СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С Российский патент 2012 года по МПК A61K38/21 A61K31/4196 A61P1/16 A61P31/14 

Изобретение относится к медицине, а именно к гепатологии, и может быть использовано при лечении хронического вирусного гепатита С (ХГС) с любым генотипом возбудителя.

Хронический вирусный гепатит С представляет сегодня глобальную проблему, пока что далекую от кардинального разрешения. Это объясняется отсутствием средств иммунопрофилактики заболевания, рекордно высокой степенью хронизации его острых форм (до 85%), способностью вируса формировать разнообразную и серьезную внепеченочную патологию, приводить в качестве исходов к циррозу печени и гепатокарциноме. Безусловным достижением явилось создание к 2002 г. т.н. «золотого стандарта» для противовирусной терапии (ПВТ) ХГС с использованием пролонгированных препаратов интерферонов-альфа (пегасис, пег-интрон) в сочетании с рибавирином, а в последующем разработка подробного алгоритма для проведения терапии (см. «Золотой стандарт лечения гепатита» http://med-dv.ru/content/view/56/).

Комбинированная противовирусная терапия ХГС заключается во введении больному препарата интерферона-альфа (ПегИнтрон) в дозе 1,5 мкг/кг массы тела в неделю и рибавирина в дозе 800-1200 мг в сутки, продолжительность лечения 24 недели или 48 недель (для генотипа 1). При наличии серьезных нежелательных явлений или отклонений дозы корректируются в сторону снижения. Если переносимость терапии после этого не улучшится, введение интерферона-альфа и/или рибавирина прекращают (ПегИнтрон. Инструкция по применению. http://www.rlsnet.ru/tn_index_id 16794.htm).

Тем не менее известная агрессивность лечения, высокие финансовые затраты (на курс лечения от 600 до 800 тыс.руб.), в итоге оставляющая желать лучшего его эффективность (стабильный положительный терапевтический результат - СПТР для всех генотипов вируса у первично леченных больных в среднем составляет лишь 66%) существенно тормозит широкое использование его в клинической практике, особенно в российских условиях. На этом фоне усилия по оптимизации специфического лечения ХГС являются чрезвычайно актуальными.

Наиболее близким к предложенному является способ лечения хронического гепатита С 1-го генотипа с умеренной активностью и репликативностью, заключающийся во введении больному парентерально через день интерферона-альфа в дозе 3 млн ME и интерферона-гамма в дозе 500 тыс. МЕ, а также перорально ежедневно рибамидила в два приема в дозе 15 мг на кг веса, при этом интерферон-гамма больному вводят в течение 6 месяцев, причем каждые 3 месяца осуществляют перерыв интерферонотерапии в течение 10-12 дней, во время перерыва больному ежедневно вводят препарат деринат, общий курс лечения 9 месяцев 20-24 дня (RU 2398582, опуб. 10.09.2010). Стойкий вирусологический ответ наблюдался у 73% пациентов.

В процессе разработки настоящего способа лечения ХГС необходимо было решить следующие задачи:

1. Уменьшить финансовые затраты на проведение лечения, тем самым иметь возможность провести его в оптимальном объеме и режиме, а также сделать его более доступным для больных.

2. Максимально снизить агрессивность противовирусной терапии, т.е. уровень нежелательных побочных явлений, чтобы избежать вынужденно досрочного прекращения лечения, либо редукции его интенсивности и как возможного следствия - «вирусных прорывов», но чаще - рецидивов вирусемии после планового завершения ПВТ.

3. По возможности повысить конечную результативность (СПТР) специфического лечения ХГС, чему логично должно способствовать решение двух изложенных выше задач, а кроме того использование некоторых подходов и приемов, которые будут рассмотрены в дальнейшем.

Технический результат предложенного способа заключается в снижении агрессивности противовирусной терапии при одновременном повышении стабильного положительного терапевтического результата.

Решение задачи - снизить экономические затраты на лечение ХГС - в первую очередь заключалось в использовании лечебных препаратов исключительно отечественного производства, менее дорогостоящих в сравнении с зарубежными аналогами, при этом однако ничем не уступающих им по своей эффективности, а кроме того в ограниченном по времени применении рибамидила у абсолютного большинства пациентов с ХГС.

Технический результат достигается тем, что в способе лечения хронического вирусного гепатита С, заключающемся во введении больному короткоживущего интерферона-альфа (ИФН) и аналога нуклеозидов рибамидила, согласно изобретению определяют стартовую среднюю недельную дозу (ССНД ИФН) в интервале от 10,5 до 21,0 млн ME в зависимости от уровня собственного интерферона-альфа больного, введение интерферона-альфа осуществляют при, по меньшей мере, двукратном ступенчатом повышении средней недельной дозы интерферонов (СНД ИФН) до значений от 21,0 до 84 млн ME, на протяжении всего времени введения ИФН больному вводят дополнительные противовирусные препараты (ДПВП) - индуктор интерферонов, а также препарат из группы амантадинов или препарат глицирризиновой кислоты и одновременно осуществляют терапию сопровождения (ТС), включающую введение стимуляторов Т-клеточного иммунитета, периодически контролируют наличие вирусной рибонуклеиновой кислоты (РНК) в крови больного и начинают введение рибамидила в суточной дозе 800-1200 мг с третьего месяца от начала лечения при наличии в крови больного рибонуклеиновой кислоты (РНК) или с десятого месяца при ее отсутствии, лечение проводят до достижения не менее чем 12-месячного периода авиремии.

В рамках данного способа возможны несколько частных алгоритмов лечения.

По первому алгоритму при отсутствии в крови больного вирусной РНК после первого месяца лечения повышение СНД ИФН осуществляют через три и через шесть месяцев от начала лечения.

