ПЕРОРАЛЬНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ВОСПОЛНЕНИЯ ДЕФИЦИТА МАГНИЯ В ОРГАНИЗМЕ Российский патент 2008 года по МПК A61K31/06 A61K31/4415 A61K31/197 A61K9/48 A61K9/20 A61K9/14 A61P3/02 

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности и касается лекарственного средства для регуляции метаболических процессов, связанных с дефицитом магния в организме.

Магний играет существенную роль в регулировании функций организма. Ионы магния активируют более 300 ферментов в организме, в том числе натрий-калий-АТФазу. Магний является физиологическим антагонистом кальция и позволяет сдерживать спонтанные сокращения изолированной гладкой и поперечной мускулатуры. Ионы магния участвуют в процессах поступления и расходования энергии, нормализуют проницаемость мембран, нейромышечную проводимость,

Дефицит магния часто сопутствует различным патологическим состояниям. Одной из главных причин дефицита магния является несбалансированное питание. Заболевания почек и ЖКТ, применение диуретических средств, злоупотребления алкоголем также способствуют развитию магниевого дефицита. В клиническом плане недостаток магния может вызвать разнообразную симптоматику, включающую изменения со стороны сердечно-сосудистой системы (сосудистая гипертензия, стенокардия, нарушения сердечного ритма), усиленное нервно-мышечное раздражение, изменения со стороны ЦНС (астения и расстройства психики).

При выраженном дефиците магния требуется его дополнительное введение в виде лекарственных средств.

Для указанных целей применяют различные препараты магния.

Известен препарат Магнерот в виде таблеток, содержащий магния оротат фирмы Worwag Pharma, Германия (Справочник Видаль, Астра Фарм Сервис, 2006, с.695).

Известен препарат МагнВ6 в виде таблеток, покрытых оболочкой, содержащий магния цитрат, фирмы Sanofi-Chinoin, Франция (Справочник Видаль, Астра Фарм Сервис, 2006, с.692).

Недостатками известных препаратов являются недостаточная эффективность и низкая скорость усвоения магния, что приводит к необходимости более длительного приема препаратов и увеличению медикаментозной нагрузки на организм. В основном указанные недостатки вызваны использованием таких солей магния, кислотный остаток которых не увеличивает биодоступность ионов магния. Либо в состав препарата не входят дополнительные компоненты, увеличивающие усвоение ионов магния.

Известно лекарственное средство для перорального введения, предназначенное для восполнения дефицита магния, в виде набора из препарата магния и эмульсии витамина К (DE 19964116). Витамин усиливает биодоступность ионов магния. Однако при его длительном приеме возможны побочные эффекты.

В патенте RU 2229879, являющемся наиболее близким аналогом защищаемого лекарственного средства, описывается композиция, содержащая калия L-аспарагинат, магния ди(L-аспарагинат) в форме для инъекционного введения. Недостатком указанной композиции является недостаточная эффективность.

Задача изобретения - увеличение биодоступности ионов магния и связанное с этим снижение количества принимаемого препарата для получения терапевтического эффекта и снижение нагрузки на выделительную систему организма.

Указанная задача решается новым средством в виде твердой лекарственной формы, содержащим магния ди-(L-аспарагинат) и пиридоксина гидрохлорид. Содержание магния ди-(L-аспарагината), может составлять от 200 до 1000 мг и пиридоксина гидрохлорида от 2 до 20 мг на единичную дозу в фармацевтически приемлемом носителе. Предпочтительно содержание магния ди-(L-аспарагината), может составлять от 200 до 700 мг и пиридокеина гидрохлорида от 2 до 14 мг на единичную дозу. Однако наилучший эффект достигается при содержании магния ди-(L-аспарагината) безводного - 350-500 мг, пиридоксина гидрохлорида - 2,6-6,3 мг на единичную дозу, в весовом соотношении от 50:1 до 200:1, преимущественно от 80:1 до 133:1 в фармацевтически приемлемом носителе.

L-аспарагинат-ион является минеральным транспортером и способствует проникновению ионов Mg во внутриклеточное пространство. Витамин В6 повышает абсорбцию ионов Mg в желудочно-кишечном тракте, и также способствует более быстрому проникновению и удерживанию ионов Mg во внутриклеточном пространстве.

