СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИС-ДИАММИНО(1,1-ЦИКЛОБУТАНДИКАРБОКСИЛАТО)ПЛАТИНЫ (II) Российский патент 2008 года по МПК C07F15/00 

Способ получения цис-диаммино(1,1-циклобутандикарбоксилато)платины (II) относится к синтезу соединений металлов платиновой группы (МПГ), в частности синтезу соединений платины, а именно синтезу соединения цис-диаммино(1,1-цикло-бутандикарбоксилато)платины (II) («cis-[Pt(NH₃)₂(CBDCA)]», «карбоплатин»), которое является биологически активным координационным соединением платины и может быть использовано в качестве активной субстанции противоопухолевого лекарственного средства.

Известен способ синтеза цис-диаммино(1,1-циклобутандикарбоксилато)платины (II) путем обработки цис-изомера амминого комплекса платины (II) (cis-Pt(NH₃)₂Х₂, где X - анионный лиганд, например, Cl, I) азотнокислым серебром для удаления из комплекса анионного лиганда [1, 2], отделения труднорастворимой соли серебра, обработки раствора смесью гидроксида щелочного металла (например, лития [2]) и 1,1-циклобутан-дикарбоновой кислоты либо солями щелочных металлов 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты и кристаллизации cis-[Pt(NH₃)₂(CBDCA)]. При этом вводимые ионы лития (или другого щелочного металла) и нитрата содержатся в маточном растворе после кристаллизации cis-[Pt(NH₃)₂(CBDCA)], препятствуя повторному использованию маточного раствора.

Известно [1] использование сульфата серебра и смеси гидроксида бария с 1,1-циклобутандикарбоновой кислотой. Сульфат-ион выводится в виде осадка сульфата бария, создавая дополнительный канал потерь платины и необходимость переработки продукта.

Недостатком способов является - трудоемкость, заключающаяся в многостадийности, необходимости синтеза солей 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты, использования большего наименования реагентов. Кроме того, обработка амминого комплекса солями серебра занимает довольно продолжительное время: от 4 до 24 ч.

Наиболее близким является способ с использованием азотнокислого серебра для удаления из комплекса платины анионного лиганда [1], отделения труднорастворимой соли серебра и далее обработки раствора амминого комплекса платины предварительно полученной смесью раствора гидроксида лития или другого щелочного металла и 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты. Данный способ принят за прототип.

К наиболее существенным недостаткам прототипа относится трудоемкость, заключающаяся в многостадийности и длительности процесса.

Техническим результатом, на достижение которого направлено предлагаемое изобретение, является устранение указанных недостатков - упрощение процесса получения цис-диаммино(1,1-циклобутан-дикарбоксилато)платины (II).

Заданный технический результат достигается тем, что в известном способе, включающем обработку амминого комплекса платины (II) соединением серебра, отделение образующегося осадка от раствора, кристаллизацию цис-диаммино(1,1-циклобутан-дикарбоксилато)платины (II), в качестве соединения серебра используют оксид или гидроксид серебра.

Сущность способа заключается в следующем.

Для удаления анионного лиганда из амминого комплекса платины используется катион серебра, как образующий с анионными лигандами (хлором, бромом, иодом), находящимися в аммином комплексе платины, труднорастворимые соли. Использование серебра в виде оксида или гидроксида не вносит примесей, для вывода которых необходимо вводить дополнительные реагенты, и позволяет при минимальных трудозатратах получить цис-диаммино(1,1-циклобутандикарбоксилато) платину (II), т.к. синтез проводится с меньшим количеством операций и за более короткое время. Синтез осуществляют смешиванием одновременно всех компонентов. В воду вводятся твердые реагенты: оксид или гидроксид серебра, циклобутан-1,1-дикарбоновая кислота и амминый комплекс платины (II). По истечении определенного времени перемешивания реакционной смеси, образуется труднорастворимый серебросодержащий осадок (хлорид, бромид или иодид) в растворе диаммино(1,1-циклобутандикарбоксилато)платины (II). Серебросодержащий осадок отделяется от раствора диаммино(1,1-цикло-бутандикарбоксилато)платины (II) фильтрованием, и из раствора при охлаждении кристаллизуется цис-диаммино(1,1-циклобутандикарбоксилато)платина (II).

Отличительным признаком заявляемого способа является использование серебросодержащего соединения в виде оксида или гидроксида.

Использование соединений серебра в виде оксида или гидроксида дает возможность упростить получение цис-диаммино(1,1-циклобутандикарбоксилато)-платины (II), т.к. синтез ведут смешиванием одновременно всех реагентов в водной среде при минимальных затратах времени и труда. Кроме того, использование оксида или гидроксида серебра не вносит загрязняющих примесей и поэтому позволяет использовать маточный раствор, образующийся после кристаллизации цис-диаммино(1,1-циклобутандикарбоксилато)платины (II), вместо воды при смешивании реагентов, что повышает выход цис-диаммино(1,1-циклобутандикарбоксилато)платины (II).

Примеры осуществления способа.

Пример 1. В стеклянном стакане взвесили расчетное количество оксида или гидроксида серебра, долили воду, ввели циклобутан-1,1-дикарбоновую кислоту (H₂CBDCA) и амминое соединение платины. Реакционную смесь нагрели при перемешивании до полного перехода черной или черно-коричневой окраски пульпы в светлые тона (белый хлорид серебра, желтые бромид и иодид серебра). В лабораторных опытах это время составляло от 20 до 30 мин. Осадок отделили от раствора фильтрованием. Фильтрат охладили при перемешивании. Образовавшийся белый кристаллический осадок cis-[Pt(NH₃)₂(CBDCA)], промыли этиловым спиртом, высушили, взвесили, проанализировали на содержание серебра и идентифицировали по ИК-спектрам. Результаты опытов приведены в таблице 1.

