СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ НЕОНКОЛОГИЧЕСКИХ КОСМЕТИЧЕСКИХ ДЕФЕКТОВ КОЖИ Российский патент 2017 года по МПК A61N5/67 A61K31/195 A61P17/02 

Изобретение относится к дерматологии и косметологии, а именно к способам проведения фотодинамической терапии (далее - ФДТ) с использованием аппликационного метода нанесения фотосенсибилизатора, и может быть использовано при актиническом кератозе, возрастных изменениях кожи, пигментных образованиях, демодекозе, акне и других неонкологических косметических поражениях кожи.

ФДТ - метод локальной активации накопившегося в опухоли фотосенсибилизатора видимым красным светом, которая в присутствии кислорода тканей приводит к развитию фотохимической реакции и разрушению опухолевых клеток (Странадко Е.Ф. «Исторический очерк развития фотодинамической терапии». Лазер, мед. 2002; 6 (1): 4-8).

Впервые фотодинамический эффект был описан еще в 1900 г., а современная эпоха применения ФДТ в онкологии началась 60-х годах XX в., когда было впервые показано, что после парентерального введения смеси производных гематопорфирина злокачественные опухоли визуализируются за счет характерного флуоресцентного излучения избирательно накопленных порфиринов, а в 1966 г. были проведены первые флуоресцентная диагностика и фотодинамическое лечение больной раком молочной железы (Кащенко В.А., Распереза Д.В., Творогов Д.А., Добрун М.В. «Фотодинамическая терапия: от фундаментальных исследований к практике». Вестник Санкт-Петербургского университета. 2015; 11 (1): 5-12).

В настоящее время метод ФДТ широко исследован. Изучены различные химические структуры фотосенсибилизаторов, источники света, методики и протоколы проведения терапии.

Наиболее часто используемым способом осуществления метода является ФДТ с внутривенным введением фотосенсибилизатора хлоринового ряда (фотолон). Данная методика применяется для лечения плоскоклеточного рака кожи in situ и базально-клеточного рака. Препарат растворяют в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия и вводят внутривенно капельно в дозе 2,0-2,5 мг/кг массы тела больного в условиях затемненного помещения. Сеанс ФДТ-облучения опухоли проводят через 3-4 часа после введения фотосенсибилизатора полупроводниковым лазером с помощью световода с микролинзой («Биоспек», Москва) с длиной волны излучения 662 нм. Плотность энергии облучения составляет 30-300 Дж/см², длительность облучения одного очага - 3-30 мин в зависимости от его размеров и локализации. В процессе сеанса световод удерживают над опухолью с помощью фиксатора. Для защиты органов зрения пациентов и медицинского персонала применяют светозащитные очки. Данная методика позволяет достигнуть полной регрессии опухоли в 90% случаев, частичной - в 6,7%, стабилизации процесса - в 2,2%, прогрессирование наблюдается в 1,1% случаев (Истомин Ю.П., Чалов В.Н., Церковский Д.А. «Фотодинамическая терапия базально-клеточного рака кожи с использованием препарата Фотолон». Медицинские новости. 2010; 10: 2-5).

Недостатками данного метода являются инвазивность способа введения фотосенсибилизатора и связанный с этим риск развития общих аллергических реакций на препарат (включая отек Квинке, анафилактический шок), необходимость оценки и контроля функций внутренних органов с высокой метаболической активностью (печень, почки, легкие, поджелудочная железа, селезенка), связанная с накоплением в последних фотосенсибилизатора при внутривенном введении, необходимость применения антибактериальных средств для профилактики инфекционных осложнений, невозможность воздействия на обширные участки поражения, развитие стойких интенсивных воспалительных реакций в зоне лечения, сопровождающихся выраженным болевым синдромом, отеком и гиперемией мягких тканей, которые зачастую приводят к формированию в исходе воспалительного процесса деформирующего рубца, высокий риск кожной фототоксичности и необходимость соблюдения светового режима.

