ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ НЕЙРОПРОТЕКТОРНАЯ, АНТИОКСИДАНТНАЯ, АНТИГИПОКСАНТНАЯ, АНТИАПОПТОТИЧЕСКАЯ И МЕМБРАНОПРОТЕКТОРНАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ Российский патент 2010 года по МПК A61K31/4412 A61K31/4415 A61K31/14 A61K31/122 A61K31/315 A61K31/455 A61K33/06 A61K47/46 A61P25/00 A61P39/06 A61P3/00 

Изобретение относится к области медицины и фармации, а именно к фармацевтической композиции, обладающей нейропротекторной, антиоксидантной, антигипоксантной, антиапоптотической и мембранопротекторной активностью и способностью регулировать энергетический обмен клетки, содержащей производные 3-оксипиридина в сочетании с витамином В6, никотинамидом, соединениями магния, цинком, холина альфосцератом (глиатилином), убихиноном и идебеноном, и к способу лечения и/или профилактики ряда заболеваний, включающему введение указанной композиции любому нуждающемуся в этом пациенту в терапевтически эффективном количестве.

Производные 3-оксипиридина (3-ОП) относятся к простейшим гетероциклическим аналогам ароматических фенолов и в этой связи проявляют антиоксидантные и антирадикальные свойства. Они являются структурными аналогами соединений группы витамина В6 (пиридоксол, пиридоксаль и пиридоксамин), играющих важную роль в жизнедеятельности организма.

Производные 3-ОП обладают широким спектром биологического действия. На основе 3-ОП разработаны и внедрены в клиническую практику лекарственные препараты эмоксипин и мексидол (мексикор). Препараты мексидол и эмоксипин широко применяются в медицинской практике. Эффекты мексидола и эмоксипина определяются их механизмом действия. Мексидол ингибирует свободнорадикальное окисление липидов биомембран, сохраняя их упорядоченность. Активно реагирует с перекисными радикалами липидов, первичными и гидроксильными радикалами пептидов, повышает активность супероксиддисмутазы (СОД) и других антиоксидантных ферментов. Эмоксипин снижает интенсивность ПОЛ в легких, крови, суставах, предотвращает снижение концентрации общих липидов, фосфолипидов, жирных кислот и холестерина, активирует естественную антиоксидантную систему организма, ингибирует образование глюкокортикоидрецепторных комплексов путем неконкурентного связывания с рецептором. Производные 3-ОП способны оказывать влияние на активность мембраносвязанных ферментов (фосфодиэстеразу, аденилатциклазу), ингибировать свободнорадикальные стадии синтеза простагландинов, катализируемых циклооксигеназой и липооксигеназой, изменять соотношение простациклин/тромбоксан А2 и тормозит образование лейкотриенов (ЛТ В4). Мексидол оказывает выраженное гиполипидемическое действие: снижает уровень общего холестерина и липопротеинов низкой плотности и повышает уровень липопротеинов высокой плотности. Мексидол сочетает антиоксидантные свойства основания (производное 3-ОП) с антигипоксической активностью сукцината. Механизм противогипоксического действия мексидола связан с его специфическим влиянием на энергетический обмен. Антиоксидантная и антигипоксическая активность мексидола способствует одновременному включению нескольких защитных механизмов в организме при гипоксии и, тем самым, повышает эффективность его действия. Мексидол по своей антиоксидантной активности превосходит эмоксипин. Производные 3-ОП ингибируют свободнорадикальные процессы в микросомах печени. Связываясь с цитохромом Р-450, они образуют комплексы, способные снижать активность микросомальных реакций, которые имеют преимущественное значение в метаболизме полициклических ароматических углеводородов и, тем самым, уменьшать эндотоксикоз на уровне отдельного органа и организма в целом. Установлено, что производные 3-ОП могут выступать в качестве потенциальных защитных агентов при действии на организм различных повреждающих факторов и проявляют высокую эффективность в качестве радио-, фото-, гепато- и геропротекторов и в этой связи могут быть использованы в качестве универсальных средств антиоксидантной фармакотерапии.

При введении мексидола внутрь в дозе 100 мг/кг было установлено, что препарат определяется в плазме крови с двойным пиком максимальной концентрации. Появление пиковой концентрации препарата в плазме крови через 0,5 часа можно объяснить изначальным всасыванием вещества из ЖКТ. Что касается второй максимальной концентрации, которая определяется через 1,5-2 часа, можно предположить возможность экскреции мексидола с желчью и последующую его реабсорбцию из ЖКТ. Этот факт позволяет допустить наличие энтерогепатической рециркуляции, характерной для мексидола после его введения внутрь. После внутривенного введения мексидола в дозе 50 мг/кг вещество элиминирует из плазмы биоэкспоненциально и может определяться в высоких концентрациях на протяжении 6-12 часов. Установлено, что мексидол связывается с белками плазмы крови в среднем на 42%. Результаты исследований позволяют сделать вывод о возможности образования в организме тканевого и кровяного депо мексидола.

