1), (II-2), (III), (IV), (V) и (VI), являются известными соединениями и могут быть легко получены известными способами.

Например, соединения формул (II-1) и (II-2) могут быть получены способом, показанным на приведенной далее схеме последовательности реакций получения соединений формулы 1.

На схеме Х представляет собой атом галогена, R^4-3 представляет собой С_1-5 алкил или фенил, а другие символы принимают значения, определенные выше.

На приведенной выше схеме получения соединения формулы 1 соединения формул (VII) и (XII), используемые в качестве исходных веществ, являются известными соединениями и могут быть легко получены известными методами.

В каждой из реакций, приведенных в данном описании, продукт реакции может быть очищен стандантным методом очистки, таким как отгонка при нормальном давлении, высокоэффективная жидкостная хроматография, тонкослойная хроматография или колоночная хроматография с использованием силикагеля или силиката магния и перекристаллизация. Очистка может проводиться после каждой реакции или после нескольких реакций.

Фармакологическая активность соединения данного изобретения

Далее будут описаны экспериментальные примеры оценки активности соединений данного изобретения в отношении DP рецептора. Хотя методология определения активности описана в литературе, например, в публикации WO 96/23066, авторами данного изобретения осуществлен ряд усовершенствований для того, чтобы определить активность испытываемых соединений в отношении DP рецептора просто и точно. В частности, как показано в приведенных далее экспериментальных примерах, определение проведено с использованием клеток яичника китайского хомячка (Chinese hamster ovary - CHO), стабильно экспрессирующих DP рецептор человека.

(i) Лигандное связывание с использованием клеток, экспрессирующих простаноидный DP рецептор

Культивируют клетки яичника китайского хомячка (СНО), экспрессирующие DP рецептор человека, и, в соответствии с обычным методом, приготавливают мембранную фракцию.

Мембранную фракцию (50 мкл) (содержание белка: от 40 до 150 мкг), 100 мкл опытного буфера (25 ммоль/л HEPES-NaOH, содержащего 1 ммоль/л EDTA, 5 ммоль/л Mg²⁺ и 10 ммоль/л Mn²⁺; рН 7,4), 1 мкл носителя (диметилсульфоксид: ДМСО) или соединения данного изобретения (конечная концентрация ДМСО: 0,5%) и 50 мкл [³H]-PGD₂ c концентрацией 10 нмоль/л (конечная концентрация: 2,5 нмоль/л) добавляют в полиэтиленовую пробирку, и полученную инкубационную смесь инкубируют при комнатной температуре. Вместо носителя в неспецифически связывающей группе добавляют 2 ммоль/л PGD₂ (конечная концентрация PGD₂: 10 мкмоль/л). Спустя двадцать минут для завершения реакции в пробирку добавляют 1 мл охлажденного льдом промывного буфера (10 ммоль/л трис-HCl буфера, содержащего 0,01% альбумина бычьей сыворотки (BSA) и 100 ммоль/л NaCl; рН 7,4). Сразу же после этого мембранную фракцию собирают на фильтре из стекловолокна (GF/B) фильтрованием при пониженном давлении. Мембранную фракцию на фильтре из стекловолокна промывают один раз приблизительно 2 мл промывного буфера и фильтр из стекловолокна сушат. Высушенный фильтр из стекловолокна помещают в стеклянный сосуд, туда же добавляют жидкий коктейль для сцинтилляционного счета, и с помощью сцинтилляционного счетчика измеряют радиоактивность.

Специфическое связывание [³H]-PGD₂ c PD рецептором вычисляют вычитанием радиоактивности в неспецифически связывающей группе и радиоактивности в группах, отличных от неспецифически связывающей группы. Ингибирование, производимое соединением данного изобретения, вычисляют исходя из специфического связывания [³H]-PGD₂ в носителе и в группах данного изобретения. Значение К_i (константы диссоциации соединения данного изобретения) вычисляют в соответствии с представленной ниже формулой, используя полученное значение IC₅₀ (концентрация соединения данного изобретения, необходимая для ингибирования специфического связывания в группе носителя на 50%).

K_i = IC₅₀/(1+([L]^*/K_d))

[L]^*: Концентрация [³H]-PGD₂ (2,5 нмоль/л)

K_d: Константа диссоциации [³H]-PGD₂.

Значение K_d [³H]-PGD₂ определяют методом нелинейного регрессионного анализа после вычисления специфических связываний [³H]-PGD₂ после добавления [³H]-PGD₂ при различных концентрациях в соответствии с описанным выше методом.

Из результатов измерения, описанного выше, установлено, что соединения данного изобретения прочно связываются с DP рецептором при значениях K_i, не превышающих 10 мкмоль/л.

(ii) Количественное определение антагонистической активности в отношении DP рецептора с использованием клеток, экспрессирующих простаноидный DP рецептор

Создают СНО клетки, стабильно экспрессирующие DP рецептор человека, высевают на 24-луночный культуральный планшет при плотности клеток 1х10⁵ клеток/лунка и инкубируют при 37°С в течение 2 дней в 5% СО₂. Каждую лунку промывают 500 мкл МЕМ (минимальной незаменимой среды), и клетки инкубируют при 37°С в течение 10 минут после добавления 500 мкл МЕМ, содержащей 2 мкмоль/л диклофенака. После удаления супернатанта аспирацией добавляют 450 мкл МЕМ, содержащей 1 ммол/л 3-изобутил-1-метилксантина, 2 мкмоль/л диклофенака и 1% BSA (опытная среда), и полученную смесь инкубируют при 37°С в течение 10 минут. Реакцию инициируют добавлением 50 мкл опытной среды, содержащей PGD₂ и носитель, или опытной среды, содержащей PGD₂ и соединение данного изобретения, (конечная концентрация PGD₂: 10 нмоль/л) с последующим инкубированием при 37°С. Спустя 10 минут для завершения реакции добавляют 500 мкл охлажденной льдом трихлоруксусной кислоты (ТСА, 10% мас./об.). После замораживания (-80°С) и размораживания реакционной смеси клетки отделяют с использованием клеточного скрепера и последующим центрифугированием со скоростью 13000 об/мин в течение 3 минут. Полученный супернатант собирают и концентрацию сАМР в супернатанте определяют радиоиммунным анализом с использованием аналитического сАМР набора (сАМР assay kit,производство Amersham). Таким образом, буфер из [¹²⁵I]сАМР аналитического набора добавляют к 125 мкл аликвоте супернатанта, полученного описанным выше способом, с получением общего объема 500 мкл, и полученный раствор смешивают с 1 мл 0,5 моль/л три-н-октиламина в хлороформе. После экстракции ТСА в слой хлороформа количество сАМР в водном слое вычисляют в соответствии с методикой, приведенной в аналитическом наборе [¹²⁵I]cAMP.

Величину антагонистической активности соединения данного изобретения в отношении DP рецептора выражают в виде значения IC₅₀ (концентрация соединения данного изобретения, которая необходима для подавления продуцирования сАМР, наблюдаемого в отсутствии соединения данного изобретения, на 50%). Значение IC₅₀ вычисляют из значения ингибирования продуцирования сАМР, выраженного в процентах, полученного с помощью 10 нмоль/л PGD₂, при котором PGD₂ проявляет субмаксимальное продуцирование сАМР.

Исходя из результатов проведенных измерений установлено, что соединения данного изобретения проявляют значительный антагонизм в отношении DP рецептора при значениях IC₅₀, не превышающих 10 мкмоль/л.

[Токсичность]

Токсичность соединения данного изобретения, представленного формулой (I), достаточно низка и, как было подтверждено, соединение является достаточно безопасным для применения в качестве фармацевтических средств.

Промышленная применимость

[Применение в качестве фармацевтических средств]

Поскольку соединения данного изобретения формулы (I) связываются с DP рецепторами и проявляют антагонистическую активность, считается, что они полезны для профилактики и/или лечения таких заболеваний, как аллергическое заболевание (например, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, бронхиальная астма и пищевая аллергия), системный мастоцитоз, расстройства, сопровождающиеся активацией системных мастоцитов, анафилактический шок, бронхостеноз, крапивница, экзема, пустулы, аллергический бронхиальный аспергиллез легких, синусит, мигрень, назальный полип, анафилактический васкулит, эозинофильный синдром, контактный дерматит, заболевания, сопровождающиеся зудом (например, атопический дерматит, крапивница, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит и контактный дерматит), заболевания (например, катаракта, отслоение сетчатки, воспаление, инфекция и расстройства сна), которые генерированы вторично как результат поведения, сопровождающего зуд (например, ссадины и пульсирующие сокращения), воспаление, хронические обструктивные заболевания легких, ишемическое реперфузионное повреждение, инсульт, аутоиммунное заболевание, травматическое расстройство мозга, гепатопатия, отторжение трансплантата, хронический ревматоидный артрит, плеврит, остеоартрит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит и синдром раздраженного кишечника. Они также задействованы в процессе сна и агрегации тромбоцитов, и считаются полезными и для данных заболеваний.

Среди соединений данного изобретений формулы (I) соединения, которые слабо связываются с соединениями, отличными от DP рецепторов, не проявляют другой активности, такие соединения могут использоваться в качестве фармацевтических средств, обладающих незначительными побочными эффектами.

Соединение данного изобретения, представленное формулой (I), может вводиться в виде комбинированного препарата объединением с другими фармацевтическими средствами с целью

(1) дополнения и/или повышения профилактического и/или лечебного действия соединения,

(2) улучшения фармакокинетики и абсорбции и снижения дозы соединения

и/или

(3) снижения побочного эффекта соединения.

Комбинированный препарат соединения данного изобретения, представленного формулой (I), с другими фармацевтическими средствами может вводиться в форме составного фармацевтического средства, при котором оба компонента введены в препарат, или может вводиться в форме, когда компоненты вводятся в виде отдельных препаратов. Раздельное введение в виде отдельных препаратов включает одновременное введение и введения в разное время. В случае введения в разное время соединение данного изобретения, представленное формулой (I), может вводиться первым с последующим введением другого фармацевтического средства либо другое фармацевтическое средство может вводиться первым с последующим введением соединения данного изобретения, представленного формулой (I). Способы каждого введения могут быть одинаковыми или разными.

Нет конкретного ограничения для заболеваний, при которых показано профилактическое и/или лечебное действие описанного выше комбинированного препарата, если оно представляет собой заболевание, при котором профилактическое и/или лечебное действие соединения данного изобретения формулы (I) дополняется и/или повышается.

Другое фармацевтическое средство для дополнения и/или повышения профилактического и/или лечебного действия соединения данного изобретения формулы (I) для аллергического ринита включает антигистаминное средство, супрессор высвобождения медиатора, ингибитор тромбоксансинтазы, антагонист тромбоксанового А2 рецептора, антагонист лейкотриенового рецептора, стероид, стимулятор α-адреналинового рецептора, ксантиновое производное, антихолинергическое средство и супрессор синтазы монооксида азота.

Другое фармацевтическое средство для дополнения и/или повышения профилактического и/или лечебного действия соединения данного изобретения формулы (I) для аллергического конъюнктивита включает антагонист лейкотриенового рецептора, антигистаминное средство, супрессор высвобождения медиатора, нестероидное противовоспалительное средство, простагландины, стероид и ингибитор синтазы монооксида азота.

Антигистаминное средство включает такие фармацевтические средства, как кетотифенфумарат, меквитазин, азеластин гидрохлорид, оксатомид, терфенадин, эмедастинфумарат, эпинастин гидрохлорид, астемизол, эбастин, цетризин гидрохлорид, бепотастин, фексофенадин, лоратадин, деслоратадин, олопатадин гидрохлорид, ТАК-427, ZCR-2060, NIP-530, мометазон фуроат, мизоластин, ВР-294, андраст, ауранофин и акривастин.

Супрессор высвобождения медиатора включает такие фармацевтические средства, как траниласт, хромогликат натрия, амлексанокс, репиринаст, ибудиласт, тазаноласт и пемироласт калий.

Примерами супрессора ферментов синтеза тромбоксана являются азагрел гидрохлорид и имитородаст натрий.

Антаногист тромбоксанового А₂ рецептора включает такие фармацевтические средства, как сератродаст, раматробан, домитробан кальций гидрат и КТ-2-962.

Антагонист лейтотриенового рецептора включает такие фармацевтичевкие средства, как пранлукаст гидрат, монтелукаст, зафирлукаст, MCC-847, KCA-757, CS-615, YM-158, L-740515, CP-195494, LM-1484, RS-635, A-93178, S-36496, BIIL-284 и ONO-4057.

