КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ Российский патент 2008 года по МПК C07D209/24 A61K31/405 A61P43/00 

Описание патента на изобретение RU2334738C2

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам натриевой соли флувастатина, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим такие кристаллические формы.

Полное химическое название натриевой соли флувастатина звучит как мононатриевая соль (±)-7-(3-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты. Натриевая соль флувастатина представляет собой рацемическую смесь 3R, 5S- и 3S, 5R-дигидроксиэнантиомеров, а ее химическую структуру можно представить следующей формулой:

Натриевая соль флувастатина является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (ГМГ-СоА) и используется для понижения уровня холестерина в крови.

Флувастатин и его натриевая соль описаны в патенте US 4739073. В соответствии с этим патентом натриевую соль флувастатина получают путем лиофилизации. В заявке WO A 9749681 и эквивалентном ей патенте US 6124340, где говорится, что получаемая путем лиофилизации натриевая соль флувастатина представляет собой смесь кристаллической формы, называемой формой А, и аморфного материала, описана новая кристаллическая форма, названная формой В. По оценке содержание кристаллической формы А в продукте, полученном путем лиофилизации, составляет согласно указанным публикациям около 50%. Кристаллическую форму В получают либо путем превращения материала, содержащего кристаллическую форму А, в суспензии из смеси органического растворителя и воды, либо кристаллизацией из смеси органического растворителя и воды. Помимо этого, в указанных публикациях говорится, что кристаллическая форма В менее гигроскопична по сравнению с формой А или аморфной формой натриевой соли флувастатина, благодаря чему упрощается работа с этим соединением и его хранение. Однако при этом продолжает сохраняться необходимость в получении новых кристаллических форм натриевой соли флувастатина, которые были бы менее гигроскопичны по сравнению с формой А и которые можно было бы получать из водных растворов.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что натриевую соль флувастатина можно получать из водных растворов в виде обладающих повышенной стабильностью новых кристаллогидратов без риска включения в их кристаллическую структуру органического растворителя. Такие новые кристаллогидраты, обозначенные в настоящем описании как формы С, D, Е и F, менее чувствительны к влажности воздуха и обладают высокой стабильностью, а также более просты в работе с ними при нормальном уровне влажности окружающего воздуха. Новые кристаллические формы натриевой соли флувастатина представляют собой новые гидраты с содержанием воды от 3 до 32%. Помимо этого, при создании изобретения был разработан новый способ получения обладающей высокой степенью кристалличности кристаллической формы А натриевой соли флувастатина. В соответствии с этим в настоящем изобретении предлагаются следующие новые кристаллические формы натриевой соли флувастатина.

К одной из таких кристаллических форм относится кристаллический полиморф мононатриевой соли (±)-7-(3-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты, присутствующие на характерной для которого порошковой рентгенограмме характерные пики соответствуют следующим значениям межплоскостного расстояния d(Å):23,8 (оч. сильн.), 11,8 (сл.), 7,8 (оч.сильн.), 7,6 (оч.сл.), 7,4 (оч.сл.), 6,4 (оч.сл.), 6,1 (оч.сл.), 5,90 (сл.), 5,00 (оч.сл.), 4,88 (сл.), 4,73 (ср.), 4,56 (сл.), 4,40 (оч.сл.), 4,12 (оч.сл.), 4,03 (оч.сл.), 3,96 (оч.сл.), 3,50 (оч.сл.), 3,36 (оч.сл.), 2,93 (оч.сл.) и который в настоящем описании обозначен как кристаллическая форма С. Указанные выше и в последующем описании аббревиатуры в скобках расшифровываются следующим образом: (оч.сильн.) обозначает очень сильную интенсивность пика, (сильн.) обозначает сильную интенсивность пика, (ср.) обозначает среднюю интенсивность пика, (сл.) обозначает слабую интенсивность пика и (оч.сл.) обозначает очень слабую интенсивность пика. Порошковая рентгенограмма, характерная для формы С, приведена на фиг.2.