Мексидол (мексикор) и эмоксипин нашли эффективное применение в различных областях клинической медицины: неврологии, психиатрии, кардиологии, офтальмологии, хирургии, стоматологии, эндокринологии и др. Препараты могут быть использованы как с целью быстрого достижения терапевтического эффекта, так и с целью снижения частоты побочных реакций и сокращения сроков пребывания в стационаре. Мексидол и эмоксипин широко используются в неврологии и психиатрии. Это обусловлено оригинальным спектром нейротропного действия препаратов на нейрональном уровне (анксиолитические, противосудорожные, антистрессорные, церебропротекторные, противопаркинсонические, антиамнестические и противоалкогольные свойства). На сосудистом уровне мексидол улучшает мозговое кровообращение, ингибирует агрегацию тромбоцитов, повышает антитромбогенный потенциал крови, снижает общий уровень холестерина, оказывает кардиопротекторное и антиатеросклеротическое действие. Мексидол и эмоксипин успешно применяют для лечения неврологических, неврозоподобных состояний (мексидол ускоряет регресс неврологических симптомов и боли), а также для купирования абстинентного синдрома при алкоголизме и наркомании.

Препараты эффективны при острых нарушениях мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушениях функций мозга и при других состояниях, сопровождающихся гипоксией тканей. Показано как профилактическое, так и лечебное действие мексидола и эмоксипина при данных заболеваниях. Так, курсовое применение мексидола у больных с дисциркуляторной энцефалопатией на фоне артериальной гипертонии и атеросклероза в дозе 300-400 мг/сутки парентерально оказывало выраженное положительное влияние, меньшая доза 200 мг/сутки оказалась недостаточной (дозозависимый эффект препарата). Исследовано влияние мексидола на реологические свойства крови у больных цереброваскулярными заболеваниями. Препарат проявляет модулирующий эффект в отношении антитромбогенных свойств эндотелия сосудистой стенки при нарушениях в системе гемореологии. Данное свойство мексидола позволяет устранить негативное действие кавинтона, стугерона, сермиона, используемых для лечения инсультов. При изучении мексидола у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения выявлен максимальный клинический эффект при его применении в первые часы от момента развития нарушения мозгового кровообращения (инсульта). Мексидол способствует восстановлению нарушенного после ишемии потребления кислорода и глюкозы мозгом, снижает в крови уровень молочной кислоты и соотношение лактат/пируват. Эмоксипин тоже благоприятно влияет на мозговой кровоток. Терапевтическое введение его в дозе 20 мг/кг купировало постишемические цереброваскулярные расстройства. Это может быть связано с влиянием эмоксипина на показатели гемостаза. Он тормозит свертывание крови, что объясняется его способностью усиливать активность гепарина, задерживать образование тромбина и фибрина. Эмоксипин оказывает антиглюкокортикоидное действие, увеличивает выброс серотонина.