Стероидное средство для наружного применения включает такие фармацевтические средства, как клобетазола пропионат, дифлоразона ацетат, флуоцинонид, мометазона фуранкарбоксилат, бетаметазона дипропионат, бетаметазона бутират пропионат, бетаметазона валерат, дифлупреднат, будезонид, дифлукортолона валерат, амцинонид, галцинонид, дексаметазон, дексаметазона пропионат, дексаметазона валерат, дексаметазона ацетат, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона бутират, гидрокортизона бутират пропионат, депродона пропионат, преднизолона валерат пропионат, флуоцинолона ацетонид, беклометазона пропионат, триамцинолона ацетонид, флуметазона пивалат, алклометазона пропионат, клобетазона валерат, преднизолон, беклометазона пропионат и флудроксикортид.

Фармацевтическое средство для перорального применения и для инъекции включает такие средства как кортизона ацетат, гидрокортизон, гидрокортизона натрийфосфат, гидрокортизона натрийсукцинат, флудрокортизона ацетат, преднизолон, преднизолона ацетпт, преднизолона натрийсукцинат, преднизолона бутилацетат, преднизолона натрийфосфат, галопредона ацетат, метилпреднизолон, метилпренизолона ацетат, метилпреднизолона натрийсукцинат, триамцинолон, триамцинолона ацетат, триамцинолона ацетонид, дексаметазон, дексаметазона ацетат, дексаметазона натрийфосфат, дексаметазона пальмитат, параметазона ацетат и бетаметазон.

Средство для ингаляции включает такие фармацевтические средства, как беклометазона пропионат, флутиказона пропионат, будезонид, флунизолид, триамцинолон, ST-126P, циклезонид, дексаметазона палометиоат, мометазона фуранкарбонат, прастерона сульфонат, дефлазакорт, метилпреднизолона сулептанат и метилпреднизолона натрийсукцинат.

Ксантиновое производное включает такие фармацевтически средства, как аминофиллин, теофиллин, доксофиллин, ципамфиллин и дипрофиллин.

Антихолинергическое средство включает такие фармацевтические средства, как ипратропиума бромид, окситропиума бромид, флутропиума бромид, циметропиума бромид, темиберин, тиотропиума бромид и леватропат (UK-112166).

Нестероидное противовоспалительное средство включает такие фармацевтические средства, как сасапирин, натрий салицилат, аспирин, аспирин-диалюминатная смесь, дифлунизал, индометацин, супрофен, уфенамат, диметилизопропилазулен, буфексамак, фелбинак, диклофенак, тометин натрий, клинорил, фенбуфен, набуметон, проглуметацин, индометацина фарнезил, ацеметацин, проглуметацина малеат, амфенак натрий, мофезолак, этодолак, ибупрофен, ибупрофена пиконол, напроксен, флурбипрофен, флурбипрофена аксетил, кетопрофен, фенопрофен кальций, тиапрофен, оксапрозин, пранопрофен, локсопрофен натрий, алюминопрофен, залтопрофен, мефенаминовая кислота, алюминия мефенамат, толфенаминовая кислота, флоктафенин, кетофенилбутазон, оксифенбутазон, пироксикам, теноксикам, ампироксикам, мазь Напагелна (Napageln), эпиризол, тиарамида гидрохлорид, тиноридина гидрохлорид, эморфазон, сулпирин, мигренин, салидон, Sedes G, Amipylo-N, Solbon, средство от насморка пиразолонового типа, ацетаминофен, фенацетин, диметотиазина мезилат, препарат на основе симетрида и средство от насморка непиразолонового типа.

Простагландины (далее сокращенно называемые PG) включают такие фармацевтические средства, как агонист PG рецептора и антагонист PG рецептора.

PG рецептор включает такие рецепторы, как PGE рецепторы (ЕР1, ЕР2, ЕР3 и ЕР4), PGD рецепторы (DP и CRTH2), PGF рецептор (FP), PGI рецептор (IP) и ТХ рецептор (ТР).

Нет никакого особого ограничения массового соотношения соединения формулы (I) и других фармацевтических средств.

Что касается других фармацевтических средств, любые два или несколько фармацевтических средств могут объединяться в препарате и вводиться.

Что касается других фармацевтических средств, которые дополняют и/или повышают профилактическое и/или лечебное действие соединения формулы (I), то они включают не только уже разработанные на настоящее время фармацевтические средства, но и те, что будут разработаны в будущем с описанным выше механизмом действия.

Когда для указанной выше цели используется соединение формулы (I) данного изобретения или его нетоксичная соль или комбинированный препарат соединения формулы (I) с другим фармацевтическим средством, оно (он) обычно вводится системно или местно в пероральной или парентеральной форме.

Хотя доза и изменяется в зависимости от возраста, массы тела, симптомов, терапевтического действия, способа введения, времени лечения и т.п., соединение обычно вводится перорально в количестве от 1 мг до 1000 мг на одно введение для взрослого от одного до нескольких раз в день; парентерально (предпочтительно в качестве назального средства, глазных капель или мази) в количестве от 1 мг до 100 мг на одно введение для взрослого от одного до нескольких раз в день; или внутривенно в течение от 1 до 24 часов в день непрерывным образом.

Разумеется, в различных условиях доза изменяется, как описано выше, и соответственно, в одних случаях достаточной может быть меньшая доза, чем описана выше, в то время как в некоторых других случаях может быть необходима доза, превосходящая описанный выше интервал.

При введении соединения формулы (I) или его нетоксичной соли или комбинированного препарата соединения формулы (I) с другим фармацевтическим средством, оно используется в виде твердой композиции, жидкой композиции или другой композиции для перорального введения или в виде инъекции, средства для наружного применения, суппозитории и т.п. для парентерального введения.

Твердая композиция для перорального введения включает такие композиции, как таблетки, пилюли, капсулы, порошки с наполнителем и гранулы.

Капсулы включают твердые капсулы и мягкие капсулы.

В такой твердой композиции одно или несколько активных веществ смешивается, по меньшей мере, с одним инертным разбавителем, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон и метасиликаталюминат магния. Композиция может содержать добавку, которая не является стандартным инертным разбавителем, такую как лубрикант, например стеарат магния, дезинтегрирующий агент, например гликолят кальция-целлюлозы, стабилизатор, например лактозу, и солюбилизирующий агент, например, глутаминовую кислоту и аспарагиновую кислоту. Таблетка или пилюля может, если нужно, покрываться пленкой вещества, растворимого внутри желудка или внутри тонкого кишечника, такого как сахар, желатин, гидроксипропилцеллюлоза и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, или может покрываться двумя или более слоями покрытия. Такие композиции включают также капсулу способного абсорбироваться вещества, такого как желатин.

Жидкая композиция для перорального введения включает такие композиции, как фармацевтически приемлемую эмульсию/суспензию, раствор, сироп и эликсир. В такой жидкой композиции одно или несколько активных соединений введено(ы) в обычно используемый инертный разбавитель (такой как чистая вода и этанол). Помимо инертного разбавителя композиция может содержать адъювант, такой как увлажнитель или суспендирующий агент, подсластитель, вкусовое вещество, ароматическое вещество и антисептическое средство.

Другая композиция для перорального введения включает средство для распыления, которое содержит одно или несколько активных соединений и изготавливается известным способом. Помимо инертного разбавителя композиция может содержать стабилизатор, такой как гидросульфит натрия, и буфер для придания изотоничности, такой как изотонирующее средство (например, хлорид натрия, цитрат натрия и лимонная кислота). Способ производства средств для распыления описан подробно, например, в патентах США № 2868691 и № 3095355.

Парентеральная инъекция согласно данному изобретению включает асептический водный и/или неводный раствор, суспензию и эмульсию. Водный раствор и водная суспензия включает такие компоненты, как дистиллированная вода для инъекции и физиологический раствор. Неводный раствор или неводная суспензия включает такие компоненты, как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, например оливковое масло, спирт, например этанол, и Polysorbate 80 (зарегистированная торговая марка). Возможно также смешение асептического и водного либо неводного раствора, суспензии и эмульсии и применение полученного препарата. Такая композиция может дополнительно содержать адъюванты, такие как антисептик, увлажнитель, эмульгатор, диспергирующее средство, стабилизатор (такой как лактоза) и солюбилизирующий агент (такой как глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота). Они стерилизуются, например, фильтрацией через антибактериальный фильтр, смешением с дезинфицирующим средством или облучением. Они также могут использоваться таким образом, что производится асептическая твердая композиция и перед применением, например, в виде лиофилизированного продукта они растворяются в стерилизованной или асептической дистиллированной воде для инъекции или в других растворителях.

Форма введения глазных капель для парентерального введения включает глазные капли, глазные капли суспензионного типа, глазные капли эмульсионного типа, глазные капли, которые растворяются в процессе применения, и глазную мазь.

Такие глазные капли могут производиться в соответствии с известным способом. Например, в случае глазных капель изотоническое средство (такое как хлорид натрия и концентрированный глицерин), буфер (такой как фосфат натрия и ацетат натрия), поверхностно-активное вещество (такое как Polysorbate 80 (торговое название), полиоксилстеарат 40 и полиоксиэтиленгидрированное касторовое масло), стабилизатор (такой как цитрат натрия и эдетат натрия), антисептик (такой как хлорид бензалкония и парабен) и т.д. подбираются и приготавливаются как это необходимо. Они стерилизуются на конечной стадии или приготавливаются посредством асептической операции.

Ингаляционное средство для парентерального введения включает аэрозольный препарат, порошок для ингаляции и жидкость для ингаляции. Жидкость для ингаляции может иметь такую форму, что при непосредственном применении ингредиент растворяется или суспендируется в воде или в другой подходящей среде.

Такие ингаляционные средства получают в соответствии с известным способом.

Например, в случае жидкого ингаляционного средства антисептический агент (такой как хлорид бензалкония и парабен), краситель, буфер (такой как фосфат натрия и ацетат натрия), изотоническое средство (такое как хлорид натрия и концентрированный глицерин), загуститель (такой как карбоксивинильный полимер), промотор абсорбции и т.п. подбираются и приготавливаются, как это необходимо.

В случае порошка для ингаляции лубрикант (такой как стеариновая кислота и ее соль), связующее вещество (такое как крахмал и декстрин), эксципиент (такой как лактоза и целлюлоза), краситель, антисептик (такой как хлорид бензалкония и парабен), промотор абсорбции и т.п. подбираются и приготавливаются как это необходимо.

При введении жидкости для ингаляции обычно используются распыляющие устройства (такие как атомизатор и распылитель), в то время как при введении порошка для ингаляции обычно используется устройства для ингаляции порошкового фармацевтического средства.

Другие композиции для парентерального введения включают одно или несколько активных веществ и раствор для наружного применения, мазь, линимент, суппозиторий для ректального введения, пессарий для интравагинального введения и т.п., которые приготавливаются обычным способом.

Наилучший способ осуществления изобретения

Приведенные далее справочные примеры и примеры иллюстрируют данное изобретение, но не ограничивают его.

В круглых скобках приведены растворители, применяемые для синтеза или для элюирования, и соотношения растворителей, используемых при хроматографических разделениях или ТСХ, из расчета на объем. В данных ЯМР в круглых скобках приведены растворители, используемые для получения ЯМР-спектра.

Справочный пример 1: N-формил-2-фторанилин

В атмосфере аргона при 0°С к уксусному ангидриду (15,5 мл) по каплям добавляют муравьиную кислоту (6,1 мл). Смесь перемешивают при 50°С в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее разбавляют тетрагидрофураном (ТГФ; 10 мл). К разбавленному раствору добавляют 2-фторанилин (5,56 г) в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют, получая указанное в заголовке соединение, физические данные которого представлены ниже. Полученное указанное в заголовке соединение используют в следующей реакции без дополнительной очистки.

ТСХ: R_f 0,70 (гексан: этилацетат = 2:1).

Справочный пример 2: N-метил-2-фторанилин

К раствору соединения, полученного в справочном примере 1, в безводном ТГФ (25 мл) добавляют боран-тетрагидрофурановый комплекс (1М ТГФ раствор; 125 мл) в атмосфере аргона, и смесь перемешивают при 50°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют метанол (30 мл) и 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (10 мл) при охлаждении на ледяной бане, и смесь перемешивают при 60°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют, добавляют 2н водный раствор гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтруют через Celite (торговая марка), и фильтрат концентрируют. К остатку добавляют смешанный растворитель (гексан:этилацетат = 10:1) и полученный раствор фильтруют через силикагель. Фильтрат концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (6,45 г), физические данные которого представлены ниже.

ТСХ: Rf 0,85 (гексан:этилацетат = 5:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,00-6,91 (м, 2Н), 6,80-6,55 (м, 2Н), 3,90 (ушир.с, 1Н), 2,82 (с, 3Н).

