ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ТРАМАДОЛА ЗАМЕДЛЕННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ Российский патент 2008 года по МПК A61K9/22 A61K31/135 A61K47/30 

Данное изобретение относится к пероральным лекарственным формам замедленного высвобождения, включая трамадол или его соль, диспергированные в матрице, где указанная матрица включает в себя ксантановую камедь.

Предпосылки создания изобретения

Лекарственные формы контролируемого высвобождения были введены для активных ингредиентов, для которых требуется постоянное высвобождение без всплесков или падений в высвобождении активного ингредиента во время определенного промежутка времени. В настоящее время доступно множество контролируемых лекарственных форм, которые исключают передозировку или пониженную дозировку активного ингредиента.

Были разработаны так называемые лекарственные формы замедленного высвобождения, в которых высвобождение активного вещества пролонгировано до некоторой степени для поддержания терапевтической активности в течение продолжительного периода. Лекарственные формы замедленного высвобождения обычно применяют для лекарственных средств, которые имеют короткий период полураспада, или в тех случаях, когда требуется поддержание уровней активных веществ в плазме крови в течение длительного времени. Таким образом могут быть исключены многократные режимы дневной дозировки, такие как режимы b.i.d.(дважды в день) и q.i.d.(четыре раза в день), которые часто приводят к проблемам, вызванным недостатком согласия пациента. Термин «замедленное высвобождение» также часто используется для лекарственных форм с контролируемым высвобождением в течение длительного периода.

Класс анальгетических циклоалканолзамещенных фенольных сложных эфиров, содержащих основную аминогруппу в циклоалкильном кольце, описан в патенте США 3652589. К ним относится соединение - (1R,2R или 1S,2S)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, обычно известное как трамадол, описанное, в частности, в данном патенте.

Ряд статей, относящихся к фармакологии, токсикологии и клиническим исследованиям трамадола, можно найти в Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(1), 114. Сообщалось, что гидрохлорид трамадола является перорально активным чистым агонистом опиоидных анальгетиков. Однако клинический опыт показывает, что трамадол не оказывает целого ряда типичных побочных действий, характерных для опиоидных агонистов, таких как угнетение дыхания, запор, чувствительность и склонность к злоупотреблению. «Атипичная» комбинация неопиоидной и опиоидной активности трамадола делает его уникальным лекарственным средством. Трамадол в настоящее время имеется на рынке в качестве анальгетика.

Одна из проблем, связанных с трамадолом, заключается в том, что он имеет короткий период полураспада, что, соответственно, требует режима многократной дозировки. Первоначальная передозировка во время начального периода после введения может приводить к побочным действиям, тогда как более низкая дозировка является неэффективной, так что ощущение боли может возникнуть вновь. Следовательно, имеется необходимость в лекарственных формах замедленного высвобождения, которые высвобождали бы трамадол в течение продолжительных периодов времени.

В патенте США 5601842 описаны матриксные лекарственные формы трамадола или соли трамадола. Лекарственные формы трамадола замедленного высвобождения в воскоподобных материалах были описаны в патенте США 6306438. В патенте ЕР-А-699436 описан ряд лекарственных форм трамадола контролируемого высвобождения. В заявке Японии 08/295637, описанной в Derwent Publications Section Ch, week 199704, класс AN96, AN 1997-037974, описаны местные лекарственные формы для применения в ротовой полости, которые могут включать в себя ряд анальгетиков, помимо прочего, гидрохлорид трамадола, и ряд макромолекул, наряду с прочими ксантановую камедь. В патенте США 6340475, в свою очередь, описаны пероральные лекарственные формы, в которых лекарственное средство включено в матрицу, включающую в себя гидрофильные полимеры, которые набухают при поглощении воды. Отмечен ряд активных веществ для введения в такую систему, одним из которых является трамадол.

Однако имеется необходимость в дополнительных лекарственных формах трамадола замедленного высвобождения, которые дают возможность контролируемого высвобождения активного ингредиента трамадола во время определенных продолжительных промежутков времени и предпочтительно воспроизводимым образом. В частности, имеется необходимость в лекарственных формах, которые высвобождают трамадол в течение 12 часов и предпочтительно в течение 24 часов. Кроме того, имеется необходимость в лекарственных формах замедленного высвобождения, которые высвобождают активное вещество трамадола контролируемым образом, т.е. без подъемов или падений в его схеме высвобождения.