Для решения проблем, связанных с внутривенным введением фотосенсибилизатора, были предложены методы его локальной доставки. Так, при интерстициальном пути введения фотосенсибилизатор вводят непосредственно в ткань опухоли с 1-5 точек в зависимости от размера очага в дозе соответствующей половины объема опухоли (1,44-2,50 мг/см³ опухоли). Интервал между введением фотосенсибилизатора и лазерным облучением составляет 10-15 минут, плотность энергии лазерного излучения - 100-300 Дж/см².

При данном методе проведения ФДТ полная регрессия злокачественных новообразований, подтвержденная цитологически и гистологически, имеет место в 93,3% случаев, частичная регрессия - в 6,7% (Таранец Т.А., Сухова Т.Е., Романко Ю.С. «Фотодинамическая терапия базально-клеточного рака кожи с локальным и внутривенным использованием фотосенсибилизатора хлоринового ряда «фотолон». Альманах клинической медицины. 2007; 15: 283-288).

Интерстициальное введение фотосенсибилизатора характеризуется избирательностью накопления, позволяет снизить функциональную нагрузку на паренхиматозные органы, максимально снижает риск развития кожной фототоксичности, снимает необходимость в соблюдении светового режима, а также сокращает расход препарата и стоимость лечения.

Однако при данном методе сохраняются негативные влияния, связанные с развитием интенсивных местных воспалительных реакций и неудовлетворительным косметическим результатом в исходе лечения, инвазивный характер введения фотосенсибилизатора также диктует необходимость полноценных профилактических и реабилитационных мероприятий в условиях стационара.

Наиболее щадящим, эффективным и выгодным, с косметологической точки зрения, в настоящее время является способ ФДТ с местным аппликационным нанесением фотосенсибилизатора. Таковой является методика традиционной ФДТ с использованием в качестве аппликационного фотосенсибилизатора метиламинолевулината (МАЛ-ФДТ) с активацией красным светом, применяющаяся для лечения актинического кератоза без гиперкератоза, плоскоклеточного рака in situ, различных форм базально-клеточного рака. Для осуществления метода на патологический очаг и окружающие участки кожи на расстоянии 5 мм при помощи шпателя наносят слой крема Metvix® толщиной 1 мм. Данная зона покрывается окклюзионной повязкой на 3 часа. По истечении времени экспозиции крем полностью стирается салфеткой, пропитанной 0,9% раствором хлорида натрия. Затем обработанный очаг облучается красным светом в диапазоне 570-670 нм с плотностью энергии излучения 75 Дж/см². Оценку эффективности и результатов процедуры проводят непосредственно после сеанса ФДТ, через неделю и 3 месяца после лечения. Полный и частичный ответ при использовании данной методики наблюдается в 90% случаев (Morton С.А., Szeimies R.-M., Braathen L.R. «Новая информация о топической фотодинамической терапии в лечении рака кожи». Вестник дерматологии и венерологии. 2014; 6: 35-46. Shishkova N., Kuznetsova О., Berezov Т. «Photodynamic Therapy for Gynecological Diseases and Breast Canser». Cancer Biology and Medici. 2012; 9: 9-17).

Преимуществами данного метода ФДТ с местным аппликационными нанесением фосфосенсибилизатора являются относительная избирательность воздействия, неинвазивность, возможность одновременного воздействия на несколько очагов, а также обработки обширных поверхностей.

Однако у данной методики имеются и недостатки, такие как рост болевых ощущений при увеличении размеров облучаемого кожного поля, местно-раздражающее действие фотосенсибилизатора, развитие значительных местных воспалительных реакций (особенно на лице), что в ранний период после лечения значительно снижает качество жизни пациентов, требует дополнительного назначения антибактериальных, противовоспалительный, антигистаминных средств, удлиняет койко-день пребывания пациента в стационаре, а в отдаленном периоде часто способствует образованию «грубой» рубцовой ткани в зоне лечения, что значительно компрометирует косметологическую составляющую метода, а также вызывает у пациентов негативные психоэмоциональные реакции, нарушает их социальную и трудовую адаптацию.