Анксиолитический и антистрессорный эффекты производных 3-ОП проявляются в условиях различных моделей конфликтных, экстремальных ситуаций в дозах 25-100 мг/кг и по глубине действия сходны с эффектом диазепама, и их можно отнести к группе дневных транквилизаторов. Анксиолитический эффект мексидола не сопровождается седативным, миорелаксантным действием, нарушением памяти в отличие от бензодиазепиновых транквилизаторов. Однако он может потенцировать действие бензодиазепинов. Установлено, что в реализации угнетающего влияния мексидола на корковые нейроны в более чем 50% случаев участвует ГАМКа-бензодиазепин-рецепторный комплекс. Производные 3-ОП предотвращают стрессорные повреждения желудка, стрессорную ферментемию, оказывая стресспротекторное действие. Ноотропные свойства мексидола, по-видимому, связаны с его мембранопротекторным действием. Мексидол обладает выраженной способностью улучшать процессы обучения и памяти и оказывает отчетливое антиамнестическое действие, устраняя нарушения памяти, вызванные различными воздействиями. В механизме антиамнестического действия мексидола имеют место его антиоксидантные свойства, причем это действие мексидола проявлялось более отчетливо в условиях патологии позднего возраста. В ходе исследования противосудорожного действия мексидола было выявлено, что препарат в дозах 50, 100 и 300 мг/кг обладал отчетливой способностью увеличивать латентное время наступления судорог (в 1,5-2,2 раза) по сравнению с контролем. Мексидол предупреждает тонический компонент судорог и гибель животных, но не способен оказывать влияния на клонический компонент судорожного припадка. Мексидол имеет сходную противосудорожную активность с фенитоином и меньшую, чем бензодиазепины и фенобарбитал, но превосходит по активности триметадион. Возможность применения мексидола для предупреждения приступов эпилепсии изучалась в ходе нескольких научно-исследовательских работ. Мексидол успешно применялся в лечении больных посттравматической эпилепсией. Ими было показано, что в/в введение мексидола в течение 10-15 дней в суточной дозе 0,1 г вызывало снижение в плазме крови больных провоспалительного цитокина ИЛ-1 и повышение противовоспалительного цитокина ИЛ-4 до уровня здоровых, что свидетельствует о позитивном влиянии препарата на иммунологическую реактивность. Некоторые авторы предлагают комбинированное применение мексидола и депакина, отмечая при этом потенцирование эффекта антиконвульсанта. Мексидол применяли в комплексном лечении больных шизофренией, при этом наблюдалась положительная динамика показателей ПОЛ: снижение уровня малонового диальдегида, уменьшение выраженности перекисного гемолиза эритроцитов, снижение уровня диеновых конъюгатов. Показано, что применение мексидола внутрь при экспериментальном паркинсоническом синдроме ослабляет активацию процесса ПОЛ, снижает проявление олигокинезии и ригидности. Применение мексидола в комбинации с L-ДОФА, пролонгирующего его антипаркинсонический эффект, позволило снизить терапевтическую дозу последнего в 5 раз. Мексидол в дозе 100 мг/кг, обладая антиоксидантными свойствами, защищает нигростриатные дофаминергические нейроны от повреждения и гибели при паркинсонизме, причем применение мексидола эффективнее для лечения паркинсонизма, протекающего в мягкой форме и в начальных стадиях заболевания. Мексидол обладает способностью потенцировать действие противопаркинсонических и анксиолитических веществ, уменьшает их побочные эффекты. В медицинскую практику внедрена методика применения мексидола в сочетании с галоперидолом и финлепсином при синдроме Жиль де ля Туретта у детей. Мексидол в дозе 200-300 мг успешно применялся в комплексном лечении тяжелых неврологических заболеваний совместно с нейротрансплантацией фетальных клеток головного мозга человека для улучшения приживаемости в мозг реципиента. Совместное применение мексидола 50 мг/кг и киоторфина 0,05 мг/кг (пептида, выделенного из мозга зимоспящих животных) способствует улучшению постреанимационного восстановления функций ЦНС. Наблюдается взаимное потенцирование нейропротекторной и антистрессорной активности препаратов. Кардиология и кардиохирургия. Ряд научных работ подтверждают кардиопротекторные свойства эмоксипина и мексидола. Мексидол может использоваться в комплексной терапии различных форм ишемической болезни сердца (ИБС). Отмечено, что мексидол ускоряет стабилизацию стенокардии, улучшает клиническое течение инфаркта миокарда, уменьшает содержание в крови липопротеидов, повышает антиангинальную эффективность нитратов, но не влияет на эффективность антагонистов кальция и бета-блокаторов. Выявлено позитивное влияние мексидола на параметры диастолической функции левого желудочка у больных ИБС.

Витамин В6 (под данным названием объединяют группу соединений - пиридоксин, пиридоксаль и пиридоксамин) - представляет собой производное пиридоксина. Участвует в обмене веществ; необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. Поступая в организм, он фосфорилируется, превращается в пиридоксаль-5-фосфат и входит в состав ферментов, осуществляющих декарбоксилирование и переаминирование аминокислот. Участвует в обмене триптофана, метионина, цистеина, глутаминовой и др. аминокислот. Играет важную роль в обмене гистамина. Способствует нормализации липидного обмена. Изолированный дефицит пиридоксина встречается очень редко, главным образом у детей, находящихся на специальном искусственном питании (проявляется диареей, судорогами, анемией, может развиться периферическая невропатия). Содержится в таких продуктах, как неочищенные зерна злаковых, зеленые листовые овощи, дрожжи, гречневая и пшеничная крупы, рис, бобовые, морковь, авокадо, бананы, грецкие орехи, патока, капуста, кукуруза, горчица полевая, картофель, соя, мясо, рыба, устрицы, молоко, печень трески и крупного рогатого скота, почки, сердце, яичный желток; синтезируется микрофлорой кишечника.