Обеспечение лекарственных форм замедленного высвобождения, которые полностью удовлетворяют таким потребностям, является целью, поставленной в настоящем изобретении, которая решается с помощью лекарственных форм согласно настоящему изобретению.

Дополнительной задачей настоящего изобретения является разработка способа лечения боли, в частности сильной боли у млекопитающих.

Краткое изложение сущности изобретения

Данное изобретение относится к пероральной фармацевтической лекарственной форме замедленного высвобождения, которая содержит эффективное количество трамадола или его фармацевтически приемлемой соли, диспергированное в матрице, отличающейся тем, что матрица содержит ксантановую камедь.

В конкретном аспекте изобретение относится к пероральной фармацевтической лекарственной форме замедленного высвобождения, содержащей эффективное количество трамадола или его фармацевтически приемлемой соли, диспергированное в матрице, где носитель, по существу, состоит из ксантановой камеди.

В следующем аспекте изобретение касается пероральной фармацевтической лекарственной формы замедленного высвобождения, содержащей эффективное количество трамадола или его фармацевтически приемлемой соли, диспергированное в матрице, где матрица содержит примерно от 20% и примерно до 90%, в частности примерно от 30% и примерно до 80% ксантановой камеди.

В конкретном варианте осуществления лекарственные формы согласно настоящему изобретению покрыты подходящей оболочкой, маскирующей вкус.

Пероральные лекарственные формы согласно изобретению предназначены для введения человеку-пациенту дважды в день (b.i.d.) или предпочтительно один раз в день.

В предпочтительном варианте осуществления пероральные фармацевтические формы согласно изобретению включают в себя определенные порционные дозы, в частности, таблетки.

В другом аспекте изобретение относится к способу получения пероральной лекарственной формы, как описано в данном изобретении, указанный способ включает в себя смешивание эффективного количества трамадола или его соли в твердом виде с ксантановой камедью и не обязательно другими ингредиентами и преобразование смеси в желаемую форму.

В определенном аспекте изобретение относится к способу получения описанной пероральной лекарственной формы, которая представляет собой таблетку, указанный способ включает в себя прямое прессование смеси эффективного количества трамадола или его соли в твердом виде с ксантановой камедью и другими ингредиентами. В случае прямого прессования другие ингредиенты предпочтительно представляют собой подходящий усилитель текучести и подходящее смазывающее вещество.

Кроме того, изобретение относится к способу лечения теплокровного животного, страдающего от анальгезии, причем указанный способ включает в себя введение пероральной лекарственной формы, содержащей эффективное количество трамадола, при этом указанная лекарственная форма представляет собой лекарственную форму, описанную в данном изобретении.

Подробное описание изобретения

Трамадол представляет собой соединение (1R,2R или 1S,2S)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанол. Предпочтительно трамадол используют в виде фармацевтически приемлемой соли, в частности в виде его гидрохлоридной соли. Трамадол коммерчески доступен от Gruenenthal или может быть получен способом, описанным в патенте США № 3652589.

Лекарственные формы согласно изобретению могут содержать примерно от 10 мг и примерно до 150 мг или примерно от 10 мг до 100 мг гидрохлорида трамадола на единицу, предпочтительно примерно от 15 мг и примерно до 75 мг гидрохлорида трамадола на единицу или примерно от 25 мг до примерно 80 мг или в особенности дополнительно примерно от 25 мг до примерно 65 мг гидрохлорида трамадола на единицу. В случае применения свободного основания трамадола или других солей используется эквивалентное количество активного ингредиента.

Предпочтительно лекарственные формы согласно изобретению содержат определенные количества ксантановой камеди. Количество ксантановой камеди в лекарственных формах согласно изобретению выбирают как функцию количества трамадола в лекарственной форме и желательного типа высвобождения. Лекарственные формы согласно изобретению могут содержать количества ксантановой камеди в диапазоне примерно от 50 мг и примерно до 500 мг, в частности в диапазоне примерно от 100 мг и примерно до 300 мг, более конкретно в диапазоне примерно от 100 мг и примерно до 200 мг.

Было установлено, что для единичной формы, содержащей примерно 90 мг гидрохлорида трамадола, количество ксантановой камеди, составляющей 160 мг, приводит к высвобождению 100% трамадола в течение 24 часов.