К следующей кристаллической форме относится кристаллический полиморф мононатриевой соли (±)-7-(3-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты, присутствующие на характерной для которого порошковой рентгенограмме характерные пики соответствуют следующим значениям межплоскостного расстояния d(Å):24,6 (оч.сильн.), 12,5 (ср.), 8,3 (оч.сильн.), 7,4 (оч.сл.), 6,2 (ср.), 4,97 (сл.), 4,85 (оч.сл.), 4,52 (оч.сл.), 4,40 (оч.сл.), 4,14 (оч.сл.), 3,96 (оч.сл.), 3,41 (оч.сл.), 3,10 (оч.сл.) и который в настоящем описании обозначен как кристаллическая форма D. Порошковая рентгенограмма, характерная для формы D, приведена на фиг.3.

К другой кристаллической форме относится кристаллический полиморф мононатриевой соли (±)-7-(3-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты, присутствующие на характерной для которого порошковой рентгенограмме характерные пики соответствуют следующим значениям межплоскостного расстояния d(Å):27,6 (ср.), 13,9 (оч.сл.), 9,2 (ср.), 8,5 (оч.сл.), 8,1 (оч.сл.), 7,4 (оч.сл.), 6,9 (сильн.), 6,1 (оч.сл.), 4,98 (ср.), 4,77 (ср.), 4,63 (ср.), 4,15 (сл.), 4,03 (сл.), 3,97 (оч.сл.), 3,52 (оч.сл.), 3,33 (оч.сл.), 3,08 (оч.сл.), 2,99 (оч.сл.) и который в настоящем описании обозначен как кристаллическая форма Е. Порошковая рентгенограмма, характерная для формы E, приведена на фиг.4.

К следующей кристаллической форме относится кристаллический полиморф мононатриевой соли (±)-7-(3-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтила)-1Н-индол-2-ил)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты, присутствующие на характерной для которого порошковой рентгенограмме характерные пики соответствуют следующим значениям межплоскостного расстояния d(Å): 29,6 (сл.), 14,8 (оч.сл.), 9,9 (сл.), 8,6 (оч.сл.), 8,3 (оч.сл.), 7,4 (сильн.), 6,6 (оч.сл.), 6,2 (оч.сл.), 5,93 (сл.), 5,03 (ср.), 4,94 (ср.), 4,35 (оч.сл.), 4,23 (сл.), 3,98 (оч.сл.), 3,54 (оч.сл.), 2,98 (оч.сл) и который в настоящем описании обозначен как кристаллическая форма F. Порошковая рентгенограмма, характерная для формы F, приведена на фиг.5.

В настоящем изобретении предлагается далее способ получения кристаллических форм С, D, Е, F и обладающей высокой степенью кристалличности кристаллической формы А.

Кристаллические формы С, D, Е и F можно получать в соответствии с предлагаемым в изобретении способом выдержкой натриевой соли флувастатина в атмосфере с определенной относительной влажностью.

Кристаллическую форму С в целом можно получать из кристаллических форм А, D, Е, F или из аморфной натриевой соли флувастатина либо из их смесей, например, приведением в равновесное состояние выдержкой при относительной влажности примерно от 15 до 25% (например, в течение 6-24 ч). Содержание воды в продукте по оценке может, как правило, составлять от 3 до 6%.

Кристаллическую форму D в целом можно получать из кристаллических форм А, С, Е, F или аморфной натриевой соли флувастатина либо из их смесей, например, приведением в равновесное состояние выдержкой при относительной влажности примерно от 30 до 50% (например, в течение 6-24 ч). Содержание воды в продукте по оценке может, как правило, составлять от 6 до 12%.

Кристаллическую форму Е в целом можно получать из кристаллических форм А, С, D, F или аморфной натриевой соли флувастатина либо из их смесей, например, приведением в равновесное состояние выдержкой при относительной влажности примерно от 55 до 75% (например, в течение нескольких дней). Содержание воды в продукте по оценке может, как правило, составлять от 15 до 22%.

Кристаллическую форму F в целом можно получать из кристаллических форм А, С, D, Е или аморфной натриевой соли флувастатина либо из их смесей, например, приведением в равновесное состояние выдержкой при относительной влажности примерно от 80 до 90% (например, в течение нескольких дней). Содержание воды в продукте по оценке может, как правило, составлять от 24 до 32%.