Справочный пример 3: (2S)-3-(N-(2-фторфенил)-N-метиламино)-1,2-пропандиол

Смесь соединения, полученного в справочном примере 2 (1,24 г), (R)-(+)-глицидола (1,11 г, Aldrich, 98%ее) и этанола (1 мл) перемешивают при 50°С в течение 12 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрируют, получая указанное в заголовке соединение, физические данные которого представлены ниже. Полученное соединение используют в следующей реакции без дополнительной очистки.

ТСХ: Rf 0,40 (гексан:этилацетат = 1:1).

Справочный пример 4: (2S)-2-гидроксиметил-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин

К раствору соединения, полученного в справочном примере 3, в безводном диметилформамиде (ДМФ; 10 мл) добавляют трет-бутоксид калия (1,68 г) в водном растворе, смесь перемешивают при 80°С в течение 3 часов. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат = 3:1), получая указанное в заголовке соединение (1,55 г, 97,6%ее), физические данные которого представлены ниже.

ТСХ: Rf 0,35 (гексан:этилацетат = 2:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,90-6,79 (м, 2H), 6,70-6,60 (м, 2H), 4,33 (м, 1H), 3,82 (дд, J=13,0, 4,2 Гц, 1H), 3,79 (дд, J=13,0, 4,2 Гц, 1Н), 3,19 (дд, J=10,2, 2,1 Гц, 1H), 3,17 (дд, J=11,4, 5,4 Гц, 1H), 2,86 (с, 3H).

Оптическую чистоту указанного в заголовке соединения определяют высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ).

Колонка: CHIRALCEL OD (Daicel Chemical Industries Ltd.), 0,46 смφ х 25 см,

Скорость потока: 1 мл/минута

Растворитель: гексан: 2-пропанол = 93:7,

Длина волны детектирования: 254 нм,

Время удерживания: 30,70 минут,

Температура: 24°С.

Справочный пример 5: (2S)-2-мезилоксиметил-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин

К раствору соединения, полученного в справочном примере 4 (20 г), в толуоле (80 мл) добавляют триэтиламин (23 мл). Смесь охлаждают до 5°С. К смеси по каплям добавляют метансульфонилхлорид (9,5 мл) и полученную смесь перемешивают при 5°С в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтруют через Celite (торговая марка). Фильтрат концентрируют, получая указанное в заголовке соединение, физические данные которого представлены ниже. Соединение используют в следующей реакции без дополнительной очистки.

ТСХ: Rf 0,55 (гексан:этилацетат - 1:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 6,88 (м, 1H), 6,81 (дд, J=8,4, 1,5 Гц, 1H), 6,75-6,65 (м, 2H), 4,54 (м, 1H), 4,40 (д, J=5,4 Гц, 2H), 3,27 (дд, J=11,7, 2,7 Гц, 1H), 3,17 (дд, J=11,7, 6,3 Гц, 1H), 3,07 (с, 3H), 2,88 (с, 3H).

Справочный пример 6: метиловый эфир 4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензойной кислоты

К раствору соединения, полученного в справочном примере 5, и метилового эфира 4-гидроксибензойной кислоты (23,2 г) в ДМФ (200 мл) добавляют карбонат калия (38,3 г) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивают при 80°С в течение 15 часов. Реакционную смесь выливают в воду и затем экстрагируют смешанным растворителем (этилацетат: гексан = 1:2). Органический слой промывают последовательно 1 н. водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтруют через Celite (торговая марка). Фильтрат концентрируют, получая указанное в заголовке соединение, физические данные которого представлены ниже. Соединение используют в следующей реакции без дополнительной очистки.

ТСХ: Rf 0,62 (гексан: этилацетат = 2:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,99 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,96 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,94-6,79 (м, 2H), 6,70 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,68 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 4,65 (м, 1H), 4,27 (дд, J=9,9, 4,8 Гц, 1H), 4,17 (дд, J=9,9, 6,6 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,39 (дд, J=11,7, 2,7 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=11,7, 6,6 Гц, 1H), 2,90 (с, 3H).

Справочный пример 7: 4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензойная кислота

Соединение, полученное в справочном примере 6, растворяют в метаноле (150 мл) и ТГФ (150 мл). К раствору добавляют 5 н. водный раствор гидроксида натрия (100 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь выливают в воду и промывают смешанным растворителем (этилацетат: гексан = 1:2). Водный слой подкисляют добавлением 2 н. соляной кислоты (260 мл) и образующееся кристаллическое вещество собирают фильтрованием. Отфильтрованное вещество промывают водой, сушат при пониженном давлении в течение 2 дней, получая указанное в заголовке соединение (39 г), физические данные которого представлены ниже.

ТСХ: Rf 0,13 (гексан: этилацетат = 2:1).

Справочный пример 8: 4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоилхлорид

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в справочном примере 7 (5 г), в диметоксиэтане (21 мл) добавляют оксалилхлорид (2,75 мл), и полученную смесь перемешивают при 40°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (4,7 г), физические данные которого представлены ниже.

ЯМР (CDCl₃): δ 8,12 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,35 (дт, J=1,5, 8,1 Гц, 1H), 7,16-6,95 (м, 4H), 5,07-4,96 (м, 1H), 4,52-4,40 (м, 2H), 3,87 (дд, J=12,9, 2,1 Гц, 1H), 3,68 (дд, J=12,9, 10,5 Гц, 1H), 3,29 (с, 3H).

Справочный пример 9: метиловый эфир 3-аминофенилуксусной кислоты

Метанол (20 мл) охлаждают до -10°С в атмосфере аргона. К растворителю по каплям добавляют тионилхлорид (4,31 мл) и раствор 3-аминофенилуксусной кислоты (3,00 г) в метаноле (25 мл), и полученную смесь перемешивают при температуре в интервале от -10 до 0°С в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:1), получая указанное в заголовке соединение (3,90 г), физические данные которого представлены ниже.

ТСХ: Rf 0,43 (гексан:этилацетат = 1:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,10 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 6,69-6,57 (м, 3Н), 3,69 (с, 3Н), 3,53 (с, 2Н).

Пример 1: метиловый эфир 3-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)фенилуксусной кислоты

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в справочном примере 9 (165 мг), в метиленхлориде (2 мл) добавляют пиридин (161 мкл). К смеси по каплям добавляют раствор соединения, полученного в справочном примере 8 (350 мг), в метиленхлориде (2,5 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при 0°С в течение 15 минут. К смеси добавляют метанол и воду. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (447 мг), физические данные которого представлены ниже.

ТСХ: Rf 0,23 (гексан:этилацетат =2:1).

Пример 1(1) ˜ 1(15)

Представленные ниже соединения получают способом, описанным в примере 1, используя соответствующие амины вместо соединения, полученного в справочном примере 9.

Пример 1 (1): метиловый эфир 3-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-4-хлорфенилуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,27 (этилацетат: гексан = 3:7);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,51 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,88 (д, J=6,9 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,10-6,98 (м, 3H), 6,94-6,80 (м, 2H), 6,78-6,66 (м, 2H), 4,73-4,63 (м, 1H), 4,30 (дд, J=9,6, 4,8 Гц, 1H), 4,21 (дд, J=9,6, 6,3 Гц, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,66 (с, 2H), 3,40 (дд, J=12,0, 3,0 Гц, 1H), 3,27 (дд, J=12,0, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H).

Пример 1(2): метиловый эфир 3-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-2-метилфенилуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,15 (этилацетат: гексан = 3:7);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,86 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,22 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,10 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,06-6,96 (м, 2H), 6,93-6,81 (м, 2H), 6,76-6,66 (м, 2H), 4,72-4,62 (м, 1H), 4,30 (дд, J=9,9, 4,8 Гц, 1H), 4,19 (дд, J=9,9, 6,3 Гц, 1H), 3,71 (с, 2H), 3,70 (с, 3H), 3,40 (дд, J=11,4, 2,7 Гц, 1H), 3,27 (дд, J=11,4, 6,6 Гц, 1H), 2,92 (с, 3H), 2,26 (с, 3H).

Пример 1(3): метиловый эфир 3-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-4-метилфенилуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,17 (этилацетат: гексан = 3:7);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,89 (ушир.с, 1H), 7,85 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,58 (с, 1H), 7,19 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,07-6,96 (м, 3H), 6,92-6,80 (м, 2H), 6,75-6,66 (м, 2H), 4,72-4,62 (м, 1H), 4,30 (дд, J=9,6, 4,8 Гц, 1H), 4,19 (дд, J=9,6, 6,3 Гц, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,64 (с, 2H), 3,40 (дд, J=11,7, 3,0 Гц, 1H), 3,27 (дд, J=11,7, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,31 (с, 3H).

Пример 1(4): метиловый эфир 3-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-5-метилфенилуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,68 (этилацетат: гексан = 1:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,83 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,69 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,06-6,94 (м, 2H), 6,92-6,80 (м, 3H), 6,75-6,66 (м, 2H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,29 (дд, J=9,0, 4,2 Гц, 1H), 4,18 (дд, J =9,0, 6,6 Гц, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,62 (с, 2H), 3,40 (дд, J=12,0, 2,7 Гц, 1H), 3,27 (дд, J=12,0, 6,3 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,35 (с, 3H).

Пример 1(5): метиловый эфир 3-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-2-хлорфенилуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,29 (этилацетат: толуол = 1:9);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,50 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,89 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,31 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,10-7,00 (м, 3H), 6,92-6,81 (м, 2H), 6,76-6,66 (м, 2H), 4,72-4,62 (м, 1Н), 4,30 (дд, J=9,9, 4,8 Гц, 1H), 4,20 (дд, J=9,9, 6,3 Гц, 1H), 3,82 (с, 2H), 3,72 (с, 3H), 3,40 (дд, J=11,4, 2,7 Гц, 1H), 3,27 (дд, J=11,4, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H).

Пример 1(6): метиловый эфир 3-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-4-гидроксифенилуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,56 (этилацетат: гексан = 1:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,05 (с, 1H), 7,88 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,13 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,08-7,00 (м, 4H), 6,96-6,80 (м, 2H), 6,75-6,66 (м, 2H), 4,72-4,62 (м, 1H), 4,30 (дд, J=9,6, 4,8 Гц, 1H), 4,20 (дд, J=9,6, 6,3 Гц, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,56 (с, 2H), 3,40 (дд, J=11,7, 2,7 Гц, 1H), 3,27 (дд, J=11,7, 6,3 Гц, 1H), 2,92 (с, 3H).

Пример 1(7): метиловый эфир 3-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-4-метоксифенилуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,55 (этилацетат: гексан =1:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,50-8,42 (м, 2H), 7,86 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06-6,96 (м, 3H), 6,92-6,81 (м, 3H), 6,76-6,68 (м, 2H), 4,72-4,62 (м, 1H), 4,30 (дд, J=9,9, 5,4 Гц, 1H), 4,19 (дд, J=9,9, 6,3 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,63 (с, 2H), 3,40 (дд, J=11,4, 2,7 Гц, 1H), 3,27 (дд, J=11,4, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H).

Пример 1(8): метиловый эфир 5-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-2-хлорфенилуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,61 (этилацетат: гексан = 1:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,83 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,75 (с, 1H), 7,62 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,37 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,02 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,93-6,80 (м, 2H), 6,75-6,66 (м, 2H), 4,72-4,62 (м, 1H), 4,29 (dd J=9,9, 5,1 Гц, 1H), 4,19 (дд, J=9,9, 6,3 Гц, 1H), 3,79 (с, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,40 (дд, J=11,7, 6,3 Гц, 1H), 3,27 (дд, J=11,7, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H).

Пример 1(9): метиловый эфир 5-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-2-метокси-3-метилфенилуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,50 (этилацетат: гексан =1:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,82 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,65 (с, 1H), 7,45 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,30 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,01 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,92-6,81 (м, 2H), 6,75-6,66 (м, 2H), 4,72-4,62 (м, 1H), 4,29 (дд, J=9,6, 4,8 Гц, 1H), 4,18 (дд, J=9,6, 6,3 Гц, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,71 (с, 3H), 3,70 (с, 2H), 3,40 (дд, J=11,7, 2,7 Гц, 1H), 3,27 (дд, J=11,7, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,32 (с, 3H).

Пример 1(10): метиловый эфир 5-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-2-гидрокси-3-метилфенилуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,21 (этилацетат: гексан =1:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,66-8,58 (м, 1H), 7,81 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,58 (с, 1H), 7,38 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,07-6,96 (м, 2H), 6,93-6,80 (м, 2H), 6,76-6,66 (м, 2H), 4,72-4,62 (м, 1H), 4,29 (дд, J=9,9, 5,4 Гц, 1H), 4,18 (дд, J=9,9, 6,3 Гц, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,68 (с, 2H), 3,40 (дд, J=11,4, 2,7 Гц, 1H), 3,27 (дд, J=11,4, 6,3 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,29 (с, 3H).