По второму алгоритму при наличии в крови больного РНК после первого месяца лечения повышение СНД ИФН осуществляют после месяца лечения, при отсутствии вирусной РНК в крови больного после второго месяца лечения последующее повышение СНД ИФН осуществляют через три и через шесть месяцев от начала лечения.

При этом и по первому, и по второму алгоритмам после достижения 12-месячного периода авиремии лечение завершают или продлевают на 3 месяца при наличии неблагоприятных факторов, снижающих вероятность получения стабильного положительного терапевтического результата (СПТР).

По третьему алгоритму при наличии в крови больного вирусной РНК после первого месяца лечения повышение СНД ИФН осуществляют через месяц лечения и при сохраняющейся в крови больного вирусной РНК после второго месяца лечения начинают с третьего месяца введение рибамидила одновременно со следующим повышением СНД ИФН.

При этом по третьему алгоритму при отсутствии в крови больного вирусной РНК после третьего месяца лечения последующие повышения СНД ИФН осуществляют через шесть и через девять месяцев от начала лечения; после достижения 12-месячного периода авиремии лечение завершают или продлевают на 3 месяца при наличии неблагоприятных факторов, снижающих вероятность получения СПТР.

Если же при лечении по третьему алгоритму после третьего месяца лечения в крови больного обнаруживается вирусная РНК, то лечение прекращают за неэффективностью.

В качестве индуктора интерферона в разной последовательности вводят амиксин, циклоферон и неовир.

В качестве препарата из группы амантадинов вводят ремантадин, а из препаратов, содержащих глицирризиновую кислоту, - фосфоглив.

В качестве стимулятора Т-клеточного иммунитета вводят одновременно Т-активин и аллокин-альфа.

Терапия сопровождения может также включать введение различных препаратов для коррекции побочных явлений.

При этом в качестве препаратов для коррекции побочных явлений вводят чаще всего десенсибилизирующие препараты - ломилан, или кларитин, или кетотифен и седативные препараты - экстракт валерианы, или корвалол, или афобазол, или релиум.

При решении второй задачи принималось во внимание, что агрессивность лечения обуславливается как интерферонами, так и аналогами нуклеозидов, назначаемыми одновременно, при этом уровень побочных явлений находится в прямой зависимости от их доз и длительности использования. Не исключен и эффект кумуляции. Исходя из этого, рибамидил, суточная доза которого колебалась от 800 до 1200 мг и формировалась как обычно из расчета 15 мг/кг веса больного, использовался отсрочено, на последнем этапе, как правило, с 10-го мес терапии. При этом существенным было то, что ведение больных на начальных этапах лечения без рибамидила позволяет легче и раньше оценить у них степень резистентности возбудителя (что особенно важно при генотипе 1) и с учетом этого заранее определиться с оптимальной длительностью терапии в каждом конкретном случае.

В тех же целях - избежать излишней агрессивности ПВТ ССНД-ИФН формировалась по возможности минимальной, но достаточной, чтобы обеспечить нормализацию уровней сывороточных аминотрансфераз и одновременно авиремию. Использовались различные СНД-ИФН с постепенным, ступенчатым их повышением от 10,5 млн МЕ до 84 млн МЕ, которые обеспечивались следующими режимами введения короткоживущих интерферонов (реаферон, интераль): 10,5 млн МЕ - 1-я ступень (3 млн МЕ в/м через день); 17,5 млн МЕ - 2-я ступень (5 млн МЕ в/м через день); 21 млн МЕ - 3-я ступень (3 млн МЕ в/м ежедневно); 28 млн МЕ - 4-я ступень (3 млн МЕ в/м чередовать с 5 млн МЕ в/м); 35 млн МЕ - 5-я ступень (5 млн МЕ в/м ежедневно); реже 42 млн МЕ - 6-я ступень (6 млн МЕ в/м ежедневно); 56 млн МЕ - 7-я ступень (8 млн МЕ в/м ежедневно); 70 млн МЕ - 8-я ступень (10 млн МЕ в/м ежедневно) и 84 млн МЕ - 9-я ступень (12 млн МЕ в/м ежедневно).

Поскольку ключевым препаратом в лечении ХГС является интерферон-альфа, то логично полагать, что при формировании ССНД-ИФН должен не в последнюю очередь учитываться и уровень собственных интерферонов-альфа. Он изначально существенно снижен против нормы (N 640-1280 МЕ/мл) у всех больных ХГС, но особенно у пациентов с генотипом 1. Исходя из этого, ССНД-ИФН определялась следующим образом:

Уровень собственного ИФН-альфа (МЕ/мл) Ступень ССНД ИФН (млн МЕ) 640 и выше 1 10,5 320 1 10,5 160 2 17,5 80 и ниже 3 21,0

В зависимости от эффективности рассчитанной в каждом конкретном случае индивидуальной ССНД-ИФН (полный или частичный положительный результат, либо его отсутствие, судя по динамике уровней сывороточных аминотрансфераз и данным определения в крови РНК вируса гепатита С в полимеразной цепной реакции - ПЦР-HCV-PHK - через 1 мес терапии) дальнейшее ведение больного осуществляется в соответствии с выработанным алгоритмом (см. ниже).

На фиг.1 схематично представлены различные режимы проведения комбинированной ПВТ с использованием интерферонов.

