ПРИМЕНЕНИЕ ВЕЩЕСТВ СИНТЕЗА ПОРФИРИНОВ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ФОТОТЕРАПИИ, А ТАКЖЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ И/ИЛИ СУСТАВОВ Российский патент 2008 года по МПК A61K31/198 A61K31/41 A61K31/60 A61P19/02 A61N5/06 A61P17/06 

Изобретение относится к применению веществ синтеза порфиринов, если желательно, в комбинации с салицилатами и антиоксидантами, при использовании фототерапии для лечения псориаза или воспалительных процессов, таких как воспалительные процессы кожи и/или суставов у млекопитающих и людей.

Далее изобретение относится к применению веществ синтеза порфиринов, если желательно - в комбинации с салицилатами и антиоксидантами, для производства фармацевтических препаратов для лечения псориаза или таких воспалительных процессов как воспалительные процессы кожи и/или суставов у млекопитающих и людей.

В частности, в объеме изобретения артритный псориаз и непсориатический полиартрит следует понимать как воспалительные процессы.

В противоположность непсориатическому полиартриту, такому как ревматоидный артрит и подобные синдромы, артритный псориаз представляет собой одновременное возникновение псориатических бляшек и моноартритных или полиартритных изменений суставов, которые поражают, в частности, суставы пальцев, голеностопные суставы и суставы пальцев стопы, а также позвоночный столб и тазобедренный сустав, не говоря уже о других суставах. У пациентов с артритным псориазом серологические тесты на ревматоидное состояние обычно отрицательны - в противоположность результатам при ревматоидном артрите. В настоящее время псориатический артрит преимущественно лечат нестероидными противовоспалительными средствами, хотя также применяют и препараты золота, глюкокортикостероиды и ретиноиды, а также метотрексат (МТХ) и циклоспорины. Однако успех этих путей фармакотерапии часто неудовлетворителен и связан, в частности, с относительно сильными побочными реакциями или риском побочных реакций. В частности, нежелательные побочные реакции наблюдают при длительной терапии, которая обычно необходима.

В задачу изобретения входит значительно предотвратить такие побочные реакции путем предложения и введения активных ингредиентов или их комбинаций, дающих слабые побочные реакции, в сочетании с последующим облучением видимым светом, и в то же время значительно повысить показатель успешного лечения и толерантность по сравнению с известными путями лечения, основанными исключительно на лекарствах.

Применение фототерапевтических методов в сочетании с лекарствами уже известно из различных источников.

Например, в патенте Германии №А10063076 описано применение аминолевулиновой кислоты для предупреждения рестеноза при проведении фотодинамической терапии с использованием сублетальных доз света.

Также известно, что различные активные ингредиенты в сочетании с облучением тела УФ- или видимым светом эффективны для лечения кожных заболеваний (Psoriasis, Medizin in der Praxis [Medicine in Practice], 20/00, pp. 55-59).

Из Mund-Kiefer- und Gesichtschirurgie [Oral and Facial Surgery], Abstract Volume 5, Issue 2 (2001), pp.98-101, ISSN No.: 1432-9417, также известна экспериментальная индуцированная 5-аминолевулиновой кислотой фотодинамическая терапия (АЛК-ФДТ) для лечения солидных опухолей. В качестве источника света применялось лазерное излучение с длиной волны 635 нм и мощностью 0,75 Вт.

Кроме того, известно, что аспирин в сочетании с нестероидными противовоспалительными лекарствами, такими как ибупрофен, можно применять для лечения артрита (Medications for Arthritis: www.orthop.washington.edu/arthritis/medications/05).

Для решения задачи изобретения предлагается готовить вещества синтеза порфиринов, а также их фармакологически применимые эфиры и соли с фармакологически совместимыми кислотами или основаниями, если желательно - в сочетании с салицилатами, предпочтительно с ацетилсалициловой кислотой, и возможно с совместимыми антиоксидантами, предпочтительно с аскорбиновой кислотой, и применять их для лучевой терапии светом, имеющим длину волны от 400 до 700 нм, предпочтительно от 520 до 580 нм, особенно в области 545 нм, для лечения псориаза и/или воспалительных изменений в суставах людей или млекопитающих.