Пример 1(11): метиловый эфир 3-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-5-феноксиметилфенилуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,59 (этилацетат: гексан =1:1).

Пример 1(12): метиловый эфир 5-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-4-хлор-2-фторфенилуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,71 (этилацетат: гексан =1:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,50 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,87 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,18 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,08-6,98 (м, 2H), 6,92-6,80 (м, 2H), 6,76-6,64 (м, 2H), 4,72-4,62 (м, 1H), 4,31 (дд, J=9,9, 5,1 Гц, 1H), 4,21 (дд, J=9,9, 6,6 Гц, 1H), 3,73 (с, 2H), 3,40 (дд, J=11,7, 3,0 Гц, 1H), 3,27 (дд, J=11,7, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H).

Пример 1(13): метиловый эфир 5-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-2-фторфенилуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,47 (этилацетат: гексан =1:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,83 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,70 (с, 1H), 7,60-7,48 (м, 2H), 7,10-6,98 (м, 3H), 6,92-6,80 (м, 2H), 6,75-6,65 (м, 2H), 4,72-4,62 (м, 1H), 4,29 (дд, J=9,6, 5,4 Гц, 1H), 4,19 (дд, J=9,6, 6,3 Гц, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,69 (с, 2H), 3,40 (дд, J=12,0, 2,7 Гц, 1H), 3,27 (дд, J=12,0, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H).

Пример 1(14): метиловый эфир 3-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-5-фторфенилуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,21 (этилацетат: гексан =3:7);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,83 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,76 (с, 1H), 7,60-7,52 (м, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,92-6,75 (м, 3H), 6,75-6,66 (м, 2H), 4,72-4,62 (м, 1H), 4,29 (дд, J=9,6, 4,8 Гц, 1H), 4,19 (дд, J=9,6, 6,6 Гц, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,62 (с, 2H), 3,40 (дд, J=11,4, 2,7 Гц, 1H), 3,27 (дд, J=11,4, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H).

Пример 1(15): метиловый эфир 3-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-5-метоксиметилфенилуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,26 (этилацетат: гексан =1:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,83 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,74 (с, 1H), 7,54 (с, 2H), 7,08-6,97 (м, 3H), 6,93-6,80 (м, 2H), 6,75-6,66 (м, 2H), 4,72-4,62 (м, 1H), 4,46 (с, 2H), 4,29 (дд, J=9,9, 5,1 Гц, 1H), 4,19 (дд, J=9,9, 6,3 Гц, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,64 (с, 2H), 3,44-3,33 (м, 4H), 3,27 (дд, J=11,7, 6,3 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H).

Пример 2: 3-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)фенилуксусная кислота

К раствору соединения, полученного в примере 1 (224 мг), в смешанном растворителе, состоящем из тетрагидрофурана (2,5 мл) и метанола (2,5 мл), добавляют 2 н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и затем промывают трет-бутилметиловым эфиром. Водный слой подкисляют добавлением 1 н. соляной кислоты, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:1 ˜ этилацетат:метанол = 10:1), получая указанное в заголовке соединение (123 мг), физические данные которого приведены далее.

ТСХ: Rf 0,52 (этилацетат: метанол = 19:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,90-7,78 (м, 3H), 7,57 (с, 1H), 7,54 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,29 (м, 1H), 7,06-6,95 (м, 3H), 6,91-6,82 (м, 2H), 6,75-6,66 (м, 2H), 4,65 (м, 1H), 4,27 (дд, J=9,6, 4,8 Гц, 1H), 4,16 (дд, J=9,6, 6,6 Гц, 1H), 3,63 (с, 2H), 3,38 (дд, J=11,4, 2,7 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=11,4, 6,6 Гц, 1H), 2,90 (с, 3H).

Пример 2(1)˜2(15)

Представленные далее соединения получают способом, описанным в примере 2, с использованием соединений, полученных в примере 1(1)-1(15).

Пример 2(1): 3-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-4-хлорфенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ: метанол = 9:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,53 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,88 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,08-6,98 (м, 3H), 6,92-6,82 (м, 2H), 6,76-6,66 (м, 2H), 4,72-4,62 (м, 1H), 4,30 (дд, J=9,6, 4,8 Гц, 1H), 4,19 (дд, J=9,6, 6,3 Гц, 1H), 3,69 (с, 2H), 3,40 (дд, J=12,0, 3,0 Гц, 1H), 3,27 (дд, J=12,0, 6,9 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H).

Пример 2(2): 3-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-2-метилфенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ: метанол = 9:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,85 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,28-7,19 (м, 1H), 7,11 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,92-6,80 (м, 2H), 6,76-6,66 (м, 2H), 4,72-4,62 (м, 1H), 4,30 (дд, J=9,6, 5,1 Гц, 1H), 4,19 (дд, J=9,6, 6,3 Гц, 1H), 3,74 (с, 2H), 3,40 (дд, J=11,4, 3,3 Гц, 1H), 3,27 (дд, J=11,4, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,26 (с, 3H).

Пример 2(3): 3-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-4-метилфенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,34 (хлороформ: метанол = 9:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,89 (с, 1Н), 7,84 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,61 (с, 1H), 7,20 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,07-6,99 (м, 3H), 6,92-6,81 (м, 2H), 6,75-6,66 (м, 2H), 4,72-4,62 (м, 1H), 4,30 (дд, J=9,9, 5,1 Гц, 1H), 4,19 (дд, J=9,9, 6,6 Гц, 1H), 3,66 (с, 2H), 3,40 (дд, J=11,4, 2,7 Гц, 1H), 3,27 (дд, J=11,4, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,26 (с, 3H).

Пример 2(4): 3-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-5-метилфенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ: метанол = 9:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,82 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,74 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,00 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,92-6,81 (м, 3H), 6,76-6,66 (м, 2H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,28 (дд, J=9,9, 5,4 Гц, 1H), 4,18 (дд, J=9,9, 6,6 Гц, 1H), 3,62 (с, 2H), 3,39 (дд, J=11,7, 3,3 Гц, 1H), 3,26 (дд, J=11,7, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,34 (с, 3H).

Пример 2(5): 3-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-2-хлорфенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,46 (хлороформ: метанол =9:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,52 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,89 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,32 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,12-7,00 (м, 3H), 6,93-6,82 (м, 2H), 6,75-6,66 (м, 2H), 4,72-4,62 (м, 1H), 4,30 (дд, J=9,9, 5,4 Гц, 1H), 4,20 (дд, J=9,9, 6,3 Гц, 1H), 3,87 (с, 2H), 3,40 (дд, J=11,4, 2,7 Гц, 1H), 3,27 (дд, J=11,4, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H).

Пример 2(6): 3-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-4-гидроксифенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,28 (хлороформ: метанол =9:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,10 (с, 1H), 7,86 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,14 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,08-6,97 (м, 4H), 6,92-6,82 (м, 2H), 6,76-6,66 (м, 2H), 4,72-4,62 (м, 1H), 4,29 (дд, J=9,6, 5,1 Гц, 1H), 4,19 (дд, J=9,6, 6,3 Гц, 1H), 3,58 (с, 2H), 3,40 (дд, J=11,7, 3,0 Гц, 1H), 3,27 (дд, J=11,7, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H).

Пример 2(7): 3-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-4-метоксифенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ: метанол = 9:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,51-8,44 (м, 2H), 7,85 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,06-6,97 (м, 3H), 6,92-6,82 (м, 3H), 6,76-6,66 (м, 2H), 4,72-4,62 (м, 1Н), 4,30 (дд, J=9,9, 5,1 Гц, 1H), 4,18 (дд, J=9,9, 6,6 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,66 (с, 2H), 3,40 (дд, J=11,7, 2,7 Гц, 1H), 3,27 (дд, J=11,7, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H).

Пример 2(8): 5-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-2-хлорфенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,62 (хлороформ: метанол = 4:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,86-7,76 (м, 3H), 7,66 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,00 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,94-6,80 (м, 2H), 6,76-6,66 (м, 2H), 4,72-4,62 (м, 1H), 4,28 (дд, J=9,9, 5,1 Гц, 1H), 4,18 (дд, J=9,9, 6,3 Гц, 1H), 3,81 (с, 2H), 3,39 (дд, J=11,4, 2,7 Гц, 1H), 3,26 (дд, J=11,4, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H).

Пример 2(9): 5-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-2-метокси-3-метилфенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,70 (хлороформ: метанол = 4:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,82 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,65 (с, 1H), 7,45 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,34 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,94-6,82 (м, 2H), 6,76-6,66 (м, 2H), 4,72-4,62 (м, 1H), 4,29 (дд, J=9,9, 5,1 Гц, 1H), 4,18 (дд, J=9,9, 6,3 Гц, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,71 (с, 2H), 3,40 (дд, J=11,7, 3,0 Гц, 1H), 3,27 (дд, J=11,7, 6,3 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,33 (с, 3H).

Пример 2(10): 5-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-2-гидрокси-3-метилфенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,22 (хлороформ: метанол = 4:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,81 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,74-7,64 (м, 1H), 7,36-7,26 (м, 1H), 7,20-7,14 (м, 1H), 6,99 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,93-6,82 (м, 2H), 6,76-6,66 (м, 2H), 4,71-4,61 (м, 1H), 4,28 (дд, J=9,9, 5,4 Гц, 1H), 4,17 (дд, J=9,9, 6,3 Гц, 1H), 3,65 (с, 2H), 3,40 (дд, J=11,4, 2,4 Гц, 1H), 3,26 (дд, J=11,4, 6,9 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,28 (с, 3H).

Пример 2(11): 3-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-5-феноксиметилфенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ: метанол = 9:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,83 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,78 (с, 1H), 7,66-7,60 (м, 2H), 7,34-7,20 (м, 2H), 7,15 (с, 1H), 7,05-6,92 (м, 5H), 6,92-6,80 (м, 2H), 6,74-6,66 (м, 2H), 5,07 (с, 2H), 4,72-4,62 (м, 1H), 4,29 (дд, J=9,9, 5,4 Гц, 1H), 4,18 (дд, J=9,9, 6,6 Гц, 1H), 3,70 (с, 2H), 3,40 (дд, J=11,7, 2,7 Гц, 1H), 3,27 (дд, J=11,7, 6,9 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H).

Пример 2(12): 5-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-4-хлор-2-фторфенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ: метанол = 9:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,52 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1H), 7,86 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,19 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,92-6,80 (м, 2H), 6,75-6,66 (м, 2H), 4,72-4,62 (м, 1H), 4,30 (дд, J=9,6, 5,1 Гц, 1H), 4,20 (дд, J=9,6, 6,6 Гц, 1H), 3,75 (с, 2H), 3,40 (дд, J=11,7, 3,0 Гц, 1H), 3,27 (дд, J=11,7, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H).

Пример 2(13): 5-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-l,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-2-фторфенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ: метанол = 9:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,82 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,76 (с, 1H), 7,63-7,56 (м, 1H), 7,54-7,46 (м, 1H), 7,06 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,93-6,81 (м, 2H), 6,75-6,66 (м, 2H), 4,71-4,61 (м, 1H), 4,29 (дд, J=9,6, 5,4 Гц, 1H), 4,18 (дд, J=9,6, 6,3 Гц, 1H), 3,72 (с, 2H), 3,40 (дд, J=12,0, 2,7 Гц, 1H), 3,27 (дд, J=12,0, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H).

Пример 2(14): 3-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-5-фторфенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,28 (хлороформ: метанол = 9:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,86-7,77 (м, 3H), 7,57-7,50 (м, 1H), 7,28-7,22 (м, 1H), 7,01 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,92-6,76 (м, 3H), 6,74-6,66 (м, 2H), 4,72-4,62 (м, 1H), 4,29 (дд, J=9,9, 4,8 Гц, 1H), 4,18 (дд, J=9,9, 6,3 Гц, 1H), 3,65 (с, 2H), 3,40 (дд, J=11,7, 2,7 Гц, 1H), 3,27 (дд, J=11,7, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H).

Пример 2(15): 3-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-5-метоксиметилфенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ: метанол = 9:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,83 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,78 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,07-6,97 (м, 3H), 6,92-6,82 (м, 2H), 6,75-6,66 (м, 2H), 4,72-4,62 (м, 1H), 4,46 (с, 2H), 4,29 (дд, J=9,9, 4,8 Гц, 1H), 4,18 (дд, J=9,9, 6,3 Гц, 1H), 3,67 (с, 2H), 3,44-3,36 (м, 4H), 3,27 (дд, J=11,7, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H).