При ПВТ принципиальное значение имеет модус проведения интерферонотерапии. Именно нежелательные серьезные клинико-лабораторные эффекты могут являться поводом к срочному прекращению лечения на любом его этапе. И даже вынужденная редукция доз интерферонов, пусть и временная, может быть причиной в конечном итоге неудачного лечения. Как видно, монотонно проводимое стандартное лечение интерферонами (режим 1 на фиг.1), которое в силу своей агрессивности помимо возможных с самого начала выраженных побочных клинико-лабораторных явлений может в части случаев сопровождаться «вирусными прорывами», а чаще рецидивами виремии после планового завершения терапии. Резонно допустить, что «вирусные прорывы» и рецидивы объясняются ослаблением интенсивности лечения вследствие выработки антител к вводимым ИФН, а, кроме того, реализацией феномена обратной отрицательной связи, т.е. угнетением естественной выработки ИФН в ответ на длительно используемые высокие дозы экзогенных. Не исключено, что в связи с этим может слабеть и терапевтическая активность рибавирина, как известно, действующего через ИФН.

В целях исключить «вирусные прорывы» и минимизировать возможность рецидивов вирусемии после завершения терапии предлагаемый способ использует постепенное ступенчатое повышение доз интерферона (режим 4 на фиг.1), при этом для достижения полного первичного ответа на лечение в интервале 1-го мес, а в дальнейшем, уже после достижения первичной авиремии, в интервале 3-х мес. Такой подход, по-видимому, дающий большие возможности для использования механизмов адаптации организма, позволяет у абсолютного большинства пациентов обеспечить удовлетворительную переносимость даже очень высоких доз интерферонов без выраженных отрицательных клинических явлений и гематологических сдвигов, что совершенно необходимо при повышенной резистентности возбудителя (как правило, у больных с генотипом 1).

Учитывая ряд обстоятельств - известную низкую результативность монотерапии интерферонами при ХГС вообще (СПТР в общей популяции больных 25%, а при генотипе 1 лишь 8%), предлагаемое отсроченное использование в лечении рибамидила у подавляющего большинства пациентов, закономерно регистрируемые у них исходно низкие уровни естественных интерферонов и недостаточность Т-клеточного звена иммунитета, предлагаемый способ лечения ХГС в целях повышения его эффективности предусматривает включение в комплексную терапию с самого начала дополнительных противовирусных препаратов (ДПВП) - индукторов интерферонов (циклоферона, неовира, амиксина), препаратов ремантадина и фосфоглива, а помимо этого параллельно стимуляторов Т-клеточного иммунитета (Т-активина и аллокина-альфа).

Целесообразность применения индукторов интерферонов в лечении ХГС заключается в том, что, назначаемые параллельно с рекомбинантными, они повышают общую терапевтическую дозу интерферонов, притом за счет натуральных интерферонов всех классов, не вызывающих побочных явлений и не инициирующих выработку антител к ним. Кроме того, далеко не маловажно, что совместное использование в лечении короткоживущих рекомбинантных интерферонов и интерфероногенов будет содействовать одновременно и получению эффекта некоторого постоянства терапевтического уровня интерферонов в крови.

Циклоферон вводился в суточной дозе 2,0 мл внутримышечно и чередовался с введением интерферона. В той же самой дозе и в том же режиме использовался неовир. Циклоферон в таблетках (150 мг) назначался по 2 табл. в день в режиме по 2 табл. через день. Амиксин применялся в суточной дозе 0,125 в режиме по 1 табл. через день. Таблетированные формы индукторов интерферонов применялись в те периоды противовирусного лечения, когда интерфероны вводились в ежедневном режиме. И инъекционные, и таблетированные формы препаратов в целях избежать привыкания применялись в течение всего курса терапии 3-месячными циклами, последовательно сменяя друг друга.

Как интерфероны, так и индукторы интерферонов отбирались и использовались с обязательным учетом чувствительности к ним иммунокомпетентных структур организма.

Комплексность противовирусного лечения ХГС в предлагаемом способе, тем более в условиях ограниченного по времени применения рибамидила, достигается одновременным использованием препарата группы амантадинов - ремантадина, либо с случае его плохой переносимости - препарата глицирризиновой кислоты - фосфоглива. Как известно, амантадины способны нарушать транскрипцию вирусной РНК и блокировать мембранные протеины, участвующие в процессах проникновения вируса в клетку. Препараты глицирризиновой кислоты в свою очередь потенциируют действие интерферонов, повышают продукцию гамма-интерферонов и стимулируют Т-клеточный иммунитет; помимо этого обладают противовоспалительным и антифибротическим действием. Ремантадин (в табл. 50 мг) назначался по 2 табл. ×3 раза в день, т.е. в суточной дозе 300 мг и использовался на протяжении всего курса противовирусного лечения, поскольку эффективность препарата прямо пропорциональна длительности его применения. Фосфоглив, как и ремантадин, назначался также длительно в дозе 2-3 капсулы 3 раза в день.

Наравне с представленным выше комплексом препаратов, обеспечивающих в основном противовирусный эффект, использовалась терапия сопровождения (ТС), включающая в себя стимуляторы Т-клеточного иммунитета, а также различные средства, коррегирующие нежелательные побочные явления.

На фоне выраженной недостаточности Т-клеточного звена иммунитета при ХГС патогенетически обосновано применение в комплексном лечении препаратов, стимулирующих как количественные, так и качественные показатели Т-системы иммунитета. В этом плане у всех больных ХГС использовались по своему действию выгодно друг друга дополняющие Т-активин и аллокин-альфа. Т-активин (0,01% р-р) назначался подкожно по 1,0 мл ×1 раз в день, в течение первой недели терапии по 1 инъекции ежедневно, а далее постоянно по 1-й инъекции в неделю на протяжении всего курса противовирусного лечения. Аллокин-альфа использовался ежемесячно в виде 3-х подкожных инъекций 1-го мг препарата, растворенного в 1,0 мл стерильного физиологического раствора, производимых через день.