Наиболее близким к предлагаемому методу (прототипом) является способ диагностики и фотодинамической терапии угревой сыпи (RU 2265463 C2). На участки, не обладающие интенсивной собственной флуоресценцией, накладывают аппликатор, содержащий 2-20% раствор 5-аминолевулиновой кислоты. После выдержки в течение 1-3 часов и удаления аппликатора данные участки облучают точечно светом с длиной волны 400-800 нм и плотностью энергии 10-1200 Дж/см² и/или диффузно светом с длиной волны 400-800 нм, плотность энергии облучающего света 50-200 Дж/см². С целью повышения эффективности флуоресцентной диагностики и лечения угревой сыпи, а также снижения концентрации порфиринов ниже уровня терапевтических значений предложено проводить дополнительное облучение светом с длиной волны 400-620 нм и 640-800 нм.

Известно, что проницаемость тканей для излучения разной длины волны различна - чем больше длина волны, тем глубже они проникают в ткани и наоборот (Некипелова А.В., Миронова Л.Н. «Светотерапия в дерматовенерологии». Учебное пособие для врачей-дерматовенерологов. Хабаровск, 2005. - 5 с.; А.В. Абрамцова, В.Ю. Куликов «Перспективы изучения индивидуального кислородного режима тканей человека». Журнал «Медицина и образование в Сибири». 2; 2011). Недостатком данного метода является невозможность глубокого проникновения в ткани света с диапазоном длин волн 400-620 нм, что не изменяет интенсивность развития фотохимической реакции в глубоких слоях кожи и не сказывается на эффективности лечения. Одновременно на данные длины волн приходится максимум поглощения фотосенсибилизаторов порфиринового ряда, так называемая полоса Соре («Химия биологически активных природных соединений (Углевод-белковые комплексы, хромопротеиды, липиды, липопротеиды, обмен веществ)». Под ред. Н.А. Преображенского и Р.П. Евстигнеевой - М.: Химия, 1976. - 456 с.), что при применении данного диапазона длин волн после сеанса ФДТ будет приводить к дополнительному развитию фотохимической реакции в поверхностных слоях кожи, их разрушению с развитием ожога и эрозий, что, в конечном итоге, приводит к развитию выраженной местной воспалительной реакции тканей, сопровождающейся неприятными субъективными ощущениями, а также развитием грубых рубцовых изменений в их исходе и, как следствие, ухудшению результатов лечения.

Задачей изобретения (технический и лечебный результат) является повышение эффективности проведения ФДТ обширных косметических изменений кожи за счет повышения эффективности лечения в результате уменьшения воспалительных реакций кожи путем проведения низкоинтенсивного лазерного облучения всей зоны ФДТ.

Использование данного изобретения в клинической практике создаст условия для подведения максимальной эффективной дозы лазерного излучения в пораженные участки кожи и расширения терапевтического действия фотосенсибилизатора во всех ее слоях, что позволит достичь более высоких лечебного и косметического эффектов процедуры и, как следствие, качества жизни данных больных.

Указанные лечебные и косметические результаты при осуществлении изобретения достигаются за счет того, что так же, как и в известном решении (RU 2265463 C2), ФДТ с плотностью энергии облучения 30-150 Дж/см² проводят через 1-3 часа после аппликационного нанесения на кожу лица фосфосенсибилизатора на основе 5-аминолевулиновой кислоты, процедуру осуществляют с помощью диодной лампы с длиной волны излучения 630 нм в течение 15-30 минут.

Особенностью заявляемого способа является то, что через 60 мин после окончания сеанса ФДТ осуществляют низкоинтенсивное лазерное облучение от 2 до 25 мин с длиной волны 850-900 нм всей зоны ФДТ-воздействия.