Известна из уровня техники (патент РФ №2156087, опубл. 20.09.2000, МПК A23L 1/30, A23L 1/304, А61К 31/00, А61К 33/00) биологически активная добавка (БАД), содержащая, г/л: литий 0,005-2,08; калий 0,004-0,38; магний 0,001-0,51; железо 0,001-2,10; цинк 0,001-1,24; медь 0,001-0,35; марганец 0,001-0,41; никель 0,001-0,13; бор 0,001-0,05; кобальт 0,001-0,04; молибден 0,001-0,11; ванадий 0,001-0,13; фтор 0,001-0,10; йод 0,001-0,01; никотинамид 0,02-5,00; никотиновая кислота 0,005-0,1; тиамин 0,004-4,0; рибофлавин 0,003-0,2; кальция пантотенат 0,001-0,5; пиридоксин 0,002-0,5; цианкобаламин 0,001-0,05; кальция пангамат 0,004-5,5; аскорбат натрия 0,006-3,2; токоферол 0,003-0,03; фолиевая кислота 0,005-0,03; ретинол 0,004-0,08; эргокальциферол 0,001-0,02; холекальциферол 0,001-0,02; фитоменадион 0,003-0,05; аденозинтрифосфорная кислота 0,003-0,05; глицин 0,004-0,1; глутаминовая кислота 0,003-0,1; мексидол 0,001-0,2; воду дистиллированную до 1000,0 мл. Заявленная биологически активная добавка проявляет антигипоксические, гипотермические, антиоксидантные, антибактериальные, противовирусные свойства, снижает интенсивность роста опухолевых клеток, проявляет успокаивающие и антидепрессивные, мочегонные, антитиреотоксические свойства, увеличивает объемную скорость коронарного кровотока, увеличивает объем сосудистых сплетений и микрокапилляров, предотвращает агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, эффективна при обменном полиартрите, подагре и мочекаменной болезни, нормализует обмен липидов, белков и углеводов, оптимизирует обмен этанола и ацетальдегида в организме, предупреждает и ослабляет их токсичность, алкогольную зависимость, последствия алкоголизма, повышает умственную и физическую работоспособность.

Данное средство является не фармацевтической композицией, а БАД, в связи с чем не может быть предложено в качестве прототипа настоящего изобретения.

В источнике: Кожока Т.Г. Лекарственное средство в фармакотерапии патологии клетки. - М., 2007 г. Проблемы воспроизводства и обеспечения населения, стр.94 автором настоящего изобретения было раскрыто нейропротекторное и антиоксидантное средство в виде таблеток или капсул, содержащее:

3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат (мексидол) 125-250 мг,

Магния лактат 470 мг,

Пиридоксина гидрохлорид 10-50 мг.

Актуальной, однако, представляется задача расширения терапевтических свойств подобной композиции за счет включения в ее состав иных антиоксидантов, антигипоксантов, мембраностабилизаторов и средств, участвующих в регуляции энергетического обмена клетки. Подобные свойства могут быть расширены, в частности, путем включения в состав композиции холина альфосцерата.

Холина альфосцерат (Холина гидроксида (R)-2,3-дигидроксипропилгидрофосфат, внутренняя соль, Глиатилин^®) представляет собой холиномиметик центрального действия.

Холина альфосцерат является новым соединением, в составе структурной формулы которого содержится 40,5% метаболически защищенного холина. Метаболическая защита способствует выделению холина в головном мозге. Механизм действия препарата основан на том, что при попадании в организм под действием ферментов происходит его расщепление на холин и глицерофосфат: холин участвует в биосинтезе ацетилхолина - одного из основных медиаторов нервного возбуждения;

глицерофосфат является предшественником фосфолипидов (фосфатдилхолина) мембраны нейронов.

Холина альфосцерат улучшает передачу нервных импульсов в холинергических нейронах, положительно воздействует на пластичность нейронных мембран и функцию рецепторов. Улучшает настроение, способствует устранению эмоциональной неустойчивости, раздражительности и апатии. Активизирует умственную деятельность. Улучшает состояние когнитивных функций, а также ряда поведенческих и познавательных функций у больных "мягкой и умеренной" деменцией альцгеймеровского типа.

В остром периоде черепно-мозговой травмы у больных с сохранными механизмами ауторегуляции мозгового кровотока способствует увеличению линейной скорости кровотока на стороне поражения, нормализует пространственно-временные характеристики, спонтанную биоэлектрическую активность мозга, а также способствует более быстрому и полному регрессу очаговой нейросимптоматики и восстановлению сознания.

Установлено положительное терапевтическое действие холина альфосцерата у больных с легкой и среднетяжелой степенью интеллектуально-мнестических функций на фоне дисциркуляторной энцефалопатии и остаточных явлений нарушения мозгового кровообращения, обусловленного атеросклерозом и/или артериальной гипертензией.