Средства коррегирующей терапии при предлагаемом модусе ведения больных ХГС применялись не часто и включали в основном следующее: десенсибилизирующие препараты (ломилан, кетотифен, кларитин), как правило, длительно, но в основном превентивно в случаях указаний у больного на различного рода аллергические явления в анамнезе; у части же пациентов - в процессе проведения терапии в случаях возникновения аллергических явлений. Кроме того, назначался метилурацил (при лейкопении и тромбоцитопении), седативные средства (препараты валерианы, корвалол, афобазол, релиум и др.), а при выраженной потере веса и подозрениях на дисбактериоз - полиферментные, бактерийные и противогрибковые препараты (панзинорм, бифидумбактерин, дифлюкан) в обычно рекомендуемых терапевтических дозах с индивидуальной продолжительностью их использования.

Помимо всех рассмотренных обстоятельств (комплексность терапии, дозы и пр.), положительно влияющих на конечные результаты противовирусного лечения, немаловажное значение имеет предусмотреть его оптимальную длительность и момент завершения в каждом отдельном случае. В этом плане, учитывая имеющийся общий и собственный опыт, в предлагаемом способе предусматривается оптимальным независимо от генотипа вируса завершать лечение ХГС не ранее, чем по достижении минимум 12-месячного срока авиремии. У отдельных пациентов он дополнительно удлинялся еще на 3 мес при наличии к тому ряда показаний: повторно проводимая ПВТ, очень высокая резистентность возбудителя, непереносимость рибамидила, длительность заболевания более 10 лет, мелкие сбои в проведении лечения, сочетание ХГС с другими ХВГ, наличие нескольких таких факторов одновременно.

С учетом всего изложенного принципиальный порядок ведения больного с ХГС наглядно представлен в усредненной примерной программе противовирусной терапии (см. таблицу 1), которая, однако, не может претендовать на универсальную. При соблюдении предлагаемых в настоящем способе принципов лечения ХГС, общих для всех, терапия каждого отдельного пациента в итоге будет очень индивидуальной благодаря влиянию множества факторов - особенностей пациента и обстоятельств, возникающих в процессе проведения лечения, предусмотреть которые часто невозможно.

Многолетний опыт противовирусного лечения больных ХГС дал возможность разработать и предложить для использования собственный алгоритм ведения таких больных, независимо от характера генотипа возбудителя. На фиг.2 приведен алгоритм лечения больных ХГС предложенным способом.

По 1-му алгоритмическому пути (АП-1) проходили больные, где рассчитанная ССНД ИФН обеспечила непосредственный полный ответ на терапию. По 2-му АП (АП-2) проходили пациенты, у которых полный ответ на лечение был получен после минимальной коррекции ее через 1 месяц. 3-й АП (АП-3) предназначался для лиц, где полный ответ на терапию наблюдался только после дальнейшей коррекции СНД ИФН и включения в терапию рибамидила. Наконец, 4-й АП (АП-4) представлял больных, у которых даже после неоднократных коррекций ответ на терапию отсутствовал. Надо отметить, что по 1-му и 2-му АП, наиболее приемлемым с экономической точки зрения и с умеренным уровнем клинико-лабораторных нежелательных эффектов, прошло основное количество пациентов - 77,9%, из них с генотипом 1b 41%. Касательно ступенчатого повышения СНД ИФН надо уточнить, что алгоритмом предусматривается повышение ее в режиме «через ступеньку» в случаях полученного на предыдущем лечении снижения вирусной нагрузки лишь на 1 log и менее. С другой стороны СНД ИФН не повышается и остается прежней в случаях появления выраженных отрицательных клинических явлений, но чаще гематологических сдвигов, а именно: гемоглобин <100 г/л, лейкоциты <2,0^∧9/л, тромбоциты <100^9/л.

ПВТ с использованием изложенных выше принципов и в соответствии с предлагаемым алгоритмом была проведена всего у 122 больных ХГС: у 74 (60,6%) мужчин и 48 (39,4%) женщин в возрасте от 18 до 53 лет. Средний возраст составил 29,l±0,9. Специального подбора больных не проводилось. В противовирусном лечении отказывалось лишь лицам с абсолютными к нему противопоказаниями. У 64 (52,5%) больных зарегистрирован генотип 1, у остальных - генотипы 2 и 3. У 2-х больных обнаруживалось сочетание 2-х генотипов одновременно, у 1 больной ХГС был ассоциирован с XT G и TTV. Средняя длительность заболевания по приблизительным подсчетам составляла 5,0±0,4 лет. Судя по активности трансаминаз, у 61 пациента (50,0%) имела место высокая степень активности процесса, у 41 (33,6%) - умеренная, у остальных 20 больных (16,4%) она была минимальной.

Сложность контингента пациентов заключалась еще и в том, что для 22 (18,0%) человек настоящая терапия была повторной после до этого длительной и неудачной в других учреждениях, а 20 (16,4%) пациентов ранее длительно употребляли внутривенно наркотические средства.

Лечение у всех больных проводилось амбулаторно и контролировалось стандартным ежемесячным клинико-лабораторным мониторингом. У всех больных обязательно проводилось ультразвуковое исследование органов брюшной полости (УЗИ), при необходимости в динамике. Пункционная биопсия печени не предпринималась, поскольку, как известно, результаты ее ни в коей мере не влияют на характер проводимого противовирусного лечения. Положительный результат терапии считался стабильным (СПТР) при условии 3-4-кратно регистрируемого отсутствия РНК вируса в крови по данным ПЦР, производимой на протяжении не менее 12-ти месяцев после прекращения специфического лечения.

Побочные явления от использованных противовирусных средств как клинические, так и лабораторные на всех этапах лечения были выражены умеренно, по крайней мере, ни в одном случае они не явились поводом ни для редукции, ни тем более для прекращения специфической терапии.