В конкретном аспекте, пероральные формы согласно изобретению содержат эффективное количество трамадола или его фармацевтически приемлемой соли, диспергированное в матрице, где матрица содержит примерно от 20% до примерно 90%, в частности примерно от 30% до примерно 80% ксантановой камеди. Указанные в данном описании проценты представляют собой массовые проценты (мас./мас.) относительно общей массы лекарственной формы.

Лекарственные формы согласно изобретению, в частности, представляют собой перорально применяемые отдельные единичные лекарственные формы. Примерами таких форм являются пилюли, капсулы и таблетки. Благодаря легкости их введения таблетки представляют собой наиболее предпочтительную пероральную лекарственную форму.

Лекарственные формы согласно изобретению могут дополнительно содержать следующие ингредиенты, такие как крахмалы, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества и тому подобное. Предпочтительными дополнительными носителями являются смазывающие вещества, например стеарат магния, усилители текучести или наполнители, например кремнезем (диоксид кремния), наполнители, такие как сахара, в частности лактоза, диоксид титана и т.п.

Конкретными вариантами осуществления данного изобретения являются лекарственные формы, в частности таблетки, которые содержат в качестве дополнительных ингредиентов лактозу и стеарат магния в качестве смазывающего вещества. Лактозу добавляют для улучшения прессуемости смеси. Стеарат магния добавляют, чтобы исключить прилипание таблетки к нижнему или верхнему пробойнику во время прессования.

Концентрация стеарата магния в лекарственных формах может изменяться, но хорошие результаты получают при добавлении данного ингредиента в количествах, колеблющихся в диапазоне примерно от 0,5 до примерно 1 мас.% (мас./мас. относительно общей массы лекарственной формы). Концентрация лактозы в лекарственных формах может изменяться, но хорошие результаты получены при ее добавлении в количествах, которые колеблются от примерно 5% до примерно 80%, предпочтительно примерно от 10% до примерно 65%, более предпочтительно примерно от 20% до примерно 50% (мас./мас. относительно общей массы лекарственной формы).

Лекарственные формы согласно изобретению могут быть получены путем смешивания трамадола или его солевой формы с ксантановой камедью, наряду с добавлением необязательных ингредиентов. Последние также могут быть добавлены после смешивания трамадола и ксантановой камеди. Полученные таким образом смеси впоследствии перерабатывают в подходящие лекарственные формы в соответствии с известными в данной области способами. В случае таблеток смесь можно гранулировать и впоследствии прессовать.

Дополнительной отличительной особенностью настоящего изобретения является открытие, заключающееся в том, что при использовании смесей трамадола или его соли с ксантановой камедью таблетки могут быть получены путем прямого прессования. Смеси для прямого прессования предпочтительно содержат смазывывающее вещество, в частности стеарат магния. Они могут дополнительно содержать наполнитель, в частности сахар, такой как лактоза. Кроме того, они могут содержать усилитель текучести, такой как коллоидный кремнезем (диоксид кремния). Помимо требуемых количеств трамадола или его соли и ксантановой камеди, смеси для прямого прессования предпочтительно также содержат усилитель текучести и смазывающее вещество и, не обязательно, наполнитель. В смесях для прямого прессования смазывающее вещество предпочтительно присутствует в концентрациях, колеблющихся в диапазоне примерно от 0,75% до примерно 1,0%. Наполнитель присутствует в концентрации примерно от 5% до примерно 80%, предпочтительно примерно от 10% до примерно 65%, более предпочтительно примерно от 20% до примерно 50%. Усилитель текучести присутствует в концентрациях примерно от 0,4% до примерно 0,6%, предпочтительно примерно от 0,45% до примерно 0,50%. Все указанные в данном описании проценты представляют собой массовые проценты (мас./мас.) относительно общей массы лекарственной формы.

Особый интерес представляют смеси, содержащие гидрохлорид трамадола, ксантановую камедь, диоксид кремния, в частности коллоидный диоксид кремния, стеарат магния и, не обязательно, лактозу.