Способы из уровня техники, упомянутые выше, не вносят вклад в предлагаемый путь решения задачи изобретения, и из уровня техники не следует какой-либо путь, при котором псориаз или воспалительные процессы в суставах можно успешно, надежно и эффективно лечить, значительно исключая при этом вредные реакции.

Сущностью изобретения, таким образом, является использование, более подробно охарактеризованное в формуле изобретения, веществ синтеза порфиринов, в частности 5-аминолевулиновой кислоты, если желательно - в сочетании с салицилатами и антиоксидантами.

Вещества синтеза порфиринов (предпочтительно 5-аминолевулиновую кислоту, сокращенно обозначенную как АПК), а также их фармакологически применимые производные или соли, применяют либо отдельно, либо в сочетании с салицилатами (предпочтительно с ацетилсалициловой кислотой). Если желательно, их дополнительно комбинируют с антиоксидантами, предпочтительно с аскорбиновой кислотой. Вещества по изобретению можно вводить системно или местно, парентерально или энтерально, предпочтительно перорально или местно в форме традиционных фармацевтических препаратов. Активные ингредиенты или их комбинации, выбранные в каждом случае, пациент может принимать перорально особенно простым способом, например в растворенной или суспендированной в воде или фруктовом соке форме. В частности, для терапии с местным применением могут быть разработаны специальные инъекционные формы.

Для местного лечения предпочтительно вводить активные ингредиенты или их комбинации либо местно путем чрескожной инфильтрации в ткань пораженной части тела, либо путем их более глубокой инъекции в пораженную ткань. Возможным выбором, таким образом, являются как формы для чрескожного введения, такие как мази, кремы или лосьоны с одной стороны, так и стерильные растворы или эмульсии, пригодные для парентеральной инъекции, с другой стороны. Для мазевых основ рекомендуется перед облучением покрываться поглощающей повязкой, покрытой активными ингредиентами, что повышает эффективность, а также укорачивает необходимое время экспозиции.

Следовательно, все стандартные фармацевтические формы, пригодные для парентерального или энтерального введения и, в частности, для перорального или, возможно, даже местного введения, можно применять как типичные фармацевтические препараты. Примеры включают порошки, таблетки, пилюли, покрытые оболочкой, мягкие или твердые желатиновые капсулы, шипучие таблетки, эмульсии, масла, растворы или лиофилизированные вещества, а также стерильные инъекционные растворы или эмульсии, содержащие стандартные вспомогательные вещества или адъюванты.

Новая комбинированная терапия в соответствии с настоящим изобретением неожиданно достигает уменьшения острых или хронических, специфических или неспецифических воспалений суставов, причем это уменьшение является по меньшей мере частичным, но часто даже полным, а также эта терапия достигает исчезновения ограничения подвижности, значительного облегчения боли и восстановления опухолей до нормального состояния пораженных областей тела.

Подобным же образом, терапия, предложенная согласно изобретению, является особенно эффективной для лечения псориаза в его различных клинических формах. Новая комбинация введения активных ингредиентов, дающая слабые побочные реакции при облучении светом определенной области длин волны, от 400 до 700 нм, предпочтительно от 520 до 580 нм, особенно в области 545 нм, показана, в частности, для лечения артритного псориаза (псориатического артрита), форм артрита, имеющих другой патогенез, невропатий (таких как запястный синдром) и анкилозирующего спондилоартрита (болезни Бехтерева).