Указанная твердая лекарственная форма может представлять собой порошок, таблетку, таблетку, покрытую оболочкой, капсулу, спансулу, пастилку и т.п.

Предпочтительно использование таблетированной, капсулированной форм, в виде таблетки покрытой оболочкой или порошка для приема внутрь.

Использование тех или иных вспомогательных веществ для образования фармацевтически приемлемого носителя зависит от вида выбранной лекарственной формы.

В качестве вспомогательных веществ могут быть использованы разбавители, такие как лактоза, глюкоза, кальция карбонат или фосфат, ксилит, дезинтегрирующие агенты, такие крахмал, модифицированный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, диоксид кремния, тальк, скользящие вещества, например, стеарат магния или кальция, гранулирующие или связующие вещества, такие как КМЦ, ПВП, желатин, ароматизирующие, вкусовые, окрашивающие и другие.

Таблетки могут покрываться оболочкой из водорастворимых полимеров.

Пример 1. Таблетки

магния ди-(L-аспарагината) безводного400 мгпиридоксина гидрохлорид4 мгполивинилпирролидон50 мгкрахмал90 мгстеарат магния6 мг

Пример 2. Таблетки, покрытые оболочкой

Состав ядра: Состав оболочки: магния ди-(L-аспарагинат) ОПМЦ3 мгбезводного352 мгТвин 800,7 мгпиридоксина гидрохлорид2,6 мгВазелиновое масло0,3 мгполивинилпирролидон20 мгДиоксид титана1,0 мгстеарат магния4 мг  крахмал картофельный22 мг  

Пример 3. Капсулы

магния ди-(L-аспарагината) безводного500 мгпиридоксина гидрохлорид6,3 мгстеарат магния5 мг

Пример 4. Порошок для приема внутрь

магния ди-(L-аспарагината) безводного500 мгпиридоксина гидрохлорид5,0 мг

Эксперименты на крысах показали, что соль магния L-аспарагиновой кислоты совместно с пиридоксином гидрохлоридом имеет более высокую биодоступность ионов магния по сравнению с известными препаратами, ди-(L-аспарагинатом) магния без витамина В6 и с препаратом МагнеВ6 (лактат магния с пиридоксином гидрохлоридом). И как следствие из этого снижается количество вводимого препарата для достижения эффекта насыщения организма магнием и уменьшается нагрузка на выделительную систему организма.

Ниже представлены данные экспериментов, подтверждающие сделанные выводы.

Пример 5:

Было проведено сравнительное изучение влияния Mg L-аспарагината, комбинации Mg L-аспарагината с витамином В6 (состав по примеру 4), Mg D,L-аспарагината, комбинации Mg D,L-аспарагината с витамином В6 (состав аналогично примеру 4), Mg лактата и препарата сравнения МагнеВ6 (Mg лактат в комбинации с витамином В6) при пероральном введении (по 50 мг Mg/кг) на скорость восполнения уровня Mg в эритроцитах и плазме на фоне алиментарной гипомагниемии.

В таблице 1 и 2 представлено влияние перорального введения Mg L-аспарагината, комбинации Mg L-аспарагината с витамином В6 (состав по примеру 4), Mg D,L-аспарагината, комбинации Mg D,L-аспарагината с витамином В6 (состав аналогично примеру 4), Mg лактата и препарата сравнения МагнеВ6 (Mg лактат в комбинации с витамином В6) по 50 мг Mg/кг на скорость восполнения уровня Mg в эритроцитах и плазме на фоне алиментарной гипомагниемии.

В таблице 3 представлена динамика компенсации (сутки) уровня магния в эритроцитах и плазме магнийдефицитных животных, получавших препараты магния (по 50 мг Mg/кг): Mg L-аспарагинат, комбинацию Mg L-аспарагината с витамином В6 (состав по примеру 4), Mg D,L-аспарагината, комбинации Mg D,L-аспарагината с витамином В6 (состав аналогично примеру 4), Mg лактат и препарат сравнения МагнеВ6, а также комбинацию Mg L-аспарагината с витамином В6 (состав по примеру 4) в дозировке 25 мг Mg/кг.