Справочный пример 10: метиловый эфир 3-(N-этиламино)фенилуксусной кислоты

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в справочном примере 9 (820 мг), в метиленхлориде (5 мл) добавляют пиридин (802 мкл) и уксусный ангидрид (517 мкл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют воду. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, получая сырое ацетилпроизводное.

Раствор сырого ацетилпроизводного в безводном ТГФ (3 мл) охлаждают льдом в атмосфере аргона. К раствору добавляют боран-диметилсульфидный комплекс (2M раствор в ТГФ; 4,97 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем перемешивают при 60°С в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждают льдом, после чего к смеси добавляют метанол и хлористый водород в диоксане. Смесь перемешивают при 60°С в течение 30 минут. Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 8:1), получая указанное в заголовке соединение (320 мг), физические данные которого приведены ниже.

ТСХ: Rf 0,49 (гексан:этилацетат = 2:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,12 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,59 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,55-6,48 (м, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,54 (с, 2H), 3,15 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 3: метиловый эфир 3-(N-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоил)-N-этиламино)фенилуксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение, физические данные которого приведены ниже, получают в соответствии с методикой примера 1, с использованием соединения, полученного в справочном примере 10, вместо соединения, полученного в справочном примере 9.

ТСХ: Rf 0,20 (гексан:этилацетат = 2:1).

Пример 3 (1): метиловый эфир 3-(N-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоил)-N-метиламино)фенилуксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение, физические данные которого приведены ниже, получают в соответствии с методикой примера 1, с использованием метилового эфира 3-(N-метиламино)фенилуксусной кислоты вместо соединения, полученного в справочном примере 9.

ТСХ: Rf 0,33 (гексан:этилацетат = 1:1).

Пример 4: 3-(N-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоил)-N-этиламино)фенилуксусная кислота

Указанное в заголовке соединение, физические данные которого приведены ниже, получают в соответствии с методикой примера 2, с использованием соединения, полученного в примере 3, вместо соединения, полученного в примере 1.

ТСХ: Rf 0,63 (этилацетат:метанол = 19:1),

ЯМР (CDCl₃): δ 7,30-7,18 (м, 3H), 7,12-7,02 (м, 2H), 6,92-6,66 (м, 7H), 4,54 (м, 1H), 4,30 (дд, J=10,8, 4,8 Гц, 1H), 4,03 (дд, J=10,8, 7,5 Гц, 1H), 3,99 (дкв., J=2,4, 7,2 Гц, 2H), 3,41 (с, 2H), 3,39 (дд, J=11,7, 2,4 Гц, 1H), 3,07 (дд, J=11,7, 7,8 Гц, 1H), 2,86 (с, 3H), 1,22 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 4(1): 3-(N-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоил)-N-метиламино)фенилуксусная кислота

Указанное в заголовке соединение, физические данные которого приведены ниже, получают в соответствии с методикой примера 2, с использованием соединения, полученного в примере 3(1), вместо соединения, полученного в примере 1.

ТСХ: Rf 0,49 (этилацетат: метанол = 19: 1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,29-7,20 (м, 4H), 7,10-7,02 (м, 2H), 6,91-6,69 (м, 6H), 4,55 (м, 1H), 4,28 (дд, J=10,8, 4,8 Гц, 1H), 4,04 (дд, J=10,8, 7,2 Гц, 1H), 3,49 (с, 3H), 3,43 (с, 2H), 3,38 (дд, J=11,4, 2,4 Гц, 1H), 3,09 (дд, J=11,4, 7,2 Гц, 1H), 2,86 (с, 3H).

Пример 5: метиловый эфир 3-(2-метил-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)фенилуксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение, физические данные которого приведены ниже, получают в соответствии с методикой примера 1, с использованием 2-метил-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоилхлорида вместо соединения, полученного в справочном примере 8.

ТСХ: Rf 0,14 (этилацетат:гексан = 3:7);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,60-7,38 (м, 4H), 7,32 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,06 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,92-6,77 (м, 4H), 6,74-6,66 (м, 2H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,26 (дд, J=9,6, 5,4 Гц, 1H), 4,14 (дд, J=9,6, 6,6 Гц, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,65 (с, 2H), 3,39 (дд, J=11,4, 3,0 Гц, 1H), 3,26 (дд, J=11,4, 7,8 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,51 (с, 3H).

Пример 5(1)-5(14)

Представленные далее соединения данного изобретения получают в соответствии со способом примера 5 с использованием соответствующих производных вместо соединения, полученного в справочном примере 8, и с использованием соединения, полученного в справочном примере 9, или соответствующих производных вместо него.

Пример 5(1): метиловый эфир 3-(2-хлор-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)фенилуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,45 (гексан: этилацетат = 1:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,04 (с, 1H), 7,83 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,62-7,52 (м, 2H), 7,33 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,09 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,02 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,99-6,81 (м, 3H), 6,76-6,66 (м, 2H), 4,71-4,61 (м, 1Н), 4,27 (дд, J=9,9, 5,1 Гц, 1H), 4,17 (дд, J=9,9, 6,0 Гц, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,65 (с, 2H), 3,38 (дд, J=11,4, 2,7 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=11,4, 6,3 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H).

Пример 5 (2): метиловый эфир 3-(2-метил-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-2-метилфенилуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,46 (гексан: этилацетат = 1:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,80-7,70 (м, 1H), 7,50 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,30-7,18 (м, 2H), 7,09 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,92-6,78 (м, 4H), 6,75-6,66 (м, 2H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,26 (дд, J=9,6, 5,1 Гц, 1H), 4,14 (дд, J=9,6, 6,6 Гц, 1H), 3,71 (с, 2H), 3,69 (с, 3H), 3,39 (дд, J=11,4, 2,7 Гц, 1H), 3,26 (дд, J=11,4, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,53 (с, 3H), 2,24 (с, 3H).

Пример 5(3): метиловый эфир 3-(2-метил-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-4-хлорфенилуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,68 (гексан: этилацетат = 1:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,49 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,54 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,04-6,98 (м, 1H), 6,92-6,80 (м, 4H), 6,74-6,66 (м, 2H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,27 (дд, J=9,6, 5,1 Гц, 1H), 4,15 (дд, J=9,6, 6,9 Гц, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,67 (с, 2H), 3,40 (дд, J=11,7, 2,1 Гц, 1H), 3,26 (дд, J=11,7, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,56 (с, 3H).

Пример 5(4): метиловый эфир 3-(2-метил-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-5-фторфенилуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,54 (гексан: этилацетат = 1:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,56-7,42 (м, 3H), 7,17 (с, 1H), 6,92-6,76 (м, 5H), 6,75-6,66 (м, 2H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,26 (дд, J=9,6, 4,8 Гц, 1H), 4,15 (дд, J=9,6, 5,4 Гц, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,61 (с, 2H), 3,39 (дд, J=11,7, 2,7 Гц, 1H), 3,26 (дд, J=11,7, 6,3 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,51 (с, 3H).

Пример 5(5): метиловый эфир 5-(2-метил-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-2-фторфенилуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,47 (гексан: этилацетат = 1:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,60-7,35 (м, 4H), 7,06 (т, J=9,0 Гц, 1H), 6,93-6,75 (м, 4H), 6,75-6,66 (м, 2H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,26 (дд, J=9,6, 4,8 Гц, 1H), 4,14 (дд, J=9,6, 6,3 Гц, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,69 (с, 2H), 3,39 (дд, J=11,4, 2,7 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=11,4, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,51 (с, 3H).

Пример 5(6): метиловый эфир 5-(2-метил-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-2-метоксифенилуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,38 (гексан: этилацетат = 1:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,57-7,48 (м, 1H), 7,48-7,36 (м, 3H), 7,31 (с, 1H), 6,93-6,76 (м, 5H), 6,74-6,66 (м, 2H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,25 (дд, J=9,9, 4,8 Гц, 1H), 4,14 (дд, J=9,9, 6,6 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,65 (с, 2H), 3,39 (дд, J=11,1, 2,4 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=11,1, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,50 (с, 3H).

Пример 5(7): метиловый эфир 3-(2-хлор-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-4-хлорфенилуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,53 (гексан: этилацетат = 1:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,68 (ушир.с, 1H), 8,54 (ушир.с, 1H), 7,87 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10-6,80 (м, 5H), 6,76-6,66 (м, 2H), 4,72-4,62 (м, 1Н), 4,27 (дд, J=9,6, 5,4 Гц, 1H), 4,18 (дд, J=9,6, 6,0 Гц, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,66 (с, 2H), 3,39 (дд, J=12,0, 2,7 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=12,0, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H).

Пример 5(8): метиловый эфир 5-(2-хлор-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-2-фторфенилуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,44 (гексан: этилацетат =1:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,03 (с, 1H), 7,83 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,62-7,56 (м, 1H), 7,56-7,48 (м, 1H), 7,07 (т, J=9,3 Гц, 1H), 7,02 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,98-6,80 (м, 3H), 6,76-6,66 (м, 2H), 4,71-4,61 (м, 1H), 4,27 (дд, J=9,6, 4,8 Гц, 1H), 4,17 (дд, J=9,6, 6,0 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,70 (с, 2H), 3,38 (дд, J=11,4, 2,7 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=11,4, 6,3 Гц, 1Н), 2,91 (с, 3H).

Пример 5(9): метиловый эфир 5-(2-хлор-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-2-метоксифенилуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,30 (гексан: этилацетат = 1:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,93 (с, 1H), 7,82 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 7,43 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,01 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,98-6,81 (м, 4H), 6,76-6,66 (м, 2H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,26 (дд, J=9,6, 5,1 Гц, 1H), 4,16 (дд, J=9,6, 6,3 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,65 (с, 2H), 3,38 (дд, J=11,4, 2,7 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=11,4, 6,3 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H).

Пример 5(10): метиловый эфир 3-(2-метил-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-4-метилфенилуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,38 (гексан: этилацетат = 1:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,93 (ушир.с, 1H), 7,49 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,28-7,22 (м, 1H), 7,18 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,06-7,01 (м, 1H), 6,92-6,78 (м, 4H), 6,74-6,66 (м, 2H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,26 (дд, J=9,6, 4,8 Гц, 1H), 4,15 (дд, J=9,6, 6,6 Гц, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,64 (с, 2H), 3,40 (дд, J=11,7, 2,7 Гц, 1H), 3,26 (дд, J=11,7, 6,3 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,54 (с, 3H), 2,27 (с, 3H).

Пример 5(11): метиловый эфир 5-(2-метил-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-4-хлор-2-фторфенилуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,70 (гексан: этилацетат =1:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,48 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,53 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,17 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,92-6,80 (м, 4H), 6,75-6,66 (м, 2H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,27 (дд, J=9,6, 4,8 Гц, 1H), 4,15 (дд, J=9,6, 6,6 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,71 (с, 2H), 3,39 (дд, J=11,7, 2,7 Гц, 1H), 3,26 (дд, J=11,7, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,55 (с, 3H).

Пример 5(12): метиловый эфир 3-(2-метил-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-5-метилфенилуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,51 (гексан: этилацетат = 1:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,44 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,41 (ушир.с, 1H), 7,36 (ушир.с, 1H), 7,30 (ушир.с, 1Н), 6,92-6,76 (м, 5H), 6,74-6,66 (м, 2H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,26 (дд, J=9,6, 4,8 Гц, 1H), 4,14 (дд, J=9,6, 6,6 Гц, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,60 (с, 2H), 3,39 (дд, J=11,4, 2,7 Гц, 1H), 3,26 (дд, J=11,4, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,51 (с, 3H), 2,35 (с, 3H).

Пример 5(13): метиловый эфир 3-(2-хлор-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-4-метилфенилуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,40 (гексан: этилацетат = 1:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,00 (с, 2H), 7,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,19 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,07-7,01 (м, 2H), 7,00-6,93 (м, 1H), 6,93-6,81 (м, 2H), 6,75-6,67 (м, 2H), 4,71-4,61 (м, 1H), 4,27 (дд, J=9,9, 5,7 Гц, 1H), 4,18 (дд, J=9,9, 6,3 Гц, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,65 (с, 2H), 3,39 (дд, J=11,7, 2,7 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=11,7, 6,3 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,32 (с, 3H).

Пример 5(14): метиловый эфир 3-(2-хлор-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-5-метилфенилуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,49 (гексан: этилацетат = 1:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,98 (с, 1H), 7,81 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,02 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,99-6,81 (м, 4H), 6,76-6,67 (м, 2H), 4,71-4,61 (м, 1H), 4,26 (дд, J=9,9, 5,4 Гц, 1H), 4,17 (дд, J=9,9, 6,3 Гц, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,60 (с, 2H), 3,38 (дд, J=11,4, 2,4 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=11,4, 6,3 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,36 (с, 3H).