Предпочтительным вариантом осуществления изобретения являются таблетки, и более предпочтительно, если такие таблетки покрыты оболочкой, в частности покрыты пленкой. Покрытые оболочкой таблетки легче проглатывать по сравнению с непокрытым оболочкой ядром таблеток, их обычно легче отличать от других таблеток - в частности, когда пленочное покрытие содержит краситель или пигмент, и кроме того, такая таблетка может иметь улучшенную стабильность (срок хранения). В данном случае покрытие предназначено главным образом для маскирования вкуса из-за горького вкуса трамадола. Покрытия наносят с помощью известных в данной области способов, с использованием известных в данной области материалов, обычно применяемых для данной цели. Особенно привлекательные продукты покрытия обычно основаны на подходящих пленкообразующих полимерах, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) или поливиниловый спирт (PVA). Предпочтительно добавляют пластификатор. Примерами подходящих пластификаторов являются полиэтиленгликоль или его производные, такие как полиэтоксилированные алкилглицериды, например полиэтоксилированный стеарилмоноглицерид, в частности материал, продаваемый под торговым названием Macrogol^TM. К покрытию могут быть добавлены дополнительные ингредиенты, такие как наполнители, красители или пигменты, ароматизаторы, подсластители и подобные компоненты. Примерами таких дополнительных ингредиентов являются лактоза, диоксид титана, крахмал и т.п.

Особенно подходящими в качестве материалов покрытий для лекарственных форм согласно изобретению являются материалы Opadry^TM, которые главным образом содержат указанные выше вещества и дополнительные ингредиенты, такие как пластификаторы, например полиэтиленгликоль.

Лекарственные формы согласно изобретению имеют определенную скорость растворения in vitro, при этом указанные лекарственные формы обеспечивают эффективное терапевтическое действие в течение достаточно длительного промежутка времени, в частности в течение по меньшей мере 12 часов, более конкретно в течение примерно 24 часов после перорального введения.

В частности, пероральные лекарственные формы согласно изобретению являются подходящими для дозирования каждые 24 часа.

Следующий аспект данного изобретения связан с обнаружением того, что лекарственные формы, будучи основанные на ксантановой камеди в качестве контролирующего высвобождение агента, обеспечивают возможность строгого контроля высвобождения трамадола как функции от времени. Лекарственные формы согласно данному изобретению высвобождают трамадол без подъемов или спадов в схеме высвобождения активного ингредиента трамадола, и высвобождение, более того, является очень воспроизводимым. Было установлено, что высвобождение трамадола из лекарственных форм согласно изобретению следует схеме высвобождения первого порядка или более или менее первого порядка. На профиль высвобождения можно влиять путем варьирования количества ксантановой камеди в конкретной лекарственной форме с данным количеством трамадола. Повышение количества ксантановой камеди будет вызывать более медленное высвобождение, и наоборот. Это позволяет управлять высвобождением трамадола контролируемым образом. Например, это открывает доступ к лекарственным формам, в которых высвобождение трамадола завершается после определенного временного периода, например, через 6, 12, 18 или 24 часа.

Еще один следующий аспект связан с обнаружением того, что для данного количества ксантановой камеди получают определенный профиль высвобождения трамадола, который остается тем же самым или, по существу, тем же самым, независимо от количеств других ингредиентов в лекарственной форме, в той мере, пока последние не являются ингредиентами, которые обладают свойствами контролируемого или замедленного высвобождения. Это означает, что для данного количества трамадола и ксантановой камеди количество дополнительных ингредиентов можно изменять без изменения или без существенного изменения профиля высвобождения трамадола. По существу, тот же самый профиль высвобождения означает, что высвобождаемые количества трамадола в определенные моменты времени изменяются в пределах +/- 10% или, в частности, в пределах +/- 5%.

Примеры дополнительных ингредиентов, которые могут быть добавлены без изменения профиля высвобождения трамадола, представляют собой любые материалы, которые не образуют матрицы контролируемого высвобождения или не имеют какой-либо формы взаимодействия с активным ингредиентом (комплексообразование, присоединение и т.д.).