Изобретение поясняется подробным описанием и клиническими примерами.

Способ осуществляют следующим образом.

На этапе подготовки к лечению, при необходимости, пациент снимает с лица или других отделов кожных покровов косметику. Процедуру проводят в специализированном кабинете. Во время лечения пациент находится в положении лежа на спине с выпрямленными руками и ногами. На пораженные участки кожи наносят средство на основе 5-аминолевулиновой кислоты. Спустя 1 час проводят сеанс ФДТ с лечебной дозой лазерного облучения 30-150 Дж/см² с помощью диодной лампы с длиной волны 630 нм. Процедура длится от 15 до 30 минут в зависимости от площади пораженного участка кожи и может быть выполнена как в условиях стационара, так и амбулаторно.

Известно, что после ФДТ в 100% случаев возникают отек и гиперемия в зоне лечения, связанные с развитием воспалительной реакции тканей. Данные явления приводят к тому, что за счет отека тканей и макрофагальной реакции развивается болевой синдром, снижается эффективность лечения, ухудшаются качество жизни больного и косметические результаты лечения.

Для предотвращения вышеперечисленных нежелательных последствий проводят низкоинтенсивное лазерное облучение всей зоны ФДТ-воздействия: длина волны - 850-900 нм; время проведения - через 1 час после завершения сеанса ФДТ, когда полностью запущен каскад радикалообразования; длительность облучения - 2-25 мин.

Известно, что низкоинтенсивное лазерное облучение способствует снижению воспалительных реакций посредством активизации микроциркуляции в тканях, снижения проницаемости стенки сосудов, уменьшения отека интерстиция, что способствует ускоренной эпителизации и заживлению (Ступак В.В., Родюкова Е.Н. «Местное низкоинтенсивное лазерное облучение в лечении трофических осложнений у больных с позвоночно-спинномозговой травмой». Хирургия позвоночника. 2005; 2: 34-40). Вышеперечисленные эффекты в конечном итоге проводят к профилактике нежелательных местных реакций после ФДТ, повышению эффективной дозы лазерного облучения сеанса ФДТ и качества жизни больного.

Клинические примеры выполнения

Клинический пример 1

Пациентка Г., 64 лет, с выраженной сопутствующей патологией (ИБС: постинфарктный кардиосклероз. Артериальная гипертензия III ст., 3 ст., РССО 4. ХСН 2ФК. Дислипидемия 26 типа. Дисциркуляторная энцефалопатия смешанного генеза. Сахарный диабет 2 типа, компенсация. Мочекаменная болезнь. Хронический пиелонефрит в стадии ремиссии. Кисты почек. Варикозная болезнь вен нижних конечностей. ХВН 1 ст.) обратилась в МНИОИ им. П.А. Герцена с жалобами на наличие двух пигментных образований на коже левой щеки. Данные изменения отмечает на протяжении 1,5 лет. За специализированной медицинской помощью не обращалась, самостоятельно не лечилась.

На момент обращения: при осмотре на коже левой щеки имеются два очага гиперпигментации с неровными четкими контурами, шелушением на поверхности, размерами 0,7 и 1,2 см. При цитологическом исследовании соскоба с пигментного образования кожи левой щеки - актинический кератоз.

Учитывая наличие выраженной сопутствующей патологии, высокого анестезиологического риска оперативных вмешательств, а также необходимость достижения косметических результатов лечения, пациентке было рекомендовано проведение ФДТ с аппликационным нанесением фотосенсибилизатора на основе 5-аминолевулиновой кислоты и последующим низкоинтенсивным лазерным облучением.