Эффективен в раннем восстановительном периоде у лиц, перенесших ишемический инсульт, оказывает нормализующее влияние на пораженные и компенсаторно значимые зоны мозга.

Известно из уровня техники (патент РФ №2311180, опубл. 27.11.2007, МПК А61К 31/708, А61К 31/7084, А61К 31/4425, А61Р 9/04, А61Р 9/10, А61Р 9/12, А61Р 39/00) предлагаемое в качестве прототипа настоящего изобретения лекарственное средство для предотвращения прогрессирования апоптотических и купирования некротических изменений в тканях организма, содержащее по меньшей мере один 3-оксипиридин или производное 3-оксипиридина, по меньшей мере один пурин или производное пурина и никотинамидадениндинуклеотид. Предпочтительным производным 3-оксипиридина является 3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат (мексидол). Предпочтительным производным пурина является инозин. Лекарственное средство может дополнительно содержать L-карнитин или холина альфосцерат. Лекарственное средство может быть выполнено в инъекционной форме, в форме таблетки, капсулы или суппозитория. Лекарственное средство обладает широким спектром терапевтического действия, низкой токсичностью, замедляет процесс старения организма, позволяет устранять или минимизировать причины активации апоптотических изменений, уменьшать степень некротического поражения тканей при патологических процессах различной этиологии (в частности, некроз тканей головного мозга при ишемическом инсульте).

Полезные терапевтические свойства данного средства, однако, могут быть расширены путем включения в ее состав фармацевтически приемлемого производного магния, пиридоксина или его фармацевтически приемлемого производного, никотинамида, идебенона, убихинона (коэнзима Q10) и цинка.

Никотинамид (витамин ВЗ, витамин РР) представляет собой важный компонент кодегидрогеназы I (НАД) и II (НАДФ), участвующих в окислительно-восстановительных процессах в клетке. Участвует в метаболизме жиров, протеинов, аминокислот, пуринов, тканевом дыхании, гликогенолизе. Не оказывает выраженного сосудорасширяющего действия, при его применении не наблюдается покраснения кожных покровов и ощущения "прилива" крови к голове. Оказывает противопеллагрическое действие.

Убихинон (кофермент Q10) - жирорастворимое вещество, локализованное в мембране митохондрий, участвует в транспорте электронов по дыхательной цепи на участке между флавиновыми рецепторами и цитохромами, уменьшает концентрацию перекисных радикалов, стабилизирует биологические мембраны (совместно с токоферолом).

Идебенон - синтетический аналог коэнзима Q₁₀ - представляет собой ноотропное средство, обладающее метаболическим и трофическим действием. Повышает обменные процессы в головном мозге путем активации синтеза глюкозы и АТФ, улучшает кровоснабжение и оксигенацию тканей мозга, способствует выведению лактатов; повышает интенсивность и скорость нейрофизиологических реакций мозговых структур. Замедляя перекисное окисление липидов, предохраняет мембраны нейронов и митохондрий от повреждений.

Идебенон показан при психоорганическом синдроме на фоне нарушения мозгового кровообращения и возрастных инволюционных изменений головного мозга; цереброастенических расстройствах сосудистой, травматической, психогенной (неврастения) этиологии, нарушениях памяти и/или внимания, снижении интеллектуальной продуктивности и общей активности, эмоциональной неустойчивости; астеническом и астенодепрессивном синдроме, умеренно выраженном депрессивном синдроме, головокружении, шуме в ушах.

Цинк является одним из важнейших антиапоптотических средств в связи с его воздействием на синтез и стабилизацию ДНК, фрагментация которой является финалом процесса программированной гибели клеток. Ионы цинка ингибируют действие эндонуцклеаз и угнетают нуклеосомальную фрагментацию ДНК.

Нормальное содержание цинка в сыворотке крови ребенка составляет 6,5-7,5 мкг/мл. Его недостаток обнаруживается при ряде заболеваний ЦНС у детей, сочетающихся с усилением апоптоза (программированной гибели клеток), в частности, при спинальной мышечной амиотрофии детского возраста, при ДЦП, синдроме Дауна, эпилепсии.

Относительно цинка ранее было показано, что он имеет широкий спектр антиоксидантных и защитных свойств на молекулярном и клеточном уровне и в организме в целом. Показано, что он способствует снижению подверженности клеток апоптозу.

Цинк является компонентом более 300 энзимов и входит в состав генетического аппарата клетки, представляя около 100 цинксодержащих нуклеопротеидов.