Примеры

Пример 1

Примеры композиций

Композиция 1: Активное вещество и эксципиенты,мг/таблеткуТрамадол HCl90,00Ксантановая камедь160,00Лактоза94,92Стеарат магния3,50Диоксид кремния1,58Всего350,00Композиция 2: Активное вещество и эксципиенты,мг/таблеткуТрамадол HCl10,00Ксантановая камедь120,00Лактоза214,93Стеарат магния3,50Диоксид кремния1,57Всего350,00Композиция 3: Активное вещество и эксципиенты,мг/таблеткуТрамадол HCl10,00Ксантановая камедь120,00Лактоза165,65Стеарат магния3,00Диоксид кремния1,35Всего300,00Композиция 4: Активное вещество и эксципиенты,мг/таблеткуТрамадол HCl66,66Ксантановая камедь200,00Лактоза28,84Стеарат магния3,00Диоксид кремния1,50Всего300,00Композиция 5: Активное вещество и эксципиенты,мг/таблеткуТрамадол HCl100,00Ксантановая камедь300,00Лактоза43,25Стеарат магния4,50Диоксид кремния2,25Всего450,00

Получение сухой смеси перед компрессией

После смешивания определенного количества трамадола HCl, ксантановой камеди и лактозы проводят последующее смешивание после добавления отмеренных и просеянных количеств стеарата магния и диоксида кремния. Компрессию таблеток проводят на вращающемся прессе для таблетирования.

Пример 2

Скорость растворения:

Измеряли скорость растворения in vitro композиции 1, описанной в примере 1, в соответствии с методом Ph.Eur.Paddle Method (США, App.2) при 75 оборотах в минуту. Тесты на растворение проводили на таблетках в 900 мл 0,05М фосфатного буфера со значением рН 6,8 (USP) при 37°С. Использовали нагружающее устройство, чтобы избежать прилипания таблеток к сосуду или всплывания таблеток. Детектирование проводили с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с детектором показателя преломления для обнаружения активного соединения. Для измерения скорости высвобождения in situ использовали оптиковолоконную систему растворения с использованием метода коррекции второго производного при длине волны в диапазоне 283-289 нм. Профиль растворения может быть описан следующим образом:

Примерно 25% трамадола высвобождается через 1 час,

Примерно 35% трамадола высвобождается через 2 часа,

Примерно 50% трамадола высвобождается через 4 часа,

Примерно 70% трамадола высвобождается через 8 часов,

Примерно 80% трамадола высвобождается через 12 часов,

Примерно 92% трамадола высвобождается через 18 часов,

Примерно 100% трамадола высвобождается через 24 часа.

Указанные проценты представляют собой проценты по массе.

Настоящее изобретение относится к медицине и описывает фармацевтическую лекарственную форму замедленного высвобождения для перорального проглатывания, содержащую эффективное количество трамадола или его фармацевтически приемлемой соли, диспергированное в матрице, причем матрица включает в себя ксантановую камедь. Описан также способ получения пероральной лекарственной формы. Настоящее изобретение дает возможность контролируемого высвобождения трамадола во время продолжительных промежутков времени, без подъемов или падений в его схеме высвобождения. 2 н. и 9 з.п. ф-лы.

1. Фармацевтическая лекарственная форма замедленного высвобождения для перорального проглатывания, содержащая эффективное количество трамадола или его фармацевтически приемлемой соли, диспергированное в матрице, отличающаяся тем, что матрица включает в себя ксантановую камедь.2. Лекарственная форма по п.1, в которой трамадол присутствует в виде его гидрохлорида.3. Лекарственная форма по п.1 или 2, представляющая собой таблетку.4. Лекарственная форма по п.1, где матрица содержит примерно от 20 до 90%, в частности примерно от 30 до 80% ксантановой камеди.5. Лекарственная форма по п.1, где высвобождение трамадола контролируется количеством ксантановой камеди независимо от количества других ингредиентов, которые не влияют на высвобождение трамадола.6. Лекарственная форма по п.1, которая содержит примерно от 10 до 100 мг гидрохлорида трамадола или эквивалентное количество основания трамадола или его солевой формы на таблетку.7. Лекарственная форма по п.1 для ежедневного однократного введения.8. Лекарственная форма по п.3, которая представляет собой таблетку, где указанная лекарственная форма покрыта слоем, маскирующим вкус.9. Лекарственная форма по п.3, представляющая собой таблетку, полученную путем прямой компрессии.10. Способ получения пероральной лекарственной формы по любому из пп.1-6 и 8, 9, предусматривающий смешивание гидрохлорида трамадола в твердом виде с ксантановой камедью и необязательными другими ингредиентами и превращение смеси в требуемую лекарственную форму.11. Способ получения пероральной лекарственной формы по п.10, предусматривающий смешивание гидрохлорида трамадола в твердом виде с ксантановой камедью и необязательными другими ингредиентами и превращение смеси в таблетку путем прямой компрессии.