Пример 6: 3-(2-метил-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)фенилуксусная кислота

Указанное в заголовке соединение, физические данные которого приведены ниже, получают в соответствии с методикой примера 2, с использованием соединения, полученного в примере 5.

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ: метанол = 9:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,62-7,40 (м, 4H), 7,33 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,10-7,04 (м, 1H), 6,92-6,76 (м, 4H), 6,74-6,66 (м, 2H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,26 (дд, J=9,6, 4,8 Гц, 1H), 4,14 (дд, J=9,6, 6,6 Гц, 1H), 3,68 (с, 2H), 3,39 (дд, J=11,4, 2,7 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=11,4, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,50 (с, 3H).

Пример 6(1)-6(14)

Представленные далее соединения получают в соответствии с методикой примера 6 с использованием соединений, полученных в примере 5(1)˜5(14).

Пример 6(1): 3-(2-хлор-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)фенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,29 (хлороформ: метанол =9:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,06 (с, 1H), 7,82 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,34 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,09 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,01 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,98-6,80 (м, 3H), 6,76-6,67 (м, 2H), 4,71-4,61 (м, 1H), 4,26 (дд, J=9,9, 5,1 Гц, 1H), 4,17 (дд, J=9,9, 6,0 Гц, 1H), 3,68 (с, 2H), 3,38 (дд, J=11,7, 3,0 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=11,7, 6,0 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H).

Пример 6(2): 3-(2-метил-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-2-метилфенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ: метанол = 9:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,82-7,68 (м, 1H), 7,54-7,44 (м, 1H), 7,38-7,18 (м, 2H), 7,10 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,92-6,77 (м, 4H), 6,75-6,66 (м, 2H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,26 (дд, J=9,9, 5,4 Гц, 1H), 4,14 (дд, J=9,9, 6,3 Гц, 1H), 3,73 (с, 2H), 3,39 (дд, J=11,4, 2,7 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=11,4, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,52 (с, 3H), 2,24 (с, 3H).

Пример 6(3): 3-(2-метил-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-4-хлорфенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ: метанол = 9:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,49 (ушир.с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,53 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,37 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 6,93-6,78 (м, 4H), 6,76-6,66 (м, 2H), 4,70-4,60 (м, 1Н), 4,27 (дд, J=9,9, 4,8 Гц, 1H), 4,16 (дд, J=9,9, 6,6 Гц, 1H), 3,70 (с, 2H), 3,40 (дд, J=11,7, 2,7 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=11,7, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,55 (с, 3H).

Пример 6(4): 3-(2-метил-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-5-фторфенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ: метанол = 9:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,56-7,40 (м, 3H), 7,20 (ушир.с, 1H), 6,93-6,75 (м, 5H), 6,76-6,66 (м, 2H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,26 (дд, J=9,6, 5,1 Гц, 1H), 4,14 (дд, J=9,6, 6,6 Гц, 1H), 3,64 (с, 2H), 3,39 (дд, J=11,7, 2,4 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=11,7, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,49 (с, 3H).

Пример 6(5): 5-(2-метил-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-2-фторфенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,31 (хлороформ: метанол = 9:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,61 (ушир.с, 1H), 7,52-7,38 (м, 3H), 7,07 (т, J=8,7 Гц, 1H), 6,92-6,76 (м, 4H), 6,76-6,66 (м, 2H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,26 (дд, J=9,3, 5,1 Гц, 1H), 4,14 (дд, J=9,3, 6,3 Гц, 1H), 3,73 (с, 2H), 3,39 (дд, J=11,7, 2,7 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=11,7, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,50 (с, 3H).

Пример 6(6): 5-(2-метил-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-2-метоксифенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,36 (хлороформ: метанол = 9:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,58-7,39 (м, 3H), 7,34 (ушир.с, 1H), 6,93-6,76 (м, 5H), 6,74-6,66 (м, 2H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,26 (дд, J=9,3, 4,8 Гц, 1H), 4,14 (дд, J=9,3, 6,3 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,69 (с, 2H), 3,39 (дд, J=11,4, 2,7 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=11,4, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,50 (с, 3H).

Пример 6(7): 3-(2-хлор-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-4-хлорфенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ: метанол = 9:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,70 (ушир.с, 1H), 8,56 (ушир.с, 1H), 7,87 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,07-7,00 (м, 2H), 6,96 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 6,93-6,80 (м, 2H), 6,76-6,66 (м, 2H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,28 (дд, J=9,9, 5,4 Гц, 1H), 4,18 (дд, J=9,9, 6,3 Гц, 1H), 3,71 (с, 2H), 3,39 (дд, J=11,7, 2,7 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=11,7, 6,3 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H).

Пример 6(8): 5-(2-хлор-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-2-фторфенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ: метанол = 9:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,06 (с, 1H), 7,82 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,67-7,60 (м, 1Н), 7,56-7,47 (м, 1H), 7,08 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,02 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,99-6,81 (м, 3H), 6,76-6,67 (м, 2H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,26 (дд, J=9,9, 5,4 Гц, 1H), 4,17 (дд, J=9,9, 6,0 Гц, 1H), 3,74 (с, 2H), 3,38 (дд, J=11,7, 2,7 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=11,7, 6,3 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H).

Пример 6(9): 5-(2-хлор-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-2-метоксифенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ: метанол = 9:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,96 (с, 1H), 7,82 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,4, 2,7 Гц, 1H), 7,48 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,01 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,97-6,81 (м, 4H), 6,75-6,66 (м, 2H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,26 (дд, J=9,9, 5,4 Гц, 1H), 4,16 (дд, J=9,9, 6,3 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,70 (с, 2H), 3,38 (дд, J=11,7, 3,0 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=11,7, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H).

Пример 6(10): 3-(2-метил-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-4-метилфенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ: метанол = 9:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,04-7,86 (ушир., 1H), 7,53-7,42 (м, 1H), 7,34-7,22 (м, 1H), 7,19 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,07-6,99 (м, 1H), 6,92-6,76 (м, 4H), 6,75-6,66 (м, 2H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,27 (дд, J=9,9, 4,8 Гц, 1H), 4,15 (дд, J=9,9, 6,6 Гц, 1H), 3,66 (с, 2H), 3,39 (дд, J=11,7, 2,7 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=11,7, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,52 (с, 3H), 2,28 (с, 3H).

Пример 6(11): 5-(2-метил-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-4-хлор-2-фторфенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ: метанол =9:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,54-8,43 (м, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,18 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,92-6,80 (м, 4H), 6,75-6,66 (м, 2H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,27 (дд, J=9,9, 4,8 Гц, 1H), 4,15 (дд, J=9,9, 6,6 Гц, 1H), 3,75 (с, 2H), 3,38 (дд, J=11,7, 3,0 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=11,7, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,54 (с, 3H).

Пример 6(12): 3-(2-метил-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-5-метилфенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ: метанол = 9:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,48-7,28 (м, 4H), 6,92-6,76 (м, 5H), 6,74-6,66 (м, 2H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,26 (дд, J=9,9, 5,1 Гц, 1H), 4,14 (дд, J=9,9, 6,6 Гц, 1H), 3,63 (с, 2H), 3,39 (дд, J=11,4, 2,7 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=11,4, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,50 (с, 3H), 2,35 (с, 3H).

Пример 6(13): 3-(2-хлор-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-4-метилфенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,42 (хлороформ: метанол =9:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,02 (с, 2H), 7,90 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,09-7,00 (м, 2H), 7,00-6,93 (м, 1H), 6,93-6,81 (м, 2H), 6,76-6,66 (м, 2H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,27 (дд, J=9,6, 5,1 Гц, 1H), 4,18 (дд, J=9,6, 6,3 Гц, 1H), 3,68 (с, 2H), 3,39 (дд, J=11,7, 2,7 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=11,7, 6,3 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,32 (с, 3H).

Пример 6(14): 3-(2-хлор-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-5-метилфенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,00 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,41 (с, 2H), 7,01 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,98-6,81 (м, 4H), 6,75-6,67 (м, 2H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,26 (дд, J=9,9, 5,1 Гц, 1H), 4,17 (дд, J=9,9, 6,3 Гц, 1H), 3,64 (с, 2H), 3,38 (дд, J=11,4, 2,7 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=11,4, 6,3 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,36 (с, 3H).

Справочный пример 11: 2-метокси-5-нитрофенилацетонитрил

К раствору 2-метокси-5-нитробензилбромида (984 мг) в диметилсульфоксиде (5 мл) добавляют цианид натрия (216 мг), и смесь перемешивают при 80°С в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляют воду, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение, физические данные которого приведены ниже. Полученное указанное в заголовке соединение используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ТСХ: Rf 0,30 (этилацетат:гексан =3:7).

Справочный пример 12: этиловый эфир 2-метокси-5-нитрофенилуксусной кислоты

К соединению, полученному в справочном примере 11, добавляют концентрированную серную кислоту (10 мл), воду (10 мл), этанол (10 мл) и диметоксиэтан (10 мл), и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и этилацетатом и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно 1 н. водным раствором гидроксида натрия, водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (500 мг), физические данные которого приведены ниже.

ТСХ: Rf 0,44 (этилацетат:гексан =3:7);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,21 (дд, J=9,0, 2,7 Гц, 1H), 8,12 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,93 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,18 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,67 (с, 2H), 1,26 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Справочный пример 13: этиловый эфир 2-метокси-5-аминофенилуксусной кислоты

Соединение, полученное в справочном примере 12 (250 мг), растворяют в смешанном растворителе, включающем этилацетат (3 мл), метанол (3 мл) и ТГФ (3 мл), в атмосфере аргона. К смеси добавляют 10% палладий на углероде (65 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют через Celite (торговая марка). Фильтрат концентрируют, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат = 7:3), получая указанное в заголовке соединение (90 мг), физические данные которого приведены ниже.

ТСХ: Rf 0,55 (этилацетат:гексан =1:1).

Справочный пример 14: этиловый эфир 2-гидрокси-5-нитрофенилуксусной кислоты

К раствору соединения, полученного в справочном примере 12 (250 мг), в метиленхлориде (4 мл) добавляют трибромид бора (1M раствор в метиленхлориде; 3,1 мл) при -15°С, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют измельченный лед. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат = 7:3), получая указанное в заголовке соединение (100 мг), физические данные которого приведены ниже.

ТСХ: Rf 0,49 (этилацетат: гексан = 1:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,88 (с, 1H), 8,12 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 8,06 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,25 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,76 (с, 2H), 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Справочный пример 15: этиловый эфир 2-гидрокси-5-аминофенилуксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение, физические данные которого приведены ниже, получают в соответствии с методикой справочного примера 13 с использованием соединения, полученного в справочном примере 14, вместо соединения, полученного в справочном примере 12.

ТСХ: Rf 0,29 (этилацетат: гексан =1:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 6,79 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,56 (дд, J=8,4, 3,0 Гц, 1H), 6,48 (д, J=3,0 Гц, 1H), 4,19 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,58 (с, 2H), 1,29 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 7: этиловый эфир 5-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-2-метоксифенилуксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение, физические данные которого приведены ниже, получают в соответствии с методикой примера 1 с использованием соединения, полученного в справочном примере 13, вместо соединения, полученного в справочном примере 9.

ТСХ: Rf 0,51 (этилацетат:гексан =1:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,82 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,63 (с, 1H), 7,30-7,24 (м, 1H), 7,08-6,80 (м, 5H), 6,75-6,65 (м, 2H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,36-4,05 (м, 4H), 3,83 (с, 3H), 3,69 (с, 2H), 3,40 (дд, J=11,7, 2,7 Гц, 1H), 3,27 (дд, J=11,7, 6,9 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 7(1): этиловый эфир 5-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-2-гидроксифенилуксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение, физические данные которого приведены ниже, получают в соответствии с методикой примера 1 с использованием соединения, полученного в справочном примере 15, вместо соединения, полученного в справочном примере 9.

ТСХ: Rf 0,68 (этилацетат:гексан =1:1).

Пример 8: 5-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-2-метоксифенилуксусная кислота

Указанное в заголовке соединение, физические данные которого приведены ниже, получают в соответствии с методикой примера 2 с использованием соединения, полученного в примере 7, вместо соединения, полученного в примере 1.

ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ:метанол =9:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,82 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,71 (с, 1H), 7,55 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 7,44 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,94-6,80 (м, 3H), 6,75-6,66 (м, 2H), 4,72-4,62 (м, 1Н), 4,28 (дд, J=9,9, 5,1 Гц, 1H), 4,17 (дд, J=9,9, 6,3 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,67 (с, 2H), 3,39 (дд, J=11,4, 2,7 Гц, 1H), 3,26 (дд, J=11,4, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H).