Положительный эффект цинка продемонстрирован при различных видах патологии ЦНС у детей. Показано, что при ДЦП прием цинка способствует улучшению моторной, речевой функций, а также положительным сдвигам в вегетативной и психической сферах. Улучшение двигательной функции особенно отчетливо проявилось при дисплегической форме ДЦП (в 82% при отсутствии задержки психоречевого развития и в 67% при ее наличии).

Показано также, что регулярный прием препаратов цинка (в виде цинка оксида, или цинка сульфата, или цинка цитрата) приводит к созданию в организме депо цинка, чем обеспечивается пролонгированное его действие, а также к увеличению количества супероксидазы, уменьшению продуктов перекисного окисления липидов в организме и к созданию благоприятной системы взаимосвязи антиоксидантов и микроэлементов.

Было установлено, что оптимальным, в соответствии с настоящим изобретением, является следующий количественный состав заявляемой композиции:

100-250 мг 3-оксипиридина или его фармацевтически приемлемого производного, или фармацевтически приемлемой соли этого производного

100-400 мг холина альфосцерата

400-500 мг фармацевтически приемлемого производного магния

10-50 мг пиридоксина или его фармацевтически приемлемого производного

10-50 мг никотинамида

15-30 мг идебенона

15-30 мг убихинона (коэнзима Q10)

5-40 мг фармацевтически приемлемого производного цинка.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением заявляются 2 объекта:

- Фармацевтическая нейропротекторная, антиоксидантная, антигипоксантная, антиапоптотическая и мембранопротекторная композиция, содержащая 100-250 мг 3-оксипиридина или его фармацевтически приемлемого производного, или фармацевтически приемлемой соли этого производного и 100-400 мг холина альфосцерата, отличающаяся тем, что дополнительно содержит 400-500 мг фармацевтически приемлемого производного магния, 10-50 мг пиридоксина или его фармацевтически приемлемого производного, 10-50 мг никотинамида, 15-30 мг идебенона, 15-30 мг убихинона (коэнзима Q10) и 5-40 мг фармацевтически приемлемого производного цинка и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

- Способ лечения и/или профилактики невротических и неврозоподобных состояний, состояний, связанных с оксидантным стрессом, состояний, связанных с усилением апоптотических процессов в организме, состояний, связанных с усилением реакций перекисного окисления липидов биологических мембран, состояний, связанных с нарушением энергетического обмена клетки, органического психосиндрома, обусловленного нарушением мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, черепно-мозговой травмы, интеллектуально-мнестических нарушений различного генеза, абстинентного синдрома, острого нарушения мозгового кровообращения, постинсультного синдрома, моно- и полинейропатии, посттравматических состояний, астенического синдрома, интоксикаций, вызванных антипсихотиками, включающий введение фармацевтической композиции по изобретению в терапевтически эффективном количестве нуждающемуся в этом пациенту.

Фармацевтическая композиция, предлагаемая в соответствии с настоящим изобретением, оказывает нейропротекторное и антиоксидантное действие и пригодна в лечении и/или профилактике таких заболеваний, как невротические и неврозоподобные состояния, состояния, связанные с оксидантным стрессом, состояния, связанные с усилением апоптотических процессов в организме, состояния, связанные с усилением реакций перекисного окисления липидов биологических мембран, органический психосиндром, обусловленный нарушением мозгового кровообращения, дисциркуляторная энцефалопатия, черепно-мозговая травма, интеллектуально-мнестические нарушения различного генеза, абстинентный синдром, острые нарушения мозгового кровообращения, постинсультный синдром, моно- и полинейропатии, посттравматические состояния, астенический синдром, интоксикации, вызванные антипсихотиками.

Композиция, в соответствии с настоящим изобретением, может быть выполнена в виде таблеток, капсул или суппозиторий с использованием фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и приемов, традиционных для данной области техники.

Представленные ниже примеры служат исключительно для иллюстрации заявляемого изобретения, а не для ограничения объема притязаний.

Пример 1.

В смеситель засыпают ингредиенты лекарственного средства в следующих соотношениях в г:

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидрохлорид (эмоксипин) - 250 г

Магния лактат - 450 г

Пиридоксин - 50 г

Никотинамид - 50 г

Идебенон - 30 г

Убихинон (коэнзим Q 10) - 20 г

Холина альфосцерат - 100 г

Цинка оксид- 10 г

Тщательно перемешивают; полученным составом заполняют мягкие желатиновые капсулы (1000 шт.) в соответствии с традиционными для данной области техники процедурами.

Пример 2.