Обладающую высокой степенью кристалличности форму А натриевой соли флувастатина в целом можно получать приведением в равновесное состояние водной суспензии или водного раствора натриевой соли флувастатина выдержкой этой суспензии или этого раствора в течение нескольких часов при температуре от 0 до 10°С с последующей сушкой путем лиофилизации. При этом протекание процесса можно ускорить за счет дополнительного введения в качестве затравки кристаллов формы А в указанную суспензию или указанный раствор в период ее, соответственно его приведения в равновесное состояние. Порошковая рентгенограмма, характерная для обладающей высокой степенью кристалличности формы А, приведена на фиг.1. Степень кристалличности этого материала по данным анализа спектра порошковой дифракции должна составлять более 90%. Содержание воды в этом материале по оценке составляет менее 2%.

В предпочтительном варианте осуществления способа получения обладающей высокой степенью кристалличности формы А обработке с целью достичь осаждения по крайней мере минимального количества соединения предпочтительно подвергать водный раствор мононатриевой соли (±)-7-(3-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты с последующим проведением сушки вымораживанием.

Сушку суспензии вымораживанием предпочтительно проводить непосредственно после охлаждения водного раствора. В этом варианте осуществления изобретения водный раствор предпочтительно приготавливать при температуре от 20 до 80°С, прежде всего от 30 до 80°С, и затем охлаждать его до температуры в пределах от 0 до 15°С с целью инициировать выпадение соединения в осадок.

К этому водному раствору в предпочтительном варианте можно в качестве затравки добавлять кристаллы формы А.

Небольшие изменения в относительной влажности воздуха могут привести к появлению незначительных отклонений в значениях межплоскостного расстояния d, которым соответствуют характерные пики на порошковой рентгенограмме. Так, например, на порошковой рентгенограмме кристаллической формы D, полученной при 35%-ной относительной влажности, присутствуют характерные пики, соответствующие следующим значениям межплоскостного расстояния d(Å):24,6 (оч.сильн.), 12,5 (ср.), 8,3 (оч.сильн.) и 6,2 (ср.), тогда как на порошковой рентгенограмме образца, полученного при 50%-ной относительной влажности, присутствуют характерные пики, соответствующие следующим значениям межплоскостного расстояния d(Å):15 26,2 (оч.сильн.), 13,2 (сл.), 8,9 (оч.сильн.) и 6,7 (ср.), как это показано на фиг.6.

В соответствии с этим настоящее изобретение относится также к кристаллическому полиморфу мононатриевой соли (±)-7-(3-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты, присутствующие на порошковой рентгенограмме которого характерные пики могут в зависимости от относительной влажности, варьирующейся от 35 до 50%, иметь небольшие отклонения, которым соответствуют отклонения в значениях межплоскостного расстояния d(Å) в пределах от 24,6 до 26,2 (оч.сильн.), от 12,5 до 13,2 (сл.), от 8,3 до 8,9 (оч.сильн.) и от 6,2 до 6,7 (ср.), где аббревиатура (оч.сильн.) означает очень сильную интенсивность пика, аббревиатура (ср.) означает среднюю интенсивность пика, а аббревиатура (сл.) означает слабую интенсивность пика.

Еще одним объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие кристаллическую полиморфную форму С, D, Е или F в необходимом для достижения требуемого эффекта количестве и фармацевтически приемлемый носитель. Следующим объектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие обладающую высокой степенью кристалличности кристаллическую полиморфную форму А в необходимом для достижения требуемого эффекта количестве и фармацевтически приемлемый носитель.

При этом каждую из кристаллических полиморфных форм можно использовать в составе указанных фармацевтических композиций в виде индивидуальных компонентов либо в виде их смесей.

Содержание по меньшей мере одной новой кристаллической формы натриевой соли флувастатина в таких фармацевтических композициях на основе этой натриевой соли флувастатина предпочтительно составляет от 25 до 100 мас.%, прежде всего от 50 до 100 мас.%, в пересчете на общее количество натриевой соли флувастатина. В предпочтительном варианте содержание новых полиморфных форм натриевой соли флувастатина в фармацевтических композициях составляет от 75 до 100 мас.%, прежде всего от 90 до 100 мас.%. В наиболее предпочтительном варианте содержание новых полиморфных форм натриевой соли флувастатина в фармацевтических композициях составляет от 95 до 100 мас.%.

Ниже изобретение более подробно проиллюстрировано на примерах. Все температуры указаны в градусах Цельсия.