Пример 8(1): 5-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-2-гидроксифенилуксусная кислота

Указанное в заголовке соединение, физические данные которого приведены ниже, получают в соответствии с методикой примера 2 с использованием соединения, полученного в примере 7(1), вместо соединения, полученного в примере 1.

ТСХ: Rf 0,29 (хлороформ:метанол = 5:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,86-7,72 (м, 3H), 7,43-7,35 (м, 1H), 7,24-7,16 (м, 1H), 7,04-6,92 (м, 2H), 6,92-6,78 (м, 3H), 6,74-6,64 (м, 2H), 4,70-4,56 (м, 1H), 4,30-4,20 (м, 1H), 4,20-4,10 (м, 1H), 3,63 (с, 2H), 3,42-3,32 (м, 1H), 3,30-3,20 (м, 1H), 2,89 (с, 3H).

Справочный пример 16: бензиловый эфир 2-метил-5-нитрофенилуксусной кислоты

В атмосфере аргона к раствору 2-метил-5-нитробензойной кислоты (2,45 г) в толуоле (10 мл) добавляют оксалилхлорид (1,88 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь концентрируют, остаток растворяют в смешанном растворителе, включающем ТГФ (25 мл) и ацетонитрил (25 мл). К смеси добавляют триметилсилилдиазометан (2M раствор в гексане; 12,5 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа. Растворитель удаляют, к полученному остатку добавляют бензиловый спирт (15 мл) и коллидин (15 мл) и смесь перемешивают при 180°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. К смеси добавляют 1н соляную кислоту. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1), получая указанное в заголовке соединение (1,4 г), физические данные которого приведены ниже.

ТСХ: Rf 0,60 (этилацетат:гексан = 3:7).

Справочный пример 17: бензиловый эфир 2-метил-5-аминофенилуксусной кислоты

Соединение, полученное в справочном примере 16 (1,4 г), растворяют в смешанном растворителе, включающем уксусную кислоту (100 мл) и воду (10 мл). К раствору добавляют порошок железа (3,77 г) и смесь перемешивают при 60°С в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и фильтруют через Celite (торговая марка). Фильтрат концентрируют. Полученный остаток разбавляют этилацетатом, промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат = 9:1), получая указанное в заголовке соединение (1,1 г), физические данные которого приведены ниже.

ТСХ: Rf 0,31 (этилацетат:гексан =3:7);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,40-7,24 (м, 5Н), 6,95 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,60-6,50 (м, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 4,00-3,60 (ушир., 2Н), 3,58 (с, 2Н), 2,17 (с, 3Н).

Пример 9: бензиловый эфир 5-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-2-метилфенилуксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение, физические данные которого приведены ниже, получают в соответствии с методикой примера 1, используя соединение, полученное в справочном примере 17, вместо соединения, полученного в справочном примере 9.

ТСХ: Rf 0,19 (этилацетат:гексан = 3:7);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,82 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,66 (с, 1Н), 7,52 (д, J=8,1, 2,4 Гц, 1H), 7,41 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,40-7,24 (м, 5H), 7,17 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,01 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,92-6,81 (м, 2H), 6,74-6,66 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,72-4,62 (м, 1H), 4,29 (дд, J=9,6, 5,1 Гц, 1H), 4,18 (дд, J=9,6, 6,6 Гц, 1Н), 3,68 (с, 2H), 3,40 (дд, J=11,7, 2,7 Гц, 1H), 3,27 (дд, J=11,7, 6,3 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,26 (с, 3H).

Пример 9(1)˜9(5)

Представленные далее соединения получают в соответствии с методикой примера 9, используя соответствующие соединения.

Пример 9(1): бензиловый эфир 3-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-4-фторфенилуксусной кислоты бензил

ТСХ: Rf 0,28 (этилацетат:гексан = 3:7);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,43 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H), 8,00-7,94 (м, 1H), 7,85 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,50-7,20 (м, 5H), 7,14-6,92 (м, 4H), 6,92-6,80 (м, 2H), 6,76-6,64 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,72-4,62 (м, 1H), 4,30 (дд, J=9,6, 4,8 Гц, 1H), 4,19 (дд, J=9,6, 6,6 Гц, 1Н), 3,69 (с, 2H), 3,40 (дд, J=12,0, 3,3 Гц, 1H), 3,27 (дд, J=12,0, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H).

Пример 9(2): бензиловый эфир 5-(2-метил-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-2-метилфенилуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,63 (этилацетат:гексан = 1:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,50-7,24 (м, 9H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,92-6,76 (м, 4H), 6,75-6,66 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,26 (дд, J=9,9, 5,1 Гц, 1H), 4,15 (дд, J=9,9, 6,6 Гц, 1H), 3,68 (с, 2H), 3,39 (дд, J=11,4, 2,7 Гц, 1H), 3,26 (дд, J=11,4, 6,3 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,50 (с, 3H), 2,26 (с, 3H).

Пример 9(3): бензиловый эфир 3-(2-метил-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-4-фторфенилуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,66 (гексан:этилацетат = 1:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,68-7,60 (м, 1H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,40-7,28 (м, 6H), 7,10-6,76 (м, 6H), 6,76-6,64 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,26 (дд, J=9,9, 5,1 Гц, 1H), 4,15 (дд, J=9,9, 6,6 Гц, 1H), 3,70 (с, 2H), 3,39 (дд, J=11,1, 2,4 Гц, 1H), 3,26 (дд, J=11,1, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,53 (с, 3H).

Пример 9(4): бензиловый эфир 3-(2-хлор-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-4-фторфенилуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,61 (гексан:этилацетат = 1:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,50-8,40 (м, 1H), 7,87 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,44-7,24 (м, 6H), 7,13-6,80 (м, 6H), 6,76-6,66 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,27 (дд, J=9,6, 5,4 Гц, 1H), 4,19 (дд, J=9,6, 6,0 Гц, 1H), 3,69 (с, 2H), 3,38 (дд, J=12,0, 2,7 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=12,0, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H).

Пример 9(5): бензиловый эфир 5-(2-хлор-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-2-метилфенилуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,58 (гексан:этилацетат = 1:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,94 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,54-7,47 (м, 1H), 7,46-7,42 (м, 1H), 7,40-7,28 (м, 5H), 7,17 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,02 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,98-6,80 (м, 3H), 6,75-6,67 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,71-4,61 (м, 1H), 4,26 (дд, J=9,9, 5,1 Гц, 1H), 4,17 (дд, J=9,9, 6,3 Гц, 1H), 3,69 (с, 2H), 3,38 (дд, J=11,4, 2,7 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=11,4, 6,3 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,26 (с, 3H).

Пример 10: 5-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-2-метилфенилуксусная кислота

Указанное в заголовке соединение, физические данные которого приведены ниже, получают в соответствии с методикой примере 2 с использованием соединения, полученного в примере 9, вместо соединения, полученного в примере 1.

ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,81 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,78 (с, 1H), 7,52-7,41 (м, 2H), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,92-6,81 (м, 2H), 6,75-6,66 (м, 2H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,27 (дд, J=9,6, 4,8 Гц, 1H), 4,16 (дд, J=9,6, 6,3 Гц, 1H), 3,65 (с, 2H), 3,39 (дд, J=12,0, 3,0 Гц, 1H), 3,26 (дд, J=12,0, 6,3 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,28 (с, 3H).

Пример 10(1)˜10(5)

Представленные далее соединения получают в соответствии с методикой примера 10, используя соответствующие производные вместо соединений, полученных в примере 9(1)˜9(5).

Пример 10(1): 3-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-4-фторфенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,29 (хлороформ:метанол =9:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 8,45 (дд, J=7,5, 2,1 Гц, 1H), 7,98 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,85 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,16-6,93 (м, 4H), 6,93-6,80 (м, 2H), 6,76-6,66 (м, 2H), 4,72-4,62 (м, 1H), 4,30 (дд, J=9,6, 4,8 Гц, 1H), 4,19 (дд, J=9,6, 6,6 Гц, 1H), 3,69 (с, 2H), 3,40 (дд, J=12,0, 3,3 Гц, 1H), 3,27 (дд, J=12,0, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H).

Пример 10(2): 5-(2-метил-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H- 1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-2-метилфенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,32 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,56-7,34 (м, 4H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,92-6,76 (м, 4H), 6,75-6,66 (м, 2H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,26 (дд, J=9,6, 4,5 Гц, 1H), 4,14 (дд, J=9,6, 6,3 Гц, 1H), 3,69 (с, 2H), 3,39 (дд, J=11,4, 2,1 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=11,4, 6,6 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,50 (с, 3H), 2,30 (с, 3H).

Пример 10(3): 3-(2-метил-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-4-фторфенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,31 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,67 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,14-6,76 (м, 6H), 6,76-6,68 (м, 2H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,27 (дд, J=9,3, 5,1 Гц, 1H), 4,15 (дд, J=9,3, 6,6 Гц, 1H), 3,69 (с, 2H), 3,40 (дд, J=11,7, 2,7 Гц, 1H), 3,26 (дд, J=11,7, 6,9 Гц, 1H), 2,92 (с, 3H), 2,53 (с, 3H).

Пример 10(4): 3-(2-хлор-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-4-фторфенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,51-8,42 (м, 1H), 7,88 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,15-6,80 (м, 7H), 6,76-6,66 (м, 2H), 4,71-4,61 (м, 1H), 4,26 (дд, J=9,6, 5,4 Гц, 1H), 4,18 (дд, J=9,6, 6,3 Гц, 1H), 3,70 (с, 2H), 3,40 (дд, J=12,0, 3,3 Гц, 1Н), 3,25 (дд, J=12,0, 6,6 Гц, 1H), 2,9l (с, 3H).

Пример 10(5): 5-(2-хлор-4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)-2-метилфенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,00 (с, 1H), 7,81 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,57-7,52 (м, 1H), 7,49-7,42 (м, 1H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,01 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,98-6,81 (м, 3H), 6,76-6,66 (м, 2H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,26 (дд, J=9,9, 5,1 Гц, 1H), 4,17 (дд, J=9,9, 6,3 Гц, 1H), 3,69 (с, 2H), 3,38 (дд, J=11,4, 2,7 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=11,4, 6,6 Гц, 1Н), 2,91 (с, 3H), 2,31 (с, 3H).

Справочный пример 18: пиридиновая соль 4-(ацетилокси)бензолсульфоновой кислоты

Раствор 4-(гидрокси)бензолсульфоновой кислоты (3 г) в пиридине (10 мл) и уксусном ангидриде (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Образовавшееся кристаллическое вещество собирают фильтрованием и промывают гексаном, получая указанное в заголовке соединение (4 г) физические данные которого приведены ниже.

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,95 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 8,42 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 8,02-7,89 (м, 4Н), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 2Н).

Справочный пример 19: 4-(хлорсульфонил)фенилацетат

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в справочном примере 18 (4 г), в диметоксиэтане (20 мл) добавляют тионилхлорид (2,5 мл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа. К реакционной смеси приливают воду, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (2,76 г), физические данные которого приведены ниже.

ТСХ: Rf 0,50 (гексан:этилацетат = 7:3).

Справочный пример 20: метиловый эфир 3-((((4-ацетилокси)фенил)сульфонил)амино)фенилуксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение, физические данные которого приведены ниже, получают в соответствии с методикой примера 1 с использованием соединения, полученного в справочном примере 9 (300 мг), и соединения, полученного в справочном примере 19 (426 мг).

ТСХ: Rf 0,11 (гексан:этилацетат = 7:3).

Справочный пример 21: метиловый эфир 3-((((4-гидрокси)фенил)сульфонил)амино)фенилуксусной кислоты

К раствору соединения, полученного в справочном примере 20, в метаноле (10 мл) и диметоксиэтане (5 мл) добавляют карбонат калия (354 мг) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтруют через Celite (торговая марка), и фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (370 мг), физические данные которого приведены ниже.

ТСХ: Rf 0,22 (гексан:этилацетат = 1:1).

Пример 11: метиловый эфир 3-(((4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)фенил)сульфонил)амино)фенилуксусной кислоты

К раствору соединения, полученного в справочном примере 21 (370 мг), в ДМФ (15 мл) добавляют (2S)-2-тозилоксиметил-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин (384 мг), полученный в соответствии с методиками описанных выше примеров в следующей последовательности: справочный пример 1 → справочный пример 2 → справочный пример 3 → справочный пример 4 → справочный пример 5, используя соответствующее соединение, в присутствии карбоната цезия (750 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 60°С в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (282 мг), физические данные которого приведены ниже.