Основные результаты индивидуализированного противовирусного лечения больных ХГС представлены в таблице 2.

Как видно из нее, СПТР при всех генотипах возбудителя имел место у 91% пациентов, при этом в группе больных с генотипом 1 он достигал 85,9%. В процессе последующего длительного наблюдения за этими больными на протяжении от 12 до 90 мес (в среднем 28,4±1,2 мес) после прекращения лечения на фоне полного клинического благополучия ни в одном случае рецидива вирусемии не зафиксировано.

В качестве примеров проведения индивидуального лечения ХГС по принципам предлагаемого способа демонстрируются выписки из амбулаторных карт 4-х больных, у которых заболевание было обусловлено генотипом 1, наиболее резистентным к препаратам, и где противовирусная терапия, как правило, сложна.

Пример 1. Больной Н. 22 лет, амб. карта №139, не женат, временно не работающий, обратился на кафедру инфекционных болезней ИПК ФМБА России 17.09.08 г. по поводу предполагаемого у него ХГС.

В мае 2008 г. в связи с призывом в армию проводилось обследование, в результате которого в крови впервые выявлены anti-HCVs. При дообследовании кроме этого обнаружена РНК вируса генотипа 1b в титре 1:100 и подъем уровней АЛТ до 86-142 ед. (при N до 40). На УЗИ органов брюшной полости повышенная эхогенность увеличенной в размерах печени, спленомегалия и расширение воротной вены (!). В анамнезе: неоднократно ангины и ОРВИ, в 2000 г. пневмония, в 2006 г. инфекционный мононуклеоз, в 2007 г. - сотрясение головного мозга. Аллергии на какие-либо агенты не было. Эпиданамнез: наркоманию и переливания крови отрицает, последние 3-4 года имели место частые половые связи с разными партнерами. Не исключено поэтому, что и длительность заболевания ХГС 3-4 года.

При осмотре жалоб не предъявляет. Масса тела 90 кг. Кожные покровы чистые. Периферические лимфоузлы не увеличены. В легких везикулярное дыхание. Пульс 78 уд. в 1 мин, тоны сердца чистые. Печень выступает из-под реберного края на 3,5 см, не плотная. Пальпируется увеличенная и уплотненная селезенка. Физиологические отправления в норме. При обследовании в функциональных пробах печени (ФПП) ACT и АЛТ повышены до 71 и 177 ед. соотв. (при N до 40 ед.), другие показатели без отклонений от референтных значений. Показатели общего анализа крови (OAK) в пределах нормы. Серологический профиль: a-HCVs.(+); a-HCVIgM(+) при отсутствии маркеров HBV и HAV. ПЦР-HCV-PHK(+), генотип 1b в титре 1:100. Интерфероновый статус: сыв. ИФН 2,00; спонт. ИФН 1,80; альфа-ИФН 320,00; гамма-ИФН 16. Чувствительность к используемым противовирусным препаратам хорошая. Диагностирован ХГС высокой степени активности с элементами формирующегося цирроза печени. Показано проведение противовирусного лечения. Учитывая умеренное снижение уровня собственных альфа-ИФН, по-видимому, недлительный срок заболевания, несмотря на характер генотипа возбудителя и значительную массу тела больного, для лечения выбрана минимальная ССНД-ИФН - 10,5 млн/МЕ. В качестве дополнительных противовирусных препаратов (ДПВП) использовались циклоферон (с последовательными заменами его в процессе лечения на неовир и амиксин в интервале 3-х мес) и ремантадин. Терапия сопровождения (ТС) - Т-активин и аллокин-альфа. Все препараты в установленных дозах и режимах (см. табл. 1). Через 1 мес такого лечения ПЦР-HCV-PHK(-), т.е. вирус не резистентен, на основании чего прогнозировалось: больной пролечится всего 12 мес, СНД ИФН с 4-го и 7-го мес терапии будет повышена соотв. до 17,5 и 21 млн МЕ, а рибамидил будет применяться с 10-го по 12-й мес лечения и на этом оно завершится. Т.о. предполагалось использовать для лечения наиболее экономичный АЛ-1 (см. Алгоритм), что и произошло. В итоге получен СПТР, поскольку на протяжении 16 мес после прекращения специфической терапии РНК вируса в крови 3-кратно не обнаруживалась.

В этом случае надо подчеркнуть удовлетворительную переносимость пациентом противовирусного лечения: жалоб не предъявлял, имела место лишь потеря в весе на 12 кг. Со стороны OAK на пике терапии наблюдались сдвиги, не требовавшие никакой коррекции - НВ 112; эритр. 3,81; тромбоц. 200; Л 3,31; п 1; с 31; э 1; л 61; м 6; СОЭ 25.

Пример 2. Больная 3. 23 лет, амб. карта №140, не замужем, работающая менеджером, обратилась за консультацией на кафедру инфекционных болезней ИПК ФМБА России 01.12.08 по поводу предполагаемого у нее ХГС.

В ноябре 2008 г.при плановом обследовании в крови впервые выявлены anti-HCVs., а также повышенные уровни ACT и АЛТ, 51 и 79 ед. соответственно (при N до 40 ед.).

В анамнезе: в детстве ветряная оспа, в 1997 г. - тромбоцитопеническая пурпура, в 2008 г. острый бронхит, редко ОРВИ, страдает артериальной гипотонией. Эпидданные: переливания крови в 1997 г., долго и часто посещает маникюрные кабинеты, активно лечится у стоматологов. Аллергию на какие-либо агенты не наблюдала. Длительность заболевания ХГС при этом точно установить не представилось возможным.