Пример 1: Получение полиморфной формы А с высокой степенью кристалличности

30 мл нагретого до температуры 30°С водного раствора, содержащего примерно 3 г натриевой соли флувастатина, охлаждали примерно до 2°С и оставляли стоять при этой температуре в течение 6 ч. Затем суспензию беловатого цвета замораживали с использованием бани из сухого льда и сушили лиофилизацией в течение 24 ч. Содержание воды в полученном продукте по результатам титрования по Карлу Фишеру составляло менее 2%. Степень кристалличности продукта, определенная на основе его порошковой рентгенограммы, составила более 90% (см. фиг.1).

Пример 2: Получение полиморфной формы С

Образец формы А натриевой соли флувастатина массой 100 мг приводили в равновесное состояние выдержкой в течение 12 ч в рентгеновском дифрактометре при относительной влажности, равной примерно 20%. Подобной относительной влажности оказалось достаточно для инициирования кристаллизации формы С (см. фиг.2).

Пример 3: Получение полиморфной формы D

Образец натриевой соли флувастатина массой 5 г, полученный путем лиофилизации, выдерживали в течение примерно 12 ч над насыщенным раствором MgCl2·6H2O при комнатной температуре, т.е. при влажности, равной приблизительно 33%. Полученный продукт представлял собой кристаллическое вещество, соответствующее форме D натриевой соли флувастатина (см. фиг.3).

Пример 4: Получение полиморфной формы Е

Образец формы А натриевой соли флувастатина массой 100 мг приводили в равновесное состояние выдержкой в рентгеновском дифрактометре при относительной влажности, равной примерно 65%. Подобной относительной влажности оказалось достаточно для инициирования кристаллизации формы Е (см. фиг.4).

Пример 5: Получение полиморфной формы F

Образец формы А натриевой соли флувастатина массой 100 мг приводили в равновесное состояние выдержкой в рентгеновском дифрактометре при относительной влажности, равной примерно 85%. Подобной относительной влажности оказалось достаточно для инициирования кристаллизации формы F (см. фиг.5).

Пример 6

Смесь 0,5 г формы А натриевой соли флувастатина и формы D натриевой соли флувастатина растирали в ступке при нормальной влажности окружающего воздуха с получением однородного беловатого порошка. По данным рентгеновской порошковой дифрактометрии полученное вещество представляло собой кристаллографически чистую форму D натриевой соли флувастатина.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 показана порошковая рентгенограмма, характерная для обладающей высокой степенью кристалличности формы А.

На фиг.2 показана порошковая рентгенограмма, характерная для формы С.

На фиг.3 показана порошковая рентгенограмма, характерная для формы D.

На фиг.4 показана порошковая рентгенограмма, характерная для формы Е.

На фиг.5 показана порошковая рентгенограмма, характерная для формы F.

На фиг.6 показано наличие небольших отклонений в расположении пиков на порошковых рентгенограммах, полученных для формы D при 35%-ной и 50%-ной относительной влажности (ОВ) воздуха.