Таким образом, получен новый более эффективный состав средства для восполнения дефицита магния в организме, который может быть рекомендован для широкого введения в практику.

Таблица 1Влияние перорального введения Mg L-аспарагината, комбинации Mg L-аспарагината с витамином В6 (состав по примеру 4), Mg лактата и МагнеВ6 (по 50 мг Mg/кг) на содержание Mg в плазме животных, получавших алиментарную безмагниевую диету.Длительность введения препарата (сутки) →  136913День диеты →ИсходДень 52День 53День 55День 58День 61День 65Контроль/Чистый1,222±0,0431,222±0,0551,267±0,0361,315±0,0731,278±0,0411,241±0,0411,389±0,041Контроль/диета1,284±0,0440,627±0,027*0,622±0,040*0,610±0,012*0,596±0,018*0,569±0,015*0,575±0,012*Состав по примеру 41,287±0,0440,622±0,01*1,235±0,083**^{,§,¶,#,†,‡}1,380±0,056**^{,§,¶,#,†,‡}1,504±0,032**^{,§,¶,#,†,‡}1,741±0,035**^{,§,¶,#,†,‡}1,919±0,029**^{,§,¶,#,†,‡}Mg L-Аспарагинат1,341±0,0350,656±0,060*1,104±0,072**1,233±0,073**1,331±0,077**1,499±0,081**1,822±0,045**Магне В6 (Mg лактат+вит.В6)1,231±0,0370,743±0,043*1,033±0,061**1,197±0,049**1,258±0,069**1,376±0,047**1,636±0,051**Mg лактат1,239±0,0310,741±0,044*0,935±0,025**0,981±0,028**1,005±0,038**1,245±0,056**1,322±0,035**Mg D,L-аспарагинат+вит.В61,302±0,0410,683±0,032*1,110±0,073**1,243±0,066**1,387±0,064**1,511±0,039**1,784±0,059**Mg D,L-Аспарагинат1,251±0,0350,632±0,054*0,987±0,062**1,154±0,048**l,191±0,058**1,347±0,083**1,570±0,065**Примечание: Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программы Statistika 6,0 с использованием однофракторного дисперсного анализа и критерия Scheffé; * - отличия достоверны от контроля; ** - отличия достоверны от группы животных, получавших магнийдефицитную диету; ^§ - достоверно от группы животных, получавших Mg L-аспарагинат; ^¶ - достоверно от группы животных, получавших магнеВ6^® (Mg лактат с витамином В6); ^# - достоверно от группы животных, получавших Mg лактат; ^† - достоверно от группы животных, получавших Mg DL-аспарагинат с витамином В6; ^‡ - достоверно от группы животных Mg DL-аспарагинат.

Таблица 2Влияние перорального введения Mg L-аспарагината, комбинации Mg L-аспарагината с витамином В6 (состав по примеру 4), Mg лактата и МагнеВ6 (по 50 мг Mg/кг) на содержание Mg в эритроцитах животных, получавших алиментарную безмагниевую диету.Длительность введения препарата (сутки) →  136913День диеты →ИсходДень 52День 53День 55День 58День 61День 65Контроль/Чистый2,011±0,0602,037±0,0252,015±0,0391,959±0,0222,030±0,0612,000±0,0732,019±0,065Контроль/диета1,972±0,0290,837±0,015*0,812±0,014*0,770±0,012*0,764±0,008*0,750±0,007*0,711±0,026*Состав по примеру 41,975±0,0220,857±0,015**1,444±0,033**^{,§,¶,#,†,‡}1,919±0,024**^{,§,¶,#,†,‡}2,047±0,029**^{,§,¶,#,†,‡}2,232±0,042**^{,§,¶,#,†,‡}2,420±0,033**^{,§,¶,#,†,‡}Mg L-Аспарагинат2,124±0,0280,943±0,113**1,286±0,078**1,592±0,089**1,873±0,064**1,925±0,143**2,248±0,155**Магне В6 (Mg лактат+вит.В6)2,049±0,0290,828±0,062**1,245±0,068**1,540±0,071**1,868±0,071**1,988±0,060**2,141±0,060**Mg лактат2,041±0,0240,856±0,036**1,099±0,048**1,234±0,033**1,234±0,022**1,540±0,064**1,791±0,051**Mg D,L-аспарагинат+вит.В61,986±0,0320,886±0,026**1,305±0,044**1,613±0,032**1,891±0,054**1,974±0,063**2,208±0,071**Mg D,L-Аспарагинат2,024±0,0350,912±0,071**1,142±0,072**1,352±0,093**1,573±0,047**1,715±0,108**1,941±0,115**Примечание: Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программы Statistika 6,0 с использованием однофракторного дисперсного анализа и критерия Scheffé; * - отличия достоверны от контроля; ** - отличия достоверны от группы животных, получавших магнийдефицитную диету; ^§ - достоверно от группы животных, получавших Mg L-аспарагинат; ^¶ - достоверно от группы животных, получавших магне В6^® (Mg лактат с витамином В6); ^# - достоверно от группы животных, получавших Mg лактат; ^† - достоверно от группы животных, получавших Mg DL-аспарагинат с витамином В6; ^‡ - достоверно от группы животных Mg DL-аспарагинат.