В соответствии с изобретением, в частности, следует понимать, что 5-аминолевулиновая кислота (АПК), либо ее эфиры, такие как метиловый эфир (МАЛК), либо ее соли, особенно гидрохлориды, являются как вещества синтеза порфиринов. В целом, можно применять все вещества, которые могут в ходе обмена веществ претерпевать превращение до протопрофирина IX (ПП IX) в ткани человека или животного при лечении, поскольку ПП IX является эффективным фотосенсибилизатором при облучении, он затем превращается в гем в организме. В объеме изобретения под «эфирами» понимают эфиры карбоксильных групп используемого активного ингредиента с насыщенными или ненасыщенными, прямоцепочечными или разветвленными С¹-С⁴ алифатическими или С³-С⁷ циклоалифатическими спиртами или другими соединениями, содержащими спиртовую группу ОН, которые являются безопасными или поддерживают терапию. Напротив, эфиры по спиртовым группам ОН активных ингредиентов, образованные с фармакологически безопасными кислотами, такими как уксусная кислота или пропионовая кислота, естественно, также рассматриваются. Эти спирты включают, в частности, С¹-С⁴ алифатические спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и изопропанол.

В соответствии с изобретением, соли с фармакологически совместимыми неорганическими или органическими кислотами или основаниями понимают как солевые компоненты с основными или кислотными группами веществ, используемых согласно изобретению. Примеры включают гидрохлориды и гидробромиды, а также, по аналогии, сульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, пропионаты, цитраты, лактаты, манделаты, сорбаты, аскорбаты или малеаты. С кислотными группами, особенно с карбоксильными группами активных ингредиентов, получают пригодные соли лития, натрия, калия, кальция, магния или цинка, а также соли четвертичного аммония - с аммиаком или алифатическими аминами, такими как метиламин или этиламин. Понятно, что очень многие другие солевые компоненты, которые уже широко применяются и известны фармацевтам, также рассматриваются здесь.

Ацетилсалициловая кислота, которая дает слабые побочные реакции, применима, в частности, в виде салицилата. Другими возможными вариантами являются сама салициловая кислота или другие активные производные салициловой кислоты или ее соли, такие как салицилат натрия, метилсалицилат или гидроксиэтилсалицилат.

В качестве антиоксидантов могут использоваться все соединения, обладающие адекватным окислительно-восстановительным потенциалом, которые являются фармакологически безопасными и которые, если необходимо, поддерживают терапию, в частности, аскорбиновая кислота. Другие примеры также включают следующие вещества или их соли или производные: изоаскорбиновую кислоту, токоферол, глюконовую кислоту или каротиноиды. Доказано, что комбинация 5-аминолевулиновой кислоты с ацетилсалициловой кислотой и, если желательно, с аскорбиновой кислотой в массовом соотношении примерно 1:3:2 является эффективной.

Курс терапии включает парентеральное или энтеральное, в частности пероральное или местное, введение препаратов по изобретению с последующим периодом ожидания от 60 до 180, предпочтительно 150 минут, и последующей фототерапией дозами облучения при нецитотоксических уровнях в указанной выше области длин волн. Не только облучение всего тела является эффективным, также можно очень эффективно облучать части областей или отдельные суставы. С помощью оптических волокон или эндоскопов также можно направлять свет непосредственно в воспаленную ткань.

Эффективную дозу облучения в интервале примерно 5-50 Дж/см² считают нецитотоксичной. Она должна быть выбрана как функция чувствительности пациента, так чтобы предупреждать видимые и нежелательные вторичные явления, такие как раздражения кожи или признаки воспаления облученных областей тела. Поскольку терапия обычно состоит из нескольких, предпочтительно 6-15 облучений, лечащий врач легко может регулировать оптимальную дозу облучения и, следовательно, избежать передозировок. Поскольку используется облучение видимым светом, который не является очень агрессивным, в любом случае проблем не возникает в очень широких пределах по сравнению с лечением с использованием ультрафиолетового света.

Система экспозиции и облучения может состоять из одной или более ламп, посредством которых кожу облучают полностью или частично видимым светом, имеющим длину волны в указанной выше области, особенно предпочтительно - зеленым светом в диапазоне длин волн от 540 до 550 нм. Интенсивность лечения регулируют как функцию состояния пациента, а также продолжительности и серьезности заболевания, путем варьирования активных ингредиентов, интенсивности облучения, длины волны, расстояния облучения, продолжительности облучения и, в случае повторных курсов терапии, интервала во времени между облучениями. Необходимая доза облучения или продолжительность облучения могут быть непосредственно определены врачом на основании вышеописанных критериев и конкретной истории болезни.