Таблица№ опытаМасса исходного амминого соединения платины, гОбъем воды, млМасса AgOH/ Ag₂O, гМасса H₂CBDCA, гТемпература, °СВыход cis-[Pt(NH₃)₂(CBDCA)]Содержание Ag в cis-[Pt(NH₃)₂(CBDCA)], %г% цис-Pt(NH₃)₂Cl₂   AgOH     151004,162,4703,3453,40,0008   Ag₂O     251003,862,4552,6542,40,0012 Цис-Pt(NH₃)₂Br₂351002,971,85702,1244,00,0023 Цис-Pt(NH₃)₂I₂451002,411,49701,6643,00,0022

Пример 2. В стеклянный реактор залили 10 л воды, добавили 387 г оксида серебра, 240 г циклобутан-1,1-дикарбоновой кислоты и 500 г цис-дихлородиамминплатины (II). Включили перемешивание, реакционную смесь нагрели до 68°С, через 45 минут перемешивания образовавшийся осадок хлорида серебра отфильтровали. Фильтрат перенесли в реактор и при перемешивании охладили до температуры 8°С. Образовавшийся белый кристаллический осадок cis-[Pt(NH₃)₂(CBDCA)] отфильтровали, промыли этиловым спиртом и высушили в динамическом вакууме. Выход составил 339,6 г или 54,7%. Подлинность цис-диаммино(1,1-циклобутандикарбоксилато)платины (II) проверили снятием ИК-спектров на ИК-фурье-спектрометре. Анализ осадка показал содержание в нем платины - 52,6%, серебра - 0,004%.

Пример 3. В стеклянный реактор залили 10 л маточного раствора после кристаллизации cis-[Pt(NH₃)₂(CBDCA)] с содержанием 10,4 г/л Pt, добавили 339,6 г цис-дихлородиамминплатины (II), 262,2 г оксида серебра, 163 г циклобутан-1,1-дикарбоновой кислоты. Включили перемешивание, реакционную смесь нагрели до 70°С, через 40 минут перемешивания образовавшийся осадок хлорида серебра отфильтровали. Фильтрат перенесли в реактор и при перемешивании охладили до температуры 8°С. Образовавшийся белый кристаллический осадок cis-[Pt(NH₃)₂(CBDCA)] отфильтровали, промыли этиловым спиртом и высушили в динамическом вакууме. Выход составил 337,7 г или 79,5% от загрузки цис-дихлородиамминплатины (II). Подлинность цис-диаммино(1,1-циклобутандикарбоксилато)платины (II) проверили снятием ИК-спектров на ИК-фурье-спектрометре. Анализ осадка показал содержание в нем платины - 52,62%, серебра - 0,005%.

Как видно из приведенных примеров, использование заявляемого способа позволяет получить цис-диаммино(1,1-циклобутандикарбоксилато)платину (II) хорошего качества и с минимальными затратами труда и времени.

Литература

1. R.C. Harrison, C.A. McAuliffe and A.M. Zaki. An Efficient Route Preparation of Highly Soluble Platinum (II) Antitumour Agents. Inorganica Chimica Acta, 46 (1980) L15-L16.

2. Zijian Guo, Abraha Habtemariam, Peter J. Sadler, Rex Palmer and Brian S. Potter. Confomation flexibility within the chelate rings of [Pt(en)(CBDCA-O,O')], an analogue of the antitumour drug carboplatin: X-ray crystallographic and solid-state MMR studies. New J. Chem., Pages 11-14.

Описывается улучшенный способ получения цис-диаммино(1,1-циклобутандикарбоксилато)платины (II), который относится к синтезу соединений металлов платиновой группы (МПГ), в частности синтезу соединений платины, а именно синтезу соединения цис-диаммино(1,1-цикло-бутандикарбоксилато)платины (II), являющемуся биологически активным координационным соединением платины и может быть использовано в качестве активной субстанции противоопухолевого лекарственного средства. Способ осуществляют путем обработки цис-изомера амминого комплекса платины (II) Pt(NH₃)₂X₂ (где Х - Cl, Br, I) оксидом или гидроксидом серебра и циклобутан-1,1-дикарбоновой кислотой, отделением образующегося осадка труднорастворимой соли серебра от раствора и кристаллизацией цис-диаммино(1,1-циклобутандикарбоксилато)-платины (II). Технический результат - упрощение процесса и получение продукта хорошего качества. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ получения цис-диаммино(1,1-циклобутандикарбоксилато)платины(II), включающий обработку цис-изомера амминного комплекса платины(II) (cis-Pt(NH₃)₂X₂, где Х - анионный лиганд, например Cl, Br, I) соединением серебра и циклобутан-1,1-дикарбоновой кислотой, отделение образующегося осадка труднорастворимой соли серебра от раствора и кристаллизацию цис-диаммино(1,1-циклобутандикарбоксилато)-платины(II), отличающийся тем, что в качестве соединения серебра используют оксид или гидроксид серебра, а получение ведут смешиванием одновременно всех реагентов в водной среде.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве водной среды используют маточный раствор после кристаллизации цис-диаммино(1,1-циклобутандикарбоксилато)платины(II).