При осмотре жалоб не предъявляет. Масса тела 52 кг. Умеренная угревая сыпь на коже лица. Лимфоузлы не увеличены. Дыхание свободное. Пульс удовлетворительных качеств. Тоны сердца чистые. АД 90/50 мм рт. ст. Печень не плотная, выступает на 2,5 см из-под реберного края. Селезенка отчетливо пальпируется в глубине, уплотнена. Физиологические отправления в норме. В ФПП ACT и АЛТ соотв. 29 и 38 ед. (при N до 40 ед.), остальные показатели также в пределах референтных значений. В OAK патологических сдвигов не обнаруживалось. Серологический профиль: a-HCVs.(+); а-HCVIgM(+). Маркеры HBV и HAV не выявлены. ПЦР-HCV-PHK(+), генотип 1b в тире 1:10. Интерфероновый статус: сыв. ИФН 2,00; спонт. ИФН 1,90; альфа-ИФН 160,00; гамма-ИФН 16,00. Чувствительность ко всем используемым противовирусным препаратам удовлетворительная. УЗИ - заключение: патологии не выявлено.

У больной диагностирован ХГС минимальной степени активности. Предложено проведение противовирусной терапии.

Принимая во внимание низкий уровень собственных альфа-ИФН, ССНД-ИФН определена в 17,5 млн МЕ. Как ДПВП назначены ремантадин, последовательно 3-х мес циклами индукторы интерферонов циклоферон и амиксин, а в качестве ТС - Т-активин и аллокин-альфа; все препараты в установленных дозах и режимах использования (см. табл. 1). Через 1 мес терапии РНК вируса в крови не выявлена, т.о. получен ранний ответ на лечение. Прогнозировалось: для лечения будет избран 1-й АП (см. Алгоритм), СНД-ИФН на 4-м и 7-м мес терапии будет повышена до 21 и 28 млн МЕ соотв., а рибамидил будет назначен на 10-м мес, т.е. на последние 3 мес лечения. А общая длительность терапии составит 12 мес и на этом прекратится, что и было исполнено. В результате получен СПТР, поскольку ПЦР-HCV-РНК 4-кратно на протяжении 12-ти мес после прекращения специфической терапии на фоне полного клинического благополучия дала отрицательные результаты.

Резюмируя это наблюдение, надо заметить, что несмотря на агрессивность лечения, больная перенесла его в общем удовлетворительно: в течение первых 9 мес терапии имели место лишь похудание на 8 кг и периодически головные боли (страдает артериальной гипотонией!). Однако последние 3 мес лечения самочувствие значительно ухудшилось - беспокоили слабость, снижение аппетита, временами тошнота и головокружения, в гемограмме изолированное снижение НВ до 97 г/л., что однозначно объяснялось включением в терапии в этот период рибамидила (!). Какая-либо коррекция лечения была излишней, т.к. оно по плану уже прекращалось.

Пример 3. Больной М., амб. карта №145, 27. лет, не женат, работающий менеджером обратился на кафедру инфекционных болезней ИПК ФМБА России 05.10.09 г.по поводу диагностированного у него ХГС. В 2007 г. в процессе планового обследования в крови впервые выявлены anti-HCV, а при дообследовании РНК вируса и повышение АЛТ до 62 ед. В гепатологическом центре в проведении специфического лечения больному было отказано по причине наличия у него аутоиммунного тиреоидита и низкой активности патологического процесса в печени (F-0 по шкале METAVIR).

В анамнезе периодически ОРВИ, в 2009 г. диагностирован аутоиммунный тиреоидит. Аллергию на какие-либо агенты отрицает. С 2002 г. неоднократно обследовался, но маркеров ВГ как-будто не обнаруживали. Т.о. длительность ХГС оценена в 2 года.

При осмотре состояние удовлетворительное. Жалоб не предъявлял. Масса тела 80 кг. Кожные покровы чистые. Периферические лимфоузлы не увеличены. Дыхание свободное, хрипы в легких не определяются. Пульс 64 уд. в 1 мин. Тоны сердца приглушены, шумы не выслушиваются. АД 125/70 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка пальпаторно не увеличены. Физиологические отправления в норме. В OAK отклонений от нормы не выявлено. В ФПП уровни ACT и АЛТ соотв. 35 ед. и 81 ед., остальные показатели в пределах референтных значений. Ревмофактор слабо (+), С-реактивный белок (++). В серологическом профиле anti-HCVs.(+), anti-HCVIgM (+) при отрицательных маркерах HAV и HBV.

ПЦР-HCV-PHK(+), генотип 1b в кол-ве 2,3*10^5 МЕ/мл. Интерфероновый статус: сыв. ИФН 2,00; спонт. ИФН 2,00; альфа-ИФН 160,00; гамма-ИФН 16,00. Чувствительность к используемым препаратам удовлетворительная. УЗИ орг. бр. пол. - заключение: патологии не выявлено. Консультирован эндокринологом, диагностирован аутоиммунный тиреоидит, субклинический вариант, стадия компенсации, в связи с чем рекомендован прием L-тироксина в суточной дозе 50 мг.

