СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРОФОСФАТОТЕТРАММИНДИПЛАТИНЫ(II) Российский патент 2008 года по МПК C01G55/00 C07F15/00 

Изобретение относится к способам получения чистых соединений платины(II), в частности пирофосфатотетрамминдиплатины(II), обладающего биологической активностью, а также возможностью использовать его в качестве промежуточного в синтезе цис-[Pt(NH₃)₂Cl₂], который применяется в медицине как противоопухолевый препарат.

Описано несколько способов получения соединения [Pt₂(NH₃)₄P₂O₇]. Они основаны на взаимодействии цис-дихлородиаммминплатины(II) с пирофосфатом натрия [1, 2].

2 цис-[Pt(NH₃)₂Cl₂]+Na₄P₂O₇=[Pt₂(NH₃)₄P₂O₇]+4NaCl

Наиболее близким к заявляемому является способ получения [2], включающий в себя обработку цис-[Pt(NH₃)₂Cl₂] раствором AgNO₃ и получением в растворе цис-[Pt(NH₃)(Н₂O)₂]²⁺ с последующим добавлением пирофосфата натрия Na₄P₂O₇.

цис-[Pt(NH₃)₂Cl₂]+AgNO₃=цис-[Pt(NH₃)₂(Н₂O)₂](NO₃)₂+AgCl

2 цис-[Pt(NH₃)₂(Н₂O)₂](NO₃)₂+Na₄P₂O₇=[Pt₂(NH₃)₄P₂O₇]+4NaNO₃+4H₂O

Недостатком этого способа является использование при синтезе соли цис-дихлородиамминплатины(II), которая является лекарственным средством, обладающим противоопухолевой активностью [2, 3], а также использование при синтезе соли AgNO₃, которая усложняет процесс выделения чистого конечного продукта.

Целью изобретения является разработка более простого способа получения комплексного соединения [Pt₂(NH₃)₄Р₂O₇] высокой степени чистоты.

Поставленная цель достигается:

- использованием высокочистого комплексного соединения тетрахлороплатината(II) калия, синтезированного по способу [4].

- повышением чистоты комплексного соединения пирофосфатотетрамминдиплатины(II) за счет создания оптимального соотношения концентрации комплекса в растворе и пирофосфата натрия в среде ацетата аммония при фиксированном рН.

Сущность заявляемого изобретения состоит в следующем.

Соль тетрахлороплатината(II) калия растворяют в водном растворе ацетата аммония, доводя рН раствора до 5 уксусной кислотой, и добавляют пирофосфат натрия, нагревая на водяной бане в течение одного часа, затем вводят вторую порцию пирофосфата натрия и через 4 часа процесс заканчивают, выделившуюся соль пирофосфатотетрамминдиплатины(II) отфильтровывают, промывают водой и спиртом и сушат.

В основу предлагаемого способа получения пирофосфатотетрамминдиплатины(II) положены следующие новые данные:

- найдены условия максимального накопления пирофосфатотетрамминдиплатины(II) при взаимодействии в растворе с пирофосфатом натрия в среде ацетата аммония в зависимости от рН раствора, температуры и времени протекания процесса.

- установлены концентрационные условия растворения пирофосфата натрия в зависимости от рН раствора, температуры и времени,

- минимизированы вклады побочных процессов связанных с гидролизом K₂[PtCl₄], влияющих на выход и чистоту основного продукта.

Из сравнения с прототипом видно, что предлагаемый способ имеет следующие отличия:

- для синтеза пирофосфатотетрамминдиплатины(II) используется соль тетрахлороплатината(II) калия,

- исключается из синтеза азотнокислое серебро,

- синтез ведут в среде ацетата аммония при фиксированном рН,

- получаемое вещество не нуждается в дополнительной очистке.