ТСХ: Rf 0,46 (гексан:этилацетат =1:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,74-7,66 (м, 2H), 7,19 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,06-6,78 (м, 7H), 6,75-6,65 (м, 2H), 6,41 (с, 1H), 4,68-4,58 (м, 1H), 4,23 (дд, J=9,6, 4,8 Гц, 1H), 4,13 (дд, J=9,6, 6,0 Гц, 1H), 3,67 (с, 3H), 3,55 (с, 2H), 3,36 (дд, J=11,7, 2,7 Гц, 1H), 3,23 (дд, J=11,7, 6,6 Гц, 1H), 2,89 (с, 3H).

Пример 12: 3-(((4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)фенил)сульфонил)амино)фенилуксусная кислота

Указанное в заголовке соединение (90 мг), физические данные которого приведены ниже, получают в соответствии с методикой примера 2, используя соединение, полученное в справочном примере 11 (111 мг).

ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол =9:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,63 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,24-7,17 (м, 1H), 7,13-7,06 (м, 1H), 7,04-6,97 (м, 1H), 6,94-6,70 (м, 8H), 4,67-4,57 (м, 1H), 4,27 (дд, J=10,2, 5,1 Гц, 1Н), 4,14 (дд, J=10,2, 5,7 Гц, 1H), 3,53 (с, 2H), 3,37 (дд, J=11,4, 2,4 Гц, 1H), 3,17 (дд, J=11,4, 7,2 Гц, 1H), 2,88 (с, 3H).

Пример 12(1)˜12(6)

Представленные далее соединения получают в соответствии с методиками описанных выше примеров в следующей последовательности: справочный пример 18 → справочный пример 19 → справочный пример 20 → справочный пример 21 → пример 11 → пример 12, используя соответствующие соединения.

Пример 12(1): 3-(N-((4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)фенил)сульфонил)-N-метиламино)фенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,46-7,39 (м, 2H), 7,28 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,21-7,12 (м, 2H), 6,96-6,72 (м, 7H), 4,72-4,62 (м, 1H), 4,31 (дд, J=10,5, 5,4 Гц, 1H), 4,20 (дд, J=10,5, 6,0 Гц, 1H), 3,54 (с, 2H), 3,41 (дд, J=11,7, 2,4 Гц, 1H), 3,19 (дд, J=11,7, 7,2 Гц, 1H), 3,15 (с, 3H), 2,90 (с, 3H).

Пример 12(2): 3-(N-((4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)фенил)сульфонил)-N-этиламино)фенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,56 (хлороформ:метанол =9:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,52-7,44 (м, 2H), 7,30 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,21-7,10 (м, 2H), 6,96-6,80 (м, 4H), 6,80-6,71 (м, 3H), 4,74-4,64 (м, 1H), 4,32 (дд, J=10,8, 5,4 Гц, 1H), 4,20 (дд, J=10,8, 6,0 Гц, 1H), 3,70-3,50 (м, 4H), 3,41 (дд, J=11,7, 2,4 Гц, 1H), 3,20 (дд, J=11,7, 7,2 Гц, 1H), 2,90 (с, 3H), 1,07 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 12(3): 3-(N-((4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)фенил)сульфонил)-N-пропиламино)фенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,56 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,47 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,32-7,26 (м, 1H), 7,20-7,09 (м, 2H), 6,97-6,71 (м, 7H), 4,73-4,63 (м, 1H), 4,31 (дд, J=10,5, 5,7 Гц, 1H), 4,20 (дд, J=10,5, 6,0 Гц, 1H), 3,55 (с, 2H), 3,54-3,44 (м, 2H), 3,41 (дд, J=11,7, 2,7 Гц, 1H), 3,20 (дд, J=11,7, 6,9 Гц, 1H), 2,90 (с, 3H), 1,50-1,36 (м, 2H), 0,89 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 12(4): 3-(N-((4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)фенил)сульфонил)-N-бутиламино)фенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,56 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,47 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,34-7,27 (м, 1H), 7,22-7,09 (м, 2H), 7,00-6,70 (м, 7H), 4,73-4,60 (м, 1H), 4,32 (дд, J=10,2, 5,1 Гц, 1H), 4,20 (дд, J=10,2, 6,3 Гц, 1H), 3,60-3,45 (м, 4H), 3,42 (дд, J=11,4, 2,4 Гц, 1H), 3,20 (дд, J=11,4, 7,5 Гц, 1H), 2,90 (с, 3H), 1,45-1,20 (м, 4H), 0,85 (т, J=6,9 Гц, 3H).

Пример 12(5): 3-(N-((4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)фенил)сульфонил)-N-изопропиламино)фенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,63 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,35-7,22 (м, 2H), 7,11-7,05 (м, 1H), 7,00-6,81 (м, 5H), 6,79-6,69 (м, 2H), 4,72-4,52 (м, 2H), 4,31 (дд, J=10,2, 5,4 Гц, 1H), 4,18 (дд, J=10,2, 6,3 Гц, 1H), 3,57 (с, 2H), 3,41 (дд, J=11,4, 2,4 Гц, 1H), 3,23 (дд, J=11,4, 6,9 Гц, 1H), 2,90 (с, 3H), 1,05 (д, J=6,9 Гц, 6H).

Пример 12(6): 3-(N-((4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)фенил)сульфонил)-N-изобутиламино)фенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,45 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,29 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,20-7,11 (м, 2H), 6,96-6,80 (м, 4H), 6,80-6,71 (м, 3Н), 4,73-4,63 (м, 1Н), 4,32 (дд, J=10,8, 5,4 Гц, 1H), 4,20 (дд, J=10,8, 6,0 Гц, 1H), 3,54 (с, 2H), 3,42 (дд, J=12,0, 2,4 Гц, 1H), 3,38-3,24 (м, 2H), 3,19 (дд, J=12,0, 7,5 Гц, 1H), 2,90 (с, 3H), 1,63-1,50 (м, 1H), 0,90 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,89 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Справочный пример 22: 4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензальдегид

Указанное в заголовке соединение (270 мг), физические данные которого приведены ниже, получают в соответствии с методикой примера 11, используя 4-гидроксибензальдегид (150 мг).

ТСХ: Rf 0,43 (гексан:этилацетат = 7:3).

Пример 13: метиловый эфир 3-((4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензил)амино)фенилуксусной кислоты

К раствору соединения, полученного в справочном примере 22 (270 мг), и соединения, полученного в справочном примере 9 (180 мг), в дихлорэтане (5 мл) добавляют уксусную кислоту (0,097 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (462 мг) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (330 мг), физические данные которого приведены ниже.

ТСХ: Rf 0,46 (толуол:этилацетат = 1:9);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,32-7,24 (м, 2H), 7,12 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 6,91 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,88-6,80 (м, 2H), 6,72-6,60 (м, 3H), 6,58-6,50 (м, 2H), 4,68-4,58 (м, 1H), 4,25 (с, 2H), 4,26-4,17 (м, 1H), 4,15-4,05 (м, 1H), 4,00-3,92 (м, 1H), 3,67 (с, 3H), 3,53 (с, 2H), 3,39 (дд, J=11,7, 2,7 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=11,7, 6,6 Гц, 1H), 2,90 (с, 3H).

Пример 14: 3-((4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензил)амино)фенилуксусная кислота

Указанное в заголовке соединение (48 мг), физические данные которого приведены ниже, получают в соответствии с методикой примера 2, используя соединение, полученное в примере 12 (110 мг).

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,32-7,24 (м, 2H), 7,12 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,94-6,80 (м, 4H), 6,70 (д, J=7,8 Гц, 2H), 6,64 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,57-6,51 (м, 2H), 4,67-4,57 (м, 1H), 4,30-4,19 (м, 3H), 4,17-4,05 (м, 1H), 3,55 (с, 2H), 3,38 (дд, J=11,4, 2,7 Гц, 1H), 3,23 (дд, J=11,4, 6,9 Гц, 1H), 2,89 (с, 3H).

Пример 14(1)˜14(2)

Представленные далее соединения получают в соответствии с методиками описанных выше примеров в следующей последовательности: справочный пример 22 → пример 13 → пример 14, используя соответствующие соединения.

Пример 14(1): 3-(N-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензил)-N-метиламино)фенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,22-7,10 (м, 3H), 6,94-6,79 (м, 4H), 6,75-6,60 (м, 5H), 4,66-4,56 (м, 1H), 4,46 (с, 2H), 4,22 (дд, J=9,6, 5,1 Гц, 1H), 4,08 (дд, J=9,6, 6,6 Гц, 1H), 3,57 (с, 2H), 3,38 (дд, J=11,4, 2,4 Гц, 1Н), 3,22 (дд, J=11,4, 6,9 Гц, 1H), 2,98 (с, 3H), 2,89 (с, 3H).

Пример 14(2): 3-(N-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензил)-N-этиламино)фенилуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,49 (хлороформ:метанол = 9:1);

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,19-7,09 (м, 3H), 6,92-6,79 (м, 4H), 6,74-6,64 (м, 2H), 6,64-6,55 (м, 3H), 4,65-4,55 (м, 1H), 4,44 (с, 2H), 4,22 (дд, J=9,6, 4,8 Гц, 1H), 4,08 (дд, J=9,6, 6,6 Гц, 1H), 3,54 (с, 2H), 3,44 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,38 (дд, J=11,7, 2,7 Гц, 1H), 3,21 (дд, J=11,7, 6,9 Гц, 1Н), 2,88 (с, 3H), 1,18 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример композиции 1

Представленные далее компоненты смешивают стандартным способом и прессуют с получением 100 таблеток, каждая из которых содержит 50 мг активного ингредиента.

3-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)фенилуксусная кислота5,0 гКарбоксиметилцеллюлоза, кальциевая соль (дезинтегрирующий агент)0,2 гСтеарат магния (лубрикант)0,1 гМикрокристаллическая целлюлоза4,7 г

Пример композиции 2

Представленные далее компоненты смешивают стандартным способом, раствор стерилизуют стандартным способом и разливают в ампулы по 5 мл, после чего лиофилизируют стандартным способом, получая таким образом 100 ампул, каждая из которых содержит 20 мг активного ингредиента.

3-(4-((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)бензоиламино)фенилуксусная кислота2,0 гМаннит20 гДистиллированная вода1000 мл

Описывается производное карбоновой кислоты, представленное формулой (I), где R¹ представляет собой атом водорода, С_1-4 алкил, бензил; Е представляет собой -С(=О)-, -SO₂- или -CH_2-; R² представляет собой атом галогена, C_1-6 алкил, С_1-6 алкокси, гидроксил, С_1-4 алкил, замещенный -OR⁸; R³ представляет собой атом галогена, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси; R⁴ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкил; R⁵ представляет собой C_1-6 алкил, C_1-10 алкокси, R⁸ представляет собой C_1-4 алкил, фенил; представляет собой бензольное кольцо; G представляет собой (1) C_1-6 алкилен; представляет собой дигидробензоксазин; m и n представляют собой 0 или целое число от 1 до 4; i представляет собой 0 или целое число от 1 до 8; где, когда m больше или равно 2, R² являются одинаковыми или различными; когда n больше или равно 2, R³ являются одинаковыми или различными; когда i больше или равно 2, R⁵ являются одинаковыми или различными, или его фармацевтически приемлемая соль. Поскольку соединение, представленное формулой (I), связывается с DP рецептором и проявляет антагонистическую активность в отношении DP рецептора, оно полезно для профилактики и/или лечения таких заболеваний, как аллергический ринит, аллергический конъюктивит, бронхиальная астма, системный мастоцитоз, мигрень, контактный дерматит, инсульт, язвенный колит, агрегация тромбоцитов или расстройства сна. 6 н.п. ф-лы.

1. Производное карбоновой кислоты, представленное формулой (I)

где R¹ представляет собой (1) атом водорода, (2) С_1-4 алкил или (4) бензил;

Е представляет собой -С(=O)-, -SO₂- или -СН₃-;

R² представляет собой (1) атом галогена, (2) C_1-6 алкил, (3) C_1-6 алкокси, (4) гидроксил или (11) С_1-4 алкил, замещенный -OR⁸;

R³ представляет собой (1) атом галогена, (2) C_1-6 алкил, (3) C_1-6 алкокси;

R⁴ представляет собой (1) атом водорода, (2) C_1-6 алкил;

R⁵ представляет собой (1) C_1-6 алкил, (2) C_1-10 алкокси,

R⁵ представляет собой С_1-4 алкил, фенил;

представляет собой бензольное кольцо;

G представляет собой (1) C_1-6 алкилен;

представляет собой дигидробензоксазин;

m представляет собой 0 или целое число от 1 до 4;

n представляет собой 0 или целое число от 1 до 4 и

i представляет собой 0 или целое число от 1 до 8;

где, когда m больше или равно 2, R² являются одинаковыми или различными; когда n больше или равно 2, R³ являются одинаковыми или различными; когда i больше или равно 2, R⁵ являются одинаковыми или различными,

или его фармацевтически приемлемая соль.