В смеситель засыпают ингредиенты лекарственного средства в следующих соотношениях в г:

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (мексидол) - 100 г

Магния лактат - 500 г

Пиридоксин - 25 г

Никотинамид - 25 г

Идебенон - 10 г

Убихинон (коэнзим Q 10) - 30 г

Холина альфосцерат - 400 г

Цинка сульфат - 20 г

Тщательно перемешивают; к полученному составу добавляют в требуемом количестве необходимые для изготовления таблеток вспомогательные вещества, традиционные для данной области техники, тщательно перемешивают и прессуют на таблетировочном прессе в таблетки (1000 шт.) в соответствии с традиционными для данной области техники процедурами.

Пример 3.

Получение твердых желатиновых капсул. Получение таблеток, покрытых оболочкой.

Навески активных веществ, включая 100 г мексидола, 100 г глиатилина (холина альфосцерата), 400 г магния лактата, 10 г пиридоксина, 15 г никотинамида, 15 г идебенона, 15 г убихинона (коэнзима Q10) и 10 г цинка оксида, просеивают через сито, смешивают в подходящем смесителе до получения однородной смеси и подвергают влажному гранулированию с крахмальной пастой, приготовленной из крахмала кукурузного и воды очищенной дистиллированной; гранулят пропускают через мельницу и сито с получением соответствующих гранул.

Гранулы сушат в лотковой сушилке или сушилке с псевдоожиженным слоем; высушенные гранулы смешивают в подходящем смесителе в течение 5-10 мин с предварительно просеянными микрокристаллической целлюлозой, безводной лактозой, гидроксипропилметилцеллюлозой, натрия кроскармелозой, тальком (все вспомогательные вещества - фармакопейной степени чистоты).

В смеситель добавляют стеарат магния и коллоидный диоксид кремния, продолжают перемешивание еще 15 мин.

Полученную смесь помещают в твердые желатиновые капсулы (1000 шт.) на полуавтоматической капсулирующей машине или пропускают через ротационный таблетировочный пресс с получением таблеток соответствующей прочности (1000 шт.) Таблетки дополнительно могут быть покрыты оболочкой, в том числе кишечнорастворимой.

Пример 4.

Купирование апоптоза при ишемии мозга, развившейся на фоне артериальной гипертензии

Ишемия головного мозга нормотензивных крыс достигалась путем экспериментального моделирования артериальной гипертензии. Артериальную гипертензию воспроизводили путем наложения лигатуры в виде титанового спиралевидного кольца на участок аорты с отходящими от нее артериями почек. Достигали сужения просвета аорты на 2/3 диаметра. Животных оперировали под наркозом и вскрывали брюшную полость. Артериальное давление измеряли путем использования датчика с резиновой манжеткой на хвосте животного. Сигнал от датчика регистрировали на Мингографе ЕМТ 118. На 30 сутки после операции все животные были разделены на две группы: в первой группе животным была лигирована левая нисходящая межжелудочковая артерия в верхней ее трети - воспроизведена жесткая ишемия миокарда, а во второй необратимая двусторонняя окклюзия общих сонных артерий шелковой нитью. Операцию проводили стандартно, она занимала не более 7-10 мин, затем крысы быстро восстанавливались после наркоза. Животных подвергали эвтаназии на 10 сутки после операции в обеих группах.

Разработанное средство и препарат сравнения (в соответствии с прототипом, 100 мг/кг 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината +100 мг/кг холина альфосцерата +1,0 мг/кг НАД +100 мг/кг инозина) вводили в таблетированной форме перорально. Все животные (n=35) были разбиты на 3 группы: I - контроль (15 животных), II - группа, получавшая перорально препарат сравнения, III - группа, получавшая фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением.

Неврологический дефицит оценивали «слепо» (без информации о распределении крыс по группам) через каждые 30 мин в течение 1 суток по шкалам балльной оценки C.P.McGrow (1977). По шкале C.P.McGrow (1977) Stroke Index возрастал с появлением отдельных признаков неврологического дефицита (неврологический балл изменялся от 0-1 (норма) до 20 (смерть). Основные признаки неврологического дефицита включали ограничение подвижности животного, птоз (одно- или двусторонний), кружение, гиперактивное поведение, вращательное, тонические и клонические судороги, кому со слабым болевым ответом или его отсутствием. Для статического анализа полученных данных по динамике неврологического дефицита использовали дисперсионный факторный анализ ANOVA. Для оценки летальности и отдельных неврологических проявлений применяли тест Фишера.