Пример 1. К 5 г K₂[PtCl₄], растворенного в 50 мл воды, добавляют 5,5 г ацетата аммония, 3 мл уксусной кислоты и 10 г Na₄P₂O₇. Смесь нагревают на водяной бане в течение 1 часа при рН 5. Затем к нагретому раствору добавляют смесь 10 г Na₄P₂O₇, 0,6 мл уксусной кислоты в 50 мл воды и продолжают нагревать раствор в течение 4 часов. Полученный осадок желто-зеленого цвета отделяют, промывают водой и спиртом и сушат. Выход составляет 2,3 г. Полученное соединение охарактеризовано элементным анализом, РФА (таблица 1), УФ-спектрофотометрией (таблица 2), ИК-спектроскопией. Примесей других соединений не обнаружено.

Пример 2. К 10 г K₂[PtCl₄], растворенного в 100 мл воды добавляют 11,0 г ацетата аммония, 8 мл уксусной кислоты и 20 г Na₄P₂O₇. Смесь нагревают на водяной бане в течение 1 часа при рН 4. Затем к нагретому раствору добавляют смесь 20 г Na₄P₂O₇, 1,2 мл уксусной кислоты в 100 мл воды и продолжают нагревать раствор в течение 4 часов. Полученный осадок отделяют, промывают водой и спиртом и сушат. Выход составляет 4,0 г. Полученное соединение охарактеризовано элементным анализом, РФА (таблица 1), УФ-спектрофотометрией, ИК-спектроскопией. Основной продукт содержит примесь Na₄P₂O₇ (таблица 1) [5].

Пример 3 К 10 г K₂[PtCl₄], растворенного в 100 мл воды добавляют 11,0 г ацетата аммония, 2,0 мл уксусной кислоты и 20 г Na₄Р₂O₇. Смесь нагревают на водяной бане в течение 1 часа при рН 7,2. Затем к нагретому раствору добавляют смесь 20 г Na₄P₂O₇, 1,2 мл уксусной кислоты в 100 мл воды и продолжают нагревать раствор в течение 4 часов. Полученный осадок желто-зеленого цвета отделяют, промывают водой и спиртом и сушат. Выход составляет 3,8 г. Полученное соединение охарактеризовано элементным анализом, РФА, УФ-спектрофотометрией, ИК-спектроскопией. Примесей других продуктов не обнаружено.

Пример 4. 5 г [Pt₂(NH₃)₄Р₂O₇] пульпируют в 50 мл воды при перемешивании, добавляя 50 мл очищенной концентрированной соляной кислоты в атмосфере азота при комнатной температуре, выдерживая в течение 30 мин, мелкокристаллическую соль цис-дихлородиамминплатины(II) отфильтровывают, промывают на фильтре раствором этанола и сушат на фильтре (все операции осуществляют в токе инертного газа азота). Выход соли составляет 3,8 г. Чистота продукта охарактеризована элементным анализом, УФ-спектрофотометрией, ИК-спектрометрией. РФА данные совпадают с литературными данными [6]. ИК-спектроскопические данные совпадают с данными, приведенными в литературе [7].

Необходимость поэтапного введения пирофосфата натрия регламентируется тем, что на первом этапе в течение 1 часа благодаря ацетату аммония в растворе происходит стабилизация диамминного комплексного соединения платины(II) цис-конфигурации с последующим замещением хлорид-ионов на пирофосфат, увеличение концентрации пирофосфата натрия на первом этапе приводит к уменьшению вывода основного продукта, а добавление его на втором этапе приводит к повышению выхода основного продукта.

В примере 1 приведены оптимальные условия получения комплекса [Pt₂(NH₃)₄P₂O₇], как по концентрации ацетата аммония и пирофосфата натрия, так и по чистоте и выходу конечного продукта.