Похожие патенты RU2334738C2

название год авторы номер документа
ПОРИСТЫЙ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ (ЦЕОЛИТ ITQ-21), СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В ПРОЦЕССАХ КАТАЛИТИЧЕСКОЙ КОНВЕРСИИ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ 2002
  • Корма-Канос Авелино
  • Рей-Гарсия Фернандо
  • Диас-Кабаньяс Мария-Хосе
RU2296104C2
ФОРМА VI АТОРВАСТАТИНА КАЛЬЦИЯ ИЛИ ЕЕ ГИДРАТЫ 2002
  • Сури Санджай
  • Сингх Джуджхар
  • Гревал Манмохан Сингх
  • Радж Балдев
RU2294924C2
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ МОНОНАТРИЕВОЙ СОЛИ D-ИЗОГЛУТАМИЛ-D-ТРИПТОФАНА 2008
  • Тэм Тим Фэт
  • Н'Земба Блэйз
  • Леунг-Тоунг Реджис
  • Ван Иншэн
  • Чжао Яньцин
  • Юй Лили
RU2476440C2
НОВЫЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛИЛГЕПТАНОВОЙ КИСЛОТЫ 2008
  • Ким Моон Сунг
  • Йоо Моо Хи
  • Рхее Дзае Кеол
  • Ким Йонг Дзик
  • Парк Сеонг Дзин
  • Чой Дзун Хо
  • Сунг Си Янг
  • Лим Хонг Гиу
  • Ча Дае Вон
RU2421445C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1992
  • Мохан Балахандра Кабади
  • Ричард Виктор Вивилеччиа
RU2121835C1
НОВАЯ ПОЛИМОРФНАЯ ФОРМА КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ГЕМИКАЛЬЦИЕВОЙ СОЛИ АТОРВАСТАТИНА 2006
  • Баркоци Йожеф
  • Котай Надь Петер
  • Шимиг Дьюла
  • Челеньяк Юдит
  • Сент-Кираллии Жужанна
  • Барта Ференц
  • Катона Зольтан
  • Верецкеине Донат Дьёрди
  • Надь Кальман
  • Немет Норберт
  • Ружич Дьёрдь
RU2409563C2
СОЛЬ АЛИСКИРЕНА И ОРОТОВОЙ КИСЛОТЫ 2007
  • Ребе Жан-Луи
  • Штовассер Франк
RU2456267C2
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ 2016
  • Маккинни, Энтони Александр
  • Баймастер, Франклин
  • Пискорски, Уолтер
  • Флиц, Фрэд Дж.
  • Ян, Юнлай
  • Энджерс, Дэвид А.
  • Смоленская, Валерия
  • Кусукунтла, Венкат
RU2789672C2
СПОСОБ ИЗОМЕРИЗАЦИИ КСИЛОЛА И ЭТИЛБЕНЗОЛА С ИСПОЛЬЗОВНИЕМ UZM-35 2010
  • Богдан Пола Л.
  • Джэн Денг-Янг
  • Николас Кристофер П.
  • Москосо Джейми Дж.
RU2514423C1
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 6-[2-(МЕТИЛКАРБАМОИЛ)ФЕНИЛСУЛЬФАНИЛ]-3-Е-[2-(ПИРИДИН-2-ИЛ)ЭТЕНИЛ]ИНДАЗОЛА, ПРИГОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АНОМАЛЬНОГО РОСТА КЛЕТОК У МЛЕКОПИТАЮШИХ 2008
  • Кэмпета Энтони Майкл
  • Чекал Брайан Патрик
  • Маклафлин Роберт Уилльям
  • Сингер Роберт Алан
RU2518898C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 334 738 C2

Реферат патента 2008 года КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ

Изобретение относится к новым кристаллическим формам гидратов натриевой соли флувастатина, названные как полиморфные формы С, D, Е и F. Описан способ получения этих кристаллических форм, фармацевтическая композиция для ингибирования 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A(YMG-CoA) на основе новых полиморфных форм С, D, E, F. 8 н.п. ф-лы, 6 ил.