Установлен диагноз: Хронический вирусный гепатит С умеренной степени активности. Предложено проведение противовирусного лечения. Учитывая наличие у больного аутоиммунного тиреоидита, ССНД ИФН из осторожности выбрана не оптимальная в 17,5 млн МЕ, на что ориентировал характер интерферонового статуса больного, а меньшая - 10,5 млн МЕ. ДПВП были циклоферон (чередовался через 3 мес с амиксином) и фосфоглив. ТС включала Т-активин, аллокин-альфа, десенсибилизирующее - ломилан и по рекомендации эндокринолога коррегирующий функцию щитовидной железы препарат L-тироксин в установленных дозах и режимах. Через 1 мес такого лечения РНК вируса в крови продолжала определяться, однако исчезла на 2-м мес терапии после повышения СНД ИФН до 17,5 млн МБ. Т.о. вирус не отличался значительной резистентностью. В дальнейшем ПВТ проводилась по АП-2 (см. Алгоритм), где в данном конкретном случае предполагалось удлинение общей продолжительности лечения до 13 мес, при этом СНД ИФН повысить на 4-м и 7-м мес соотв. до 21 и 28 млн МЕ, а рибамидил назначить на 10-м мес, что и было осуществлено. В процессе лечения у больного с аутоиммунным тиреоидитом дополнительно был выявлен и аутоиммунный компонент в течение гепатита, в пользу чего свидетельствовал, несмотря на авиремию, постоянно повышенный уровень сывороточных аминотрансфераз. В свою очередь повысились цифры антител и к тиреопероксидазе с 19,780 до 839,8 (при N<5,6). Клинический диагноз уточнен: Хронический вирусный гепатит С умеренной степени активности с аутоиммунным компонентом, период полной ремиссии заболевания. На протяжении 7 мес после прекращения специфического лечения ПЦР- HCV-PHK дала дважды отрицательные результаты. Больной продолжает наблюдаться у гепатолога.

В итоге надо отметить, что наличие аутоиммунных процессов всегда существенно осложняет проведение противовирусного лечения и является даже противопоказанием к нему.

В представленном примере предлагаемый способ лечения позволил провести его результативно и при минимальном уровне побочных явлений (имелись лишь снижение массы тела на 3 кг и периодические подъемы температуры до 38°С на введение реаферона).

Пример 4. Больной В., амб. карта №131, 45 лет, женат, работающий менеджером, обратился за консультацией на кафедру инфекционных болезней ИПК ФМБА России 22.06.10 г. по поводу подозреваемого у него хронического вирусного гепатита С. В декабре 2009 г. в процессе планового обследования в крови впервые и случайно выявлены anti-HCV. При дообследовании в марте 2010 г. в крови дополнительно обнаружена РНК вируса гепатита С генотипа 1b в кол-ве 3,7*10^6МЕ/мл, а в ФПП слегка повышенные уровни сывороточных аминотрансфераз. На УЗИ орг. бр. пол. - гепатомегалия, диффузные изменения в печени и в поджелудочной железе. Фибросканирование печени: F-0 по шкале METAVIR. Учитывая возраст больного, характер генотипа и низкую активность процесса, проведение специфической терапии в гепатологическом центре не рекомендовалось.

В анамнезе: детские инфекции, о. отит, 2003 г. - операция в связи с разрывом ахиллова сухожилия, постоянно лечится у стоматологов, периодически ОРВИ. Аллергию на какие-либо агенты отрицает. Длительность заболевания может быть оценена в 7 лет.

При осмотре жалоб не предъявлял. Масса тела 88 кг. Кожные покровы и слизистые обычной окраски. Периферические лимфоузлы не увеличены. В легких хрипов нет. Тоны сердца чистые, пульс 88 уд. в 1 мин, ритмичен. АД 130/70 мм рт. ст. Печень+1,5 см, умеренно уплотнена. Селезенку пальпировать не удалось. Физиологические отправления в норме. Контактен, общителен, но, по-видимому, легко возбудим и мнителен. Со стороны OAK патологических сдвигов нет. В ФПП АЛТ 45 ед. (N до 40), все остальные показатели в пределах нормальных значений. Серологический профиль: anti-HCVs.(+), anti-HCVIgM(+), маркеров HBV и HAV не выявлено. В ПЦР снова выявлена РНК вируса генотипа 1b в кол.-ве 1,7*10^6МЕ/мл. Интерфероновый статус: сыв. ИФН 2,00; спонт. ИФН 1,80; альфа-ИФН 80,00(!); гамма-ИФН 16,00. Чувствительность к используемым в лечении препаратам умеренная.

Установлен хронический вирусный гепатит С минимальной степени активности. Учитывая высокую приверженность пациента к лечению и отсутствие веских противопоказаний, была предпринята комплексная противовирусная терапия. Принимая во внимание очень низкий уровень собственных интерферонов, ССНД ИНФ определена в 21 млн МЕ. В качестве ДПВП использовались фосфоглив и последовательно интерфероногены циклоферон, неовир и амиксин, а ТС включала Т-активин, аллокин-альфа и легкий транквилизатор афобазол в установленных дозах и режимах (см. табл. 1). Через 1 мес терапии получен, однако, лишь частичный положительный результат в плане нормализации уровня АЛТ и снижения вирусной нагрузки до 1,3*10^6МЕ/мл, что свидетельствовало о чрезвычайно высокой резистентности возбудителя. Исходя из этого, СНД ИФН повышена сначала до 28 млн МЕ - вирус обнаруживался снова (качественное исследование), а далее на 3-м мес лечения сразу «через ступеньку» до 42 млн МЕ с добавлением рибамидила в сут. дозе 1200 мг, что и обеспечило впервые авиремию. Т.о. ведение больного пошло по АП-3 (см. Алгоритм), который в данном конкретном случае предполагает в дальнейшем повышение СНД ИФН на 7-м и 10-м месяцах лечения соотв. до 56 млн МЕ и 70 млн МЕ, а с целью максимально гарантировать СПТР обеспечить общую длительность терапии не менее 17-ти мес.

Лечение продолжается, переносимость его относительно удовлетворительная, тем не менее наблюдается снижение массы тела на 10 кг, отмечаются слабость, сухость во рту, раздражительность, ломота в теле, тревожный сон - все умеренно выраженное и при отсутствии выраженных отрицательных сдвигов со стороны периферической крови.