Согласно изобретению для облучения всего тела предложена доза облучения от 5 до 50 Дж/см². Доза облучения примерно 15 Дж/см² является предпочтительной. Для местного лечения рекомендуется доза облучения от 10 до 80 Дж/см². Продолжительность облучения зависит от расстояния от облучаемой поверхности тела до источника излучения и от мощности излучения используемого источника. В обычном случае, источники света для облучения всего тела должны находиться на расстоянии 10-50 см. Для мощности излучения 20 мВт/см² время облучения при лечении составляет примерно от 20 до 30 минут.

Для местного лечения расстояние от источника, имеющего мощность 40 мВт/см², до поверхности обрабатываемой части тела составляет примерно от 10 до 15 см. В этом случае длительность облучения составляет от 10 до 20 минут. Перечисленные параметры относятся к нормальному случаю, и, в принципе, можно использовать другие значения в пределах интервала, который может быть переносим.

Результаты исследования

В пилотном исследовании лечили пять пациентов, у которых диагностирован тяжелый артритный псориаз.

Пример на конкретном случае

Мужчина в возрасте 41 год с массой тела 80 кг в течение 15 лет страдал эритематосквамозным псориазом наиболее типичных мест и в течение 5 лет - артритным псориазом межфаланговых суставов кистей рук и ступней. Его беспокоили ограничение подвижности, утренняя тугоподвижность и боль при надавливании. Прежняя терапия состояла во введении нестероидных противовоспалительных лекарств и метотрексата в дозе 15 мг/неделя в качестве противоревматических средств. Успех лечения был средним.

Через две недели после прекращения прежней терапии комбинацию 160 мг (2 мг/кг массы тела) 5-аминолевулиновой кислоты, 400 мг (5 мг/кг массы тела) ацетилсалициловой кислоты и 240 мг (3 мг/кг массы тела) аскорбиновой кислоты вводили перорально три раза в неделю в течение трехнедельного периода. В каждом случае после приема лекарства осуществляли облучение всего тела зеленым светом (длина волны от 540 до 550 нм, доза 15 Дж/см²) после периода ожидания 150 минут. Результат лечения был хорошим: как утренняя тугоподвижность, так и боли значительно уменьшились. По сравнению с результатом предшествующего лечения было достигнуто явное уменьшение субъективных и объективных симптомов без субъективных побочных реакций. Артритный показатель (улучшение в %) составил 56, а показатель утренней тугоподвижности составил 83%. Лабораторные критерии (трансаминазы, состав крови, скорость осаждения эритроцитов) оставались неизменными.

Предложено применение комбинации вещества синтеза порфиринов, в частности 5-аминолевулиновой кислоты, с салицилатами (предпочтительно - ацетилсалициловой кислоты) и с антиоксидантами (аскорбиновой кислотой) при проведении фототерапии легким излучением с длиной волны от 400 до 700 нм для лечения воспалительных расстройств у млекопитающих и людей: обыкновенного псориаза, артритного псориаза, запястного синдрома или болезни Бехтерева. Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения, при этом побочные действия исключались. 4 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Применение комбинации веществ синтеза порфиринов или его фармакологически совместимой соли, салицилата и антиоксиданта, в качестве комбинации активных начал, при использовании фототерапии светом, с длиной волны в интервале от 400 до 700 нм для лечения обыкновенного псориаза, артритного псориаза, запястного синдрома или болезни Бехтерева у млекопитающих и людей.2. Применение по п.1, при котором в качестве вещества синтеза порфиринов применяют 5-аминолевулиновую кислоту (АЛК).3. Применение по п.1 или 2, при котором в качестве салицилата применяют ацетилсалициловую кислоту.4. Применение по п.1, при котором в качестве антиоксиданта применяют аскорбиновую кислоту или ее фармакологически совместимую соль.5. Применение по п.1, при котором длина волны света составляет примерно 545 нм.