Формула изобретения RU 2 334 738 C2

1. Кристаллический полиморф мононатриевой соли (±)-7-(3-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты, для которого присутствующие на характерной порошковой рентгенограмме характерные пики соответствуют следующим значениям межплоскостного расстояния d (Å): 23,8 (оч.сильн.), 11,8 (сл.), 7,8 (оч.сильн.), 7,6 (оч.сл.), 7,4 (оч.сл.), 6,4 (оч.сл.), 6,1 (оч.сл.), 5,90 (сл.), 5,00 (оч.сл.), 4,88 (сл.), 4,73 (ср.), 4,56 (сл.), 4,40 (оч.сл.), 4,12 (оч.сл.), 4,03 (оч.сл.), 3,96 (оч.сл.), 3,50 (оч.сл.), 3,36 (оч.сл.), 2,93 (оч.сл.), где (оч.сильн.) означает очень сильную интенсивность пика, (ср.) означает среднюю интенсивность пика, (сл.) означает слабую интенсивность пика, а (оч.сл.) означает очень слабую интенсивность пика.2. Кристаллический полиморф мононатриевой соли (±)-7-(3-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты, для которого присутствующие на порошковой рентгенограмме характерные пики могут в зависимости от относительной влажности, варьирующейся от 35 до 50%, используемой при ее получении, иметь небольшие отклонения, которым соответствуют отклонения в значениях межплоскостного расстояния d (Å) в пределах от 24,6 до 26,2 (оч.сильн.), от 12,5 до 13,2 (сл.), от 8,3 до 8,9 (оч.сильн.) и от 6,2 до 6,7 (ср.), где (оч.сильн.) означает очень сильную интенсивность пика, (ср.) означает среднюю интенсивность пика, а (сл.) означает слабую интенсивность пика.3. Кристаллический полиморф мононатриевой соли (±)-7-(3-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты по п.2, для которого присутствующие на характерной порошковой рентгенограмме характерные пики соответствуют следующим значениям межплоскостного расстояния d (Å): 24,6 (оч.сильн.), 12,5 (сл.), 8,3 (оч.сильн.), 7,4 (оч.сл.), 6,2 (ср.), 4,97 (сл.), 4,85 (оч.сл.), 4,52 (оч.сл.), 4,40 (оч.сл.), 4,14 (оч.сл.), 3,96 (оч.сл.), 3,41 (оч.сл.), 3,10 (оч.сл.), где (оч.сильн.) означает очень сильную интенсивность пика, (ср.) означает среднюю интенсивность пика, (сл.) означает слабую интенсивность пика, а (оч.сл.) означает очень слабую интенсивность пика.4. Кристаллический полиморф мононатриевой соли (±)-7-(3-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты, для которого присутствующие на характерной порошковой рентгенограмме характерные пики соответствуют следующим значениям межплоскостного расстояния d (Å): 27,6 (ср.), 13,9 (оч.сл.), 9,2 (ср.), 8,5 (оч.сл.), 8,1 (оч.сл.), 7,4 (оч.сл.), 6,9 (сильн.), 6,1 (оч.сл.), 4,98 (ср.), 4,77 (ср.), 4,63 (ср.), 4,15 (сл.), 4,03 (сл.), 3,97 (оч.сл.), 3,52 (оч.сл.), 3,33 (оч.сл.), 3,08 (оч.сл.), 2,99 (оч.сл.), где (сильн.) означает сильную интенсивность пика, (ср.) означает среднюю интенсивность пика, (сл.) означает слабую интенсивность пика, а (оч.сл.) означает очень слабую интенсивность пика.5. Кристаллический полиморф мононатриевой соли (±)-7-(3-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты, для которого присутствующие на характерной порошковой рентгенограмме характерные пики соответствуют следующим значениям межплоскостного расстояния d (Å): 29,6 (сл.), 14,8 (оч.сл.), 9,9 (сл.), 8,6 (оч.сл.), 8,3 (оч.сл.), 7,4 (сильн.), 6,6 (оч.сл.), 6,2 (оч.сл.), 5,93 (сл.), 5,03 (ср.), 4,94 (ср.), 4,35 (оч.сл.), 4,23 (сл.), 3,98 (оч.сл.), 3,54 (оч.сл.), 2,98 (оч.сл.), где (сильн.) означает сильную интенсивность пика, (ср.) означает среднюю интенсивность пика, (сл.) означает слабую интенсивность пика, а (оч.сл.) означает очень слабую интенсивность пика.6. Способ получения кристаллического полиморфа по п.1, заключающийся в том, что натриевую соль флувастатина выдерживают в течение по крайней мере 6 ч в атмосфере с относительной влажностью от 15 до 25%.7. Способ получения кристаллического полиморфа по пп.2 и 3, заключающийся в том, что натриевую соль флувастатина выдерживают в течение по крайней мере 6 ч в атмосфере с относительной влажностью от 30 до 50%.8. Фармацевтическая композиция для ингибирования 3-гидрокси-3- метилглутарил-кофермента A (HMG-CoA), содержащая эффективное количество кристаллической полиморфной формы по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемый носитель.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2008 года RU2334738C2

Якорь моментного двигателя постоянного тока 1974
  • Волков Сергей Владимирович
  • Феофанов Анатолий Михайлович
SU547000A1
US 4739073, 19.04.1988
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1992
  • Мохан Балахандра Кабади
  • Ричард Виктор Вивилеччиа
RU2121835C1

RU 2 334 738 C2

Авторы

Ван-Дер-Саф Паул Адриан

Марколли Клаудиа

Шелагевич Мартин

Буркхард Андреас

Воллеб Хайнц

Воллеб Аннемария

Даты

2008-09-27Публикация

2002-07-25Подача