Приведенное наблюдение демонстрирует целесообразность, в первую очередь у т.н. «трудных больных», определять ССНД ИФН с учетом их интерферонового статуса и отсрочено использовать рибамидил в целях более раннего выявления степени резистентности вируса, исходя из этого, адекватной интенсификации лечения для сокращения срока достижения авиремии, а, кроме того, прогнозирования наиболее оптимальной длительности терапии для получения СПТР.

Таким образом, разработанные и предлагаемые подходы к лечению больных ХГС позволяют в значительной мере уменьшить его агрессивность, существенно повысить эффективность, касательно достижения СПТР и расширить диапазон показаний для его проведения (в частности, у лиц с минимальной активностью процесса, а также в случаях, где лечение предпринимается повторно), в разы сократить финансовые затраты на проведение терапии, тем самым сделать ее доступнее для пациентов. Так, стоимость 12-месячного курса противовирусного лечения больного ХГС и необходимого аналитического сопровождения по состоянию цен на июнь 2010 г. составляет в среднем 150000 руб.

Изобретение относится к медицине, а именно к гепатологии, и может быть использовано при лечении хронического вирусного гепатита С. Для этого больному вводят короткоживущий интерферон-альфа (ИФН) и аналог нуклеозидов рибамидила, определяя стартовую среднюю недельную дозу в интервале от 10,5 до 21,0 млн ME в зависимости от уровня собственного интерферона-альфа больного. Введение интерферона-альфа осуществляют при, по меньшей мере, двукратном ступенчатом повышении средней недельной дозы интерферонов до значений от 21,0 до 84 млн ME. На протяжении всего времени введения ИФН больному вводят дополнительные противовирусные препараты - индуктор интерферонов, а также препарат из группы амантадинов или препаратов глицирризиновой кислоты. Параллельно осуществляют терапию сопровождения, включающую введение стимуляторов Т-клеточного иммунитета и препаратов для коррекции побочных явлений. Периодически контролируют наличие вирусной рибонуклеиновой кислоты в крови больного и начинают введение рибамидила в суточной дозе 800-1200 мг с третьего месяца от начала лечения при наличии в крови больного рибонуклеиновой кислоты или с десятого месяца при ее отсутствии. Лечение проводят до достижения не менее чем 12-месячного периода авиремии. Использование предложенного способа позволяет снизить агрессивность противовирусной терапии при одновременном повышении стабильного положительного терапевтического результата. 10 з.п. ф-лы, 4 пр., 2 табл., 2 ил.

1. Способ лечения хронического вирусного гепатита С, заключающийся во введении больному короткоживущего интерферона-альфа (ИФН) и аналога нуклеозидов рибамидила, отличающийся тем, что определяют стартовую среднюю недельную дозу ИФН в интервале от 10,5 до 21,0 млн МБ в зависимости от уровня собственного интерферона-альфа больного, введение интерферона альфа осуществляют при, по меньшей мере, двукратном ступенчатом повышении средней недельной дозы (СНД) ИФН до значения от 21,0 до 84 млн ME, на протяжении всего времени введения ИФН больному вводят дополнительные противовирусные препараты (ДПВП) - индуктор интерферонов, а также препарат из группы амантадинов или препарат глицирризиновой кислоты и одновременно осуществляют терапию сопровождения (ТС), включающую введение стимуляторов Т-клеточного иммунитета, периодически контролируют наличие вирусной рибонуклеиновой кислоты (РНК) в крови больного и начинают введение рибамидила в суточной дозе 800-1200 мг с третьего месяца от начала лечения при наличии в крови больного рибонуклеиновой кислоты (РНК) или с десятого месяца при ее отсутствии, лечение проводят до достижения не менее чем 12-месячного периода авиремии.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при отсутствии в крови больного вирусной РНК после первого месяца лечения повышение СНД ИФН осуществляют через три и через шесть месяцев лечения.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что при наличии в крови больного вирусной РНК после первого месяца лечения повышение СНД ИФН осуществляют после месяца лечения, при отсутствии вирусной РНК в крови больного после второго месяца лечения последующее повышение СНД ИФН осуществляют через три и через шесть месяцев от начала лечения.

4. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что при отсутствии в крови больного вирусной РНК в течение 12-месячного периода лечение завершают или продлевают на 3 месяца при наличии неблагоприятных факторов, снижающих вероятность получения стабильного положительного терапевтического результата.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что при наличии в крови больного вирусной РНК после первого месяца лечения повышение СНД ИФН осуществляют через месяц лечения и при сохраняющейся в крови больного вирусной РНК после второго месяца лечения начинают с третьего месяца введение рибамидила одновременно со следующим повышением СНД ИФН.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что при отсутствии в крови больного вирусной РНК после третьего месяца лечения последующие повышения СНД ИФН осуществляют через шесть и через девять месяцев от начала лечения, после достижения 12-месячного периода авиремии лечение завершают или продлевают на 3 месяца при наличии неблагоприятных факторов, снижающих вероятность получения стабильного положительного терапевтического результата.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве индуктора интерферона в разной последовательности вводят амиксин, циклоферон и неовир.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве препарата из группы амантадинов вводят ремантадин, а в качестве препарата глицирризиновой кислоты - фосфоглив.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве стимулятора Т-клеточного иммунитета вводят одновременно Т-активин и аллокин-альфа.

10. Способ по п.1, отличающийся тем, что терапия сопровождения включает также введение препаратов для коррекции побочных явлений.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что в качестве препаратов для коррекции побочных явлений вводят десенсибилизирующие препараты - ломилан, или кларитин, или кетотифен и седативные препараты - экстракт валерианы, или корвалол, или афобазол, или релиум.