В контрольной группе в первые 3 часа после окклюзии общих сонных артерий вращательные и клонические судороги зарегистрировали у 80% животных, в подгруппе, получавшей 100 мг/кг массы животного 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината +100 мг/кг холина альфосцерата +1,0 мг/кг НАД +100 мг/кг инозина, в 27% случаев, в подгруппе, получавшей препарат по изобретению, - в 12% случаев. В контроле 50% летальность отмечалась в интервале до 8 часов, в группе сравнения зарегистрировано 3 случая летальности до 8 часов, в опытной группе, получавшей фармацевтическую композицию в соответствии с изобретением, в течение 8 часов ни одного летального исхода не было зарегистрировано. Оценка летальности к концу первых суток после глобальной ишемии мозга показала 100% гибель в контроле, 60% в группе сравнения и 40% - в опытной группе, получавшей фармацевтическую композицию в соответствии с изобретением. Средняя продолжительность жизни в I группе составила 9,2±1,8 ч (р<0,05), во II - 22,2±2,2 ч (р<0,05), в III - 30,2±3,3 ч (р<0,05).

Таким образом, можно утверждать, что фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением является более эффективным нейропротектором, антиоксидантом, антигипоксантом, антиапоптотическим и мембранопротекторным средством, в сравнении с прототипом, и может быть более эффективно (в сравнении с прототипом) использована в лечении и/или профилактике таких заболеваний, как невротические и неврозоподобные состояния, состояния, связанные с оксидантным стрессом, состояния, связанные с усилением апоптотических процессов в организме, состояния, связанные с усилением реакций перекисного окисления липидов биологических мембран, органический психосиндром, обусловленный нарушением мозгового кровообращения, дисциркуляторная энцефалопатия, черепно-мозговая травма, интеллектуально-мнестические нарушения различного генеза, абстинентный синдром, острые нарушения мозгового кровообращения, постинсультный синдром, моно- и полинейропатии, посттравматические состояния, астенический синдром, интоксикации, вызванные антипсихотиками, что и составляет изобретательский уровень настоящего изобретения.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтической нейропротекторной и антиоксидантной композиции, содержащей 100-250 мг 3-оксипиридина или его фармацевтически приемлемого производного, или фармацевтически приемлемой соли этого производного, 400-500 мг фармацевтически приемлемого производного магния и 10-50 мг пиридоксина или его фармацевтически приемлемого производного, и при этом дополнительно содержит 10-50 мг никотинамида и 15-30 мг вещества, выбранного из идебенона или убихинона (коэнзима Q10), и к способу лечения и/или профилактики невротических и неврозоподобных состояний, состояний, связанных с оксидантным стрессом, органического психосиндрома, обусловленного нарушением мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, черепно-мозговой травмы, интеллектуально-мнестических нарушений различного генеза, абстинентного синдрома, острого нарушения мозгового кровообращения, интоксикаций, вызванных антипсихотиками, включающему введение фармацевтической композиции по изобретению в терапевтически эффективном количестве нуждающемуся в этом пациенту. Достигается более выраженный синергизм компонентов по сравнению с прототипом. 2 н. и 6 з.п.ф-лы.

1. Фармацевтическая нейропротекторная, антиоксидантная, антигипоксантная, антиапоптотическая и мембранопротекторная композиция, содержащая 100-250 мг 3-оксипиридина или его фармацевтически приемлемого производного, или фармацевтически приемлемой соли этого производного и 100-400 мг холина альфосцерата, отличающаяся тем, что дополнительно содержит 400-500 мг фармацевтически приемлемого производного магния, 10-50 мг пиридоксина или его фармацевтически приемлемого производного, 10-50 мг никотинамида, 15-30 мг идебенона, 15-30 мг убихинона (коэнзима Q10) и 5-40 мг фармацевтически приемлемого производного цинка и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемое производное 3-оксипиридина представляет собой 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин или его фармацевтически приемлемую соль.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемая соль производного 3-оксипиридина представляет собой 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидрохлорид или 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемое производное магния представляет собой магния лактат или хлористый магний.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемое производное пиридоксина представляет собой пиридоксальфосфат и пиридоксаминфосфат.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемое производное цинка представляет собой цинка цитрат, или цинка сульфат, или цинка оксид.

7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что выполнена в форме таблеток или капсул.

8. Способ лечения и/или профилактики невротических и неврозоподобных состояний, состояний, связанных с оксидантным стрессом, состояний, связанных с усилением апоптотических процессов в организме, состояний, связанных с усилением реакций перекисного окисления липидов биологических мембран, состояний, связанных с нарушением энергетического обмена клетки, органического психосиндрома, энцефалопатии, черепно-мозговой травмы, интеллектуально-мнестических нарушений различного генеза, абстинентного синдрома, острого нарушения мозгового кровообращения, постинсультного синдрома, моно- и полинейропатии, посттравматических состояний, астенического синдрома, интоксикаций, вызванных антипсихотиками, включающий введение фармацевтической композиции по любому из пп.1-7 в терапевтически эффективном количестве нуждающемуся в этом пациенту.