В условиях специализированного кабинета в положении лежа на спине с выпрямленными руками и ногами пациентке на кожу левой щеки нанесли фотосенсибилизатор на основе 5-аминолевулиновой кислоты. Время экспозиции составило 1 час. Затем проводили сеанс ФДТ с лечебной дозой лазерного облучения 80 Дж/см² с помощью диодной лампы с длиной волны 630 нм. Длительность процедуры составила 10 минут. Местно было отмечено появление гиперемии кожи, отека мягких тканей лица в зоне и по периферии воздействия. Субъективно - ощущение жара в зоне лечения.

Через 1 час по окончании сеанса по всей зоне ФДТ-воздействия провели низкоинтенсивное лазерное облучение с помощью лазерного терапевтического аппарата «УЗОР» с длиной волны 850-900 нм в течение 2 мин. Процедуру перенесла удовлетворительно. Осложнений не зарегистрировано.

После окончания низкоинтенсивного лазерного облучения при осмотре на коже лица отмечалось наличие ограниченной гиперемии в зоне лечения. Субъективно - отсутствие неприятных ощущений.

При контрольном осмотре через 3 месяца: пигментных образований на коже лица не отмечается.

Клинический пример 2

Пациент А., 64 лет, обратился в МНИОИ им. П.А. Герцена с жалобами на покраснение и болезненность кожи носа и щек. Данные изменения отмечает на протяжении 3 месяцев. Обращался к дерматологу поликлиники по месту жительства, где по результатам цитологического исследования соскоба с измененной кожи носа был обнаружен демодекс, назначена местная и общая лекарственная терапия. При контрольном осмотре отмечено отсутствие эффекта от лечения.

На момент обращения: местный статус - при осмотре отмечается гиперемия, инфильтрация, отечность кожи носа и щек размерами 6×12 см, на фоне которой имеются единичные пустулы диаметром до 2 мм. При цитологическом исследовании соскоба с кожи носа - наличие клещей среди клеток поверхностных и глубоких слоев эпителия, роговых чешуек, клеток воспаления. Был поставлен клинический диагноз: демодекоз кожи лица, эритематозная форма.

Учитывая распространенный характер поражения, а также неэффективность предшествующего лечения, пациенту было рекомендовано проведение ФДТ с аппликационным нанесением фотосенсибилизатора и последующим низкоинтенсивным лазерным облучением, а также принято решение об амбулаторном режиме лечения пациента.

В условиях специализированного кабинета в положении лежа на спине пациенту на пораженные участки кожи лица (область носа и щек) нанесли фотосенсибилизатор на основе 5-аминолевулиновой кислоты. Время экспозиции составило 1 час. Затем провели сеанс ФДТ с лечебной дозой лазерного облучения 30 Дж/см² с помощью диодной лампы с длиной волны 630 нм. Длительность процедуры составила 20 минут. Местно было отмечено появление гиперемии кожи, отека мягких тканей лица в зоне воздействия. Субъективно - ощущение жжения в зоне лечения.

Через 1 час по окончании сеанса по всей зоне ФДТ-воздействия провели низкоинтенсивное лазерное облучение с помощью лазерного терапевтического аппарата «УЗОР» с длиной волны 850-900 нм в течение 6 мин. Процедуру перенес удовлетворительно. Осложнений не зарегистрировано.

После окончания низкоинтенсивного лазерного облучения при осмотре на коже лица было отмечено значительное снижение интенсивности гиперемии и отека мягких тканей лица. Субъективно - без отрицательных явлений.

При контрольном осмотре через 3 месяца: отмечается отсутствие гиперемии и инфильтрации кожи лица. Субъективно - без неприятных ощущений в зоне лечения.

Клинический пример 3

Пациентка А., 56 лет, обратилась в МНИОИ им. П.А. Герцена с жалобами на наличие множественных пигментных образований на коже лица. Данные изменения отмечает на протяжении 4 лет. За специализированной медицинской помощью не обращалась, самостоятельно не лечилась.