Понижение рН раствора приводит к увеличению синтеза и загрязнению основного продукта пирофосфатом натрия в связи с его низкой растворимостью (пример 2). Повышение рН раствора приводит к снижению выхода основного продукта более глубокого амминирования комплексного соединения платины(II) на I этапе (пример 3)

Таким образом, данным способом можно получить комплексное соединение [Pt₂(NH₃)₄Р₂O₇] с выходом 60%, не требующее очистки и позволяющее использовать его в качестве промежуточного продукта при синтезе соли цис-дихлородиамминплатины(II), которая применяется как субстанция для лекарственной формы противоопухолевого препарата I поколения [2, 3].

Использование соли цис-[Pt(NH₃)₂Cl₂] в качестве исходного для синтеза комплексного соединения [Pt₂(NH₃)₄Р₂O₇] не рационально.

Источники информации

1. Powder Diffraction File. Ic. PDS. data card 26-1456. - USA, 1997.

2. Cleare M.J. and Hoeschele J.D. Studies on the Antitumor Activity of Group VIII Transition Metal Complexes, Part I. Platinum(II) Complexes // Bioinorganic Chemistry. - 1973. № 2. - P.187-210.

3. Cleare M.J. Transition metal complexes in cancer chemotherapy // Coordination Chem. Rev. - 1974. V.12. - P.349-405.

4. Старков А.К., Казбанов В.И., Казбанова Т.К., Борисов В.В., Соколова И.П., Малиновская Л.М. Способ получения тертахлороплатината(II) калия или аммония. А.с. № 1649771, Кл. С01G 55/00. 1991.

5. Powder Diffraction File. Ic. PDS. data card 10-0187. - USA, 1997.

6. Powder Diffraction File. Ic. PDS. data card 26-0610. - USA, 1997.

7. Infrared Studies of Ligand-Ligand Interaction in Dihalogenodiamminneplatinum(II) Complexes / Nakamoto K., Me carthy R.J., Fujita J., Condrate R. // J. Inorgan. Chem. - 1965. - V.4. - № 1 - P.36-43.

Таблица 1
Данные рентгенографического исследования для соединений Pt₂(NH₃)₄Р₂O₇]Пример 1Пример 2Литературные данные [1]dÅJ/J₀dÅJ/J₀dÅJ/J₀7.121007.161007.131006.11686.12706.13335.62625.62545.63285.504  5.5134.64404.64404.6520  4.6266    3.834  3.76423.76373.75283.561  3.5613.4023.37373.4013.30273.30253.3015        3.244  3.0843.0943.0832.99752.99553.0043      

Таблица 2
УФ-спектры поглощения с соединения [Pt₂(NH₃)₄Р₂O₇]ν, 10^-3 см^-1ε43774425454142040338393053830537316363383533834310332613220731196301802917428170

Изобретение касается способа получения соединения платины(II), а именно, пирофосфатотетрамминдиплатины(II), который может быть использован как промежуточное соединение при синтезе цис-дихлородиамминплатины(II). Способ заключается в том, что к раствору тетрахлороплатината(II) калия добавляют пирофосфат натрия в среде ацетата аммония и нагревают в течение 1 часа на водяной бане при рН 5 с последующим добавлением второй порции пирофосфата натрия и нагреванием раствора в течение 4 часов. Выделившуюся соль пирофосфатотетрамминдиплатины(II) промывают водой и спиртом и сушат при комнатной температуре. Предложенный способ позволяет получить комплексное соединение пирофосфатотетрамминдиплатины(II) высокой степени чистоты и использующееся в качестве промежуточного продукта при синтезе соли цисдихлордиамминплатины(II). 2 табл.

Способ получения пирофосфатотетрамминдиплатины(II), включающий взаимодействие в растворе тетрахлороплатината(II) калия с пирофосфатом натрия, отличающийся тем, что раствор тетрахлороплатината(II) калия подвергают взаимодействию с ацетатом аммония и пирофосфатом натрия при нагревании на водяной бане в течение 1 ч при рН 5, с последующим добавлением пирофосфата натрия, нагреванием раствора в течение 4 ч, промыванием полученного осадка водой и спиртом с последующим высушиванием.