Таблица 3Динамика компенсации (сутки) уровня магния в эритроцитах и плазме магнийдефицитных животных, получавших Mg L-аспарагинат, комбинацию Mg L-аспарагината с витамином В6 (состав по примеру 4), Mg лактат и МагнеВ6№Изучаемый препарат (вводимая доза Mg мг/кг)20%-ный уровень компенсации, сутки50%-ный уровень компенсации, сутки80%-ный уровень компенсации, суткиПлазмаЭритроцитыПлазмаЭритроцитыПлазмаЭритроциты1.Mg L-аспарагинат (50 мг Mg/кг)1,211,001,992,423,255,802.Состав по примеру 4 (50 мг Mg/кг)0,600,211,060,661,902,053.Состав по примеру 4 (25 мг Mg/кг)1,020,841,712,323,804,794.Mg лактат (50 мг Mg/кг)2,242,774,326,358,3214,565.Магне В6 (50 мг Mg/кг) (Mg лактат + вит.В6)0,800,901,742,263,765,666.Mg D,L-аспарагинат (50 мг Mg/кг)1,611,362,953,384,687,127.Mg D,L-аспарагинат + витВ6 (50 мг Mg/кг)0,930,811,782,213,834,41

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности. Изобретение касается лекарственного средства для регуляции метаболических процессов, связанных с дефицитом магния в организме, представляющего собой твердую лекарственную форму, содержащую магния ди-(L-аспарагината) от 200 до 1000 мг и пиридоксина гидрохлорида от 2 до 20 мг на единичную дозу (магния ди-(L-аспарагинат) и пиридоксина гидрохлорид в весовом соотношении от 50:1 до 200:1). Заявленное средство обеспечивает высокую биодоступность ионов магния, а также способствует снижению нагрузки на выделительную систему организма. 7 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Лекарственное средство, регулирующее метаболические процессы, связанные с дефицитом магния в организме, отличающееся тем, что оно представляет собой твердую лекарственную форму, содержащую магния ди-(L-аспарагинат) от 200 до 1000 мг и пиридоксина гидрохлорида от 2 до 20 мг на единичную дозу при весовом соотношении магния ди-(L-аспарагината) и пиридоксина гидрохлорида от 50:1 до 200:1.2. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно содержит магния ди-(L-аспарагината) безводного 350-500 мг, пиридоксина гидрохлорида 2,6-6,3 мг на единичную дозу при соотношении магния ди-(L-аспарагината) и пиридоксина гидрохлорида от 80:1 до 133:1.3. Средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что оно содержит дополнительно фармацевтически приемлемый носитель.4. Средство по п.3, отличающееся тем, что оно представляет собой таблетку.5. Средство по п.3, отличающееся тем, что оно представляет собой таблетку, покрытую оболочкой.6. Средство по п.3, отличающееся тем, что оно представляет собой капсулу.7. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой порошок для приема внутрь.8. Средство по п.3, отличающееся тем, что оно содержит магния ди-(L-аспарагината) безводного 400 мг, пиридоксина гидрохлорида 4 мг, поливинилпирролидона 50 мг, крахмала 90 мг, стеарата магния 6 мг.