На момент обращения: местный статус - при осмотре кожи лба, височных областей, щек, подбородка имеются множественные (14) очаги гиперпигментации с неровными четкими контурами, шелушением на поверхности размерами от 0,5 до 2,0 см. При цитологическом исследовании соскоба с пигментного образования кожи височной области - клетки плоского эпителия, в том числе глубоких слоев, чешуйки плоского эпителия, актинический кератоз. Был поставлен клинический диагноз: актинический кератоз, пигментная форма.

Учитывая распространенный характер поражения, а также необходимость достижения высоких косметических результатов лечения, пациентке рекомендовано проведение ФДТ с аппликационным нанесением фотосенсибилизатора на основе 5-аминолевулиновой кислоты и последующим низкоинтенсивным лазерным облучением, а также принято решение об амбулаторном режиме лечения пациента.

В условиях специализированного кабинета в положении лежа на спине с выпрямленными руками и ногами больной на всю кожу лица нанесли фотосенсибилизатор на основе 5-аминолевулиновой кислоты. Время экспозиции составило - 1 час. Затем провели сеанс ФДТ с лечебной дозой лазерного облучения 80 Дж/см² с помощью диодной лампы с длиной волны 630 нм. Длительность процедуры составила 30 минут. Местно было отмечено появление гиперемии кожи, отека мягких тканей лица в зоне воздействия. Субъективно - ощущение жара и жжения в зоне лечения.

Через 1 час после окончания сеанса по всей зоне ФДТ-воздействия провели низкоинтенсивное лазерное облучение с помощью лазерного терапевтического аппарата «УЗОР» с длиной волны 850-900 нм в течение 25 мин. Процедуру перенесла удовлетворительно. Осложнений не зарегистрировано.

После окончания низкоинтенсивного лазерного облучения при осмотре на коже лица было отмечено наличие незначительной гиперемии. Субъективно - отсутствие ощущений в зоне лечения.

При контрольном осмотре через 3 месяца: отмечается отсутствие пигментных образований на коже лица.

Использование предложенного способа в клинической практике показало, что применение через 1 час после сеанса ФДТ низкоинтенсивного лазерного облучения всей зоны ФДТ-воздействия дает снижение интенсивности явлений местной воспалительной реакции в 93% случаев, тем самым повышается эффективность лечения и переносимость процедуры пациентами, достигается сокращение количества койко-дней нахождения пациента в стационаре, а также объема медикаментозной поддержки и реабилитационных мероприятий, что в конечном счете ведет к наилучшему косметическому эффекту процедуры и значительному повышению качества жизни данной категории больных.

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии и косметологии, и может быть использовано при лечении неонкологических косметических поражений кожи. Осуществляют аппликационное нанесение на пораженные участки кожи лица фотосенсибилизатора на основе 5-аминолевулиновой кислоты. Спустя час проводят сеанс ФДТ этих участков с помощью лазерного излучения с энергией 30-150 Дж/см², длина волны 630 нм. Через 60 мин после окончания сеанса ФДТ проводят низкоинтенсивное лазерное облучение с длиной волны 850-900 нм всей зоны ФДТ-воздействия. Продолжительность облучения от 2 до 25 минут. Способ позволяет повысить эффективность ФДТ обширных косметических изменений кожи за счет уменьшения воспалительных реакций кожи в результате проведения низкоинтенсивного лазерного облучения. 3 пр.

Способ фотодинамической терапии неонкологических косметических дефектов кожи, включающий аппликационное нанесение на пораженные участки кожи лица фотосенсибилизатора на основе 5-аминолевулиновой кислоты, спустя час проводят сеанс ФДТ с лазерным облучением 30-150 Дж/см² с помощью диодной лампы длиной волны 630 нм, отличающийся тем, что через 60 мин после окончания сеанса ФДТ осуществляют низкоинтенсивное лазерное облучение от 2 до 25 мин с длиной волны 850-900 нм всей зоны ФДТ-воздействия.